PROGRAF 5 mg
Substanta activa: TACROLIMUSUMClasa ATC: L04AD02Forma farmaceutica: CAPS.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 punga din Al inchisa etans x 5 blist. PVC-PVDC/Al perforate pt. elib. unei unitati dozate x 10x1 caps. si un plic cu desicant
Producator: ASTELLAS IRELAND CO. LTD. - IRLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PROGRAF 0,5 mg capsule
PROGRAF 1 mg capsule
PROGRAF 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prograf 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 62,85 mg.
Prograf 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 61,35 mg.
Prograf 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 123,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Prograf 0,5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 5, de culoare galben deschis, având imprimate cu cerneală roşie inscripţia
„0,5 mg” pe capac şi „607” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
Prograf 1 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 5, de culoare albă opacă, având imprimate cu cerneală roşie inscripţia
„1 mg” pe capac şi „617” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
Prograf 5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 4, de culoare roz opac, având imprimate cu cerneală albă inscripţia „5 mg”
pe capac şi „657” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul reacţiei de rejet la pacienţii cu allogrefă rezistentă la alte regimuri imunosupresoare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat
corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută
numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu
eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul
grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau
exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie
menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de
administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de
administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4
şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei
terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.
Doze
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată
individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare
caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în
sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea
regimului imunosupresor.
Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă
este necesar conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo-
gastrică.
Obişnuit, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului,
post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales.
Doze recomandate - Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două
prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la
intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului - copii
Doza iniţială orală este de 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea
stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară
ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
3
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant renal
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Doza iniţială recomandată de Prograf este de 0,2-0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de
exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia
chirurgicală.
Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de
0,05-0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Doza iniţială orală este de 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include
Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica
tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant de cord
Profilaxia rejetului - adulţi
Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii
tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi.
La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu
Prograf cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a
pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie
intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant.
Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest
caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi
corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului - copii
Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord.
La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei
intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui
nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15-25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală
imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la
8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi.
4
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză
de 0,10-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie.
Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi
poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.
La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomandă o doză orală
iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La pacienţii copii, convertiţi la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de
0,20-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant
Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii
clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10–0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu
transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi
zi la pacienţii cu transplant intestinal.
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Poate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile
plasmatice minime în intervalul recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei.
Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând
determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea
debitului urinar).
Pacienţi copii
În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine
concentraţii plasmatice similare.
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Se recomandă precauţie la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Prograf (vezi pct. 4.4
şi 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de
ciclosporină. În practică tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12-24 ore de la întreruperea ciclosporinei.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată deoarece clearance-ul
ciclosporinei poate fi afectat.
Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral
Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul şi
tolerabilitatea.
Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând
determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile
5
publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea
metodei de analiză implicate. În practica clinică concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi
măsurate cu ajutorul metodelor imunologice.
În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În
cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte
de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată
necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile
înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie
monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul
tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după
ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a
medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5).
Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia
plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în
sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5-20 ng/ml la pacienţii
cu transplant hepatic şi 10-20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post-
transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5-15 ng/ml la
pacienţii cu transplant hepatic, renal sau de cord.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită
substanţa din plicul cu desicant. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid, preferabil cu apă.
Se recomandă administrarea în condiţiile în care stomacul este gol; alternativ se poate administra cu 1 oră
înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă pentru a realiza o absorbţie maximă (vezi pct. 5.2).
Durata administrării
De obicei, pentru supresia rejetului grefei, capsulele trebuie administrate continuu. De aceea, nu poate fi
stabilită o durată limită a terapiei orale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, pentru supravegherea de rutină trebuie monitorizaţi în mod
regulat următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, glicemia a jeun,
electroliţii (în special potasiu), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, testele de
coagulare şi proteinemia. Dacă se observă modificări importante clinic ale acestor parametri, trebuie luată în
considerare ajustarea regimului imunosupresor.
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată
sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de
tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor
reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei
expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă
farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale
formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub supravegherea
atentă a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Atunci când împreună cu tacrolimus se administrează substanţe cu care există potenţial de interacţiune (vezi
pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici de CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromicină şi claritromicină) sau inductori de CYP3A4 (cum sunt rifampicină şi
6
rifabutină) – concentraţia plasmatică de tacrolimus trebuie monitorizată pentru ajustarea corespunzătoare a
dozei de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus.
Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie
evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie
la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o
creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5
„Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”).
Întrucât nivelul tacrolinemiei poate creşte semnificativ în timpul episoadelor diareice, se recomandă
monitorizarea suplimentară a concentraţiei plasmatice pe durata acestor episoade.
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină şi se recomandă prudenţă în
administrarea tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Rareori, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală raportate drept cardiomiopatie.
În majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile şi au apărut, în special, la copiii cu concentraţii plasmatice
minime de tacrolimus mult mai mari decât valorile maxime recomandate. Alţi factori care pot creşte riscul
acestor evenimente includ afecţiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea
arterială, disfuncţia hepatică sau renală, infecţiile, supraîncărcarea lichidiană şi edemele.
De aceea, la pacienţii cu risc crescut, în special la copii mici şi la cei care primesc imunosupresie în doză
mare,se recomandă monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- şi post-transplant (de exemplu, în
primele 3 luni la început şi apoi la 9 - 12 luni). Dacă apar modificări, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de Prograf sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativă. Tacrolimus poate prelungi intervalul
QT, dar în prezent nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Trebuie acordată
prudenţă la pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom QT prelungit congenital.
La pacienţii trataţi cu Prograf s-a raportat apariţia unor afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul
Epstein-Barr (EBV). Pacienţii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie să utilizeze tratament
antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri la copii foarte mici ( 2 ani), seronegativi EBV, care au
prezentat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi,
serologia EBV trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Prograf. În timpul tratamentului, se
recomandă monitorizarea atentă. Reacţia EBV-PCR poate să rămână pozitivă luni de zile, dar acest
parametru în sine nu indică o afecţiune limfoproliferativă sau limfom.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
(SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice
apariţia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă
efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu, RMN). Dacă este diagnosticat SEPR, se
recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului
sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac comple
t după administrarea măsurilor adecvate.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezintă un risc crescut de apariţie a
infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi nefropatia
asociată infecţiei cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu
virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore şi pot determina afecţiuni grave
sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi
cu deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toţi aceşti pacienţi
prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni
asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură.
Ca şi în cazul altor agenţi imunosupresori, datorită riscului de dezvoltare a afecţiunilor maligne cutanate, se
recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţiile UV prin purtarea de haine de protecţie şi utilizarea
cremelor cu indice fotoprotector înalt.
7
Ca şi în cazul altor compuşi imunosupresori, riscul dezvoltării unor neoplazii secundare rămâne necunoscut
(vezi pct. 4.8).
Deoarece produsul conţine lactoză, se recomandă prudenţă în administrarea acestui medicament la pacienţii
cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie
la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4. De
asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele intestinal.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau
inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, ducând la creşterea sau scăderea
concentraţiei plasmatice a acestuia. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice
de tacrolimus, a funcţiei renale şi altor efecte secundare atunci când se folosesc concomitent substanţe cu
potenţial de alterare a metabolismului prin CYP3A4 şi totodată întreruperea sau ajustarea dozei de
tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Inhibitori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a
tacrolimus:
Interacţiuni importante au fost observate în cazul agenţilor antifungici cum ar fi ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitorii de protează HIV (de exemplu,
ritonavir, nelfinavir, sequinavir) sau inhibitorii de protează a virusului hepatitic C (de exemplu, telaprevir,
boceprevir). Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozei de tacrolimus la
aproximativ toţi pacienţii.
Au fost observate interacţiuni mai slabe cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină,
diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante
(chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.
In vitro, următoarele substanţe s-au dovedit potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptină,
cortizon, dapsonă, ergotamină, gestodenă, lidocaină, mefenitoină, miconazol, midazolam, nilvadipină,
noretindronă, quinidină, tamoxifen, troleandomicină.
S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi ca urmare trebuie evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi
astfel determină creşterea concentraţiei acestuia în sângele integral.
Inductori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot scădea concentraţia plasmatică a
tacrolimus:
Interacţiuni puternice au fost observate în cazul următoarelor substanţe: rifampicina, fenitoina sau sunătoarea
(Hypericum perforatum) care pot necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni
importante din punct de vedere clinic au fost observate în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere ale tratamentului cu corticosteroizi au determinat reducerea concentraţiei plasmatice de
tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon administrate pentru tratamentul rejetului acut pot creşte sau
scădea concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamezepina, metamizolul şi izoniazida pot să scadă concentraţia plasmatică de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un inhibitor cunoscut de CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse
medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor
medicamente.
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării
concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se
8
recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea
tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale, este necesară prudenţă în alegerea
metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente
sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus.
Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de
înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei.
Alte interacţiuni care au determinat efecte nocive
Utilizarea concomitentă a tacrolimus cu medicamente care au efecte cunoscute nefrotoxice sau neurotoxice
poate creşte toxicitatea acestora (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori ai girazei, vancomicină,
sulfametoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
Administrarea de amfotericină B şi ibuprofen concomitent cu tacrolimus a demonstrat agravarea
nefrotoxicităţii.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate agrava o hiperpotasemie
preexistentă, trebuie evitate aportul crescut de potasiu şi diureticele care economisesc potasiul (de exemplu,
amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar în timpul tratamentului cu tacrolimus vaccinarea
poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată.
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Trebuie luate în considerare posibilele
interacţiuni cu medicamentele cunoscute ca având afinitate ridicată faţă de proteinele plasmatice (de
exemplu, AINS, anticoagulante orale, antidiabetice orale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară.
Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii
adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.
Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date
epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul
sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul
expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut
(în special efectele asupra rinichilor). Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de
hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela
gestantă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi
excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf.
Fertilitatea
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate cauza tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Prograf se
administrează în asociere cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
9
Profilul reacţiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorită bolii de fond şi
a utilizării concomitente a mai multor medicamente.
Multe dintre reacţiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai mică a reacţiilor adverse, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei apariţiei:
foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, 1/10); mai puţin frecvente (1/1000, 1/100); rare (1/10000,
1/1000); foarte rare (1/10000 incluzând raportări izolate); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Tulburări cardiace
Frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie
ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii
Rare: pericardită
Foarte rare: torsada vârfurilor
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, modificări ale eritrocitelor
Mai puţin frecvente: coagulopatii, tulburări ale testelor de coagulare şi sângerare, pancitopenie, neutropenie
Rare: purpură trombocitopenică, hipoprotrombinemie
Cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tremor, cefalee
Frecvente: convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli,
afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale,
paralizie şi pareză, encefalopatie, afectare a vorbirii şi a limbajului, amnezie
Rare: hipertonie
Foarte rare: miastenie
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă
Rare: cecitate
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: hipoacuzie
Rare: surditate neurosenzorială
Foarte rare: tulburări de auz
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exudat pleural, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie
nazală
Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic.
Rare: sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree, greaţă
Frecvente: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţie gastrică, hemoragie
gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vărsături, dureri gastrointestinale şi abdominale, semne şi
simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune moi, semne şi simptome
gastrointestinale
Mai puţin frecvente: ileus paralitic, pancreatită acută şi cronică, reflux esofagian, afectarea evacuării gastrice
Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: alterarea funcţiei renale
Frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică,
modificări urinare, simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic
Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, transpiraţie abundentă
Mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate
Rare: necroliză epidermică acută (sindrom Lyell)
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale membrelor, durere lombară
Mai puţin frecvente: afecţiuni articulare
Rare: scăderea mobilității
Tulburări endocrine
Rare: hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie
Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie,
hiperuricemie, scăderea apetitului alimentar, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
Mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Infecţii şi infestări
Ca şi în cazul altor imunosupresoare potente, pacienţii care utilizează tacrolimus au risc crescut de infecţii
(virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evoluţia infecţiilor preexistente poate fi agravată. Pot să apară atât
infecţii generalizate, cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atât cazuri de
nefropatie asociată infecţiei cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
asociată infecţiei cu virusul JC.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: disfuncţii primare ale ţesutului transplantat
Au fost constatate erori de medicaţie, inclusiv înlocuirea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată a
tratamentului cu tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. S-a raportat un număr asociat de cazuri de
rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor au un risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne. S-a
raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne şi maligne, cum sunt afecţiunile
limfoproliferative asociate cu EBV şi neoplaziile cutanate.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipertensiune arterială
Frecvente: hemoragii, tromboembolii şi accidente ischemice, afecţiuni vasculare periferice, afecţiuni
vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente: infarct, tromboză venoasă profundă, şoc
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, afecţiuni febrile, edeme, durere şi disconfort, afectarea percepţiei temperaturii corpului
11
Mai puţin frecvente: insuficienţă multiorgan, sindrom similar gripei, intoleranţă la căldură, senzaţie de
presiune în piept, senzaţie de nervozitate, senzaţie anormală
Rare: sete, senzaţie de prăbuşire, constricţie toracică, ulcer
Foarte rare: creşterea ţesutului adipos
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificarea testelor funcţionale hepatice, creşterea fosfatazei alcaline, creştere în greutate
Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice de amilază, anomalii ECG, modificări ale frecvenţei
cardiace şi pulsului, scădere în greutate, creşterea lactat dehidrogenazei
Foarte rare: ecocardiografie anormală, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
Tulburări ale sistemului imunitar
La pacienţii care utilizează tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactice (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: colestază şi icter, disfuncţii hepatocelulare şi hepatită, colangită
Rare: tromboză de arteră hepatică, ocluzii venoase intrahepatice
Foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de canal biliar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragii uterine
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie,
coşmaruri, halucinaţii, tulburări mentale
Mai puţin frecvente: tulburări psihotice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental;
simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic,
a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei.
Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament
simptomatic şi de susţinere.
Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi
legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice
foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau
hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul
gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
12
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină din citosol
(FKBP12), care este responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus
se leagă specific şi competitiv şi inhibă calcineurina, ducând la inhibarea dependentă de calciu a căii de
transcriere a semnalului celulelor T şi, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru
limfokine.
Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedită atât în experimentele in vitro, cât şi in
vivo.
În special, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele răspunzătoare pentru
rejetul de grefă. Medicamentul suprimă activarea celulelor T şi proliferarea celulelor B dependente de
celulele T-helper, precum şi formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 şi interferon γ) şi expresia
receptorului pentru interleukină 2.
Rezultate obţinute şi publicate în cazul altor transplante primare de organ
Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi
intestinal. Într-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la
aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 pacienţi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu
transplant intestinal. Profilul global de siguranţă a tacrolimus în aceste studii publicate pare să fie similar cu
cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienţi cu transplant
hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii pentru fiecare indicaţie sunt
sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu recent multicentric a cuprins 110 pacienţi care au fost randomizaţi 1:1, fie în
grupul cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare
intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,01 - 0,03 mg/kg/zi sau oral în doză de 0,05 – 0,3 mg/kg/zi. În
primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor
trataţi cu tacrolimus versus ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a
sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 1 an post-
transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al.,
3
rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 pacienţi trataţi cu ciclosporină.
Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de
0,025 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al
concentraţiei minime între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 83% în
lotul tratat cu tacrolimus şi de 71% în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la 2 ani a fost 76% şi
respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu
tacrolimus (0,85 episoade) decât în lotul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterativă a
apărut la 21,7% dintre pacienţi în grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienţi în lotul tratat cu
ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a
necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus decât numărul celor trataţi cu tacrolimus care a necesitat trecerea
la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un alt studiu desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost randomizaţi în lotul tratat cu tacrolimus versus
24 pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare
intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,1-0,3 mg/kg/zi cu ajustarea
dozelor pentru menţinerea unui nivel concentraţiei minime între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la
1 an post-transplant a fost de 73,1% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 79,2% în cel cu ciclosporină. Perioada
fără episoade de rejet acut a fost mai mare în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la
1 an post-transplant (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Cele 3 studii au arătat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai
scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus în toate cele 3 studii, iar în unul dintre studii a fost raportată o
incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic, care
au fost randomizaţi la tratamentul cu tacrolimus (n=103) sau cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de
tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg/zi cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea
concentraţiei minime între 8 şi 15 ng/ml până în ziua 5 şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.
Supravieţuirea grefei pancreatice la 1 an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus
74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două
13
grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului de la ciclosporină la tacrolimus, în
timp ce doar 6 pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation
2004; 77:1221).
Transplant intestinal
Rezultatele publicate dintr-un studiu clinic desfăşurat într-un singur centru, care a urmărit administrarea
tacrolimus ca tratament primar post-transplant intestinal, au arătat că rata de supravieţuire a celor 155
pacienţi (65 doar cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi
prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus
oral a fost 0,3 mg/kg/zi. Rezultatele au arătat evoluţia favorabilă, pe măsura creşterii experienţei în decursul
celor 11 ani. Astfel se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse
inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (EBV) sau CMV, augmentarea
măduvei osoase, utilizarea secundară a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, dozele iniţial mai
scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime între 10 şi 15 ng/ml şi mult mai recent,
iradierea allogrefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La om, absorbţia tacrolimus se face prin tractul gastrointestinal. După administrarea orală a capsulelor de
Prograf, concentraţiile plasmatice maxime (C
max) de tacrolimus sunt obţinute în aproximativ 1-3 ore. La unii
pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, pe o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de
absorbţie relativ plat. Biodisponibilitatea medie orală a tacrolimus este între 20% şi 25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, la majoritatea pacienţilor,
concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile.
La subiecţii sănătoşi s-a dovedit bioechivalenţă pentru Prograf capsule de 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg, atunci când
au fost administrate în doze echivalente.
Rata şi amploarea absorbţiei tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa alimentelor a
redus atât rata, cât şi amploarea absorbţiei tacrolimus, efectul fiind mai pronunţat după o masă cu conţinut
crescut de grăsimi. Efectul unei mese cu conţinut crescut de carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii cu transplant hepatic, stabilizaţi, biodisponibilitatea Prograf după administrarea orală a fost
redusă atunci când a fost administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% din conţinutul
caloric). Au fost observate scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC
(27%) şi C
max (50%), precum şi creşterea Tmax (173%).
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal, stabilizaţi clinic, la care s-a administrat Prograf
imediat după un mic dejun standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost
evidentă scăderea ASC (2 - 12%) şi C
max (15 - 38%), precum şi creşterea Tmax (38 - 80%) în sângele integral.
Fluxul biliar nu influenţează absorbţia Prograf.
Există o corelaţie strânsă între ASC şi concentraţia minimă în sângele integral la starea de echilibru. Astfel,
monitorizarea concentraţiei în sângele integral oferă o bună estimare a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzie intravenoasă poate fi caracterizată ca fiind bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, rezultând un raport de distribuţie de
aproximativ 20/1 a concentraţiilor în sânge integral/plasmă. În plasmă, tacrolimus se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice (98,8%), mai ales de albumină şi de -1-glicoproteina acidă.
Tacrolimus are o distribuţie largă în organism.Volumul aparent de distribuţie după atingerea stării de
echilibru, calculat pe baza concentraţiilor plasmatice, este de aproximativ 1300 l (subiecţi sănătoşi). Datele
corespunzătoare calculate pe baza sângelui integral arată o medie de 47,6 l.
Tacrolimus este un medicament cu clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu (TBC)
estimat pe baza concentraţiilor în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal
sau de cord, au fost observate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră şi, respectiv, 3,9 l/oră. Copiii cu transplant hepatic
au un TBC de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi cu transplant hepatic. Factori cum sunt
hematocritul mic şi valoarea redusă a proteinelor plasmatice, care determină creşterea fracţiei libere de
tacrolimus sau creşterea metabolismului indusă de corticosteroizi sunt considerate a fi responsabile pentru
clearance-ul crescut observat post-transplant.
14
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru tacrolimus este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul de
înjumătăţire plasmatică în sângele integral este de aproximativ 43 ore. La adulţi şi copii cu transplant
hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore
la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică la
pacienţii cu transplant.
Metabolizare
Tacrolimus este metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea, că
tacrolimus este metabolizat într-o mare măsură şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva
metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre aceştia are activitate imunosupresoare similară cu
tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică
doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu
influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.
Excreţie
După administrarea intravenoasă şi orală de tacrolimus marcat cu 14C, majoritatea radioactivităţii a fost
detectată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost detectată în urină. Mai puţin de 1%
din tacrolimus detectat în urină şi materiile fecale a fost sub formă nemodificată, indicând faptul că
tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare, bila fiind principala cale de excreţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan şi babuin, rinichiul şi pancreasul au fost principalele ţinte ale toxicităţii tacrolimus. La şobolan au
fost observate efecte toxice la nivelul ocular şi al nervilor periferici. Iepurele s-a dovedit sensibil în special la
administrare intravenoasă, observându-se cardiotoxicitate reversibilă.
Embriotoxicitatea a fost observată la şobolan şi iepure şi este limitată de dozele care au produs toxicitate şi la
femela gestantă. La şobolan afectarea funcţiei de reproducere inclusiv momentul naşterii a fost afectată la
doze toxice, iar feţii au prezentat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi creşterii.
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi al motilităţii acestora.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Prograf 0,5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 1 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
15
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, dioxid de titan (E 171) și propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate
pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Prograf capsule trebuie să nu conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a pungii de aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Capsulele trebuie să fie administrate imediat după scoaterea din blister.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule şi un plic
cu desicant.
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al perforate pentru eliberarea
unei unităţi dozate a câte 10 x 1 capsule şi un plic cu desicant.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.
Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden,
Olanda
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8911/2016/01-02
8912/2016/01-02
8913/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PROGRAF 0,5 mg capsule
PROGRAF 1 mg capsule
PROGRAF 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prograf 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 62,85 mg.
Prograf 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 61,35 mg.
Prograf 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 123,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Prograf 0,5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 5, de culoare galben deschis, având imprimate cu cerneală roşie inscripţia
„0,5 mg” pe capac şi „607” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
Prograf 1 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 5, de culoare albă opacă, având imprimate cu cerneală roşie inscripţia
„1 mg” pe capac şi „617” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
Prograf 5 mg capsule
Capsule gelatinoase tari, mărimea 4, de culoare roz opac, având imprimate cu cerneală albă inscripţia „5 mg”
pe capac şi „657” pe corpul capsulei. Conţin pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul reacţiei de rejet la pacienţii cu allogrefă rezistentă la alte regimuri imunosupresoare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat
corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută
numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu
eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul
grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau
exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie
menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de
administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de
administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4
şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei
terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.
Doze
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată
individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare
caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în
sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea
regimului imunosupresor.
Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă
este necesar conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo-
gastrică.
Obişnuit, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului,
post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales.
Doze recomandate - Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două
prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la
intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului - copii
Doza iniţială orală este de 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea
stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară
ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
3
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant renal
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Doza iniţială recomandată de Prograf este de 0,2-0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de
exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia
chirurgicală.
Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de
0,05-0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Doza iniţială orală este de 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include
Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica
tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant de cord
Profilaxia rejetului - adulţi
Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii
tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi.
La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu
Prograf cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a
pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie
intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant.
Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest
caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi
corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului - copii
Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord.
La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei
intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui
nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15-25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală
imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la
8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi.
4
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză
de 0,10-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie.
Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi
poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.
La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomandă o doză orală
iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La pacienţii copii, convertiţi la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de
0,20-0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant
Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii
clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10–0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu
transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi
zi la pacienţii cu transplant intestinal.
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Poate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile
plasmatice minime în intervalul recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei.
Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând
determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea
debitului urinar).
Pacienţi copii
În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine
concentraţii plasmatice similare.
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Se recomandă precauţie la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Prograf (vezi pct. 4.4
şi 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de
ciclosporină. În practică tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12-24 ore de la întreruperea ciclosporinei.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată deoarece clearance-ul
ciclosporinei poate fi afectat.
Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral
Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul şi
tolerabilitatea.
Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând
determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile
5
publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea
metodei de analiză implicate. În practica clinică concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi
măsurate cu ajutorul metodelor imunologice.
În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În
cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte
de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată
necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile
înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie
monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul
tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după
ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a
medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5).
Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia
plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în
sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5-20 ng/ml la pacienţii
cu transplant hepatic şi 10-20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post-
transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5-15 ng/ml la
pacienţii cu transplant hepatic, renal sau de cord.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită
substanţa din plicul cu desicant. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid, preferabil cu apă.
Se recomandă administrarea în condiţiile în care stomacul este gol; alternativ se poate administra cu 1 oră
înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă pentru a realiza o absorbţie maximă (vezi pct. 5.2).
Durata administrării
De obicei, pentru supresia rejetului grefei, capsulele trebuie administrate continuu. De aceea, nu poate fi
stabilită o durată limită a terapiei orale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, pentru supravegherea de rutină trebuie monitorizaţi în mod
regulat următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, glicemia a jeun,
electroliţii (în special potasiu), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, testele de
coagulare şi proteinemia. Dacă se observă modificări importante clinic ale acestor parametri, trebuie luată în
considerare ajustarea regimului imunosupresor.
S-a constatat existenţa unei serii de cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată
sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de
tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor
reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei
expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă
farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale
formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub supravegherea
atentă a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Atunci când împreună cu tacrolimus se administrează substanţe cu care există potenţial de interacţiune (vezi
pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici de CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromicină şi claritromicină) sau inductori de CYP3A4 (cum sunt rifampicină şi
6
rifabutină) – concentraţia plasmatică de tacrolimus trebuie monitorizată pentru ajustarea corespunzătoare a
dozei de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus.
Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie
evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie
la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o
creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5
„Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”).
Întrucât nivelul tacrolinemiei poate creşte semnificativ în timpul episoadelor diareice, se recomandă
monitorizarea suplimentară a concentraţiei plasmatice pe durata acestor episoade.
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină şi se recomandă prudenţă în
administrarea tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Rareori, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală raportate drept cardiomiopatie.
În majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile şi au apărut, în special, la copiii cu concentraţii plasmatice
minime de tacrolimus mult mai mari decât valorile maxime recomandate. Alţi factori care pot creşte riscul
acestor evenimente includ afecţiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea
arterială, disfuncţia hepatică sau renală, infecţiile, supraîncărcarea lichidiană şi edemele.
De aceea, la pacienţii cu risc crescut, în special la copii mici şi la cei care primesc imunosupresie în doză
mare,se recomandă monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- şi post-transplant (de exemplu, în
primele 3 luni la început şi apoi la 9 - 12 luni). Dacă apar modificări, trebuie luată în considerare reducerea
dozei de Prograf sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativă. Tacrolimus poate prelungi intervalul
QT, dar în prezent nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Trebuie acordată
prudenţă la pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom QT prelungit congenital.
La pacienţii trataţi cu Prograf s-a raportat apariţia unor afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul
Epstein-Barr (EBV). Pacienţii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie să utilizeze tratament
antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri la copii foarte mici ( 2 ani), seronegativi EBV, care au
prezentat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi,
serologia EBV trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Prograf. În timpul tratamentului, se
recomandă monitorizarea atentă. Reacţia EBV-PCR poate să rămână pozitivă luni de zile, dar acest
parametru în sine nu indică o afecţiune limfoproliferativă sau limfom.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
(SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice
apariţia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă
efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu, RMN). Dacă este diagnosticat SEPR, se
recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului
sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac comple
t după administrarea măsurilor adecvate.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezintă un risc crescut de apariţie a
infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea se poate afla şi nefropatia
asociată infecţiei cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu
virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore şi pot determina afecţiuni grave
sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi
cu deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toţi aceşti pacienţi
prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni
asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură.
Ca şi în cazul altor agenţi imunosupresori, datorită riscului de dezvoltare a afecţiunilor maligne cutanate, se
recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţiile UV prin purtarea de haine de protecţie şi utilizarea
cremelor cu indice fotoprotector înalt.
7
Ca şi în cazul altor compuşi imunosupresori, riscul dezvoltării unor neoplazii secundare rămâne necunoscut
(vezi pct. 4.8).
Deoarece produsul conţine lactoză, se recomandă prudenţă în administrarea acestui medicament la pacienţii
cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie
la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4. De
asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele intestinal.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau
inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, ducând la creşterea sau scăderea
concentraţiei plasmatice a acestuia. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice
de tacrolimus, a funcţiei renale şi altor efecte secundare atunci când se folosesc concomitent substanţe cu
potenţial de alterare a metabolismului prin CYP3A4 şi totodată întreruperea sau ajustarea dozei de
tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Inhibitori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a
tacrolimus:
Interacţiuni importante au fost observate în cazul agenţilor antifungici cum ar fi ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitorii de protează HIV (de exemplu,
ritonavir, nelfinavir, sequinavir) sau inhibitorii de protează a virusului hepatitic C (de exemplu, telaprevir,
boceprevir). Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozei de tacrolimus la
aproximativ toţi pacienţii.
Au fost observate interacţiuni mai slabe cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină,
diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante
(chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.
In vitro, următoarele substanţe s-au dovedit potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptină,
cortizon, dapsonă, ergotamină, gestodenă, lidocaină, mefenitoină, miconazol, midazolam, nilvadipină,
noretindronă, quinidină, tamoxifen, troleandomicină.
S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi ca urmare trebuie evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi
astfel determină creşterea concentraţiei acestuia în sângele integral.
Inductori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot scădea concentraţia plasmatică a
tacrolimus:
Interacţiuni puternice au fost observate în cazul următoarelor substanţe: rifampicina, fenitoina sau sunătoarea
(Hypericum perforatum) care pot necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni
importante din punct de vedere clinic au fost observate în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere ale tratamentului cu corticosteroizi au determinat reducerea concentraţiei plasmatice de
tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon administrate pentru tratamentul rejetului acut pot creşte sau
scădea concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamezepina, metamizolul şi izoniazida pot să scadă concentraţia plasmatică de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un inhibitor cunoscut de CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse
medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor
medicamente.
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării
concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se
8
recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea
tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale, este necesară prudenţă în alegerea
metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente
sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus.
Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de
înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei.
Alte interacţiuni care au determinat efecte nocive
Utilizarea concomitentă a tacrolimus cu medicamente care au efecte cunoscute nefrotoxice sau neurotoxice
poate creşte toxicitatea acestora (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori ai girazei, vancomicină,
sulfametoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
Administrarea de amfotericină B şi ibuprofen concomitent cu tacrolimus a demonstrat agravarea
nefrotoxicităţii.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate agrava o hiperpotasemie
preexistentă, trebuie evitate aportul crescut de potasiu şi diureticele care economisesc potasiul (de exemplu,
amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar în timpul tratamentului cu tacrolimus vaccinarea
poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată.
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Trebuie luate în considerare posibilele
interacţiuni cu medicamentele cunoscute ca având afinitate ridicată faţă de proteinele plasmatice (de
exemplu, AINS, anticoagulante orale, antidiabetice orale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară.
Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii
adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.
Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date
epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul
sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul
expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut
(în special efectele asupra rinichilor). Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de
hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela
gestantă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi
excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf.
Fertilitatea
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate cauza tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Prograf se
administrează în asociere cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
9
Profilul reacţiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorită bolii de fond şi
a utilizării concomitente a mai multor medicamente.
Multe dintre reacţiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai mică a reacţiilor adverse, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei apariţiei:
foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, 1/10); mai puţin frecvente (1/1000, 1/100); rare (1/10000,
1/1000); foarte rare (1/10000 incluzând raportări izolate); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Tulburări cardiace
Frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie
ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii
Rare: pericardită
Foarte rare: torsada vârfurilor
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, modificări ale eritrocitelor
Mai puţin frecvente: coagulopatii, tulburări ale testelor de coagulare şi sângerare, pancitopenie, neutropenie
Rare: purpură trombocitopenică, hipoprotrombinemie
Cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tremor, cefalee
Frecvente: convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli,
afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale,
paralizie şi pareză, encefalopatie, afectare a vorbirii şi a limbajului, amnezie
Rare: hipertonie
Foarte rare: miastenie
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă
Rare: cecitate
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: hipoacuzie
Rare: surditate neurosenzorială
Foarte rare: tulburări de auz
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exudat pleural, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie
nazală
Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic.
Rare: sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree, greaţă
Frecvente: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţie gastrică, hemoragie
gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vărsături, dureri gastrointestinale şi abdominale, semne şi
simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune moi, semne şi simptome
gastrointestinale
Mai puţin frecvente: ileus paralitic, pancreatită acută şi cronică, reflux esofagian, afectarea evacuării gastrice
Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: alterarea funcţiei renale
Frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică,
modificări urinare, simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic
Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, transpiraţie abundentă
Mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate
Rare: necroliză epidermică acută (sindrom Lyell)
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale membrelor, durere lombară
Mai puţin frecvente: afecţiuni articulare
Rare: scăderea mobilității
Tulburări endocrine
Rare: hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie
Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie,
hiperuricemie, scăderea apetitului alimentar, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
Mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Infecţii şi infestări
Ca şi în cazul altor imunosupresoare potente, pacienţii care utilizează tacrolimus au risc crescut de infecţii
(virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evoluţia infecţiilor preexistente poate fi agravată. Pot să apară atât
infecţii generalizate, cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atât cazuri de
nefropatie asociată infecţiei cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
asociată infecţiei cu virusul JC.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: disfuncţii primare ale ţesutului transplantat
Au fost constatate erori de medicaţie, inclusiv înlocuirea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată a
tratamentului cu tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. S-a raportat un număr asociat de cazuri de
rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor au un risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne. S-a
raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne şi maligne, cum sunt afecţiunile
limfoproliferative asociate cu EBV şi neoplaziile cutanate.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipertensiune arterială
Frecvente: hemoragii, tromboembolii şi accidente ischemice, afecţiuni vasculare periferice, afecţiuni
vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente: infarct, tromboză venoasă profundă, şoc
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, afecţiuni febrile, edeme, durere şi disconfort, afectarea percepţiei temperaturii corpului
11
Mai puţin frecvente: insuficienţă multiorgan, sindrom similar gripei, intoleranţă la căldură, senzaţie de
presiune în piept, senzaţie de nervozitate, senzaţie anormală
Rare: sete, senzaţie de prăbuşire, constricţie toracică, ulcer
Foarte rare: creşterea ţesutului adipos
Investigaţii diagnostice
Frecvente: modificarea testelor funcţionale hepatice, creşterea fosfatazei alcaline, creştere în greutate
Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice de amilază, anomalii ECG, modificări ale frecvenţei
cardiace şi pulsului, scădere în greutate, creşterea lactat dehidrogenazei
Foarte rare: ecocardiografie anormală, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
Tulburări ale sistemului imunitar
La pacienţii care utilizează tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactice (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: colestază şi icter, disfuncţii hepatocelulare şi hepatită, colangită
Rare: tromboză de arteră hepatică, ocluzii venoase intrahepatice
Foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de canal biliar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragii uterine
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie,
coşmaruri, halucinaţii, tulburări mentale
Mai puţin frecvente: tulburări psihotice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental;
simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic,
a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei.
Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament
simptomatic şi de susţinere.
Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi
legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice
foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau
hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul
gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
12
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină din citosol
(FKBP12), care este responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus
se leagă specific şi competitiv şi inhibă calcineurina, ducând la inhibarea dependentă de calciu a căii de
transcriere a semnalului celulelor T şi, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru
limfokine.
Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedită atât în experimentele in vitro, cât şi in
vivo.
În special, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele răspunzătoare pentru
rejetul de grefă. Medicamentul suprimă activarea celulelor T şi proliferarea celulelor B dependente de
celulele T-helper, precum şi formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 şi interferon γ) şi expresia
receptorului pentru interleukină 2.
Rezultate obţinute şi publicate în cazul altor transplante primare de organ
Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi
intestinal. Într-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la
aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 pacienţi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu
transplant intestinal. Profilul global de siguranţă a tacrolimus în aceste studii publicate pare să fie similar cu
cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienţi cu transplant
hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii pentru fiecare indicaţie sunt
sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu recent multicentric a cuprins 110 pacienţi care au fost randomizaţi 1:1, fie în
grupul cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare
intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,01 - 0,03 mg/kg/zi sau oral în doză de 0,05 – 0,3 mg/kg/zi. În
primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor
trataţi cu tacrolimus versus ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a
sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 1 an post-
transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al.,
3
rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 pacienţi trataţi cu ciclosporină.
Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de
0,025 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al
concentraţiei minime între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 83% în
lotul tratat cu tacrolimus şi de 71% în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la 2 ani a fost 76% şi
respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu
tacrolimus (0,85 episoade) decât în lotul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterativă a
apărut la 21,7% dintre pacienţi în grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienţi în lotul tratat cu
ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a
necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus decât numărul celor trataţi cu tacrolimus care a necesitat trecerea
la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un alt studiu desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost randomizaţi în lotul tratat cu tacrolimus versus
24 pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare
intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,1-0,3 mg/kg/zi cu ajustarea
dozelor pentru menţinerea unui nivel concentraţiei minime între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la
1 an post-transplant a fost de 73,1% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 79,2% în cel cu ciclosporină. Perioada
fără episoade de rejet acut a fost mai mare în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la
1 an post-transplant (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Cele 3 studii au arătat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai
scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus în toate cele 3 studii, iar în unul dintre studii a fost raportată o
incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic, care
au fost randomizaţi la tratamentul cu tacrolimus (n=103) sau cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de
tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg/zi cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea
concentraţiei minime între 8 şi 15 ng/ml până în ziua 5 şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.
Supravieţuirea grefei pancreatice la 1 an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus
74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două
13
grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului de la ciclosporină la tacrolimus, în
timp ce doar 6 pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation
2004; 77:1221).
Transplant intestinal
Rezultatele publicate dintr-un studiu clinic desfăşurat într-un singur centru, care a urmărit administrarea
tacrolimus ca tratament primar post-transplant intestinal, au arătat că rata de supravieţuire a celor 155
pacienţi (65 doar cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi
prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus
oral a fost 0,3 mg/kg/zi. Rezultatele au arătat evoluţia favorabilă, pe măsura creşterii experienţei în decursul
celor 11 ani. Astfel se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse
inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (EBV) sau CMV, augmentarea
măduvei osoase, utilizarea secundară a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, dozele iniţial mai
scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime între 10 şi 15 ng/ml şi mult mai recent,
iradierea allogrefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La om, absorbţia tacrolimus se face prin tractul gastrointestinal. După administrarea orală a capsulelor de
Prograf, concentraţiile plasmatice maxime (C
max) de tacrolimus sunt obţinute în aproximativ 1-3 ore. La unii
pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, pe o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de
absorbţie relativ plat. Biodisponibilitatea medie orală a tacrolimus este între 20% şi 25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, la majoritatea pacienţilor,
concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile.
La subiecţii sănătoşi s-a dovedit bioechivalenţă pentru Prograf capsule de 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg, atunci când
au fost administrate în doze echivalente.
Rata şi amploarea absorbţiei tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa alimentelor a
redus atât rata, cât şi amploarea absorbţiei tacrolimus, efectul fiind mai pronunţat după o masă cu conţinut
crescut de grăsimi. Efectul unei mese cu conţinut crescut de carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii cu transplant hepatic, stabilizaţi, biodisponibilitatea Prograf după administrarea orală a fost
redusă atunci când a fost administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% din conţinutul
caloric). Au fost observate scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC
(27%) şi C
max (50%), precum şi creşterea Tmax (173%).
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal, stabilizaţi clinic, la care s-a administrat Prograf
imediat după un mic dejun standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost
evidentă scăderea ASC (2 - 12%) şi C
max (15 - 38%), precum şi creşterea Tmax (38 - 80%) în sângele integral.
Fluxul biliar nu influenţează absorbţia Prograf.
Există o corelaţie strânsă între ASC şi concentraţia minimă în sângele integral la starea de echilibru. Astfel,
monitorizarea concentraţiei în sângele integral oferă o bună estimare a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzie intravenoasă poate fi caracterizată ca fiind bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, rezultând un raport de distribuţie de
aproximativ 20/1 a concentraţiilor în sânge integral/plasmă. În plasmă, tacrolimus se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice (98,8%), mai ales de albumină şi de -1-glicoproteina acidă.
Tacrolimus are o distribuţie largă în organism.Volumul aparent de distribuţie după atingerea stării de
echilibru, calculat pe baza concentraţiilor plasmatice, este de aproximativ 1300 l (subiecţi sănătoşi). Datele
corespunzătoare calculate pe baza sângelui integral arată o medie de 47,6 l.
Tacrolimus este un medicament cu clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu (TBC)
estimat pe baza concentraţiilor în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal
sau de cord, au fost observate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră şi, respectiv, 3,9 l/oră. Copiii cu transplant hepatic
au un TBC de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi cu transplant hepatic. Factori cum sunt
hematocritul mic şi valoarea redusă a proteinelor plasmatice, care determină creşterea fracţiei libere de
tacrolimus sau creşterea metabolismului indusă de corticosteroizi sunt considerate a fi responsabile pentru
clearance-ul crescut observat post-transplant.
14
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru tacrolimus este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul de
înjumătăţire plasmatică în sângele integral este de aproximativ 43 ore. La adulţi şi copii cu transplant
hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore
la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică la
pacienţii cu transplant.
Metabolizare
Tacrolimus este metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea, că
tacrolimus este metabolizat într-o mare măsură şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva
metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre aceştia are activitate imunosupresoare similară cu
tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică
doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu
influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.
Excreţie
După administrarea intravenoasă şi orală de tacrolimus marcat cu 14C, majoritatea radioactivităţii a fost
detectată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost detectată în urină. Mai puţin de 1%
din tacrolimus detectat în urină şi materiile fecale a fost sub formă nemodificată, indicând faptul că
tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare, bila fiind principala cale de excreţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan şi babuin, rinichiul şi pancreasul au fost principalele ţinte ale toxicităţii tacrolimus. La şobolan au
fost observate efecte toxice la nivelul ocular şi al nervilor periferici. Iepurele s-a dovedit sensibil în special la
administrare intravenoasă, observându-se cardiotoxicitate reversibilă.
Embriotoxicitatea a fost observată la şobolan şi iepure şi este limitată de dozele care au produs toxicitate şi la
femela gestantă. La şobolan afectarea funcţiei de reproducere inclusiv momentul naşterii a fost afectată la
doze toxice, iar feţii au prezentat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi creşterii.
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi al motilităţii acestora.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Prograf 0,5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 1 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
15
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, dioxid de titan (E 171) și propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate
pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Prograf capsule trebuie să nu conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a pungii de aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Capsulele trebuie să fie administrate imediat după scoaterea din blister.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule şi un plic
cu desicant.
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al perforate pentru eliberarea
unei unităţi dozate a câte 10 x 1 capsule şi un plic cu desicant.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.
Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden,
Olanda
16
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8911/2016/01-02
8912/2016/01-02
8913/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
