BICALUTAMIDA SANDOZ 50 mg
Substanta activa: BICALUTAMIDUMClasa ATC: L02BB03Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. perforate unidoza din PVC-Aclar/Al x 50 compr. film.
Producator: LEK D.D. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamida Sandoz 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IE CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 60,15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametru de 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
Tratamentul neoplasmului de prostată avansat, în asociere cu terapia cu analogi ai hormonului de
eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrarea chirurgicală.
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
Tratamentul cu bicatulamidă în doză de 150 mg este indicat fie ca monoterapie sau ca adjuvant în caz
de prostatectomie radicală sau radioterapie la pacienţi cu neoplasm de prostată avansat local cu risc
crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: un comprimat (50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente.
Tratamentul cu bicalutamidă poate fi început fie cu 3 zile înainte, fie în acelaşi timp cu administrarea
concomitentă de analogi ai LHRH sau în acelaşi timp cu castrarea chirurgicală.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă concentraţia poate apare acumulare
crescută a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: trei comprimate (150 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente.
2
Tratamentul cu bicalutamidă 150 mg trebuie administrat continuu pe o perioadă de cel puţin 2 ani sau
până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă poate apare acumulare crescută a
medicamentului (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Administrarea de bicalutamidă este contraindicată la femei, copii şi adolescenţi.
Bicalutamida nu trebuie administrată pacienţilor cu hipersensibilitate la bicalutamidă sau la oricare
dintre excipienţi.
Adiminstrarea concomitentă de terfenadină, astemizol sau cisapridă şi bicalutamidă este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Iniţierea tratamentului trebuie realizată cu supravegherea unui specialist
Bicalutamida este metabolizată intens la nivel hepatic. Datele existente sugerează că eliminarea poate
fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acest fapt poate duce la acumularea crescută
de bicalutamidă. Prin urmare, bicalutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată până la severă. Datorită posibilelor modificări hepatice, se recomandă efectuarea
periodică a testelor funcţiei hepatice. Majoritatea modificărilor apar în decursul primelor 6 luni de
tratament cu bicalutamidă. Rar, au fost observate modificări hepatice severe în urma administrării de
bicalutamidă (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt dacă modificările sunt
severe.
S-a demonstrat că bicalutamida inhibă izoenzima CYP 3A4 a citocromului P 450, de aceea este
necesară precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente metabolizate
predominant de către CYP 3A4 (vezi pct. 4.5).
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
La pacienţii bărbaţi care au primit tratament cu analogi ai LHRH s-a observat o scădere a toleranţei la
glucoză. Acest lucru se poate manifesta precum diabetul zaharat sau o pierdere a controlului glicemic
la pacienţii cu diabet zaharat preexistent. Prin urmare, trebuie avută în vedere monitorizarea glicemiei
la pacienţii care primesc tratament cu bicalutamidă în combinaţie cu analogi ai LHRH.
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
La pacienţii cu o progresie obiectivă a bolii şi valori ridicate ale PSA, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bicalutamidă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există date privind orice tip de interacţiune farmacodinamică sau farmacocinetică între
bicalutamidă şi analogi ai LHRH.
În studiile in vitro s-a demonstrat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4, cu
efecte inhibitorii mai reduse asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile clinice care utilizează antipirină ca marker al activităţii citocromului P450 (CYP) nu au
evidenţiat interacţiune potenţială cu bicalutamida, expunerea midazolamului (ASC) a crescut până la
80% după administrarea concomitentă a bicalutamidei, pentru 28 zile. Pentru medicamentele cu un
index terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi relevantă. Prin urmare, administrarea concomitentă a
bicalutamidei cu medicamente cum sunt terfenadină, astemizol şi cisapridă este contraindicată (vezi
pct. 4.3) este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei concomitent cu medicamente
precum ciclosporină şi blocante ale canalelor de calciu. În special, dacă apar reacţii adverse sau
agravare a acestora pentru aceste medicamente, poate fi necesară reducerea dozei. Pentru ciclosporină
este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice şi a stării clinice al pacientului, la
iniţierea şi la întreruperea tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei cu alte medicamente care pot inhiba
oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidina ÅŸi ketoconazolul. Teoretic, acest lucru poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bicalutamidă, care teoretic poate conduce la
accentuarea reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantele cumarinice - warfarina, de
pe locurile de legare de proteinele plasmatice. Prin urmare, se recomandă ca timpul de protrombină să
fie strict monitorizat la pacienţii la care este început tratamentul cu bicalutamidă şi care utilizează
deja anticoagulante cumarinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca administrarea bicalutamidei să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, ocazional pot să apară ameţeli şi somnolenţă. Pacienţii cu aceste
simptome trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
În acest subcapitol reacţiile adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100, <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100);
Rare (≥1/10000, <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
4
Sistem Organ Clasă Frecvenţă Bicalutamidă 150 mg
(monoterapie)
Bicalutamidă 50 mg
(+ analogi LHRH)
Tulburări hematologice
ÅŸi limfatice=
Frecvente=Anemie=Anemie=
Tulburări ale
sistemului imunitar=
Mai puţin frecvente=Reacţii de
hipersensibilitate=
(inclusiv angioedem=ÅŸi
urticarie)=
Reacţii de
hipersensibilitate=
(inclusiv angioedem=ÅŸi
urticarieF=
Tulburări metabolice şi
de nutriţie=
Frecvente=Anorexie=Anorexie=
Tulburări psihice=Frecvente=Scăderea libidoului,
depresie=
Scăderea libidoului,
depresie=
Tulburări ale
sistemului nervos=
Foarte frecvente==Ameţeli =
Frecvente=Ameţeli, somnolenţă=Somnolenţă=
Tulburări vasculare=Foarte frecvente==Bufeuri=
Frecvente =Bufeuri==
Tulburări respiratorii,
toracice ÅŸi mediastinale=
Mai puţin frecvente=Boală pulmonară
interstiţială=
Boală pulmonară
interstiţială=
Tulburări
gastrointestinale=
Foarte frecvente==Durere=abdominală,
constipaţie, greaţă=
Frecvente =Durere abdominală,
constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, greaţă=
Dispepsie, flatulenţă=
Tulburări hepatobiliare=Frecvente=Modificări hepatice
(inclusiv creÅŸterea
valorilor serice ale=
transaminazelor,=
icter)/afecţiuni=
hepatobiliare1
Modificări hepatice
(inclusiv creÅŸterea
valorilor serice ale=
transaminazelor,=
icter)/afecţiuni
hepatobiliare1
Rare Insuficienţă hepatică2 Insuficienţă hepatică2
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat=
Foarte frecvente=Erupţie cutanată
tranzitorie=
=
Frecvente=Alopecie, hirsutism/re-
creşterea părului,
xerodermie, prurit=
Alopecie, hirsutism/re-
creşterea părului,
xerodermie, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie=
Tulburări renale şi ale
căilor urinare=
Foarte frecvente==Hematurie =
crecvente=Hematurie ==
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului=
Foarte frecvente=Ginecomastie ÅŸi
sensibilitate a sânilor3
Ginecomastie ÅŸi
sensibilitate a sânilor4
Frecvente Impotenţă =Impotenţă =
Tulburări generale şi la
nivelul locului de=
administrare=
Foarte frecvente=Astenie=Astenie, durere
toracică, edeme=
Frecvente =Durere toracică, edem==
Investigaţii diagnostice=Frecvente =Creştere ponderală=Creştere ponderală=
=1 Modificările hepatice sunt rar severe şi sunt de obicei tranzitorii, se remit sau se ameliorează dacă
terapia este continuată sau dacă tratamentul este întrerupt (vezi pct. 4.4).
5
2 Foarte rar, la pacienţii trataţi cu bicalutamidă apare insuficienţa hepatică, dar nu a fost stabilită cu
precizie o relaţie de cauzalitate. Trebuie luată în considerare efectuarea periodică de teste ale funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.4). 3 Majoritatea pacienţilor trataţi prin monoterapie cu 150 mg bicalutamidă au prezentat ginecomastie
şi/sau dureri la nivelul sânilor. Conform studiilor, aceste simptome au fost severe la 5% dintre
pacienţi. Ginecomastia poate să nu dispară spontan după întreruperea tratamentului, în special după
tratament de lungă durată. (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). 4 Pot fi reduse prin castrarea concomitentă.
În plus, în studiile clinice a fost raportată insuficienţa cardiacă (în opinia investigatorilor clinicieni, ca
posibile reacţii adverse ale medicamentului, cu o frecvenţă ≥ cu 1%) pe parcursul tratamentului
concomitent cu bicalutamidă şi analogi ai LHRH. Nu există dovezi privind o relaţie de cauzalitate cu
tratamentul medicamentos.
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se recomandă măsuri suportive
generale, inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite antiandrogeni, codul ATC :
L02BB03
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de orice altă activitate endocrină. Acesta se
leagă de receptorii androgenici, fără a activa expresia genică şi, astfel, inhibă stimulii androgeni. Din
această inhibare rezultă regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu
bicalutamidă poate determina, la unii dintre pacienţi, sindrom de întrerupere a androgenilor.
Bicalutamida este un amestec racemic, la care activitatea antiandrogenică este datorată aproape
exclusiv enantiomerului (R).
Tratamentul cu 150 mg bicalutamidă a fost studiat la pacienţii cu neoplasm de prostată non metastazic
localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, orice N, M0; T1-T2, N+, M0), într-o
analiză combinată a trei studii placebo controlate, de tip dublu-orb cu 8113 pacienţi, în care s-au
administrat 150 mg bicalutamidă ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant în caz de
prostatectomie radicală sau radioterapie, (în primul rând radiaţii cu fascicul extern). După o urmărire
mediană de 7,4 ani, 27,4% şi, respectiv, 30,7% dintre toţi pacienţii trataţi cu placebo au prezentat
progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de
paicenţi, dar a fost mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare,
medicii clinicieni pot decide ca strategia medicală optimă pentru un pacient cu risc scăzut de
progresie a bolii, în special în cazul tratamentului adjuvant ce urmează prostatectomiei radicale, poate
fi de a amâna terapia hormonală până la apariţia semnelor de progresie a bolii.
6
Nu a fost observată nicio diferenţă a supravieţuirii generale după o urmărire mediană de 7,4 ani, cu
mortalitate de 22,9% (RR=0,99; 95% IÎ 0,91-1,09). Cu toate acestea, unele tendinţe au fost observate
la analizele de subgrup.
Datele privind supravieţuirea fără progresie şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală
avansată local sunt rezumate în următoarele tabele:
Tabel 1. Rata de supravieţuire fără progresie, în boala avansată local în funcţie de subgrupul de
tratament
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
placebo
Rata de risc
(95% IÃŽ)
Expectativă vigilentă=193/335 (57,6)==222/322 (68,9)==0,60 (0,49 până la
0,73) =
oadioterapie=66/161 (41,0) =86/144 (59,7) =0,56 (0,40 până la
0,78) =
Prostatectomie radicală=179/870 (20,6)==213/849 (25,1)==0,75 (0,61 până la
0,91) =
=
Tabel 2. Rata de supravieţuire generală, în boala avansată local în funcţie subgrupul de tratament
Populaţia analizată Decesul (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Decesul (%) la
pacienţii trataţi cu
placebo
Rata de risc
(95% IÃŽ)
Expectativă vigilentă=164/335 (49,0)==183/322 (56,8)==0,81 (0,66 până la
1,01) =
oadioterapie=49/161 (30I4)==61/144 (42I4)==0,65 (0,44 până la
0,95) =
Prostatectomie radicală=137/870 (1RI7)==122/849 (14,4)==1,09 (M,85 până la
1,39) =
=
În cazul pacienţilor cu boală localizată, cărora li s-a administrat bicalutamidă în monoterapie, nu a
existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti
pacienţi a existat, de asemenea, o tendinţă de scădere a supravieţuirii, comparativ cu pacienţii trataţi
cu placebo (RR=1,16, IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Având în vedere acest lucru, profilul de risc-
beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil la acest grup de pacienţi
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, bicalutamida este bine absorbită. Nu există dovezi ale unui efect relevant
din punct de vedere clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii.
Enantiomerul-S este eliminat relativ rapid comparativ cu enantiomerul-R, acesta din urmă având un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
În cazul administrării zilnice de bicalutamidă, se acumulează de aproximativ 10 ori în plasmă, ca o
consecinţă a timpului de înjumătăţire plasmatică lung..
7
În cazul administrării unei doze zilnice de 50 mg bicalutamidă, concentraţia plasmatică la starea de
echilibru a enantiomerului-R este de aproximativ 9 μg/ml. La starea de echilibru, enantiomerul-R
predominant activ atinge o valoare de 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului-R nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţa
hepatică uşoară până la moderată. Există dovezi că, la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă,
enantiomerul-R este eliminat mai lent din plasmă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestec racemic 96%,
bicalutamida-R 99,6%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare). Metaboliţii
săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară, în proporţii aproximativ egale. După excreţia în bilă, are loc
hidroliza glucuronidului. În urină, se regăseşte bicalutamida uşor modificată.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţia medie a enantiomerului bicalutamidă-R în lichidul seminal al
bărbaţilor trataţi cu 150 mg bicalutamidă a fost de 4,9 μg/ml. Cantitatea de bicalutamidă care se poate
transmite unei partenere de sex feminin în timpul actului sexual este scăzută şi echivalează cu
aproximativ 0,3 μg/kg. Această concentraţie este sub concentraţia necesară pentru a induce modificări
la urmaÅŸii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogen potent şi un inductor enzimatic al oxidării cu funcţie mixtă la
animale. Modificările la nivelul organelor ţintă, inclusiv inducţia tumorală, la animale, este legată de
aceste activităţi. În testele preclinice, nu s-a evidenţiat eficacitatea tratamentului la pacienţii cu
neoplasm de prostată avansat.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă (E 1201)
Amidon de porumb
Stearat de magneziu (E 572)
Film:
Metilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină (E 1518)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
8
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-Aclar/Al cu: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu blistere perforate unidoză din PVC-Aclar/Al cu: 50 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
4388/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - August 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamida Sandoz 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IE CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 50 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 60,15 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametru de 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
Tratamentul neoplasmului de prostată avansat, în asociere cu terapia cu analogi ai hormonului de
eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrarea chirurgicală.
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
Tratamentul cu bicatulamidă în doză de 150 mg este indicat fie ca monoterapie sau ca adjuvant în caz
de prostatectomie radicală sau radioterapie la pacienţi cu neoplasm de prostată avansat local cu risc
crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: un comprimat (50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente.
Tratamentul cu bicalutamidă poate fi început fie cu 3 zile înainte, fie în acelaşi timp cu administrarea
concomitentă de analogi ai LHRH sau în acelaşi timp cu castrarea chirurgicală.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţa hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă concentraţia poate apare acumulare
crescută a medicamentului (vezi pct. 4.4).
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: trei comprimate (150 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente.
2
Tratamentul cu bicalutamidă 150 mg trebuie administrat continuu pe o perioadă de cel puţin 2 ani sau
până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă poate apare acumulare crescută a
medicamentului (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Administrarea de bicalutamidă este contraindicată la femei, copii şi adolescenţi.
Bicalutamida nu trebuie administrată pacienţilor cu hipersensibilitate la bicalutamidă sau la oricare
dintre excipienţi.
Adiminstrarea concomitentă de terfenadină, astemizol sau cisapridă şi bicalutamidă este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Iniţierea tratamentului trebuie realizată cu supravegherea unui specialist
Bicalutamida este metabolizată intens la nivel hepatic. Datele existente sugerează că eliminarea poate
fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi acest fapt poate duce la acumularea crescută
de bicalutamidă. Prin urmare, bicalutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată până la severă. Datorită posibilelor modificări hepatice, se recomandă efectuarea
periodică a testelor funcţiei hepatice. Majoritatea modificărilor apar în decursul primelor 6 luni de
tratament cu bicalutamidă. Rar, au fost observate modificări hepatice severe în urma administrării de
bicalutamidă (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt dacă modificările sunt
severe.
S-a demonstrat că bicalutamida inhibă izoenzima CYP 3A4 a citocromului P 450, de aceea este
necesară precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente metabolizate
predominant de către CYP 3A4 (vezi pct. 4.5).
Tratament asociat cu Bicalutamida Sandoz 50 mg:
La pacienţii bărbaţi care au primit tratament cu analogi ai LHRH s-a observat o scădere a toleranţei la
glucoză. Acest lucru se poate manifesta precum diabetul zaharat sau o pierdere a controlului glicemic
la pacienţii cu diabet zaharat preexistent. Prin urmare, trebuie avută în vedere monitorizarea glicemiei
la pacienţii care primesc tratament cu bicalutamidă în combinaţie cu analogi ai LHRH.
Monoterapie cu 3 comprimate de Bicalutamida Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamidă):
La pacienţii cu o progresie obiectivă a bolii şi valori ridicate ale PSA, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bicalutamidă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există date privind orice tip de interacţiune farmacodinamică sau farmacocinetică între
bicalutamidă şi analogi ai LHRH.
În studiile in vitro s-a demonstrat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4, cu
efecte inhibitorii mai reduse asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile clinice care utilizează antipirină ca marker al activităţii citocromului P450 (CYP) nu au
evidenţiat interacţiune potenţială cu bicalutamida, expunerea midazolamului (ASC) a crescut până la
80% după administrarea concomitentă a bicalutamidei, pentru 28 zile. Pentru medicamentele cu un
index terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi relevantă. Prin urmare, administrarea concomitentă a
bicalutamidei cu medicamente cum sunt terfenadină, astemizol şi cisapridă este contraindicată (vezi
pct. 4.3) este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei concomitent cu medicamente
precum ciclosporină şi blocante ale canalelor de calciu. În special, dacă apar reacţii adverse sau
agravare a acestora pentru aceste medicamente, poate fi necesară reducerea dozei. Pentru ciclosporină
este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice şi a stării clinice al pacientului, la
iniţierea şi la întreruperea tratamentului cu bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei cu alte medicamente care pot inhiba
oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidina ÅŸi ketoconazolul. Teoretic, acest lucru poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bicalutamidă, care teoretic poate conduce la
accentuarea reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantele cumarinice - warfarina, de
pe locurile de legare de proteinele plasmatice. Prin urmare, se recomandă ca timpul de protrombină să
fie strict monitorizat la pacienţii la care este început tratamentul cu bicalutamidă şi care utilizează
deja anticoagulante cumarinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca administrarea bicalutamidei să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, ocazional pot să apară ameţeli şi somnolenţă. Pacienţii cu aceste
simptome trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
În acest subcapitol reacţiile adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100, <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100);
Rare (≥1/10000, <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
4
Sistem Organ Clasă Frecvenţă Bicalutamidă 150 mg
(monoterapie)
Bicalutamidă 50 mg
(+ analogi LHRH)
Tulburări hematologice
ÅŸi limfatice=
Frecvente=Anemie=Anemie=
Tulburări ale
sistemului imunitar=
Mai puţin frecvente=Reacţii de
hipersensibilitate=
(inclusiv angioedem=ÅŸi
urticarie)=
Reacţii de
hipersensibilitate=
(inclusiv angioedem=ÅŸi
urticarieF=
Tulburări metabolice şi
de nutriţie=
Frecvente=Anorexie=Anorexie=
Tulburări psihice=Frecvente=Scăderea libidoului,
depresie=
Scăderea libidoului,
depresie=
Tulburări ale
sistemului nervos=
Foarte frecvente==Ameţeli =
Frecvente=Ameţeli, somnolenţă=Somnolenţă=
Tulburări vasculare=Foarte frecvente==Bufeuri=
Frecvente =Bufeuri==
Tulburări respiratorii,
toracice ÅŸi mediastinale=
Mai puţin frecvente=Boală pulmonară
interstiţială=
Boală pulmonară
interstiţială=
Tulburări
gastrointestinale=
Foarte frecvente==Durere=abdominală,
constipaţie, greaţă=
Frecvente =Durere abdominală,
constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, greaţă=
Dispepsie, flatulenţă=
Tulburări hepatobiliare=Frecvente=Modificări hepatice
(inclusiv creÅŸterea
valorilor serice ale=
transaminazelor,=
icter)/afecţiuni=
hepatobiliare1
Modificări hepatice
(inclusiv creÅŸterea
valorilor serice ale=
transaminazelor,=
icter)/afecţiuni
hepatobiliare1
Rare Insuficienţă hepatică2 Insuficienţă hepatică2
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat=
Foarte frecvente=Erupţie cutanată
tranzitorie=
=
Frecvente=Alopecie, hirsutism/re-
creşterea părului,
xerodermie, prurit=
Alopecie, hirsutism/re-
creşterea părului,
xerodermie, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie=
Tulburări renale şi ale
căilor urinare=
Foarte frecvente==Hematurie =
crecvente=Hematurie ==
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului=
Foarte frecvente=Ginecomastie ÅŸi
sensibilitate a sânilor3
Ginecomastie ÅŸi
sensibilitate a sânilor4
Frecvente Impotenţă =Impotenţă =
Tulburări generale şi la
nivelul locului de=
administrare=
Foarte frecvente=Astenie=Astenie, durere
toracică, edeme=
Frecvente =Durere toracică, edem==
Investigaţii diagnostice=Frecvente =Creştere ponderală=Creştere ponderală=
=1 Modificările hepatice sunt rar severe şi sunt de obicei tranzitorii, se remit sau se ameliorează dacă
terapia este continuată sau dacă tratamentul este întrerupt (vezi pct. 4.4).
5
2 Foarte rar, la pacienţii trataţi cu bicalutamidă apare insuficienţa hepatică, dar nu a fost stabilită cu
precizie o relaţie de cauzalitate. Trebuie luată în considerare efectuarea periodică de teste ale funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.4). 3 Majoritatea pacienţilor trataţi prin monoterapie cu 150 mg bicalutamidă au prezentat ginecomastie
şi/sau dureri la nivelul sânilor. Conform studiilor, aceste simptome au fost severe la 5% dintre
pacienţi. Ginecomastia poate să nu dispară spontan după întreruperea tratamentului, în special după
tratament de lungă durată. (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). 4 Pot fi reduse prin castrarea concomitentă.
În plus, în studiile clinice a fost raportată insuficienţa cardiacă (în opinia investigatorilor clinicieni, ca
posibile reacţii adverse ale medicamentului, cu o frecvenţă ≥ cu 1%) pe parcursul tratamentului
concomitent cu bicalutamidă şi analogi ai LHRH. Nu există dovezi privind o relaţie de cauzalitate cu
tratamentul medicamentos.
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se recomandă măsuri suportive
generale, inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite antiandrogeni, codul ATC :
L02BB03
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de orice altă activitate endocrină. Acesta se
leagă de receptorii androgenici, fără a activa expresia genică şi, astfel, inhibă stimulii androgeni. Din
această inhibare rezultă regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu
bicalutamidă poate determina, la unii dintre pacienţi, sindrom de întrerupere a androgenilor.
Bicalutamida este un amestec racemic, la care activitatea antiandrogenică este datorată aproape
exclusiv enantiomerului (R).
Tratamentul cu 150 mg bicalutamidă a fost studiat la pacienţii cu neoplasm de prostată non metastazic
localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, orice N, M0; T1-T2, N+, M0), într-o
analiză combinată a trei studii placebo controlate, de tip dublu-orb cu 8113 pacienţi, în care s-au
administrat 150 mg bicalutamidă ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant în caz de
prostatectomie radicală sau radioterapie, (în primul rând radiaţii cu fascicul extern). După o urmărire
mediană de 7,4 ani, 27,4% şi, respectiv, 30,7% dintre toţi pacienţii trataţi cu placebo au prezentat
progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de
paicenţi, dar a fost mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare,
medicii clinicieni pot decide ca strategia medicală optimă pentru un pacient cu risc scăzut de
progresie a bolii, în special în cazul tratamentului adjuvant ce urmează prostatectomiei radicale, poate
fi de a amâna terapia hormonală până la apariţia semnelor de progresie a bolii.
6
Nu a fost observată nicio diferenţă a supravieţuirii generale după o urmărire mediană de 7,4 ani, cu
mortalitate de 22,9% (RR=0,99; 95% IÎ 0,91-1,09). Cu toate acestea, unele tendinţe au fost observate
la analizele de subgrup.
Datele privind supravieţuirea fără progresie şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală
avansată local sunt rezumate în următoarele tabele:
Tabel 1. Rata de supravieţuire fără progresie, în boala avansată local în funcţie de subgrupul de
tratament
Populaţia analizată Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
placebo
Rata de risc
(95% IÃŽ)
Expectativă vigilentă=193/335 (57,6)==222/322 (68,9)==0,60 (0,49 până la
0,73) =
oadioterapie=66/161 (41,0) =86/144 (59,7) =0,56 (0,40 până la
0,78) =
Prostatectomie radicală=179/870 (20,6)==213/849 (25,1)==0,75 (0,61 până la
0,91) =
=
Tabel 2. Rata de supravieţuire generală, în boala avansată local în funcţie subgrupul de tratament
Populaţia analizată Decesul (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Decesul (%) la
pacienţii trataţi cu
placebo
Rata de risc
(95% IÃŽ)
Expectativă vigilentă=164/335 (49,0)==183/322 (56,8)==0,81 (0,66 până la
1,01) =
oadioterapie=49/161 (30I4)==61/144 (42I4)==0,65 (0,44 până la
0,95) =
Prostatectomie radicală=137/870 (1RI7)==122/849 (14,4)==1,09 (M,85 până la
1,39) =
=
În cazul pacienţilor cu boală localizată, cărora li s-a administrat bicalutamidă în monoterapie, nu a
existat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti
pacienţi a existat, de asemenea, o tendinţă de scădere a supravieţuirii, comparativ cu pacienţii trataţi
cu placebo (RR=1,16, IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Având în vedere acest lucru, profilul de risc-
beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil la acest grup de pacienţi
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, bicalutamida este bine absorbită. Nu există dovezi ale unui efect relevant
din punct de vedere clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii.
Enantiomerul-S este eliminat relativ rapid comparativ cu enantiomerul-R, acesta din urmă având un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o săptămână.
În cazul administrării zilnice de bicalutamidă, se acumulează de aproximativ 10 ori în plasmă, ca o
consecinţă a timpului de înjumătăţire plasmatică lung..
7
În cazul administrării unei doze zilnice de 50 mg bicalutamidă, concentraţia plasmatică la starea de
echilibru a enantiomerului-R este de aproximativ 9 μg/ml. La starea de echilibru, enantiomerul-R
predominant activ atinge o valoare de 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului-R nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţa
hepatică uşoară până la moderată. Există dovezi că, la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă,
enantiomerul-R este eliminat mai lent din plasmă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestec racemic 96%,
bicalutamida-R 99,6%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare). Metaboliţii
săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară, în proporţii aproximativ egale. După excreţia în bilă, are loc
hidroliza glucuronidului. În urină, se regăseşte bicalutamida uşor modificată.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţia medie a enantiomerului bicalutamidă-R în lichidul seminal al
bărbaţilor trataţi cu 150 mg bicalutamidă a fost de 4,9 μg/ml. Cantitatea de bicalutamidă care se poate
transmite unei partenere de sex feminin în timpul actului sexual este scăzută şi echivalează cu
aproximativ 0,3 μg/kg. Această concentraţie este sub concentraţia necesară pentru a induce modificări
la urmaÅŸii animalelor de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogen potent şi un inductor enzimatic al oxidării cu funcţie mixtă la
animale. Modificările la nivelul organelor ţintă, inclusiv inducţia tumorală, la animale, este legată de
aceste activităţi. În testele preclinice, nu s-a evidenţiat eficacitatea tratamentului la pacienţii cu
neoplasm de prostată avansat.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă (E 1201)
Amidon de porumb
Stearat de magneziu (E 572)
Film:
Metilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină (E 1518)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
8
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-Aclar/Al cu: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu blistere perforate unidoză din PVC-Aclar/Al cu: 50 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A, 540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
4388/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - August 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2012
