DAVIA 10 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 995/2008/01-02 Anexa 2
NR. 996/2008/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Davia 5 mg comprimate filmate
Davia 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipient:Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 87,512 mg .
Excipient: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 175,024 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbenă, inscripţionat cu „RC25” pe una
dintre feţe.
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbenă, inscripţionat cu „RC26” pe una
dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clorhidratul de donepezilul este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la
moderat-severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici:
Tratamentul se iniţiază cu 5 mg pe zi (în doză unică pe zi). Comprimatul filmat trebuie administrat
oral, seara, chiar înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută pentru o perioadă de cel
puţin o lună, pentru a se obţine primele răspunsuri clinice la tratament şi pentru a permite atingerea
concentraţiilor constante de clorhidrat de donepezil. După evaluarea clinică a rezultatelor, după prima
lună de tratament cu 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (în doză unică). Doza maximă
recomandată pe zi este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate în studii clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în cazul în care există o
persoană care să poată supraveghea regulat modul în care pacientul utilizează medicamentul.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
2
De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului
trebuie luată în considerare atunci când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual la
donepezil nu poate fi prevăzut.
După întreruperea tratamentului se observă dispariţia treptată a efectelor benefice ale donepezilului.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi utilizată o schemă terapeutică similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune .
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datorită unei eventuale expuneri
crescute, creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2). Nu
există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Clorhidratul de donepezil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţii piperidinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu s-a investigat utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, cu alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv indus de vârsta
înaintată).
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viața în pericol şi se caracterizează prin hipertermie, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă, alterarea conștienței și concentrații plasmatice crescute de creatin
fosfokinază. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficiență renală acută.
SNM a fost raportat foarte rar în asociere cu donepezil, în special la pacienții care au primit şi
antipsihotice concomitente.
Dacă un pacient prezintă semne şi simptome care indică SNM sau are febră mare inexplicabilă fără
alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Anestezie
Donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de tip
succinilcolinic, în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot exercita efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea apariţiei acestui tip de acţiune poate fi
importantă, îndeosebi la pacienţii cu “boală de nod sinusal” sau alte tulburări ale conducerii
supraventriculare, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La evaluarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a unor pauze sinusale lungi.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu boală ulceroasă în antecendente sau
cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi din
3
punct de vedere al simptomatologiei. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au arătat creşterea
incidenţei bolii ulceroase peptice sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni uro-genitale
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu a fost observat în timpul studiilor
clinice cu donepezil.
Afecţiuni neurologice
Convulsii: se presupune faptul că substanţele colinomimetice pot avea un anumit potenţial de inducere
a convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare în cadrul bolii
Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Afecţiuni pulmonare
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie recomandaţi cu prudenţă
pacienţior cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a donepezilului cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu demenţă vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durată de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau
criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-
AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primului studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206
(2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În
cadrul celui de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg
clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%)
la administrarea placebo. În cadrul celui de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%)
la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei
studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a
fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacienţii cărora li
s-a administrat clorhidrat de donepezil sau placebo pare a fi datorate unor cauze vasculare diferite,
care pot fi de aşteptat la populaţia în vârstă, cu afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor
evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în
grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile combinate efectuate la
pacienţi cu boala Alzheimer şi alte demenţe, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888), incidenţa
mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în grupurile la care
s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Lactoză monohidrat
Comprimatele filmate conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au demonstrat faptul că
izoenzimele 3A4 şi, în mai mică măsură, 2D6 ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiune, efectuate in vitro, au demonstrat că inhibitorii CYP3A4 şi 2D6,
respectiv ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Ca urmare, aceştia şi alţi
inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ketaconazolul a crescut concentraţiile plasmatice
medii ale donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina,
carbamazepina şi alcoolul etilic, pot reduce concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece
intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic nu este cunoscută, aceste asocieri
medicamentoase trebuie utilizate cu atenţie. Clorhidratul de donepezil poate interacţiona cu
medicamentele cu acţiune anticolinergică. De asemenea, există posibilitatea unei acţiuni sinergice, în
cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolină, alte medicamente blocante
neuromusculare, agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante, cu acţiune asupra conducerii
cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat efecte teratogene peri- şi post-
natale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunosut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La şobolani, donepezilul este excretat în lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil este excretat în lapte şi nu există studii efectuate
la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate determina alterarea capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea
de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în
special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor.
Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu donepezil de a continua
să conducă vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile,
cefaleea şi insomnia.
Reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent decât într-un caz izolat sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
5
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Răceală
obişnuită
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragie
gastrointestina
lă
Ulcere
gastrice şi
duodenale
Tulburări
hepato-biliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Cefalee Oboseală
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere
minoră a
concentraţiei
plasmatice a
creatinkinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii Accident
*La evaluarea pacienţilor pentru depistarea sincopei sau convulsiilor, trebuie luată în considerare
posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a pauzelor sinusale lungi (vezi pct. 4.4).
**Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis prin reducerea dozei
sau întreruperea tratamentului.
***În cazurile de disfuncţie hepatică de etiologie necunoscută, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu donepezil.
6
4.9 Supradozaj
La şoareci şi şobolani, după administrarea unei doze orale unice, doza medie letală estimată de
clorhidrat de donepezil este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, doză care reprezintă aproximativ de
225, respectiv de 160 de ori doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi.
Simptome
La animale, au fost observate semne de stimulare colinergică, dependente de doză, care includ:
reducerea mişcărilor spontane, poziţie de pronaţie, mers ezitant, lăcrimare, convulsii clonice,
deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi hipotermie.
Supradozajul cu inhibitorii colinesterazei poate determina crize colinergice caracterizate prin: greaţă
severă, vărsături, sialoree, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii.
Este posibilă agravarea slăbiciunii musculare care poate duce la deces dacă este implicată musculatura
respiratorie.
Tratament
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie utilizate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Pentru supradozajul cu donepezil, pot fi utilizate ca antidot anticolinergice terţiare cum este atropina.
Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină: o doză iniţială de 1 până la 2 mg i.v.,
urmând ca dozele următoare să fie ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri
atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă şi la alte colinomimetice, atunci
când au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se
cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă,
dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, principala
colinesterază din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are un efect inhibitor de 1000 de ori mai
puternic asupra acestei enzime decât butirilcolinesteraza, o enzimă prezentă, în special, în afara
sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer, incluşi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de
5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil, a indus inhibarea constantă a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată în membrana eritrocitului) la 63,6%, respectiv 77,3%, după administrarea dozei. S-a
demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AchE) de către clorhidratul de donepezil, la nivel
eritrocitar, se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte
cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a influenţa evoluţia neuropatologiei, nu a fost
studiat. Prin urmare, nu se poate considera că donepezilul poate influenţa progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului demenţei Alzheimer cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-
controlate, 2 cu o durată de 6 luni şi 2 cu o durată de 1 an.
În studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la finalizarea tratamentului cu donepezil,
utilizându-se o combinaţie de trei criterii de eficacitate: ADAS-Cog (pentru măsurarea performanţelor
cognitive), analiza modificărilor percepute de către clinician pe bază de interviu şi date oferite de
persoana care îngrijeşte bolnavul – CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with
Caregiver Input - (pentru măsurarea funcţiilor globale) şi subscala de activităţi cotidiene din cadrul
scalei de evaluare a demenţei clinice - Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia
7
Rating Scale (pentru măsurarea capacităţilor de relaţionare în comunitate, la domiciliu, activităţilor
legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care respectă criteriile de mai jos au fost consideraţi că au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţirea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte.
Fără deteriorarea CIBIC
Fără deteriorări în subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de apreciere a
demenţei clinice
Răspuns %
Populaţia în intenţie de
tratament
n=36R
Populaţie evaluată
n=35O
Grup placebo 10% 10%
Grup tratat cu clorhidrat de
donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup tratat cu clorhidrat de
donepezil 10 mg
21%* 22%*G
*p < 0I05
**p < MI01
Donepezilul a determinat o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de
pacienţi consideraţi că au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de aproximativ
70 de ore, astfel încât administrarea repetată de doze unice zilnice determină atingerea treptată a stării
de echilibru. Starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil şi
activitatea sa farmacodinamică prezintă variaţii foarte mici pe parcursul zilei. Absorbţia clorhidratului
de donepezil nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este
cunoscută proporţia de legare de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetil-donepezil.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale corpului nu a fost complet studiată.
Totuşi, într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore după administrarea
unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanţa
marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
pot persista în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excreţie
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină, nemodificat şi metabolizat prin intermediul sistemului
citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, care nu au fost, încă, identificaţi în întregime. După
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost regăsită în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11%-singurul metabolit care are
activitate similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil
(7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală
a fost regăsită în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile
fecale, fapt care sugerează că biotransformarea şi excreţia urinară reprezintă principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să susţină existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau a unuia dintre metaboliţii săi.
8
Concentraţiile plasmatice ale donepezilului diminuă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au avut nicio influenţă semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost
studiată în mod special la subiecţii vârstnici sănătoşi, la pacienţi cu demenţă Alzheimer sau cu
demenţă vasculară. Totuşi, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice medii au fost apropiate de cele
înregistrate la voluntarii tineri, sănătoşi.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute ale ale donepezilului, la starea de echilibru: valorile medii ale ASC cu 48% şi ale Cmax cu 39%
(vezi pct. 4.2).
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii extinse efectuate la animalele de laborator au demonstrat că această substanţă activă induce
puţine efecte, altele decât efectele farmacologice intenţionate, concordante cu activitatea sa de
stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu a dovedit efect mutagen în testele de mutagenitate
efectuate pe linii celulare bacteriene sau de mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte
clastogene, dar numai la concentraţii evident toxice pentru celule , care depăşesc de peste 3000 de ori
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, pe modele micronucleare, la şoarece, nu au
fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice. Nu există dovezi care să susţină potenţialul
oncogen în studiile de carcinogeneză pe termen lung, efectuate fie la şobolani, fie la şoareci.
Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilităţii la şobolani şi nu a fost teratogen la şobolani
sau iepuri, dar a avut un uşor efect asupra numărului puilor născuţi morţi şi a supravieţuirii
prematurilor, atunci când a fost administrat femelelor de şobolan gestante, în doze de 50 de ori mai
mari decât doza administrată la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină (PH 112)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
9
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al
Blister din PVC-PVdC/Al
Cutie cu 3 blistere a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Davia 5 mg comprimate filmate: 995/2008/01-02
Davia 10 mg comprimate filmate: 996/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Septembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 995/2008/01-02 Anexa 2
NR. 996/2008/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Davia 5 mg comprimate filmate
Davia 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg.
Excipient:Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 87,512 mg .
Excipient: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 175,024 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbenă, inscripţionat cu „RC25” pe una
dintre feţe.
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galbenă, inscripţionat cu „RC26” pe una
dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clorhidratul de donepezilul este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la
moderat-severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi/vârstnici:
Tratamentul se iniţiază cu 5 mg pe zi (în doză unică pe zi). Comprimatul filmat trebuie administrat
oral, seara, chiar înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută pentru o perioadă de cel
puţin o lună, pentru a se obţine primele răspunsuri clinice la tratament şi pentru a permite atingerea
concentraţiilor constante de clorhidrat de donepezil. După evaluarea clinică a rezultatelor, după prima
lună de tratament cu 5 mg pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi (în doză unică). Doza maximă
recomandată pe zi este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost evaluate în studii clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în cazul în care există o
persoană care să poată supraveghea regulat modul în care pacientul utilizează medicamentul.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
2
De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea tratamentului
trebuie luată în considerare atunci când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual la
donepezil nu poate fi prevăzut.
După întreruperea tratamentului se observă dispariţia treptată a efectelor benefice ale donepezilului.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi utilizată o schemă terapeutică similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune .
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datorită unei eventuale expuneri
crescute, creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 5.2). Nu
există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Clorhidratul de donepezil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţii piperidinici sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu s-a investigat utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, cu alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv indus de vârsta
înaintată).
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viața în pericol şi se caracterizează prin hipertermie, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă, alterarea conștienței și concentrații plasmatice crescute de creatin
fosfokinază. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficiență renală acută.
SNM a fost raportat foarte rar în asociere cu donepezil, în special la pacienții care au primit şi
antipsihotice concomitente.
Dacă un pacient prezintă semne şi simptome care indică SNM sau are febră mare inexplicabilă fără
alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Anestezie
Donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de tip
succinilcolinic, în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare
Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot exercita efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea apariţiei acestui tip de acţiune poate fi
importantă, îndeosebi la pacienţii cu “boală de nod sinusal” sau alte tulburări ale conducerii
supraventriculare, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La evaluarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a unor pauze sinusale lungi.
Afecţiuni gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu boală ulceroasă în antecendente sau
cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi din
3
punct de vedere al simptomatologiei. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au arătat creşterea
incidenţei bolii ulceroase peptice sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu placebo.
Afecţiuni uro-genitale
Colinomimeticele pot determina retenţie urinară, deşi acest lucru nu a fost observat în timpul studiilor
clinice cu donepezil.
Afecţiuni neurologice
Convulsii: se presupune faptul că substanţele colinomimetice pot avea un anumit potenţial de inducere
a convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi, de asemenea, o manifestare în cadrul bolii
Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Afecţiuni pulmonare
Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie recomandaţi cu prudenţă
pacienţior cu antecedente de astm bronşic sau boală pulmonară obstructivă cronică.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a donepezilului cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu demenţă vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice, cu o durată de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau
criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-
AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv
unor cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În cadrul primului studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206
(2,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În
cadrul celui de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg
clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%)
la administrarea placebo. În cadrul celui de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%)
la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei
studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a
fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite la pacienţii cărora li
s-a administrat clorhidrat de donepezil sau placebo pare a fi datorate unor cauze vasculare diferite,
care pot fi de aşteptat la populaţia în vârstă, cu afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor
evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în
grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile combinate efectuate la
pacienţi cu boala Alzheimer şi alte demenţe, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888), incidenţa
mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în grupurile la care
s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Lactoză monohidrat
Comprimatele filmate conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au demonstrat faptul că
izoenzimele 3A4 şi, în mai mică măsură, 2D6 ale citocromului P 450 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiune, efectuate in vitro, au demonstrat că inhibitorii CYP3A4 şi 2D6,
respectiv ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Ca urmare, aceştia şi alţi
inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi, ketaconazolul a crescut concentraţiile plasmatice
medii ale donepezilului cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina,
carbamazepina şi alcoolul etilic, pot reduce concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece
intensitatea efectului inhibitor sau inductor enzimatic nu este cunoscută, aceste asocieri
medicamentoase trebuie utilizate cu atenţie. Clorhidratul de donepezil poate interacţiona cu
medicamentele cu acţiune anticolinergică. De asemenea, există posibilitatea unei acţiuni sinergice, în
cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt succinilcolină, alte medicamente blocante
neuromusculare, agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante, cu acţiune asupra conducerii
cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au demonstrat efecte teratogene peri- şi post-
natale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunosut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La şobolani, donepezilul este excretat în lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil este excretat în lapte şi nu există studii efectuate
la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate determina alterarea capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea
de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în
special la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor.
Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu donepezil de a continua
să conducă vehicule sau de a folosi utilaje complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea, crampele musculare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile,
cefaleea şi insomnia.
Reacţiile adverse care au fost raportate mai frecvent decât într-un caz izolat sunt enumerate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
5
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Răceală
obişnuită
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragie
gastrointestina
lă
Ulcere
gastrice şi
duodenale
Tulburări
hepato-biliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare
Cefalee Oboseală
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere
minoră a
concentraţiei
plasmatice a
creatinkinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii Accident
*La evaluarea pacienţilor pentru depistarea sincopei sau convulsiilor, trebuie luată în considerare
posibilitatea apariţiei unor blocuri cardiace sau a pauzelor sinusale lungi (vezi pct. 4.4).
**Cazurile raportate de halucinaţii, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis prin reducerea dozei
sau întreruperea tratamentului.
***În cazurile de disfuncţie hepatică de etiologie necunoscută, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu donepezil.
6
4.9 Supradozaj
La şoareci şi şobolani, după administrarea unei doze orale unice, doza medie letală estimată de
clorhidrat de donepezil este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, doză care reprezintă aproximativ de
225, respectiv de 160 de ori doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi.
Simptome
La animale, au fost observate semne de stimulare colinergică, dependente de doză, care includ:
reducerea mişcărilor spontane, poziţie de pronaţie, mers ezitant, lăcrimare, convulsii clonice,
deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi hipotermie.
Supradozajul cu inhibitorii colinesterazei poate determina crize colinergice caracterizate prin: greaţă
severă, vărsături, sialoree, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii.
Este posibilă agravarea slăbiciunii musculare care poate duce la deces dacă este implicată musculatura
respiratorie.
Tratament
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie utilizate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Pentru supradozajul cu donepezil, pot fi utilizate ca antidot anticolinergice terţiare cum este atropina.
Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină: o doză iniţială de 1 până la 2 mg i.v.,
urmând ca dozele următoare să fie ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri
atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă şi la alte colinomimetice, atunci
când au fost administrate concomitent cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se
cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă,
dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, principala
colinesterază din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are un efect inhibitor de 1000 de ori mai
puternic asupra acestei enzime decât butirilcolinesteraza, o enzimă prezentă, în special, în afara
sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer, incluşi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de
5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil, a indus inhibarea constantă a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată în membrana eritrocitului) la 63,6%, respectiv 77,3%, după administrarea dozei. S-a
demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AchE) de către clorhidratul de donepezil, la nivel
eritrocitar, se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte
cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a influenţa evoluţia neuropatologiei, nu a fost
studiat. Prin urmare, nu se poate considera că donepezilul poate influenţa progresia bolii.
Eficacitatea tratamentului demenţei Alzheimer cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-
controlate, 2 cu o durată de 6 luni şi 2 cu o durată de 1 an.
În studiul clinic cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la finalizarea tratamentului cu donepezil,
utilizându-se o combinaţie de trei criterii de eficacitate: ADAS-Cog (pentru măsurarea performanţelor
cognitive), analiza modificărilor percepute de către clinician pe bază de interviu şi date oferite de
persoana care îngrijeşte bolnavul – CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with
Caregiver Input - (pentru măsurarea funcţiilor globale) şi subscala de activităţi cotidiene din cadrul
scalei de evaluare a demenţei clinice - Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia
7
Rating Scale (pentru măsurarea capacităţilor de relaţionare în comunitate, la domiciliu, activităţilor
legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care respectă criteriile de mai jos au fost consideraţi că au răspuns la tratament.
Răspuns = Îmbunătăţirea scorului ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte.
Fără deteriorarea CIBIC
Fără deteriorări în subscala de activităţi cotidiene din cadrul scalei de apreciere a
demenţei clinice
Răspuns %
Populaţia în intenţie de
tratament
n=36R
Populaţie evaluată
n=35O
Grup placebo 10% 10%
Grup tratat cu clorhidrat de
donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup tratat cu clorhidrat de
donepezil 10 mg
21%* 22%*G
*p < 0I05
**p < MI01
Donepezilul a determinat o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de
pacienţi consideraţi că au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie este de aproximativ
70 de ore, astfel încât administrarea repetată de doze unice zilnice determină atingerea treptată a stării
de echilibru. Starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea
terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale clorhidratului de donepezil şi
activitatea sa farmacodinamică prezintă variaţii foarte mici pe parcursul zilei. Absorbţia clorhidratului
de donepezil nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Nu este
cunoscută proporţia de legare de proteinele plasmatice a metabolitului activ, 6-O-demetil-donepezil.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale corpului nu a fost complet studiată.
Totuşi, într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 de ore după administrarea
unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, aproximativ 28% din substanţa
marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
pot persista în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Excreţie
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină, nemodificat şi metabolizat prin intermediul sistemului
citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, care nu au fost, încă, identificaţi în întregime. După
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil, marcat cu 14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost regăsită în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11%-singurul metabolit care are
activitate similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-demetil-donepezil
(7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetil-donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală
a fost regăsită în urină (17% sub formă de donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile
fecale, fapt care sugerează că biotransformarea şi excreţia urinară reprezintă principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să susţină existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau a unuia dintre metaboliţii săi.
8
Concentraţiile plasmatice ale donepezilului diminuă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa şi fumatul nu au avut nicio influenţă semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost
studiată în mod special la subiecţii vârstnici sănătoşi, la pacienţi cu demenţă Alzheimer sau cu
demenţă vasculară. Totuşi, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice medii au fost apropiate de cele
înregistrate la voluntarii tineri, sănătoşi.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute ale ale donepezilului, la starea de echilibru: valorile medii ale ASC cu 48% şi ale Cmax cu 39%
(vezi pct. 4.2).
5.3. Date preclinice de siguranţă
Studii extinse efectuate la animalele de laborator au demonstrat că această substanţă activă induce
puţine efecte, altele decât efectele farmacologice intenţionate, concordante cu activitatea sa de
stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu a dovedit efect mutagen în testele de mutagenitate
efectuate pe linii celulare bacteriene sau de mamifere. In vitro, au fost observate unele efecte
clastogene, dar numai la concentraţii evident toxice pentru celule , care depăşesc de peste 3000 de ori
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, pe modele micronucleare, la şoarece, nu au
fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice. Nu există dovezi care să susţină potenţialul
oncogen în studiile de carcinogeneză pe termen lung, efectuate fie la şobolani, fie la şoareci.
Clorhidratul de donepezil nu are efecte asupra fertilităţii la şobolani şi nu a fost teratogen la şobolani
sau iepuri, dar a avut un uşor efect asupra numărului puilor născuţi morţi şi a supravieţuirii
prematurilor, atunci când a fost administrat femelelor de şobolan gestante, în doze de 50 de ori mai
mari decât doza administrată la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină (PH 112)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
9
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al
Blister din PVC-PVdC/Al
Cutie cu 3 blistere a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Davia 5 mg comprimate filmate: 995/2008/01-02
Davia 10 mg comprimate filmate: 996/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Septembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
