ZULIN 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zulin 30 mg co mprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut : aspartam 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprim at orodispersabil.
Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă, imprimate cu "37" pe una din faţă şi "A" pe
cealaltă faţă şi cu o margine circulară în relief.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulţi .
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza zilnică eficace este, de ob icei, cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de iniţiere este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să- şi exercite efectele, în general , după 1- 2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu
o doză adecvată trebuie să inducă un răspuns pozitiv în 2- 4 săptămâni. În cazul unui răspuns
insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după
alte 2 -4 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt.
Vârstn ici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici , creşterea dozei trebuie efectuată
sub atent a supraveghere, pentru obţinerea unui răspuns adecvat şi în condiţii de siguranţă.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zulin nu tr ebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance- ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebu ie luat în considerare atunci când se prescrie
Zulin la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-
ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat
în considerare atunci când se prescrie Zulin la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20 -40 ore şi , de aceea, Zulin este indicat
pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într -o singură doză seara la culcare.
De asemenea, mirtazapina poate fi administrat ă în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi o
dată sear a, doza mai mare trebuind administrată seara).
Comprimatele trebu ie administrate oral. Comprimatul se dezintegrează rapid şi po ate fi înghiţit fără
apă.
Este de preferat ca tratamentul să fie continuat până când pacientului îi dispar complet simptomele,
timp de 4- 6 luni.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru evitarea simptomelor de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mirtazapină sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi p recauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zulin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente
asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune,
comportament opoziţional şi furie) au fost mai frecvent observate în studiile clinice la copii şi
adolescenţi trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesit ăţii
clinice , este l uată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi,
în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consi stente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate placebo efectuate cu
medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţ a unui risc accentuat de comportament
suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de
ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Având în vedere riscul de suicid, în special la iniţierea tratamentului, trebuie să -i fie încredinţate
pacientului numai un număr limitat de comprimate orodispersabile de Zulin
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
Deprimarea măduvei osoase, apărând de obicei sub formă de granulocitopenie sau agranulocitoză, a
fost raportată în timpu
l tratamentului cu Zulin . Agranulocitoza reversibilă a fost raportată ca o apariţie
rar ă în studiile clinice cu mirtazapina În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapina au fost
raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, uneori letale. Aproape toate
cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de
simptome ca febr a, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome,
tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Este necesară o stabilire atentă a dozei, precum şi o monitorizare periodică la pacienţii cu:
- epilepsie sau si ndrom organic cerebral: deşi experienţa clinică indică rare crize epileptice în timpul
tratamentului cu mirtazapină , similar altor antidepresive, tratamentul cu mirtazapină trebuie i niţiat cu
precauţie la pacienţi cu antecedente de crize convulsive. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient
la care apar convulsii, sau dacă frecvenţa convulsiilor creşte .
- insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a
fost scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuf icienţă hepatică uşoară până la moderată, comparat
cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu
aproximativ 55%.
- insuficienţă renală: d upă o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (cleara nce-ul creatininei
< 40 ml/min) , respectiv severă (clearance- ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii cu
funcţie renală normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55% şi
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance- ul creatininei < 80 ml/min) comparat iv cu grupul de control.
- boli cardiace , de exemplu tulburări de conducere, angină pectorală şi infarct miocardic recent, c are
necesită precauţii uzuale în cazul utilizării concomitente a altor medicamente;
- tensiune arterială scăzută ;
- diabet zaharat: l a pacienţii cu diabet zaharat , antidepresivele p ot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie avute în vedere următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate ideile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu a ntecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice
pacient care intră în faza maniacală.
- Cu toate că mirtazapina nu produce dependenţă, experienţa de după punerea pe piaţă arată că
întreruperea bruscă a trat amentului după o administrare timp îndelungat poate produce uneori
simptome de întrerupere. Majoritatea acestor reacţii sunt uşoare şi autolimitate. Printre simptomele
diverse ale sindromului de întrerupere , au fost raportate cel mai frecvent ameţeli, agit aţie, anxietate,
cefalee şi greaţă. Cu toate că au fost raportate ca simptome de întrerupere, trebuie considerată şi
posibilitatea că simptomele pot fi legate de boala de bază a paci entului . Aşa cum se recomandă şi la
pct. 4.2, tratamentul cu mirtazapină va fi întrerupt gradat .
- Este necesară prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune, ca în cazul hipertrofi ei de prostată şi la
pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi există şanse mici
datorită acţiunii anticolinergice slabe a Zulin).
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele active serotoninergice: sindromul serotoninergic poate apare când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe active
seroto ninergi ce (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ cu posibile variaţii rapide ale parametrilor vitali,
modificări ale statusului m ental care includ conf uzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către
delir şi comă.
Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte
rar la pacienţii trataţi cu mirtazapina în monoterapie (vezi punctul. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pa cienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu mirtazapina efectele nedorite nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte gr upe de vârstă.
Aspartam
Zulin conţine aspartam, o sursă de fenilalanină . Poate fi dăunător pentru pacienţii cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interac ţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie admi nistrată concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau
timp de două săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Similar, trebuie aşteptat aproximativ
două săptămâni pentru tratamentul cu I MAO la pacienţii trataţi cu mirtazapină. În plus, ca în cazul
ISRS, administrarea concomitentă cu alte medicamente serotoninergice (L -triptofan, triptani,
tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxin, litiu şi preparate c u sunătoare – Hypericum perforatum poate
duce la apariţia efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic ; vezi pct. 4.4) . Se recomandă
precauţie şi monitorizare clinică atentă atunci când a ceste medicamente sunt asociate cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în special
ma joritatea antipsihoticelor, antagonişt ii histamin ergici H
1, opiacee). Se recomandă precauţie când
sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte efectul alcoolului de deprimare a SNC. Prin urmare, pacienţii trebui e
sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
- Mirtazapina în doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale
raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari
de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului în
cazul utilizării concomitente a warfarinei cu mirtazapină.
Interac ţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance- ul mirtazapinei de aproape două
ori , ceea ce conduce la o scădere cu 60% şi respectiv 45% a concentraţiilor medii plasmatice ale
mirtazapinei. Când este adăugată la terapia cu mirtazapină, carbamazepina sau alt inductor al
metab olizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă
este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibito r puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapin ei cu aproximativ 40%, respectiv 50%. Se recomandă
prudenţă la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează ,
antifungice azolice, eritromicină sau nafazodonă.
- Nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice semnificative între mirtazapină şi alte substanţe active
psihotrope, deoarece majoritatea substanţelor active psihotrope sunt metabolizate de multiple
izoen zime ale citocromului P450 (CYP) şi o cale metabolică o va compensa pe alta în cazul inhibării
uneia sau mai multor izoenzime CYP. Mirtazapina nu induce sau inhibă semnificativ izoenzimele
CYP.
- Studiile de interacţiune nu au arătat nici un efect farmacoci netic relevant în cazul administrării
concomitente a mirtazapinei cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii
arteriale pulmonare persistente la nou -născut. Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între
hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu mirtazapină, acest risc
potenţial nu poate fi exclus, luându- se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea
concentraţiei de serotonină).
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravid
e nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat nici un efect teratogen cu relevanţă clinică,
totuşi s -a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu trebuie prescris decât
cu prud enţă la gravidă. Dacă se utilizează Zulin până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou -născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii.
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele
matern în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe
terapia cu Zulin trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de
beneficiile terapiei cu Zulin pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zulin are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Zulin poate afecta concentrarea şi atenţi a (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare,
cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă un număr de simptome care sunt asociate bolii de fond . De aceea, uneori
este dificil să se diferenţieze simptomele care se datorează afecţiunii de bază de cele care sunt
determinate de tratamentul cu mirtazapină.
Reacţiile adverse cel mai f recvent raportate, care apar la mai mult de 5% din pacienţii trataţi cu Zulin
în studii clinice randomizate controlate cu placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie,
creşterea greutăţii corporale, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.
Toate studiile clinice randomizate controlate cu placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale Zulin. S-a efectuat o m eta-
analiz ă a 20 de studii, cu o durată pla nificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de
pacienţi (134 de persoane- ani) cărora li s- au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi la
850 de pacienţi (79 persoane- ani) cărora li s- a administrat placebo. Fazele de prelungire ale acestor
studii au fost excluse pentru a menţine comparaţia cu placebo.
Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice mai frecvent
semnificativ statistic în timpul tratamentului cu mirtazapina comparativ cu placebo, şi la care s- au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan sunt
baz ate pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse
raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat cu placebo la pacienţi au
fost clasificate ca „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale Zulin
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
1Greutate
crescută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Deprimarea
funcţiei măduvei
osoase
hematogene
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Somnolenţă1,4
Sedare1,4
Cefalee2
Letargie1
Ameţeli
Tremor
Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă
Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2
Hipoestezie
orală
Pancreatită Edem la nivelul
gurii
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Exantem2
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Dorsalgie1
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
apetitului
alimentar1
Hiponatremie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Edem
periferic1
Astenie
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
activităţii
transaminazelor
serice
Tulburări
psihice
Vise
anormale
Confuzie
Anxietate2,5
Insomnie3,5
Coşmaruri2
Manie
Agitaţie2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie,
(inclusive
acatizie,
hiperchinezie)
Ideaţie suicidară6
Comportament
suicidar6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazaină, faţă de placebo.
2 în studiile clinice aces te evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină , totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
placeb o faţă de mirtazapină.
4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea
antidepresivă.
5 î n timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi inso mnia (care
pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul
tratamentului cu mirtazapină.
6 a u fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sa u
imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor
şi gama -glutamiltransferazelor (totuşi evenimentele adverse asociate nu au fost raportat e statistic
semnificativ mai frecvent pentru Zulin decât pentru placebo).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este important ă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a rapor tului beneficiu/risc al medicamentului. Profesoniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publice pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Med icamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirta zapin ă administrată în
monoterapie indică faptul că simptomele sunt, de obicei , uşoare. A fost raportată deprimarea
sistemului nervos central , cu dezorientare şi sedare prelungită , asociată cu tahicardie şi hiper - sau
hipotensiune arterială uşoară. Cu toate acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv
deces ) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazurile de supradozaj
polimedicamentos .
Cazurile de supradozaj trebuie să beneficieze de tratamente adecvat e simptomatic e şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie, de asemenea, să se ia în considerare utilizarea cărbunelui activat şi a
lavajul ui gastric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist -α
2 presinaptic activ central , care favorizează neurotransmisia centrală
noradrenergică şi serotoninergică. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin receptorii 5- HT
1, deoarece mirtazapina blochează atât receptorii 5-HT2 cât şi receptorii 5-HT3. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapi nei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul
S(+) prin blocarea receptorilor α
2 şi 5- HT2 şi enantiomerul R( -) prin blocarea receptorilor 5- HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H
1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Se poate considera că practic nu are activitate anticolinergică la doze terapeutice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de mirtazapină, substanţa activă este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50 %) ating ând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 20 -40 de ore; timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari de până la
65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire plasmatică mai mici au fost observaţi
la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică este suficient pentru a justifica administrarea dozei
o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3- 4 zile, după care nu mai există acumulare. Mirtazapina
prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate.
Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva
zile. Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in
vitro de la microzomi i hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului
P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8- hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este
considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N
-dimetil şi N -oxid. Metabolitul dimetil
este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farm acocinetic cu compusul de bază.
Clearance- ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
fa rmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea. Nu au fost observate efecte teratogene la şobolan i şi iepuri, în cadrul studiilor privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La expuner i sistemice de două ori mai mar i comparativ cu
expunerea maximă la om , s-a constatat o creştere a numărului pierderilor embrionilor post -nidare , o
scădere a greutăţii corporale la naştere şi o reducere a duratei de supravieţuire a puilor pe timpul
primel or trei zile de alăptare, la şobolan.
Mirtazapina nu a fost genotoxică într -o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a
defectelor cromozomiale şi ale AND -ului. Tumorile glandei tiroide constatate în cadrul unui studiu de
carcinogenitate l a şobolan şi neoplasmele hepatice constatate în cadrul unui studiu de carcinogenitate
la şoarece, sunt considerate ca fiind răspunsuri, non-genotoxice, cu specificitate de specie, asociate cu
tratamentul pe termen lung cu doze mari de inductori ai enzimelor hepatic e.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Intragranular
Crospovidonă (tip B)
M anitol (E 421)
C eluloză microcristalină (Avicel PH 101)
Extragranular:
Crospovidonă (tip B)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 112)
A spartam (E 951)
A romă de căpuşuni
A romă de mentă
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
S tearat de magneziu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C, în ambalajul or iginal.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/Al a 6 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 5 blistere din Al/Al a 6 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iaşi, România
8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1054/2008/01- 02
9.DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – septembrie 2008
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zulin 30 mg co mprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut : aspartam 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprim at orodispersabil.
Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă, imprimate cu "37" pe una din faţă şi "A" pe
cealaltă faţă şi cu o margine circulară în relief.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulţi .
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza zilnică eficace este, de ob icei, cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de iniţiere este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să- şi exercite efectele, în general , după 1- 2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu
o doză adecvată trebuie să inducă un răspuns pozitiv în 2- 4 săptămâni. În cazul unui răspuns
insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după
alte 2 -4 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt.
Vârstn ici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici , creşterea dozei trebuie efectuată
sub atent a supraveghere, pentru obţinerea unui răspuns adecvat şi în condiţii de siguranţă.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zulin nu tr ebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Clearance- ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance- ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebu ie luat în considerare atunci când se prescrie
Zulin la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-
ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat
în considerare atunci când se prescrie Zulin la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20 -40 ore şi , de aceea, Zulin este indicat
pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într -o singură doză seara la culcare.
De asemenea, mirtazapina poate fi administrat ă în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi o
dată sear a, doza mai mare trebuind administrată seara).
Comprimatele trebu ie administrate oral. Comprimatul se dezintegrează rapid şi po ate fi înghiţit fără
apă.
Este de preferat ca tratamentul să fie continuat până când pacientului îi dispar complet simptomele,
timp de 4- 6 luni.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru evitarea simptomelor de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mirtazapină sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi p recauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Zulin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente
asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune,
comportament opoziţional şi furie) au fost mai frecvent observate în studiile clinice la copii şi
adolescenţi trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesit ăţii
clinice , este l uată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi,
în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consi stente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate placebo efectuate cu
medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţ a unui risc accentuat de comportament
suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de
ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Având în vedere riscul de suicid, în special la iniţierea tratamentului, trebuie să -i fie încredinţate
pacientului numai un număr limitat de comprimate orodispersabile de Zulin
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
Deprimarea măduvei osoase, apărând de obicei sub formă de granulocitopenie sau agranulocitoză, a
fost raportată în timpu
l tratamentului cu Zulin . Agranulocitoza reversibilă a fost raportată ca o apariţie
rar ă în studiile clinice cu mirtazapina În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapina au fost
raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, uneori letale. Aproape toate
cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de
simptome ca febr a, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome,
tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Este necesară o stabilire atentă a dozei, precum şi o monitorizare periodică la pacienţii cu:
- epilepsie sau si ndrom organic cerebral: deşi experienţa clinică indică rare crize epileptice în timpul
tratamentului cu mirtazapină , similar altor antidepresive, tratamentul cu mirtazapină trebuie i niţiat cu
precauţie la pacienţi cu antecedente de crize convulsive. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient
la care apar convulsii, sau dacă frecvenţa convulsiilor creşte .
- insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a
fost scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuf icienţă hepatică uşoară până la moderată, comparat
cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu
aproximativ 55%.
- insuficienţă renală: d upă o doză orală unică de 15 m g mirtazapină, clearance- ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (cleara nce-ul creatininei
< 40 ml/min) , respectiv severă (clearance- ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii cu
funcţie renală normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55% şi
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance- ul creatininei < 80 ml/min) comparat iv cu grupul de control.
- boli cardiace , de exemplu tulburări de conducere, angină pectorală şi infarct miocardic recent, c are
necesită precauţii uzuale în cazul utilizării concomitente a altor medicamente;
- tensiune arterială scăzută ;
- diabet zaharat: l a pacienţii cu diabet zaharat , antidepresivele p ot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie avute în vedere următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate ideile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu a ntecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice
pacient care intră în faza maniacală.
- Cu toate că mirtazapina nu produce dependenţă, experienţa de după punerea pe piaţă arată că
întreruperea bruscă a trat amentului după o administrare timp îndelungat poate produce uneori
simptome de întrerupere. Majoritatea acestor reacţii sunt uşoare şi autolimitate. Printre simptomele
diverse ale sindromului de întrerupere , au fost raportate cel mai frecvent ameţeli, agit aţie, anxietate,
cefalee şi greaţă. Cu toate că au fost raportate ca simptome de întrerupere, trebuie considerată şi
posibilitatea că simptomele pot fi legate de boala de bază a paci entului . Aşa cum se recomandă şi la
pct. 4.2, tratamentul cu mirtazapină va fi întrerupt gradat .
- Este necesară prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune, ca în cazul hipertrofi ei de prostată şi la
pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi există şanse mici
datorită acţiunii anticolinergice slabe a Zulin).
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele active serotoninergice: sindromul serotoninergic poate apare când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe active
seroto ninergi ce (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ cu posibile variaţii rapide ale parametrilor vitali,
modificări ale statusului m ental care includ conf uzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către
delir şi comă.
Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte
rar la pacienţii trataţi cu mirtazapina în monoterapie (vezi punctul. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pa cienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu mirtazapina efectele nedorite nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte gr upe de vârstă.
Aspartam
Zulin conţine aspartam, o sursă de fenilalanină . Poate fi dăunător pentru pacienţii cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interac ţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie admi nistrată concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau
timp de două săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Similar, trebuie aşteptat aproximativ
două săptămâni pentru tratamentul cu I MAO la pacienţii trataţi cu mirtazapină. În plus, ca în cazul
ISRS, administrarea concomitentă cu alte medicamente serotoninergice (L -triptofan, triptani,
tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxin, litiu şi preparate c u sunătoare – Hypericum perforatum poate
duce la apariţia efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic ; vezi pct. 4.4) . Se recomandă
precauţie şi monitorizare clinică atentă atunci când a ceste medicamente sunt asociate cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în special
ma joritatea antipsihoticelor, antagonişt ii histamin ergici H
1, opiacee). Se recomandă precauţie când
sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte efectul alcoolului de deprimare a SNC. Prin urmare, pacienţii trebui e
sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
- Mirtazapina în doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale
raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari
de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului în
cazul utilizării concomitente a warfarinei cu mirtazapină.
Interac ţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance- ul mirtazapinei de aproape două
ori , ceea ce conduce la o scădere cu 60% şi respectiv 45% a concentraţiilor medii plasmatice ale
mirtazapinei. Când este adăugată la terapia cu mirtazapină, carbamazepina sau alt inductor al
metab olizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă
este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibito r puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapin ei cu aproximativ 40%, respectiv 50%. Se recomandă
prudenţă la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează ,
antifungice azolice, eritromicină sau nafazodonă.
- Nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice semnificative între mirtazapină şi alte substanţe active
psihotrope, deoarece majoritatea substanţelor active psihotrope sunt metabolizate de multiple
izoen zime ale citocromului P450 (CYP) şi o cale metabolică o va compensa pe alta în cazul inhibării
uneia sau mai multor izoenzime CYP. Mirtazapina nu induce sau inhibă semnificativ izoenzimele
CYP.
- Studiile de interacţiune nu au arătat nici un efect farmacoci netic relevant în cazul administrării
concomitente a mirtazapinei cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii
arteriale pulmonare persistente la nou -născut. Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între
hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu mirtazapină, acest risc
potenţial nu poate fi exclus, luându- se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea
concentraţiei de serotonină).
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravid
e nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat nici un efect teratogen cu relevanţă clinică,
totuşi s -a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu trebuie prescris decât
cu prud enţă la gravidă. Dacă se utilizează Zulin până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou -născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii.
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele
matern în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe
terapia cu Zulin trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de
beneficiile terapiei cu Zulin pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zulin are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Zulin poate afecta concentrarea şi atenţi a (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare,
cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă un număr de simptome care sunt asociate bolii de fond . De aceea, uneori
este dificil să se diferenţieze simptomele care se datorează afecţiunii de bază de cele care sunt
determinate de tratamentul cu mirtazapină.
Reacţiile adverse cel mai f recvent raportate, care apar la mai mult de 5% din pacienţii trataţi cu Zulin
în studii clinice randomizate controlate cu placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie,
creşterea greutăţii corporale, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.
Toate studiile clinice randomizate controlate cu placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale Zulin. S-a efectuat o m eta-
analiz ă a 20 de studii, cu o durată pla nificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de
pacienţi (134 de persoane- ani) cărora li s- au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi la
850 de pacienţi (79 persoane- ani) cărora li s- a administrat placebo. Fazele de prelungire ale acestor
studii au fost excluse pentru a menţine comparaţia cu placebo.
Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice mai frecvent
semnificativ statistic în timpul tratamentului cu mirtazapina comparativ cu placebo, şi la care s- au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan sunt
baz ate pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse
raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat cu placebo la pacienţi au
fost clasificate ca „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale Zulin
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
1Greutate
crescută
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Deprimarea
funcţiei măduvei
osoase
hematogene
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Somnolenţă1,4
Sedare1,4
Cefalee2
Letargie1
Ameţeli
Tremor
Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă
Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2
Hipoestezie
orală
Pancreatită Edem la nivelul
gurii
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Exantem2
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Dorsalgie1
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşterea
apetitului
alimentar1
Hiponatremie
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Edem
periferic1
Astenie
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
activităţii
transaminazelor
serice
Tulburări
psihice
Vise
anormale
Confuzie
Anxietate2,5
Insomnie3,5
Coşmaruri2
Manie
Agitaţie2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie,
(inclusive
acatizie,
hiperchinezie)
Ideaţie suicidară6
Comportament
suicidar6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
mirtazaină, faţă de placebo.
2 în studiile clinice aces te evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină , totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului cu
placeb o faţă de mirtazapină.
4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea
antidepresivă.
5 î n timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi inso mnia (care
pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei în timpul
tratamentului cu mirtazapină.
6 a u fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină sa u
imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor
şi gama -glutamiltransferazelor (totuşi evenimentele adverse asociate nu au fost raportat e statistic
semnificativ mai frecvent pentru Zulin decât pentru placebo).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este important ă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a rapor tului beneficiu/risc al medicamentului. Profesoniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publice pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Med icamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirta zapin ă administrată în
monoterapie indică faptul că simptomele sunt, de obicei , uşoare. A fost raportată deprimarea
sistemului nervos central , cu dezorientare şi sedare prelungită , asociată cu tahicardie şi hiper - sau
hipotensiune arterială uşoară. Cu toate acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv
deces ) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazurile de supradozaj
polimedicamentos .
Cazurile de supradozaj trebuie să beneficieze de tratamente adecvat e simptomatic e şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie, de asemenea, să se ia în considerare utilizarea cărbunelui activat şi a
lavajul ui gastric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mirtazapina este un antagonist -α
2 presinaptic activ central , care favorizează neurotransmisia centrală
noradrenergică şi serotoninergică. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin receptorii 5- HT
1, deoarece mirtazapina blochează atât receptorii 5-HT2 cât şi receptorii 5-HT3. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapi nei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul
S(+) prin blocarea receptorilor α
2 şi 5- HT2 şi enantiomerul R( -) prin blocarea receptorilor 5- HT3.
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H
1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Se poate considera că practic nu are activitate anticolinergică la doze terapeutice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de mirtazapină, substanţa activă este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50 %) ating ând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 20 -40 de ore; timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari de până la
65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire plasmatică mai mici au fost observaţi
la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică este suficient pentru a justifica administrarea dozei
o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3- 4 zile, după care nu mai există acumulare. Mirtazapina
prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate.
Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva
zile. Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in
vitro de la microzomi i hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului
P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8- hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este
considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N
-dimetil şi N -oxid. Metabolitul dimetil
este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farm acocinetic cu compusul de bază.
Clearance- ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
fa rmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea. Nu au fost observate efecte teratogene la şobolan i şi iepuri, în cadrul studiilor privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La expuner i sistemice de două ori mai mar i comparativ cu
expunerea maximă la om , s-a constatat o creştere a numărului pierderilor embrionilor post -nidare , o
scădere a greutăţii corporale la naştere şi o reducere a duratei de supravieţuire a puilor pe timpul
primel or trei zile de alăptare, la şobolan.
Mirtazapina nu a fost genotoxică într -o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a
defectelor cromozomiale şi ale AND -ului. Tumorile glandei tiroide constatate în cadrul unui studiu de
carcinogenitate l a şobolan şi neoplasmele hepatice constatate în cadrul unui studiu de carcinogenitate
la şoarece, sunt considerate ca fiind răspunsuri, non-genotoxice, cu specificitate de specie, asociate cu
tratamentul pe termen lung cu doze mari de inductori ai enzimelor hepatic e.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Intragranular
Crospovidonă (tip B)
M anitol (E 421)
C eluloză microcristalină (Avicel PH 101)
Extragranular:
Crospovidonă (tip B)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 112)
A spartam (E 951)
A romă de căpuşuni
A romă de mentă
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
S tearat de magneziu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C, în ambalajul or iginal.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/Al a 6 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 5 blistere din Al/Al a 6 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iaşi, România
8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1054/2008/01- 02
9.DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – septembrie 2008
10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
