TUADIN 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Tuadin 10 mg comprimate filmate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 79,32 mg
Tuadin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 158,65 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,5 mm.
Tuadin 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9,3 mm, prevăzute cu o
linie mediană pe una din feţe.
4.DATE CLINICE
4.1.Indicaţii terapeutice
-Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer în formele uşoare şi moderat severe.
4.2.Doze şi mod de administrare
Adulţi /Vârstnici:
Tratamentul se va iniţia cu 5 mg Tuadin/zi în priză unică. Tuadin se va administra oral, seara, înainte
de culcare. Posologia de 5 mg /zi se va menţine minimum o lună, durată necesară evaluării primului
răspuns clinic la tratament şi atingerii stării de echilibru a concentraţiei plasmatice a donepezilului.
În funcţie de rezultatele clinice obţinute după prima lună de tratament cu 5 mg/zi, dozele de Tuadin
pot fi crescute la 10 mg/zi (în priză unică).
Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. Nu există studii clinice în ceea ce priveşte
administrarea a mai mult de 10 mg Tuadin/zi.
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există un aparţinător
care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de
întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare,
beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului s-a observat reducerea progresivă a efectelor benefice produse de
Tuadin.
Insuficienţă renală:
Aceeaşi schemă terapeutică se aplică şi la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece clearance-ul
clorhidratului de donepezil nu este afectat de această condiţie.
Insuficienţă hepatică:
În cazul insuficienţei hepatice uşoare-moderate, datorită unei posibile creşteri la expunerea de
donepezil (vezi pct. 5.2), stabilirea dozelor se va adapta în funcţie de toleranţa individuală a
pacientului la medicament. Nu există date în ceea ce priveşte administrarea de donepezil la pacienţii
care suferă de insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi:
Administrarea de Tuadin la această categorie de vârstă nu este recomandată.
Mod de administrare:
Tuadin se va administra o dată pe zi, seara, imediat înainte de culcare. Dacă apar tulburări de somn,
administrarea de Tuadin se va face dimineaţa, atâta timp cât reacţiile adverse colinergice nu limitează
această administrare.
4.3.Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de donepezil, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţii
medicamentului.
4.4.Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea de donepezil la pacienţii cu demenţă severă Alzheimer şi alte tipuri de
demenţă (ex: demenţa) sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie:
Donepezilul, ca şi alţi inhibitori de colinesterază pot determina accentuarea relaxării musculare de tip
succinilcolină în timpul anesteziei.
Sistem cardiovascular:
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea efect vagotonic asupra
ritmului cardiac, determinând de exemplu bradicardie. De eventualitatea apariţiei acestui efect se va
ţine cont în special la pacienţii cu sindromul sinusului bolnav sau cu alte tulburări de conducerea
cardiacă supraventriculară, cum ar fi blocul sinoatrial sau atrioventricular. Au fost raportate cazuri de
sincope şi convulsii. În timpul examinării acestor pacienţi se va lua în considerare posibilitatea
apariţiei de bloc cardiac sau de pauze sinusale prelungite.
Gastro-intestinal:
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer , în special cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei sub tratament concomitent cu antiinflamatorii nesteroidiene vor trebui supravegheaţi suplimentar în
timpul administrării de donepezil. Totuşi, datele din literatură au demonstrat că studiile clinice cu
3
donepezil nu au dus la creşterea incidenţei ulcerelor sau a sângerărilor gastro-intestinale comparativ cu
placebo.
Genito-urinar:
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară.
Tulburări neurologice:
Colinomimeticele pot determina crize convulsive generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi o manifestare
a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot determina exacerbarea sau inducerea simptomelor
extrapiramidale.
Tulburări bronhopulmonare:
Datorită activităţii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie
bolnavilor cu antecedente de astm sau cu boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată
Insuficienţă hepatică severă:
Nu există date în ceea ce priveşte administrarea de donepezil la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă.
Altele:
Acest medicament conţine lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile de
includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de mortalitate
au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil
10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208
(1,9%) pentru clorhidrat de donepezil
5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, şi 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al
treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326
(0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor
trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la
care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de
vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n
total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo a depăşit-o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5.Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Clorhidratul de donepezil şi metaboliţii săi nu inhibă metabolismul teofilinei, warfarinei, cimetidinei
sau digoxinului la om.
Metabolismul clorhidratul de donepezil nu este modificat de administrarea concomitentă a digoxinului
şi a cimetidinei. Studiile in vitro au demonstrat că sistemul citocrom P450 (prin isoenzima 3A4) şi
într-o măsură mai mică isoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolismul donepezilului.
4
Studiile privind interacţiunile medicamentoase in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina
(inhibitori ai CYP3A4 şi 2D6) inhibă metabolismul clorhidratul de donepezil. În consecinţă, acestea,
precum şi alţi inhibitori de CYP3A4, cum ar fi itraconazolul şi eritormicina, şi inhibitorii de CYP2D6
precum fluoxetina pot inhiba metabolismul donepezilului. Date din literatură au arătat că nivelul
concentraţiei medii de clorhidrat de donepezil a crescut cu 30% în urma administrării concomitente de
ketoconazol.
Inductorii enzimatici precum rifampicina, fenitoinul, carbamazepina şi alcoolul pot diminua
concentraţiile serice de clorhidrat de donepezil.
În absenţa datelor privind amplitudinea acestor efecte inductorii sau inhibitorii, aceste asociaţii
medicamentoase se vor utiliza cu precauţie.
Clorhidratul de donepezilul poate modifica activitatea altor tratamente anticolinergice. Se poate
produce o potenţare a activităţii colinergice în urma administrării concomitente de medicamente cum
ar fi: succinilcolina, alţi agenţi blocanţi ai sistemului neuromuscular, agonişti colinergici sau
betablocanţi cu acţiune asupra conducerii cardiace.
4.6.Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice controlate la femeile însărcinate. Experienţele pe animale nu au pus în evidenţă
efecte teratogene, dar a fost observată toxicitate peri- şi post-natală (vezi pct.5.3).
Nu există suficiente date privind expunerea femeilor însărcinate la donepezil. De aceea, clorhidrat de
donepezilul nu se va administra în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil se excretă în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil se
excretă în laptele uman; nu există studii în acest sens. În consecinţă, nu este recomandată alăptarea în
timpul tratamentului cu clorhidrat de donepezil.
4.7.Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus,
donepezilul poate duce la apariţia oboselii, vertijului şi crampelor musculare, mai ales la începutul
tratamentului sau la creşterea dozelor. Abilitatea pacienţilor cu boală Alzheimer aflaţi sub tratament cu
donepezil, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie evaluată cu regularitate de către
medicul curant.
4.8.Reacţii adverse
Reacţiile adverse care apar au fost enumerate pe criteriul frecvenţei, după cum urmează: foarte
frecvente (≥1/10) ; frecvente (≥1/100,<1/10) ; mai puţin frecvente (≥1/1000,<1/100); rare
(≥1/10000,<1/1000) ; foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.
Infecţii şi infestări:
-frecvente: guturai.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
-frecvente: anorexie.
Tulburări psihice :
-frecvente: halucianţii, agitaţie, comportament agresiv. Aceste manifestări dispar fie la reducerea
dozelor, fie la întreruperea tratamentului.
Tulburări ale sistemului nervos :
-frecvente: sincopă (se va lua în considerare şi posibilitatea apariţiei stopului cardiac), ameţeală,
insomnie.
-mai puţin frecvente: atac de apoplexie;
-rare: simptome extrapiramidale.
Tulburări cardiace :
-mai puţin frecvente: bradicardie;
-rare: bloc sinoatrial, bloc atrio-ventricular.
5
Tulburări gastro-intestinale:
-foarte frecvente: diaree, greaţă
-frecvente: , vomă, , tulburări abdominale;
-mai puţin frecvente: hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric şi duodenal.
Tulburări hepato-biliare:
-rare: disfuncţii hepatice, inclusiv hepatită. În cazul apariţiei unor disfuncţii hepatice inexplicabile este
indicată întreruperea administrării de donepezil.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
-frecvente: rash, prurit.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
-frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-frecvente: incontinenţă urinară.
Tulburări generale:
-foarte frecvente: cefalee
-frecvente: oboseală, durere.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creşterea uşoară a concentraţiei serice a creatinkinazei musculare.
4.9.Supradozaj
Doza letală medie de clorhidrat de donepezil în urma administrării unei singure doze orale la şoareci şi
şobolani este de 45, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225, respectiv de 160 de ori mai mare
decât doza maximă recomadată la om, de 10 mg pe zi.
Simptome:
Semnele de stimulare colinergică, în legătură cu doza, au fost observate la animale. Acestea sunt:
reducerea mişcărilor sponatne, poziţie înclinată, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, depresie
respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi temperatura corporală superficială scăzută. Supradozajul
inhibitorilor de colinesterază poate produce criza colinergică caracterizată prin greaţă severă, vărsături,
salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune, deprimare a respiraţiei, colaps şi convulsii. Există
posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat decesul dacă sunt
implicaţi şi muşchii respiratori.
Tratament:
Ca în orice caz de supradozaj, trebuie utilizate măsurile generale de susţinere. Anticolinergicele
terţiare cum ar fi atropina, pot fi folosite ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă
administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină: doza iniţială de 1-2 mg i.v. urmând ca dozele
următoare să fie ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea
arterială şi alura ventriculară s-au semnalat şi la alte colinomimetice când au fost asociate cu
anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodialza, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1.Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substanţe pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice.
Cod ATC: N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, principala
colinesterază de la nivelul creierului. In vitro, clorhidratul de donepezil clorhidrat este un inhibitor al
acestei enzime de peste 1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă care este
prezentă mai ales în afara sistemului nervos central.
La pacienţii cu boala Alzheimer cuprinşi în studii clinice, administrarea unei doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(masurată la nivelul membranei eritrocitului) la 63,6% şi respectiv 77,3% masurată post doză. S-a
6
demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei din hematii (AChE) de catre clorhidratul de donepezil
corespunde efectelor de la nivelul cortexului. În plus a fost demonstrată o corelaţie semnificativă între
nivelurile plasmatice de donepezil clorhidrat, inhibarea colinesterazei şi modificările în ADAS-cog, o
scală senzitivă care evaluează cunoaşterea. Potenţialul donepezilului clorhidrat de modificare a
progresiei neuropatologiei nu a fost studiat. Astfel donepezilul nu se poate considera a avea un efect
aupra progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns=
==Populaţia în intenţie de
tratament=
n=36R=
Populaţia evaluabilă=
n=35O=
Grup placebo=10B=10B=
Grup Donepezil 5 mg =18%*=18%*=
Grup Donepezil 10 mg==21%*=22%**=
* p<0,05=
** p<0,0N=
=
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament
5.2.Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Nivelurile plasmatice maxime se ating după aproximativ 3-4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curbă cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire este
de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea mai multor doze unice zilnice determină atingerea
treptată a dozei de prag terapeutic. Doza de prag terapeutic se atinge după 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea concentraţiilor de prag terapeutic, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de
donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă variaţii foarte mici în timpul a 24 ore. Absorbţia
de donepezil clorhidrat nu este afectata de alimentaţie.
Distribuţie:
Clorhidratul de donepezil clorhidrat este legat aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de
proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia
donepezilului clorhidrat în diferitele ţesuturi nu a fost bine studiată. Într-un studiu pe voluntari
sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore după administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg donepezil
clorhidrat marcat carbon 14, aproximativ 28% a fost regăsit. Aceasta demonstrează că clorhidratul de
donepezil şi/sau metaboliţii săi rămân în organism mai mult de 10 zile.
7
Metabolizare/excreţie:
Clorhidratul de donepezil clorhidrat este excretat în urină intact şi metabolizat de sistemul citocrom
P450 în mai mulţi metaboliţi, nu toţi identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5mg
donepezil clorhidrat marcat cu carbon 14, radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual din doza
administrată, a fost regăsită astfel: donepezil clorhidrat intact (30%), donepezil 6-0-desmetil (11%-
numai metabolit care are activitate similară cu donepezilul clorhidrat), donepezil-cis-N-oxid (9%),
donepezil 5-0-desmetil (7%) şi glucuronid conjugat de donepezil 5-0-desmetil (3%). Aproximativ 57%
din totalul radioactivităţii a fost regăsit în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14, 5% în fecale
sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca prime căi de eliminare. Nu există dovezi care să
sugereze recircularea hepatică a donepezilului clorhidrat şi/sau a unuia din metaboliţii săi.
Concentratiile plasmatice de donepezil se micşorează cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 70 de
ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au influenţat semnificativ concentratiile plasmatice ale clorhidratul de
donepezil. Farmacocinetica clorhidratul de donepezil nu a fost studiatî la subiecţii vârstnici sănătoşi
sau la bolnavii cu Alzheimer. Nivelurile medii plasmatice la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii crescute de
donezepil la starea de echilibru; ASC medie cu 48% şi Cmax medie cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3.Date preclinice de siguranţă
Studii extinse pe animale de laborator au demonstrat că clorhidratul de donepezil are puţine alte efecte
adverse decât cele de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu este mutagen, conform testelor
de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte
clastogenice, dar numai la concentraţii mai mari decât cele de toxicitate celulară şi de 3.000 ori mai
mari decât concentraţiile plasmatice de prag obsevate. In vivo nu au fost observate efecte clastogenice
sau alte efecte genotoxice pe modele micronucleare de şoareci. Date despre potenţialul carcinogenic
nu sunt încă disponibile. Clorhidratul de donepezilul nu are efecte asupra fertilităţii şobolanilor, şi nu
a fost teratogenic la şobolani sau iepuri, dar are un oarecare efect asupra mortalităţii perinatale cand
este administrat la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari decât doza umană.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1.Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
Talc
6.2.Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3.Perioada de valabilitate
3 ani.
8
6.4.Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5.Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tuadin 5 mg, comprimate filmate: 1146/2008/01-02-03
Tuadin 10 mg, comprimate filmate: 1147/2008/01-02-03
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2008
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Tuadin 10 mg comprimate filmate
2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 79,32 mg
Tuadin 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 158,65 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3.FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Tuadin 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,5 mm.
Tuadin 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9,3 mm, prevăzute cu o
linie mediană pe una din feţe.
4.DATE CLINICE
4.1.Indicaţii terapeutice
-Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer în formele uşoare şi moderat severe.
4.2.Doze şi mod de administrare
Adulţi /Vârstnici:
Tratamentul se va iniţia cu 5 mg Tuadin/zi în priză unică. Tuadin se va administra oral, seara, înainte
de culcare. Posologia de 5 mg /zi se va menţine minimum o lună, durată necesară evaluării primului
răspuns clinic la tratament şi atingerii stării de echilibru a concentraţiei plasmatice a donepezilului.
În funcţie de rezultatele clinice obţinute după prima lună de tratament cu 5 mg/zi, dozele de Tuadin
pot fi crescute la 10 mg/zi (în priză unică).
Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. Nu există studii clinice în ceea ce priveşte
administrarea a mai mult de 10 mg Tuadin/zi.
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există un aparţinător
care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de
întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare,
beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului s-a observat reducerea progresivă a efectelor benefice produse de
Tuadin.
Insuficienţă renală:
Aceeaşi schemă terapeutică se aplică şi la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece clearance-ul
clorhidratului de donepezil nu este afectat de această condiţie.
Insuficienţă hepatică:
În cazul insuficienţei hepatice uşoare-moderate, datorită unei posibile creşteri la expunerea de
donepezil (vezi pct. 5.2), stabilirea dozelor se va adapta în funcţie de toleranţa individuală a
pacientului la medicament. Nu există date în ceea ce priveşte administrarea de donepezil la pacienţii
care suferă de insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi:
Administrarea de Tuadin la această categorie de vârstă nu este recomandată.
Mod de administrare:
Tuadin se va administra o dată pe zi, seara, imediat înainte de culcare. Dacă apar tulburări de somn,
administrarea de Tuadin se va face dimineaţa, atâta timp cât reacţiile adverse colinergice nu limitează
această administrare.
4.3.Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidratul de donepezil, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţii
medicamentului.
4.4.Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea de donepezil la pacienţii cu demenţă severă Alzheimer şi alte tipuri de
demenţă (ex: demenţa) sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie:
Donepezilul, ca şi alţi inhibitori de colinesterază pot determina accentuarea relaxării musculare de tip
succinilcolină în timpul anesteziei.
Sistem cardiovascular:
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea efect vagotonic asupra
ritmului cardiac, determinând de exemplu bradicardie. De eventualitatea apariţiei acestui efect se va
ţine cont în special la pacienţii cu sindromul sinusului bolnav sau cu alte tulburări de conducerea
cardiacă supraventriculară, cum ar fi blocul sinoatrial sau atrioventricular. Au fost raportate cazuri de
sincope şi convulsii. În timpul examinării acestor pacienţi se va lua în considerare posibilitatea
apariţiei de bloc cardiac sau de pauze sinusale prelungite.
Gastro-intestinal:
Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer , în special cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei sub tratament concomitent cu antiinflamatorii nesteroidiene vor trebui supravegheaţi suplimentar în
timpul administrării de donepezil. Totuşi, datele din literatură au demonstrat că studiile clinice cu
3
donepezil nu au dus la creşterea incidenţei ulcerelor sau a sângerărilor gastro-intestinale comparativ cu
placebo.
Genito-urinar:
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară.
Tulburări neurologice:
Colinomimeticele pot determina crize convulsive generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi o manifestare
a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot determina exacerbarea sau inducerea simptomelor
extrapiramidale.
Tulburări bronhopulmonare:
Datorită activităţii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie
bolnavilor cu antecedente de astm sau cu boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată
Insuficienţă hepatică severă:
Nu există date în ceea ce priveşte administrarea de donepezil la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă.
Altele:
Acest medicament conţine lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile de
includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de mortalitate
au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil
10 mg şi 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208
(1,9%) pentru clorhidrat de donepezil
5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, şi 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al
treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi 0/326
(0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor
trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la
care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de
vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n
total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo a depăşit-o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5.Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Clorhidratul de donepezil şi metaboliţii săi nu inhibă metabolismul teofilinei, warfarinei, cimetidinei
sau digoxinului la om.
Metabolismul clorhidratul de donepezil nu este modificat de administrarea concomitentă a digoxinului
şi a cimetidinei. Studiile in vitro au demonstrat că sistemul citocrom P450 (prin isoenzima 3A4) şi
într-o măsură mai mică isoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolismul donepezilului.
4
Studiile privind interacţiunile medicamentoase in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina
(inhibitori ai CYP3A4 şi 2D6) inhibă metabolismul clorhidratul de donepezil. În consecinţă, acestea,
precum şi alţi inhibitori de CYP3A4, cum ar fi itraconazolul şi eritormicina, şi inhibitorii de CYP2D6
precum fluoxetina pot inhiba metabolismul donepezilului. Date din literatură au arătat că nivelul
concentraţiei medii de clorhidrat de donepezil a crescut cu 30% în urma administrării concomitente de
ketoconazol.
Inductorii enzimatici precum rifampicina, fenitoinul, carbamazepina şi alcoolul pot diminua
concentraţiile serice de clorhidrat de donepezil.
În absenţa datelor privind amplitudinea acestor efecte inductorii sau inhibitorii, aceste asociaţii
medicamentoase se vor utiliza cu precauţie.
Clorhidratul de donepezilul poate modifica activitatea altor tratamente anticolinergice. Se poate
produce o potenţare a activităţii colinergice în urma administrării concomitente de medicamente cum
ar fi: succinilcolina, alţi agenţi blocanţi ai sistemului neuromuscular, agonişti colinergici sau
betablocanţi cu acţiune asupra conducerii cardiace.
4.6.Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice controlate la femeile însărcinate. Experienţele pe animale nu au pus în evidenţă
efecte teratogene, dar a fost observată toxicitate peri- şi post-natală (vezi pct.5.3).
Nu există suficiente date privind expunerea femeilor însărcinate la donepezil. De aceea, clorhidrat de
donepezilul nu se va administra în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil se excretă în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil se
excretă în laptele uman; nu există studii în acest sens. În consecinţă, nu este recomandată alăptarea în
timpul tratamentului cu clorhidrat de donepezil.
4.7.Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus,
donepezilul poate duce la apariţia oboselii, vertijului şi crampelor musculare, mai ales la începutul
tratamentului sau la creşterea dozelor. Abilitatea pacienţilor cu boală Alzheimer aflaţi sub tratament cu
donepezil, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie evaluată cu regularitate de către
medicul curant.
4.8.Reacţii adverse
Reacţiile adverse care apar au fost enumerate pe criteriul frecvenţei, după cum urmează: foarte
frecvente (≥1/10) ; frecvente (≥1/100,<1/10) ; mai puţin frecvente (≥1/1000,<1/100); rare
(≥1/10000,<1/1000) ; foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.
Infecţii şi infestări:
-frecvente: guturai.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
-frecvente: anorexie.
Tulburări psihice :
-frecvente: halucianţii, agitaţie, comportament agresiv. Aceste manifestări dispar fie la reducerea
dozelor, fie la întreruperea tratamentului.
Tulburări ale sistemului nervos :
-frecvente: sincopă (se va lua în considerare şi posibilitatea apariţiei stopului cardiac), ameţeală,
insomnie.
-mai puţin frecvente: atac de apoplexie;
-rare: simptome extrapiramidale.
Tulburări cardiace :
-mai puţin frecvente: bradicardie;
-rare: bloc sinoatrial, bloc atrio-ventricular.
5
Tulburări gastro-intestinale:
-foarte frecvente: diaree, greaţă
-frecvente: , vomă, , tulburări abdominale;
-mai puţin frecvente: hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric şi duodenal.
Tulburări hepato-biliare:
-rare: disfuncţii hepatice, inclusiv hepatită. În cazul apariţiei unor disfuncţii hepatice inexplicabile este
indicată întreruperea administrării de donepezil.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat :
-frecvente: rash, prurit.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
-frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-frecvente: incontinenţă urinară.
Tulburări generale:
-foarte frecvente: cefalee
-frecvente: oboseală, durere.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creşterea uşoară a concentraţiei serice a creatinkinazei musculare.
4.9.Supradozaj
Doza letală medie de clorhidrat de donepezil în urma administrării unei singure doze orale la şoareci şi
şobolani este de 45, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225, respectiv de 160 de ori mai mare
decât doza maximă recomadată la om, de 10 mg pe zi.
Simptome:
Semnele de stimulare colinergică, în legătură cu doza, au fost observate la animale. Acestea sunt:
reducerea mişcărilor sponatne, poziţie înclinată, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, depresie
respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi temperatura corporală superficială scăzută. Supradozajul
inhibitorilor de colinesterază poate produce criza colinergică caracterizată prin greaţă severă, vărsături,
salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune, deprimare a respiraţiei, colaps şi convulsii. Există
posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat decesul dacă sunt
implicaţi şi muşchii respiratori.
Tratament:
Ca în orice caz de supradozaj, trebuie utilizate măsurile generale de susţinere. Anticolinergicele
terţiare cum ar fi atropina, pot fi folosite ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă
administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină: doza iniţială de 1-2 mg i.v. urmând ca dozele
următoare să fie ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea
arterială şi alura ventriculară s-au semnalat şi la alte colinomimetice când au fost asociate cu
anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodialza, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1.Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substanţe pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice.
Cod ATC: N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, principala
colinesterază de la nivelul creierului. In vitro, clorhidratul de donepezil clorhidrat este un inhibitor al
acestei enzime de peste 1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă care este
prezentă mai ales în afara sistemului nervos central.
La pacienţii cu boala Alzheimer cuprinşi în studii clinice, administrarea unei doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(masurată la nivelul membranei eritrocitului) la 63,6% şi respectiv 77,3% masurată post doză. S-a
6
demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei din hematii (AChE) de catre clorhidratul de donepezil
corespunde efectelor de la nivelul cortexului. În plus a fost demonstrată o corelaţie semnificativă între
nivelurile plasmatice de donepezil clorhidrat, inhibarea colinesterazei şi modificările în ADAS-cog, o
scală senzitivă care evaluează cunoaşterea. Potenţialul donepezilului clorhidrat de modificare a
progresiei neuropatologiei nu a fost studiat. Astfel donepezilul nu se poate considera a avea un efect
aupra progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns=
==Populaţia în intenţie de
tratament=
n=36R=
Populaţia evaluabilă=
n=35O=
Grup placebo=10B=10B=
Grup Donepezil 5 mg =18%*=18%*=
Grup Donepezil 10 mg==21%*=22%**=
* p<0,05=
** p<0,0N=
=
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament
5.2.Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
Nivelurile plasmatice maxime se ating după aproximativ 3-4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curbă cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire este
de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea mai multor doze unice zilnice determină atingerea
treptată a dozei de prag terapeutic. Doza de prag terapeutic se atinge după 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea concentraţiilor de prag terapeutic, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de
donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă variaţii foarte mici în timpul a 24 ore. Absorbţia
de donepezil clorhidrat nu este afectata de alimentaţie.
Distribuţie:
Clorhidratul de donepezil clorhidrat este legat aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de
proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia
donepezilului clorhidrat în diferitele ţesuturi nu a fost bine studiată. Într-un studiu pe voluntari
sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore după administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg donepezil
clorhidrat marcat carbon 14, aproximativ 28% a fost regăsit. Aceasta demonstrează că clorhidratul de
donepezil şi/sau metaboliţii săi rămân în organism mai mult de 10 zile.
7
Metabolizare/excreţie:
Clorhidratul de donepezil clorhidrat este excretat în urină intact şi metabolizat de sistemul citocrom
P450 în mai mulţi metaboliţi, nu toţi identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5mg
donepezil clorhidrat marcat cu carbon 14, radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual din doza
administrată, a fost regăsită astfel: donepezil clorhidrat intact (30%), donepezil 6-0-desmetil (11%-
numai metabolit care are activitate similară cu donepezilul clorhidrat), donepezil-cis-N-oxid (9%),
donepezil 5-0-desmetil (7%) şi glucuronid conjugat de donepezil 5-0-desmetil (3%). Aproximativ 57%
din totalul radioactivităţii a fost regăsit în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14, 5% în fecale
sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca prime căi de eliminare. Nu există dovezi care să
sugereze recircularea hepatică a donepezilului clorhidrat şi/sau a unuia din metaboliţii săi.
Concentratiile plasmatice de donepezil se micşorează cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 70 de
ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au influenţat semnificativ concentratiile plasmatice ale clorhidratul de
donepezil. Farmacocinetica clorhidratul de donepezil nu a fost studiatî la subiecţii vârstnici sănătoşi
sau la bolnavii cu Alzheimer. Nivelurile medii plasmatice la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele
ale voluntarilor sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii crescute de
donezepil la starea de echilibru; ASC medie cu 48% şi Cmax medie cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3.Date preclinice de siguranţă
Studii extinse pe animale de laborator au demonstrat că clorhidratul de donepezil are puţine alte efecte
adverse decât cele de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu este mutagen, conform testelor
de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte
clastogenice, dar numai la concentraţii mai mari decât cele de toxicitate celulară şi de 3.000 ori mai
mari decât concentraţiile plasmatice de prag obsevate. In vivo nu au fost observate efecte clastogenice
sau alte efecte genotoxice pe modele micronucleare de şoareci. Date despre potenţialul carcinogenic
nu sunt încă disponibile. Clorhidratul de donepezilul nu are efecte asupra fertilităţii şobolanilor, şi nu
a fost teratogenic la şobolani sau iepuri, dar are un oarecare efect asupra mortalităţii perinatale cand
este administrat la femele gestante de şobolan în doze de 50 de ori mai mari decât doza umană.
6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1.Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
Talc
6.2.Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3.Perioada de valabilitate
3 ani.
8
6.4.Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5.Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tuadin 5 mg, comprimate filmate: 1146/2008/01-02-03
Tuadin 10 mg, comprimate filmate: 1147/2008/01-02-03
9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2008
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2011
