ALMACOR 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Almacor
5 mg comprimate
Almacor 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Almacor
5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine 5 mg amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină).
Almacor 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine 10 mg amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi. pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Almacor
5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
Almacor 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu o linie de divizare pe una din feţe, cu
diametrul de 10 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială.
- Angină pectorală cronică stabilă
- Angină pectorală vasospastică (angina pectorală variantă sau Prinzmetal).
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială de amlodipină
este de 5 mg o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maximum 10 mg în funcţie de răspunsul
terapeutic individual.
La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizată în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant,
un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală, amlodipina poate fi utilizată în
monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală
refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau doze adecvate de beta-blocante.
2
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la administrarea concomitentă de diuretice tiazidice,
beta-blocante şi inhibitori de enzimă de conversie.
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Almacor la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată.
La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg amlodipină, doză care
poate fi crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4
săptămâni. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Almacor se administrează oral. Comprimatele se vor administra cu o cantitate suficientă de lichid,
independent de orarul meselor.
4.3. Contraindicaţii
hipersensibilitate la derivaţii de dihidropiridină, amlodipină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
hipotensiune arterială severă
şoc (incluzând şoc cardiogen)
obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică
severă)
insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut (în primele 28 de
zile).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu pe termen lung, placebo
controlat, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), incidenţa
raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina,
3
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte
riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului
de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Administrarea de amlodipină nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina
scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
asocierii cu inductori CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efectul amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina: co-administrarea unor doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg simvastatină
creşte expunerea cu 77 % la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie.
Doza limită de simvastatină la pacienţii cărora li se administrează amlodipină este de 20 mg/zi.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea amlodipinei în timpul sarcinii. În studiile
de reproducere la animale s-a demonstrat o toxicitate asupra reproducerii la doze mari (vezi pct. 5.3).
Amlodipina va fi administrată în timpul sarcinii doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură
şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale amlodipinei sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi
în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi <1/100), rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare
(<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
-foarte rare: leucocitopenie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
-foarte rare: reacţii alergice. Orice respiraţie zgomotoasă, dificultăţi în respiraţie, umflare a pleoapelor,
feţei sau buzelor, erupţie cutanată sau senzaţie de mâncărime a pielii (mai ales pe toată suprafaţa
corpului), apărute brusc, trebuie imediat raportate medicului.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
- foarte rare: hiperglicemie.
Tulburări psihice
-mai puţin frecvente: insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie,
-rare: confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-frecvente: cefalee, somnolenţă, ameţeli, (în special la începutul tratamentului),
-mai puţin frecvente: tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie, parestezie,
-foarte rare: hipertonie, neuropatie periferică,
-cu frecvenţă necunoscută: sindrom extrapiramidal.
Tulburări oculare
-mai puţin frecvente: tulburări de vedere (inclusiv diplopie).
Tulburări acustice şi vestibulare
-mai puţin frecvente: tinitus.
5
Tulburări cardiace:
-frecvente: palpitaţii,
-foarte rare: infarct miocardic, tulburări de ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială).
Tulburări vasculare:
-frecvente: eritem facial tranzitoriu,
-mai puţin frecvente: hipotensiune arterială,
-foarte rare: vasculită.
Tulburări respiratorii:
-mai puţin frecvente: dispnee, rinită,
-foarte rare: tuse.
Tulburări gastro-intestinale:
-frecvente: greaţă, dureri abdominale,
-mai puţin frecvente: vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal (incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie,
-foarte rare: gastrită, pancreatită, hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare:
-foarte rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (în special cele asociate cu colestază),
hepatită, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: alopecie, purpură, modificări de culoare ale pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem,
- foarte rare: angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens Johnson,
edem Quincke, fotosensibilitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
-frecvente: tumefiere la nivel maleolar,
-mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-mai puţin frecvente: tulburări ale micţiunii, nicturie, creştere a frecvenţei micţiunilor.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
-mai puţin frecvente: ginecomastie, impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
-frecvente: edeme, fatigabilitate,
-mai puţin frecvente: dureri toracice, astenie, stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
6
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată şi, posibil, o tahicardie reflexă. A
fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi posibil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi
deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi
respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea
volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contradicţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efect preponderent vascular;
dihidropiridine, codul ATC: C08CA01
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al fluxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra
musculaturii netede vasculare.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat,
dar amlodipina reduce ischemia prin două acţiuni:
-Dilată arteriolele periferice şi astfel scade rezistenţa periferică sistemică (post-sarcina). Deoarece
alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de energie
şi a necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
-Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această
vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina
Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
reducerea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino - şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea de amlodipină nu determină hipotensiune arterială
acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă
cât şi necesarul de nitroglicerină.
7
Administrarea de amlodipină nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm
bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină
comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88) ,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98) ,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82) ,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46) ,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32) ,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7) ,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47) ,46
Stop cardiac resuscitat
0 4(0,6) 1(0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică nou
diagnosticată 5(0,8) 2(0,3) 8(1,2) 2,6(0,50-
13,5) ,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
8
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea de amlodipină a fost asociată cu
creşterea raportărilor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
sanguină maximă la 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată a fi între 64% şi 80%. Absorbţia de
amlodipină nu este influenţată de aportul de alimente. Nivelul maxim plasmatic este atins în 6-12 ore
după administrare.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21l/kg.
Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de
proteinele plasmatice.
9
Metabolizare:
Amlodipina este în mare parte (aproximativ 90%) metabolizată de ficat, în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 35-50 de ore, în urma administrării unei doze unice zilnice.
Amlodipina se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de
metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstinici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC
(aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale
timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină + dioxid de siliciu coloidal
Manitol (E 421)
Amidonglicolat de sodiu, tip A
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Almacor 5 mg comprimate
8704/2016/01
Almacor 10 mg comprimate
8705/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Almacor
5 mg comprimate
Almacor 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Almacor
5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine 5 mg amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină).
Almacor 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine 10 mg amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi. pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Almacor
5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
Almacor 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu o linie de divizare pe una din feţe, cu
diametrul de 10 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială.
- Angină pectorală cronică stabilă
- Angină pectorală vasospastică (angina pectorală variantă sau Prinzmetal).
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială de amlodipină
este de 5 mg o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maximum 10 mg în funcţie de răspunsul
terapeutic individual.
La pacienţii hipertensivi, amlodipina a fost utilizată în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant,
un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. În angina pectorală, amlodipina poate fi utilizată în
monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală
refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau doze adecvate de beta-blocante.
2
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la administrarea concomitentă de diuretice tiazidice,
beta-blocante şi inhibitori de enzimă de conversie.
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Almacor la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine tolerată.
La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu
precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg amlodipină, doză care
poate fi crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4
săptămâni. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Almacor se administrează oral. Comprimatele se vor administra cu o cantitate suficientă de lichid,
independent de orarul meselor.
4.3. Contraindicaţii
hipersensibilitate la derivaţii de dihidropiridină, amlodipină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1
hipotensiune arterială severă
şoc (incluzând şoc cardiogen)
obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică
severă)
insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut (în primele 28 de
zile).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu pe termen lung, placebo
controlat, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), incidenţa
raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina,
3
trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte
riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului
de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Utilizarea la vârstnici
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Administrarea de amlodipină nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, preparate
pe bază din plante medicinale care conţin sunătoare - Hypericum perforatum) poate determina
scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
asocierii cu inductori CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efectul amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina: co-administrarea unor doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg simvastatină
creşte expunerea cu 77 % la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie.
Doza limită de simvastatină la pacienţii cărora li se administrează amlodipină este de 20 mg/zi.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea amlodipinei în timpul sarcinii. În studiile
de reproducere la animale s-a demonstrat o toxicitate asupra reproducerii la doze mari (vezi pct. 5.3).
Amlodipina va fi administrată în timpul sarcinii doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură
şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea alăptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale amlodipinei sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi
în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi <1/100), rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare
(<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
-foarte rare: leucocitopenie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
-foarte rare: reacţii alergice. Orice respiraţie zgomotoasă, dificultăţi în respiraţie, umflare a pleoapelor,
feţei sau buzelor, erupţie cutanată sau senzaţie de mâncărime a pielii (mai ales pe toată suprafaţa
corpului), apărute brusc, trebuie imediat raportate medicului.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
- foarte rare: hiperglicemie.
Tulburări psihice
-mai puţin frecvente: insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie,
-rare: confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-frecvente: cefalee, somnolenţă, ameţeli, (în special la începutul tratamentului),
-mai puţin frecvente: tremor, tulburări ale gustului, sincopă, hipoestezie, parestezie,
-foarte rare: hipertonie, neuropatie periferică,
-cu frecvenţă necunoscută: sindrom extrapiramidal.
Tulburări oculare
-mai puţin frecvente: tulburări de vedere (inclusiv diplopie).
Tulburări acustice şi vestibulare
-mai puţin frecvente: tinitus.
5
Tulburări cardiace:
-frecvente: palpitaţii,
-foarte rare: infarct miocardic, tulburări de ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială).
Tulburări vasculare:
-frecvente: eritem facial tranzitoriu,
-mai puţin frecvente: hipotensiune arterială,
-foarte rare: vasculită.
Tulburări respiratorii:
-mai puţin frecvente: dispnee, rinită,
-foarte rare: tuse.
Tulburări gastro-intestinale:
-frecvente: greaţă, dureri abdominale,
-mai puţin frecvente: vărsături, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal (incluzând diaree şi
constipaţie), xerostomie,
-foarte rare: gastrită, pancreatită, hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare:
-foarte rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (în special cele asociate cu colestază),
hepatită, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: alopecie, purpură, modificări de culoare ale pielii, hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem,
- foarte rare: angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens Johnson,
edem Quincke, fotosensibilitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
-frecvente: tumefiere la nivel maleolar,
-mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, crampe musculare, dorsalgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-mai puţin frecvente: tulburări ale micţiunii, nicturie, creştere a frecvenţei micţiunilor.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
-mai puţin frecvente: ginecomastie, impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
-frecvente: edeme, fatigabilitate,
-mai puţin frecvente: dureri toracice, astenie, stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creştere în greutate, scădere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
6
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată şi, posibil, o tahicardie reflexă. A
fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi posibil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi
deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi
respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea
volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contradicţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efect preponderent vascular;
dihidropiridine, codul ATC: C08CA01
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al fluxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra
musculaturii netede vasculare.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat,
dar amlodipina reduce ischemia prin două acţiuni:
-Dilată arteriolele periferice şi astfel scade rezistenţa periferică sistemică (post-sarcina). Deoarece
alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de energie
şi a necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
-Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi a
arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această
vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina
Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).
Eficacitate şi siguranţă clinică
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
reducerea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino - şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea de amlodipină nu determină hipotensiune arterială
acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă
cât şi necesarul de nitroglicerină.
7
Administrarea de amlodipină nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm
bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină
comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88) ,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98) ,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82) ,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46) ,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32) ,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7) ,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47) ,46
Stop cardiac resuscitat
0 4(0,6) 1(0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică nou
diagnosticată 5(0,8) 2(0,3) 8(1,2) 2,6(0,50-
13,5) ,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
8
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea de amlodipină a fost asociată cu
creşterea raportărilor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
sanguină maximă la 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată a fi între 64% şi 80%. Absorbţia de
amlodipină nu este influenţată de aportul de alimente. Nivelul maxim plasmatic este atins în 6-12 ore
după administrare.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21l/kg.
Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de
proteinele plasmatice.
9
Metabolizare:
Amlodipina este în mare parte (aproximativ 90%) metabolizată de ficat, în metaboliţi inactivi.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 35-50 de ore, în urma administrării unei doze unice zilnice.
Amlodipina se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de
metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstinici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC
(aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale
timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină + dioxid de siliciu coloidal
Manitol (E 421)
Amidonglicolat de sodiu, tip A
Dibehenat de glicerol
Stearat de magneziu
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Almacor 5 mg comprimate
8704/2016/01
Almacor 10 mg comprimate
8705/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/
