COPEGUS 200mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Copegus 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipie nţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat plat, oval, de culoare roz deschis, marcat pe una dintre feţe cu „RIB” „200” şi pe
cealaltă faţă cu „ROCHE”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copegus este indic at în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC ).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în trata mentul hepatite i C
cronice.
Consultaţi şi Rezumatele Car acteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate
în asociere cu Copegus pentru tratamentul hepatitei C .
Mod de administrare
Copegus comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de
aliment e (dimineaţa şi seara). Din cauza potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu
trebuie sparte sau sfărâmate.
Doze
Dozele recomandate
Doza de Copegus depinde de greutatea pacientului , genotipul viral şi de medicamentul care este
utiliza t în asociere (vezi Tabelul 1). Copegus comprimate filmate se administrează oral, zilnic, divizat
în două prize (dimineaţa şi seara), concomitent cu ingestia de alimente.
Tabelul 1. Recomandările de dozare pentru Copegus în funcție de medicamentele utilizate în
asociere
Medicamentul utilizat în Doza zilnică de Copegus Numărul de comprimate de
2
ascociere 200/400mg
Medicamente antivirale cu
acțiune directă (AAD)
105 kg = 1400 mg 7 (3 dimineața, 4 seara)
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de medicamentele cu care este asociat și poate fi influențată de anumite
caracteristici ale pacienților sau virale, inclusiv genotipul, stadiul infecțiilor concomitente , istoricul
tratamentelor anterioare, răspunsul la tratament.
Consultaţi şi Rez umatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate
în asociere cu Copegus .
Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute
Modificarea dozei de Copegus depinde de medicamentele cu care este asociat.
Dacă un p acient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza
de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce
reacţia adversă se remite sau scade în severitate.
Tabe lul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de
concentraţia de hemoglobină şi statusul cardiac al pacientului.
3
Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozelor pentru tratamentul anemiei determinate
de terapie
Rezultate de laborator Reducerea numai a dozei de Copegus la
[1] [2] dacă:
Întreruperea Copegus
dacă:
Hemoglobina la pacienţii fără
afecţiuni cardiace
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
Hemoglobina: Pacienţi cu
antecedente de afecţiuni
cardiace stabile
Scăderea hemoglobinei ≥ 2 g/dl în
timpul oricărei perioade de 4 săptămâni
în timpul tratamentului (reducere
permanentă a dozei)
< 12 g/dl, în pofida
reducerii dozei timp
de 4 săptămâni
[1] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 1000 mg (75 kg), doza de
Copegus trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de
200 mg sau un comprimat de 400 mg seara). În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza
zilnică de Copegus de 600 mg, care poate fi crescută ulterior la 800 mg pe zi în funcție de alegerea medicului
curant. Totuși, nu se recomandă revenirea la doze mai ridicate.
[2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (105 kg), prima reducere a dozei de Copegus este cu 200 mg/zi (exceptând pacienții care
primesc 1400 mg, pentru care reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi). Dacă este necesar, doza de Copegus
este redusă a dou a oară cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză de Copegus este redusă la 600 mg pe zi primesc
un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de 200 mg seara.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa sau interferon
alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții
adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală : La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate
de ribavirină (ajustate în funcţie de greutatea corporală maximă de 75 kg) au determinat o creştere
substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei. L a pacienţii cu clearance-ul creatininei mai
mic sau egal cu 50 ml/min se recomandă reducerea dozei zilnice totale de Copegus, aşa cum este
prezentat ă în Tabelul 3 (vezi şi punctul 5.2).
Tabelul 3 Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance- ul creatininei Doza de Copegus (zilnică)
30 până la 50 ml/min Doze alternative de 200 mg şi 400 mg, o zi cu o zi
Mai mic de 30 ml/min 200 mg zilnic
Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic
Tratamentul trebuie început (sau continuat dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu
prudenţă extremă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri corective
care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor d e laborator, tratamentul
cu Copegus trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse.
Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Copegus, acesta trebuie întrerupt. Nu există
date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.
Utilizarea în insuficienţa hepatică : Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi
pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesa ră nicio ajustare a dozelor de
Copegus.
4
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani: Asupra farmacocineticii ribavirinei nu pare să existe
un efect semnificativ legat de vârstă. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie
eva luată înaintea administrării Copegus.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani :Tratamentul cu Copegus nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea
în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul hepatitei C. La copii şi adolescen ţi (6 -18
ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguran ţa şi
eficacitatea ( vezi pct. 5.1). O evaluare a raportului beneficiu/r isc privind utilizarea Copegus la copii
trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Copegus este contraindicat în următoarele cazuri :
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 .
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu Copegus nu trebuie început, până când nu se obţine un
test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct 4. 6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate
terapeutic în ultimele 6 luni.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
-
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru me dicamentele care sunt utilizate în
aso ciere cu Copegus pentru informaţii privind contraindicaţiile asociate utilizării acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea de Copegus în monoterapie .
Terapia asociată de ribavirină și ( peg)interferon alfa
Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu
(peg)interferon alfa. Acestea includ:
- Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale,
tentativă de suicid și comportament agresiv , etc.)
- Tulburări de vedere severe
- Tulburări dentare şi periodontale
- Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți
Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să c onsultaţi Rezumatul Caracteristicilor P rodusului (RCP)
pentru ( peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de urmărire și
management referitoare la aceste reacții adverse.
Teratogenitate : vezi pct 4.6
Înainte de începerea terap iei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul privind riscul
teratogen al ribavirinei, necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea ca metodele de
contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în tim pul terapiei cu ribavirină.
Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi „ Teste de laborator”.
Carcinogenitate : În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s -a dovedit a fi
mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect ca rcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliz ă şi aparat cardiovascular : Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa -2a şi până la 19% dintre
pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa -2a au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10
g/dl.
Atunci când Copegus în doze de 800 mg a fost administrat concomitent cu peginterferon alfa -2a timp
de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valor ii hemoglobinei la
5
< 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe
cardiovasculare, anemia asociată administrării Copegus poate determina deteriorarea funcţiei cardiace
sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene, sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni
cardiace preexistente, Copegus trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată
înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări,
terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă,
infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se
recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme
înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de
obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea tratamentului.
În literatur a de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a pentru tratamentul pacienţilor cu hepatită
C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s -a întrerupt
tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în con siderare
tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile unui nou
tratament.
Hipersensibilitate acută : Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie,
angio edem, bronhoconstricţie, anaf ilaxie), tratamentul cu Copegus trebuie înterupt imediat şi trebuie
iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată
tranzitorie.
Funcţi e hepatică :La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului,
administrarea Copegus în asociere alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt
atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse
sau atunci când este însoţită de cr eşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală:La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din
cauza scăderii clearance- ului aparent la aceşti pacienţi. De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie
evaluată la tot i pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Copegus, de preferat prin măsurarea clearance-
ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia > 2 mg/dl sau cu
clearance- ului plasmatic al creatininei < 50 ml/min, s-a observa t o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate. La
aceşti pacienţi, sunt recomandate ajustări ale dozelor de Copegus (vezi pct. 4.2 şi 5.2) . În timpul
tratamentului, valoarea h emoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate
măsuri corect ive (vezi pct. 4.2 ).
Transplant : Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa- 2a şi Copegus nu au fost
stabilite la pacienţii cu transplant hep atic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării
peginterferon- alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu Copegus a fost raportat rejetul de grefă în
transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC : A se vedea Rezumatul Caracteristici lor Produsului pentru
medicamentele antiretrovirale care trebuie administrate în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru
atenţionări şi managementul toxicităţii specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se
suprapune toxicitatea ribavirin ei cu a celorlalte medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi
concomitent cu stavudină şi interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei
lactice a fost de 3% (12/398).
6
Pacienţii cu hepatită C infectaţi concomitent cu HIV şi cărora li se administrează Terapie anti -
retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse
grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomi tentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu Copegus în
asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensarea hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocie rea peginterferon alfa-2a şi Copegus la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5) .
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomit entă trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child -Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificar ea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neapă rat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu Copegus în asociere alte medicamente trebuie întrer upt
imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de Copegus şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de Copegus şi stavudină trebuie evitată
pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator : La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste
hematologice standard şi teste biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară ş i
diferenţial, numărul de trombocite, electroliţi, glucoză, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid
uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu
Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa- 2a:
Hemoglobina : ≥ 12 g/dl (la femei);
≥ 13 g/dl (la bărbaţi)
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV -V HC, datele de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt
limitate pentru pacienţii cu un număr de cel ule CD
4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD
4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul trat amentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Din cauza hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Copegus, de aceea,
pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
4.5 Interacţiuni cu alte me dicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa -2a ,
inte rferon alfa -2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa -2b sau peginterferon alfa- 2a.
7
După întreruperea tratamentului cu Copegus, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică, orice
potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al
ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice, atât de la om cât şi de la
şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P450.
Ribavi rina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă
că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul
enzimelor citocromului P450.
Antiacide ; După administrar ea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de
administrarea concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut
cu 14%. Î n acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului
întârziat al ribavirinei sau modificării pH -ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă
clinic.
Analogi nucleozidici :Studiile in vitro , au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi
stavudinei. Nu se cunoaşte sem nificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări
in vitro indică posibilitatea ca utilizarea concomitentă a Copegus si zidovudinei sau stavudinei să
determine creşterea viremiei HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu Copegus concomitent cu oricare
dintre cele două medicamente, se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă
valoarea ARN HIV creşte, trebuie reconsiderată utilizarea Copegus concomitent cu inhibitori de
revers- transcriptază.
Didanozină (ddI ):Adminis trarea asociată a ribavirin ei şi didanozin ei nu este recomandată. Expunerea
la didanozină sau metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’ -trifosfat) creşte in vitro, când didanozina
este administrată în asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribaviri nă, au fost raportate insuficienţă
hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică
simptomatică.
Azatioprină : P rin efectul său inhibitor asupra inozin- monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate
interfera cu metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-
MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată
administrarea de Copegus şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină . În cazurile individuale
în care beneficiul administrării Copegus concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se
recomandă monitorizarea hematologică atentă în timpul administră rii concomitente de azatioprină
pentru a identifica semn ele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente
trebuie oprit (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -VHC
Nu s -au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV -V HC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Cu toate aceste, din cauza
variabilităţii foarte mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu
pare afectată de administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz ă (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare a administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul
exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribaviri nei şi zidovudinei , din
cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate
fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Date preclinice : Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid
semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la
doze mult mai mici decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii
palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro- intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de
supravieţuire a fătului şi a nou- născutului.
Pacien ţi de sex feminin :La gravide, administrarea Copegus este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct.
4.4). L a pacien ţii de sex feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii.
Tratamentul cu Copegus nu trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de
sarcină, imediat înainte de iniţierea terapiei. Orice metodă con traceptivă poate eşua. De aceea, este
foarte important ca femeile de vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepţie eficace, în timpul
terapiei şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de
sarcină, de rutină. Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la
întreruperea terapiei, pacienta trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei
asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor : T rebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei
sarcini la partenerele pacienţilor de sex masculin care sunt trataţi cu Copegus. Ribavirina se
acumulează la nivel intracelular şi se elimină foarte lent din organism. În studiile efectuate la ani male,
ribavirina a determinat modificări ale spermei la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se
ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De
aceea, pacienţilor de sex masculin sau partener elor acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande
să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu Copegus şi încă o perioadă de
7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie să aibă test de sarcină negativ, înainte de î nceperea
tratamentului. Pacienţii de sex masculin a i căror partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să
utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea : Nu se ştie dacă ribavirina este excret ată în laptele matern uman. D in cauza reacţiilor
adverse potenţiale la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Copegus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa- 2a, interferon alfa -2a sau alte medicamente,
utilizate în asociere cu Copegus pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea
Rezumatul C aracteristicilor P rodusului (RCP ) pentru medicamentele utilizate în asociere cu Copegus.
4.8 Reacţii adverse
Cea mai mare problemă de siguranță a ribav irinei este anemia hemolitică care apare în primele
săptămâni de tratament. Ane mia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea
funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s -a observat , de
asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos
și pct. 4.4).
Evenimentele adverse raportate la pacienţii cărora li se administrează Copegus în asociere cu
interferon alfa -2a sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru Copegus în asociere cu peginterferon
alfa -2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor P rodusului (RCP ) pentru medicamentele
utilizate în asociere cu Copegus, referitor la infor maţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru
fiecare dintre aceste medicamente.
Hepatita C cronică
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării Copegus în asociere cu
peginterferon alfa -2a 180 µg, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca severitate.
Cele mai multe din tre ele au fost controlabile, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de sigura nţă pentru Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior . În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa- 2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimente lor adverse sau a rezultate lor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu Copegus şi peginterferon alfa -2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament cu
durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evolu ţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa -2a şi Copegus a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% ş i 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa -2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxic e hematologice apărute nu au fost înrola ţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm
3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, obs ervate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din tre pacienţi au
prezentat hemoglobine mia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm
3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C cronice şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC , profil urile evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa -2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare celor
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV -VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu Copegus şi peginter feron alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo- laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa -2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau î ntreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa -2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ < 200/µl sunt disponibile
date de sig uranţă limitate ( vezi RCP peginterferon alfa- 2a).
T abelul 4 prez intă reacţiile adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat Copegus asociat în
special cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa -2a .
10
Tabelul 4. Reacţii adverse raport ate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu Copegus
asociat în special cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa -2a
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Infecţii şi
infestări
Infecţii ale
tractului respirator
superior, bronşită,
candidoză orală,
herpes simplex
Infecţii ale
tractului respirator
inferior,
pneumonie, infecţii
ale tractu lui
urinar,infecţii
cutanate
Endocardită,
Otită externă
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Anemie,
neutropenie
Trombocitopenie,
limfadenopatie
Pancitopenie Anemie
aplastică
Aplazie
eritrocitară
pură
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită
Anafilaxie, lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă
Purpură
trombocitope
nică
idiopatică sau
trombotică
Rejet de grefă
hepatică şi
renală, boală
Vogt-
Koyanagi -
Harada
Tulburări
endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism
Diabet zaharat
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare
Tulburări
psihice
Depresie,
insomnie
Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate,
nervozitate,
scăderea libidoului
Ideaţie suicidară,
halucinaţii, furie
Suicid, tulburări
psihotice
Manie,
tulburări
bipolare,
ideaţie de
omucidere
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentra
re
Tulburări de
memorie, sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie, tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă
Neuropatie
periferică
Comă, convulsii,
paralizie facială
Ischemie
cerebrovas
culară
Tulburări
oculare
Vedere înceţoşată,
durere oculară,
inflamaţie oculară,
xeroftalmie
Hemoragie
retiniană
Neuropatie
optică, edem
papilar, tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean
Pierderea
vederii
Dezlipire
seroasă de
retină
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, otalgii,
tinitus
Surditate
11
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
palpitaţii, edeme
periferice
Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină pectorală,
tahiaritmie
supraventriculară
, fibrilaţie atrială,
pericardită
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială,
hipotensiune
arterilală
Hipertensiune
arterială
Hemoragie
cerebrală ,
vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, tuse Dispnee de efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie nazală,
rinită, durere
faringiană
Wheezing Pneumonită
interstiţială cu
evoluţie letală,
embolism
pulmonar
Tulburări
gastrointestin
ale
Diaree,
greaţă, durere
abdomina
lă
Vărsături,
dispepsie, disfagie,
ulceraţii orale,
sângerări
gingivale, glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie
Sângerări
gastrointestinale,
cheilită, gingivită
Ulcer peptic,
pancreatită
Colită
ischemică,
colită
ulcerativă,
pigmentarea
limbii
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie
Erupţie cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis, urticarie,
eczeme,
manifestări
cutanate, reacţii de
fotosensibilitate,
transpiraţii
nocturne
Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioedem,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
artralgie
Dureri lombare,
artrită, slăbiciune
musculară, dureri
osoase, dureri
cervicale, dureri
musculoscheletice,
crampe musculare
Miozită Rabdomioliză
12
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă
renală,
sindrom
nefrotic
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Pirexie,
frisoane,
durere,
astenie,
fatigabilitate,
iritabilitate
Dureri toracice,
sindrom pseudo-
gripal, stare
generală de rău,
letargie, bufeuri,
sete
Investigaţii Scădere în greutate
Leziuni,
intoxicaţii
Supradozaj
* Identificate în cursul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamentului
Rezultatele analizelor de laborator: În st udiile clinice care au evaluat administrarea Copegus în
asociere cu peginterferon alfa- 2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale
rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul
tratamentului asociat cu peginterferon alfa -2a şi Copegus, până la 2% dintre pacienţi au prezentat
valori crescute ale ALT care au determinat modif icarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă care limitează doza în cazul trat amentului cu ribavirină. Până la 15%
dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu
peginterferon alfa -2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa -2a au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori < 10 g/dl. Când Copegus în doze de 800 mg a fost
administrat concomitent cu peginterferon alfa -2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor, s căderea valorilor
hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s -a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale r ezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii cărora li s -a administrat Copegus în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa -2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749- 0,5 x 10
9/l) şi severă (NAN: <0,5
x 109/l).
La unii pacienţi trataţi cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa- 2a sau interferon alfa-2a s -a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într -o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tr atamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV -VHC, majoritatea cazurilor pot fi controlate
prin modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a trata mentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa -2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
13
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa -2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu Copegus. Hipocalcemia şi
hipomagnez iemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mar e
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe cazuri , ribavirina s-a administrat intravenos.
Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de r ibavirină nu sunt eliminate ef icient
prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază) , codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro
împotriv a unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina îşi manifestă
efectele împotriva VHC.
Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită C care au răspuns la tratament şi cărora li
s -au administrat 180 µg peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la
administrarea primei doze de peginterferon alfa- 2a şi este urmată de a doua fază de scădere care
continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Copegus nu a avut
efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu
Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa- 2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribav irinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei C cronice. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copegus în asociere cu AA D
Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele
antivirale cu acţiune directă, corespunzătoare, pentru o des criere completă a datelor clinice cu o astfel
de asociere. Acest RCP detaliază numai descrierea utilizării Copegus în asociere cu (peg)interferon.
Copegus în asociere cu peginterferon alfa- 2a
Predictibilitatea răspunsului
Vezi RCP -ul produsului peginterf eron alfa-2a.
14
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat Copegus şi peginterferon alfa -2a a u fos t stabilite în
două studii pivot ( NV15801+NV15942), c are au inclus î n total 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii
nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin nivel uri plasmatice detectabile
de ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică ce confirmă hepatita C cronică. În studiul
NR 15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -V HC (vezi T abelul 13). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celul elor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/ µl.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat efica citatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa -2a (180 µg o dată pe săptămână) şi Copegus (1000- 1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa -2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa -2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa -2a şi Copegus a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa- 2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa -2a monoterapie.
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de Copegus (800 mg şi 1000/ 1200 mg).
A se vedea T abelele 5, 6, 7, respectiv tabelul 1 3, pentru pacienţii numai cu infecţie VHC, cu infecţie
concomitentă HIV -VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentu lui şi rezultatele studiului.
Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS
AMPLICORTM versiunea 2 .0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi
Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut reprezentat de un te st negativ la aproximativ 6 luni după
întreruperea tratamentului.
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) =0,003
Răspunsurile virusologice la pacienţii numai cu infecţie VHC, trataţi cu Copegus şi peginterferon alfa -
2a, pe baza genot ipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului,
încărcăturii virale anterioare tratamentului şi răspunsului virusologic rapid în săptămâna 4, sunt
prezentate în T abelul 6 şi respectiv Tabelul 7. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele
pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi
răspunsul virusologic în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 6 şi 7).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost în general influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca
urmare, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste
caracteristici iniţiale.
Tabelul 5.Răspunsul virusologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză)
Studiul NV 15942 Studiul NV 15801
Copegus
1000/1200 mg şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
( N=436)
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
(N=453)
48 de săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa -2b
3 milioane UI
(N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la
încheierea
tratamentului
68% 69% 52%
Răspunsul general
susţinut
63% 54%* 45%*
15
Tabelul 6. Răspunsul virusologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată Copegus cu peginterferon alfa- 2a
Studiul NV15942 Studiul NV15801
Copegus
800 mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Copegus
800 mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa -
2b
3 milioane UI
48 de săptămâni
Genotip 1 29%
(29/101)
42%
(49/118)†
41%
(102/250)*
52%
(147/271)*
†
45%
(134/298)
36% (103/285)
Încărcătură
virală mică
41%
(21/51)
52%
(37/71)
55% (33/60) 65%
(55/85)
53%
(61/115)
44% (41/94)
Încărcătură
virală mare
16%
(8/50)
26%
(12/47)
36%
(69/190)
47%
(87/186)
40%
(73/182)
33% (62/189)
Genotip 2/3 84%
(81/96)
81%
(117/144)
79% (78/99) 80%
(123/153)
71%
(100/140)
61% (88/145)
Încărcătură
virală mică
85%
(29/34)
83%
(39/47)
88% (29/33) 77% (37/48) 76%
(28/37)
65% (34/52)
Încărcătură
virală mare
84%
(52/62)
80%
(78/97)
74% (49/66) 82%
(86/105)
70%
(72/103)
58% (54/93)
Genotip 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77%
(10/13)
45% (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 U I/m l; Încărcătura virală mare = > 800000 U I/m l
*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 180 µg , 48 de săptămâni versus Copegus 800 mg +
peginterferon alfa- 2a 180 µg , 48 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = 0,020
† Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 1 80 µg, 48 de săptămâni versus Copegus
1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 180 µg , 24 de săptămâni : Raportul cotelor (IÎ 95%)=2,12 (1,30 până la
3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = 0,002
Posibilitatea de a lua în consider are scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu
genotipul 1 şi 4 a fost examinată pe baza răspunsului virusologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virusologic rapid în săptămâna 4 în studiile NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 7).
16
Tabelul 7. Răspuns virusologic susţinut pe baza răspunsului virusologic rapid în săptămâna 4
pentru genotipul 1 şi 4 după t erapia combinată Copegus cu peginterferon alfa -2a la pacienţii
infectaţi cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180
µg
24 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180
µg
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
24 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală mi că
Încărcătura virală mare
90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4)
92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)
77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare
24% (21/87)
27% (12/44)
21% (9/43)
43% (95/220)
50% (31/62)
41% (64/158)
-
-
-
Genotip 4 RVR (5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6)
(4/6)
-
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virusologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi AR N VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate
fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Cazuri de recădere a răspunsului viruso logic la sfârşitul tratamentului pentru
populaţia cu r ăspuns virusologic rapid
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virusologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virusologic
rapid la săptămâna 4 a studi ului NV17317 (vezi Tabelul 9).
În cadrul studiului clinic NV 17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii
au fost trataţi cu peginterferon alfa -2a 180 µg s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg Copegus şi au fost
randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general, tratamentul cu
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
24 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
6,7% (2/30)
3,8% (1/26)
25% (1/4)
4,3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22)
0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR (0/5)
(0/5)
0% (0/4)
17
durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virusologic susţinut mai mic (65%) comparativ cu
tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p 800000 U I/ml .
RVR = Răspuns viral rapid ( ARN VHC negative ) în săptămâna 4
În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de Copegus (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie
de greutatea corporală) determină o frecvenţă mai mare a RVS decât cea rezultată după administrarea
a 800 mg/zi, când tratament ul este redus la o durată de 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 1 0).
18
Tabelul 10. Cazuri de recădere a răspunsului virusologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu genotip 2 sau 3 cu răspuns virusologic rapid
Studiul NV17317
Copegus
800 mg
şi
Peginterferon
alfa -2a
180 µg
16 săptămâni
Copegus
800 mg
şi
Peginterferon
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Diferenţă de
tratament
IÎ 95%
Valoarea p
Genotip 2 sau 3
RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
15% (67/439)
6% (10/155)
20% (57/284)
6% (23/386)
1% (2/141)
9% (21/245)
9,3% [5,2% ; 13,6%]
5% [0,6% ; 10, 3%]
11,5% [5 ,6% ; 17,4%]
p<0,0001
p=0,04
p=0 ,0002
Tratamen tul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiul ui MV 17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa -2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
• peginterferon alfa -2a 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg /săptămână
pentru următoarele 60 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg /săptămână
pentru următoarele 36 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 180 µg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 180 µg/ săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s -a administrat Copegus (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa -2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata trata mentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virusologic susţinut. Diferenţele în răspunsul
virusologic susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune
răspunsuri la tratamentele ant erioare sunt prezentate în Tabelul 1 1.
19
Tabelul 11. Răspunsul virusologic (RV) şi răspunsul virusologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu Copegus şi peginterferon
alfa-2a, la pac ienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa -2b
şi ribavirină
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
360/180 sau
180 µg
72 sau 48 de săptămâni
(N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12
a
(N = 876)
Copegus
1000/1200 mg şi
Peginterferon alfa -
2a 360/180 sau
180 µg
72 de săptămâni
(N = 473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna
12
b
(N = 100)
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
360/180 sau
180 µg
48 de săptămâni
(N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna
12
b
(N = 57)
General
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686)
57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63)
35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
Genotip 1/4
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663)
55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58)
35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
58% (15/26)
(2/5)
(11/19)
(4/5)
—
(3/4)
(3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633)
(6/13)
59% (51/87)
(3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune răspunsuri la
tratamentul anterior
≥2log10 scădere în ARN VHC
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică =≤ 800000 UI/ml. a La pacienţii la care s -a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 s -a
c onsiderat că prezintă răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la care au lipsit
rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
b La pacienţii la care s -a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la
finalul perioadei de urmărire, s -a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns la
tratamentul anterior cu interferon alfa sau interfe ron alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână şi Copegus 1000/1200 mg zilnic.
Pacienţii care au atins nivel uri de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa -2a şi Copegus timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsul ui virusologic susţinut a variat în funcţie de sche ma terapeutică anterioară (vezi Tabelul 1 2).
20
Tabelul 12. Răspunsul virusologic susţinut în studiul HALT -C în
funcţie de schema terapeutică anterioară la p acienţii care
nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior
Copegus 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2 a 180 µg
48 de săptămâni
Interferon 27% (70/255)
Interferon pegilat 34% (13/38)
Interferon plus ribavirină 13% (90/692)
Interferon pegilat plus ribavirină 11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR 16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa- 2a 180 µg pe săptămână şi Copegus în doză de 800 mg pe zi pentru 24
sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără trat ament de 24 de săptămâni sau într-un
grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virusologic e susţinute (RVS)
raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor corespunzătoare
de tratament di n studiul NV 15942.
C opii şi adolescen ţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Interna ţional privind Hepatita C cronică) , sponsorizat de
investigator , 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infec ţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
peginterferon alfa-2a în doză de 100 µg /m
2 administrat subcutanat o dat ă pe săptămână şi Copegus
15 mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni
(la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă pre liminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infec ţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV -VHC
Răspunsurile virusologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la
pacienţii cu infecţie concomitentă HIV -VHC care urmează terapie combinată Co pegus şi
peginterferon alfa -2a sunt prezentate în Tabelul 1 3.
Tabelul 13.Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată Copegus cu p eginterferon alfa-2a
la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR 15961
Interferon alfa-2a
3 milioane UI
şi
Copegus 800 mg
48 de săptămâni
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
şi
P lacebo
48 de săptămâni
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
şi
Copegus 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii
12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Genotip 1 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Încărcătură
virală mică
19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Încărcătură
virală
3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
21
mare
Genotip 2-3 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Încărcătură
virală mică
27% (8/30) 38%(9/24) 61% (17/28)
Încărcătură
virală mare
17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* peginterferon alfa -2a 180 µg + Copegus 800 mg versus interferon alfa -2a 3 milioane UI + Copegus 800 mg:
Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) =
<0,0001; peginterferon alfa -2a 180 µg + Copegus 800 mg versus peginterferon alfa -2a 180 µg: Rapo rtul cotelor
(IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = <0,0001; Interferon
alfa -2a 3 milioane UI + Copegus 800 mg versus peginterferon alfa -2a 180 µg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 0,53
(0,33 – 0,85), valoarea P (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = <0,0084
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa- 2a 180 µg/săptămână cu Copegus 800 mg sau 1000 mg (la
pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de 48
de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu Copegus au f ost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut
al tratamentului cu peginterferon alfa- 2a în asociere cu Copegus şi nu au indicat nicio diferenţă
relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu Copegus în doză mai
mar e.
Ribavirina în asociere cu interferon alfa -2a
În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită C cronică
documentată virusologic , biochimic şi histologic, a fost comparată eficacitatea terapeutică a
int erferonului alfa -2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La şase luni de la
sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virusologic , precum şi
ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a f ost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virusologic susţinut şi a răspunsului biochimic susţinut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcţie de
genotipul VHC sau de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipuril e non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într -un studiu publicat, restrâns, la pacienţii netrataţi anterior
(N=40), în cazul administrării concomitente de interferon alfa -2a (3 milioane UI de 3 ori pe
săptămână) cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament
combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de Copegus, ribavirina este rapid absorbit ă (T
max median =
1- 2 ore). După administrarea de doze unice de Copegus, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare variază într -un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţi a se face în proporţie mare, aproximativ 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu- se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45% -65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
admi nistrarea dozelor unice de 200- 1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea Copegus în doze unice de 600 mg, clearance- ul plasmatic aparent mediu al
ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea Copegus, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
S -a dovedit că după administrarea orală de doze unice de Copegus, ribavirina are o mare variabilitate
farmacocinetică in ter- şi intra -subiecţi (variabilitate intra -subiecţi de ≤ 25% atât pentru ASC, precum şi
pentru C
max), care se poate datora metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi distribuţiei
în interiorul şi în afara compartimentului sanguin.
22
Transportul ribavirinei în compartimentele non- plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi
s -a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul e
s.
Acest tip de transportor este practic prezent la n ivelul tuturor tipurilor de celule şi poate fi responsabil
pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul concentraţie sanguină: concentraţie
plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub form ă
de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.
Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1) o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de degradare
care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit
triazol- carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţi triazol -carboxamidă şi triazol -acid
carboxilic sunt excretaţi pe cale renală.
Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează
extensiv în plasmă, ASC
12 h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice.
După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost
atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasma tice în faza de platou
de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost
de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-
plasmatice.
Efectul alimentelor : După administrarea unei doze unice de Copegus 600 mg concomitent cu ingestia
unei mese cu conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. În cazul în care Copegus a
fost administrat concomitent cu un mic -dejun cu conţinut mare de lipide faţă de si tuaţia în care a fost
administrat à jeun, parametrii de expunere la ribavirină reprezentaţi de ASC
(0 -192 h) şi Cmax au crescut
cu 42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într -un studiu
cu doză unică. Expunerea l a ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de
alimente a fost comparabilă la pacienţii cărora li s- au administrat peginterferon alfa-2a şi Copegus şi la
cei cărora li s- au administrat interferon alfa -2b şi ribavirină. Pentru obţinerea unor concentraţii
plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu
ingestia de alimente.
Funcţia renală: Clearance-ul aparent al ribavirinei este redus la pacienţii cu clearance-ului creatininei
≤ 50 ml/min, inclusiv la pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică, prezentând aproximativ
30% din valoarea constatată la pacienţii cu funcţia renală normală. Într -un studiu restrâns efectuat la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) care au
primit doze zilnice reduse de 600 mg şi, respectiv 400 mg Copegus, s -a constatat că expunerea
plasmatică la ribavirină (ASC) este mai ridicată cu 20 până la 30% comparativ cu pacienţii cu funcţia
renală normal ă (clearance- ul creatininei > 80 ml/min) care primesc doza standard de Copegus. L
pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică şi cărora li s -au administrat doze zilnice de 200 mg
Copegus, expunere a medie la ribavirină (ASC) a fost cu aproximativ 20% mai scăzută, comparativ cu
pacienţii cu funcţie renală normală, cărora li s -au administrat doze zilnice standard de Copegus de
1000/1200 mg. Ribavirina plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de
aproximativ 50%; totuşi, datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină
eficient cantităţi semnificative de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă cărora li s- au administrat dozele stabilite în acest
studiu. Rezultatele modelării şi simulării farmacocinetice recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală semnificativă (vezi pct . 4.2). Se estimează că aceste doze ajustate vor determina
niveluri de expunere plasma tică comparabile celor obţinute la pacienţii cu funcţie renală normală
trataţi cu doza standard de Copegus. Majoritatea dozelor recomandate au fost derivate din modelări și
simulări farmacocinetice și nu au fost analizate în studii clinice.
Funcţia hepati că: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea
Child -Pugh A, B sau C), după administrarea de doze unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei
sunt similari cu cei la subiecţii martor normali.
23
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani : La vârstnici, nu s -au efectuat evaluări
farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într -un studiu de farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost
un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani : Consultaţi RCP -ul pentru medicamentele care sunt indicate să fie
utilizate în asociere cu Copegus la aceast grup de pacien ţi. La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, analiza
farmacocinetic ă a Copegus nu a fost efectuată.
F armacocinetica la diferite grupe de pacien ţi: A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite
grupe populaţionale utilizând valori ale concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii
clinice. Î n timp ce greutatea şi rasa au fost covar iabile semnificative statistic pentru modelul de
clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance -ul
plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate şi anticipat că v a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră,
într -un interval de greutate de la 44 la 155 kg. Clearance- ul creatininei (mai mare decât 34 ml/min) nu
a afectat clearance- ul plasmatic al ribavirinei.
Transferul în lichid ul seminal:A fost studiat transferul seminal al ribavirinei . Concentraţiile ribavirinei
în lichidul seminal sunt de aproximativ două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate
acestea, expunerea sistemică la ribavirină în cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual
cu un pacient tratat a fost estimată ş i a rămas extrem de limitată comparativ cu concentraţiile
plasmatice terapeutice ale ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă
la doze mult mai m ici decât doza recomandată la om . Au fost remarcate malformaţii ale craniului,
bolţii palatine, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastrointestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou -
născutului este redusă.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reve rsibilă după
întreruperea tratamentului. Î ntr-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoa re şi câine s-au observat în mod
constant leucopenie şi/sau limfopenie după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, s -au observat la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic.
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo -timică şi/sau
depleţie a ariilor timus -dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale
ganglionului limfatic mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s -a
constatat dilataţia/necroza extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a
intestinului subţire şi eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, în general pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a
apărut recuperarea totală în urma to xicităţii testiculare induse de ribavirină.
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într -un test de transformare in vitro . Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La mai muţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginter feron alfa-2a nu determină nici un efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
24
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Stearat de magn eziu.
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Etilceluloză dispersie apoasă
Triacetină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Copegus este disponibil în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii, din polipropilenă, conţinând câte 28, 42, 112 sau 168 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual tr ebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
R OCHE R OMÂNIA S .R.L.
Piaţ a Presei Libere N r. 3-5,
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
S ector 1, Bucureşti
România
25
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
928/2008/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Copegus 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ribavirină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipie nţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat plat, oval, de culoare roz deschis, marcat pe una dintre feţe cu „RIB” „200” şi pe
cealaltă faţă cu „ROCHE”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copegus este indic at în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC ).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în trata mentul hepatite i C
cronice.
Consultaţi şi Rezumatele Car acteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate
în asociere cu Copegus pentru tratamentul hepatitei C .
Mod de administrare
Copegus comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de
aliment e (dimineaţa şi seara). Din cauza potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu
trebuie sparte sau sfărâmate.
Doze
Dozele recomandate
Doza de Copegus depinde de greutatea pacientului , genotipul viral şi de medicamentul care este
utiliza t în asociere (vezi Tabelul 1). Copegus comprimate filmate se administrează oral, zilnic, divizat
în două prize (dimineaţa şi seara), concomitent cu ingestia de alimente.
Tabelul 1. Recomandările de dozare pentru Copegus în funcție de medicamentele utilizate în
asociere
Medicamentul utilizat în Doza zilnică de Copegus Numărul de comprimate de
2
ascociere 200/400mg
Medicamente antivirale cu
acțiune directă (AAD)
105 kg = 1400 mg 7 (3 dimineața, 4 seara)
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de medicamentele cu care este asociat și poate fi influențată de anumite
caracteristici ale pacienților sau virale, inclusiv genotipul, stadiul infecțiilor concomitente , istoricul
tratamentelor anterioare, răspunsul la tratament.
Consultaţi şi Rez umatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate
în asociere cu Copegus .
Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute
Modificarea dozei de Copegus depinde de medicamentele cu care este asociat.
Dacă un p acient prezintă o reacţie adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza
de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce
reacţia adversă se remite sau scade în severitate.
Tabe lul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de
concentraţia de hemoglobină şi statusul cardiac al pacientului.
3
Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozelor pentru tratamentul anemiei determinate
de terapie
Rezultate de laborator Reducerea numai a dozei de Copegus la
[1] [2] dacă:
Întreruperea Copegus
dacă:
Hemoglobina la pacienţii fără
afecţiuni cardiace
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
Hemoglobina: Pacienţi cu
antecedente de afecţiuni
cardiace stabile
Scăderea hemoglobinei ≥ 2 g/dl în
timpul oricărei perioade de 4 săptămâni
în timpul tratamentului (reducere
permanentă a dozei)
< 12 g/dl, în pofida
reducerii dozei timp
de 4 săptămâni
[1] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 1000 mg (75 kg), doza de
Copegus trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de
200 mg sau un comprimat de 400 mg seara). În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza
zilnică de Copegus de 600 mg, care poate fi crescută ulterior la 800 mg pe zi în funcție de alegerea medicului
curant. Totuși, nu se recomandă revenirea la doze mai ridicate.
[2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (105 kg), prima reducere a dozei de Copegus este cu 200 mg/zi (exceptând pacienții care
primesc 1400 mg, pentru care reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi). Dacă este necesar, doza de Copegus
este redusă a dou a oară cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză de Copegus este redusă la 600 mg pe zi primesc
un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de 200 mg seara.
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peginterferon alfa sau interferon
alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții
adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală : La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate
de ribavirină (ajustate în funcţie de greutatea corporală maximă de 75 kg) au determinat o creştere
substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei. L a pacienţii cu clearance-ul creatininei mai
mic sau egal cu 50 ml/min se recomandă reducerea dozei zilnice totale de Copegus, aşa cum este
prezentat ă în Tabelul 3 (vezi şi punctul 5.2).
Tabelul 3 Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance- ul creatininei Doza de Copegus (zilnică)
30 până la 50 ml/min Doze alternative de 200 mg şi 400 mg, o zi cu o zi
Mai mic de 30 ml/min 200 mg zilnic
Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic
Tratamentul trebuie început (sau continuat dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu
prudenţă extremă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri corective
care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).
Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor d e laborator, tratamentul
cu Copegus trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse.
Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Copegus, acesta trebuie întrerupt. Nu există
date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.
Utilizarea în insuficienţa hepatică : Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi
pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesa ră nicio ajustare a dozelor de
Copegus.
4
Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani: Asupra farmacocineticii ribavirinei nu pare să existe
un efect semnificativ legat de vârstă. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie
eva luată înaintea administrării Copegus.
Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani :Tratamentul cu Copegus nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea
în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul hepatitei C. La copii şi adolescen ţi (6 -18
ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguran ţa şi
eficacitatea ( vezi pct. 5.1). O evaluare a raportului beneficiu/r isc privind utilizarea Copegus la copii
trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Copegus este contraindicat în următoarele cazuri :
- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 .
- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu Copegus nu trebuie început, până când nu se obţine un
test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.
- femei care alăptează (vezi pct 4. 6).
- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate
terapeutic în ultimele 6 luni.
- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
-
Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru me dicamentele care sunt utilizate în
aso ciere cu Copegus pentru informaţii privind contraindicaţiile asociate utilizării acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea de Copegus în monoterapie .
Terapia asociată de ribavirină și ( peg)interferon alfa
Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu
(peg)interferon alfa. Acestea includ:
- Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale,
tentativă de suicid și comportament agresiv , etc.)
- Tulburări de vedere severe
- Tulburări dentare şi periodontale
- Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți
Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să c onsultaţi Rezumatul Caracteristicilor P rodusului (RCP)
pentru ( peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de urmărire și
management referitoare la aceste reacții adverse.
Teratogenitate : vezi pct 4.6
Înainte de începerea terap iei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul privind riscul
teratogen al ribavirinei, necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea ca metodele de
contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în tim pul terapiei cu ribavirină.
Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi „ Teste de laborator”.
Carcinogenitate : În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s -a dovedit a fi
mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect ca rcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).
Hemoliz ă şi aparat cardiovascular : Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa -2a şi până la 19% dintre
pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa -2a au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10
g/dl.
Atunci când Copegus în doze de 800 mg a fost administrat concomitent cu peginterferon alfa -2a timp
de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valor ii hemoglobinei la
5
< 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe
cardiovasculare, anemia asociată administrării Copegus poate determina deteriorarea funcţiei cardiace
sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene, sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni
cardiace preexistente, Copegus trebuie administrat cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată
înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări,
terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă,
infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se
recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme
înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de
obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea tratamentului.
În literatur a de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3
până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.
Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după
reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).
Administrarea Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a pentru tratamentul pacienţilor cu hepatită
C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s -a întrerupt
tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în con siderare
tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile unui nou
tratament.
Hipersensibilitate acută : Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie,
angio edem, bronhoconstricţie, anaf ilaxie), tratamentul cu Copegus trebuie înterupt imediat şi trebuie
iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată
tranzitorie.
Funcţi e hepatică :La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului,
administrarea Copegus în asociere alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt
atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse
sau atunci când este însoţită de cr eşterea bilirubinei directe.
Insuficienţă renală:La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din
cauza scăderii clearance- ului aparent la aceşti pacienţi. De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie
evaluată la tot i pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu Copegus, de preferat prin măsurarea clearance-
ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia > 2 mg/dl sau cu
clearance- ului plasmatic al creatininei < 50 ml/min, s-a observa t o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, în cazul utilizării schemelor terapeutice recomandate. La
aceşti pacienţi, sunt recomandate ajustări ale dozelor de Copegus (vezi pct. 4.2 şi 5.2) . În timpul
tratamentului, valoarea h emoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate
măsuri corect ive (vezi pct. 4.2 ).
Transplant : Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa- 2a şi Copegus nu au fost
stabilite la pacienţii cu transplant hep atic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării
peginterferon- alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu Copegus a fost raportat rejetul de grefă în
transplantul hepatic şi renal.
Infecţie concomitentă HIV/VHC : A se vedea Rezumatul Caracteristici lor Produsului pentru
medicamentele antiretrovirale care trebuie administrate în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru
atenţionări şi managementul toxicităţii specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se
suprapune toxicitatea ribavirin ei cu a celorlalte medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi
concomitent cu stavudină şi interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei
lactice a fost de 3% (12/398).
6
Pacienţii cu hepatită C infectaţi concomitent cu HIV şi cărora li se administrează Terapie anti -
retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse
grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).
Pacienţii cu infecţie concomi tentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de
asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu Copegus în
asociere cu interferoni. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi
asociate cu decompensarea hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază
alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se
recomandă precauţie la asocie rea peginterferon alfa-2a şi Copegus la HAART (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de
apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5) .
În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomit entă trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea
semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare
variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child -Pugh mai mare sau egal cu 7).
Clasificar ea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu
hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neapă rat determinată de
decompensarea hepatică. Tratamentul cu Copegus în asociere alte medicamente trebuie întrer upt
imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.
Administrarea asociată de Copegus şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate
mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de Copegus şi stavudină trebuie evitată
pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.
Teste de laborator : La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste
hematologice standard şi teste biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară ş i
diferenţial, numărul de trombocite, electroliţi, glucoză, creatininemie, testele funcţionale hepatice, acid
uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu
Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa- 2a:
Hemoglobina : ≥ 12 g/dl (la femei);
≥ 13 g/dl (la bărbaţi)
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV -V HC, datele de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt
limitate pentru pacienţii cu un număr de cel ule CD
4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD
4.
Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum
este adecvat clinic.
Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în
timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex
masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul trat amentului şi timp de 7 luni
după încheierea tratamentului.
Din cauza hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Copegus, de aceea,
pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.
4.5 Interacţiuni cu alte me dicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa -2a ,
inte rferon alfa -2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul
administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa -2b sau peginterferon alfa- 2a.
7
După întreruperea tratamentului cu Copegus, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică, orice
potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al
ribavirinei).
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice, atât de la om cât şi de la
şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P450.
Ribavi rina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă
că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul
enzimelor citocromului P450.
Antiacide ; După administrar ea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de
administrarea concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASC
tf a scăzut
cu 14%. Î n acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului
întârziat al ribavirinei sau modificării pH -ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă
clinic.
Analogi nucleozidici :Studiile in vitro , au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi
stavudinei. Nu se cunoaşte sem nificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări
in vitro indică posibilitatea ca utilizarea concomitentă a Copegus si zidovudinei sau stavudinei să
determine creşterea viremiei HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu Copegus concomitent cu oricare
dintre cele două medicamente, se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă
valoarea ARN HIV creşte, trebuie reconsiderată utilizarea Copegus concomitent cu inhibitori de
revers- transcriptază.
Didanozină (ddI ):Adminis trarea asociată a ribavirin ei şi didanozin ei nu este recomandată. Expunerea
la didanozină sau metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’ -trifosfat) creşte in vitro, când didanozina
este administrată în asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribaviri nă, au fost raportate insuficienţă
hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică
simptomatică.
Azatioprină : P rin efectul său inhibitor asupra inozin- monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate
interfera cu metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-
MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată
administrarea de Copegus şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină . În cazurile individuale
în care beneficiul administrării Copegus concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se
recomandă monitorizarea hematologică atentă în timpul administră rii concomitente de azatioprină
pentru a identifica semn ele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente
trebuie oprit (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -VHC
Nu s -au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie
concomitentă HIV -V HC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni,
pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici
de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Cu toate aceste, din cauza
variabilităţii foarte mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu
pare afectată de administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz ă (INRT).
Agravarea anemiei ca urmare a administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a
fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul
exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribaviri nei şi zidovudinei , din
cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea
zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate
fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.
8
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Date preclinice : Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid
semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la
doze mult mai mici decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii
palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro- intestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de
supravieţuire a fătului şi a nou- născutului.
Pacien ţi de sex feminin :La gravide, administrarea Copegus este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct.
4.4). L a pacien ţii de sex feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii.
Tratamentul cu Copegus nu trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de
sarcină, imediat înainte de iniţierea terapiei. Orice metodă con traceptivă poate eşua. De aceea, este
foarte important ca femeile de vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepţie eficace, în timpul
terapiei şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de
sarcină, de rutină. Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la
întreruperea terapiei, pacienta trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei
asupra fătului.
Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor : T rebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei
sarcini la partenerele pacienţilor de sex masculin care sunt trataţi cu Copegus. Ribavirina se
acumulează la nivel intracelular şi se elimină foarte lent din organism. În studiile efectuate la ani male,
ribavirina a determinat modificări ale spermei la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se
ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De
aceea, pacienţilor de sex masculin sau partener elor acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande
să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu Copegus şi încă o perioadă de
7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie să aibă test de sarcină negativ, înainte de î nceperea
tratamentului. Pacienţii de sex masculin a i căror partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să
utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum transportul de ribavirină către parteneră.
Alăptarea : Nu se ştie dacă ribavirina este excret ată în laptele matern uman. D in cauza reacţiilor
adverse potenţiale la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Copegus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa- 2a, interferon alfa -2a sau alte medicamente,
utilizate în asociere cu Copegus pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea
Rezumatul C aracteristicilor P rodusului (RCP ) pentru medicamentele utilizate în asociere cu Copegus.
4.8 Reacţii adverse
Cea mai mare problemă de siguranță a ribav irinei este anemia hemolitică care apare în primele
săptămâni de tratament. Ane mia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea
funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s -a observat , de
asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos
și pct. 4.4).
Evenimentele adverse raportate la pacienţii cărora li se administrează Copegus în asociere cu
interferon alfa -2a sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru Copegus în asociere cu peginterferon
alfa -2a.
În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor P rodusului (RCP ) pentru medicamentele
utilizate în asociere cu Copegus, referitor la infor maţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru
fiecare dintre aceste medicamente.
Hepatita C cronică
Cel mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării Copegus în asociere cu
peginterferon alfa -2a 180 µg, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca severitate.
Cele mai multe din tre ele au fost controlabile, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Tratamentul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În general, profilul de sigura nţă pentru Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a a fost similar la
pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior . În cadrul
unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa- 2b
pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca
urmare a evenimente lor adverse sau a rezultate lor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul
tratamentului cu Copegus şi peginterferon alfa -2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament cu
durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de
săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evolu ţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii
din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa -2a şi Copegus a fost mai mare în braţele de
tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de
48 de săptămâni (6% ş i 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon
alfa -2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxic e hematologice apărute nu au fost înrola ţi în acest
studiu clinic.
În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament
(scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm
3 au fost
trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, obs ervate
în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din tre pacienţi au
prezentat hemoglobine mia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al
neutrofilelor (NAN) <750/mm
3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de
trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).
Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C cronice şi virusul imunodeficienţei umane
La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC , profil urile evenimentelor adverse clinice raportate
pentru peginterferon alfa -2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare celor
observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV -VHC, cărora li se
administrează terapie asociată cu Copegus şi peginter feron alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la
≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate
emoţională, apatie, tinitus, durere faringo- laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.
Tratamentul cu peginterferon alfa -2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în
cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de
celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau î ntreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon
alfa -2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau
ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ < 200/µl sunt disponibile
date de sig uranţă limitate ( vezi RCP peginterferon alfa- 2a).
T abelul 4 prez intă reacţiile adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat Copegus asociat în
special cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa -2a .
10
Tabelul 4. Reacţii adverse raport ate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu Copegus
asociat în special cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa -2a
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Infecţii şi
infestări
Infecţii ale
tractului respirator
superior, bronşită,
candidoză orală,
herpes simplex
Infecţii ale
tractului respirator
inferior,
pneumonie, infecţii
ale tractu lui
urinar,infecţii
cutanate
Endocardită,
Otită externă
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Anemie,
neutropenie
Trombocitopenie,
limfadenopatie
Pancitopenie Anemie
aplastică
Aplazie
eritrocitară
pură
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Sarcoidoză,
tiroidită
Anafilaxie, lupus
eritematos
sistemic,
poliartrită
reumatoidă
Purpură
trombocitope
nică
idiopatică sau
trombotică
Rejet de grefă
hepatică şi
renală, boală
Vogt-
Koyanagi -
Harada
Tulburări
endocrine
Hipotiroidism,
hipertiroidism
Diabet zaharat
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare
Tulburări
psihice
Depresie,
insomnie
Schimbări de
dispoziţie,
tulburări
emoţionale,
anxietate,
agresivitate,
nervozitate,
scăderea libidoului
Ideaţie suicidară,
halucinaţii, furie
Suicid, tulburări
psihotice
Manie,
tulburări
bipolare,
ideaţie de
omucidere
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
ameţeli,
dificultăţi de
concentra
re
Tulburări de
memorie, sincopă,
slăbiciune,
migrenă,
hipoestezie,
hiperestezie,
parestezie, tremor,
modificarea
gustului,
coşmaruri,
somnolenţă
Neuropatie
periferică
Comă, convulsii,
paralizie facială
Ischemie
cerebrovas
culară
Tulburări
oculare
Vedere înceţoşată,
durere oculară,
inflamaţie oculară,
xeroftalmie
Hemoragie
retiniană
Neuropatie
optică, edem
papilar, tulburări
vasculare
retiniene,
retinopatie,
ulcer cornean
Pierderea
vederii
Dezlipire
seroasă de
retină
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, otalgii,
tinitus
Surditate
11
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
cardiace
Tahicardie,
palpitaţii, edeme
periferice
Infarct
miocardic,
insuficienţă
cardiacă
congestivă,
angină pectorală,
tahiaritmie
supraventriculară
, fibrilaţie atrială,
pericardită
Tulburări
vasculare
Hiperemie
facială,
hipotensiune
arterilală
Hipertensiune
arterială
Hemoragie
cerebrală ,
vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee, tuse Dispnee de efort,
epistaxis,
rinofaringită,
congestia
sinusurilor,
congestie nazală,
rinită, durere
faringiană
Wheezing Pneumonită
interstiţială cu
evoluţie letală,
embolism
pulmonar
Tulburări
gastrointestin
ale
Diaree,
greaţă, durere
abdomina
lă
Vărsături,
dispepsie, disfagie,
ulceraţii orale,
sângerări
gingivale, glosită,
stomatită,
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie
Sângerări
gastrointestinale,
cheilită, gingivită
Ulcer peptic,
pancreatită
Colită
ischemică,
colită
ulcerativă,
pigmentarea
limbii
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Insuficienţă
hepatică,
colangită,
steatoză hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie,
dermatită,
prurit,
xerodermie
Erupţie cutanată
tranzitorie,
transpiraţie
abundentă,
psoriazis, urticarie,
eczeme,
manifestări
cutanate, reacţii de
fotosensibilitate,
transpiraţii
nocturne
Necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-
Johnson,
angioedem,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Mialgie,
artralgie
Dureri lombare,
artrită, slăbiciune
musculară, dureri
osoase, dureri
cervicale, dureri
musculoscheletice,
crampe musculare
Miozită Rabdomioliză
12
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥1/100 până la
<1/10
Mai puţin
frecvente
≥1/1000 până la
<1/100
Rare
≥1/10000 până
la
<1/1000
Foarte rare
<1/10000
Cu frecvenţă
necunoscută
*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă
renală,
sindrom
nefrotic
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Pirexie,
frisoane,
durere,
astenie,
fatigabilitate,
iritabilitate
Dureri toracice,
sindrom pseudo-
gripal, stare
generală de rău,
letargie, bufeuri,
sete
Investigaţii Scădere în greutate
Leziuni,
intoxicaţii
Supradozaj
* Identificate în cursul experienţei de după punerea pe piaţă a medicamentului
Rezultatele analizelor de laborator: În st udiile clinice care au evaluat administrarea Copegus în
asociere cu peginterferon alfa- 2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale
rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul
tratamentului asociat cu peginterferon alfa -2a şi Copegus, până la 2% dintre pacienţi au prezentat
valori crescute ale ALT care au determinat modif icarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Hemoliza este reacţia adversă care limitează doza în cazul trat amentului cu ribavirină. Până la 15%
dintre pacienţii trataţi cu Copegus în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu
peginterferon alfa -2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa -2a au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori < 10 g/dl. Când Copegus în doze de 800 mg a fost
administrat concomitent cu peginterferon alfa -2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au
prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor, s căderea valorilor
hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s -a stabilizat odată cu o creştere
compensatorie a reticulocitelor.
Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).
Modificări ale r ezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină
(4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24%
(216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii cărora li s -a administrat Copegus în doze de
1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa -2a au fost observate
neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749- 0,5 x 10
9/l) şi severă (NAN: <0,5
x 109/l).
La unii pacienţi trataţi cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa- 2a sau interferon alfa-2a s -a
observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar
valorile au revenit la nivelul iniţial într -o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tr atamentului. În
cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută).
Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -VHC
Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare
mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV -VHC, majoritatea cazurilor pot fi controlate
prin modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea
prematură a trata mentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm
3 a fost
observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa -2a în monoterapie, respectiv în
terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm
3 a fost observată la 10% şi 8%
13
dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia
(hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa -2a în
monoterapie, respectiv în terapie combinată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioni ştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu Copegus. Hipocalcemia şi
hipomagnez iemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mar e
decât doza maximă recomandată. În cele mai multe cazuri , ribavirina s-a administrat intravenos.
Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de r ibavirină nu sunt eliminate ef icient
prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază) , codul
ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro
împotriv a unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina îşi manifestă
efectele împotriva VHC.
Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită C care au răspuns la tratament şi cărora li
s -au administrat 180 µg peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la
administrarea primei doze de peginterferon alfa- 2a şi este urmată de a doua fază de scădere care
continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Copegus nu a avut
efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu
Copegus în asociere cu peginterferon alfa -2a sau interferon alfa- 2a.
În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribav irinei în monoterapie pentru
tratamentul hepatitei C cronice. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în
monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei
hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copegus în asociere cu AA D
Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele
antivirale cu acţiune directă, corespunzătoare, pentru o des criere completă a datelor clinice cu o astfel
de asociere. Acest RCP detaliază numai descrierea utilizării Copegus în asociere cu (peg)interferon.
Copegus în asociere cu peginterferon alfa- 2a
Predictibilitatea răspunsului
Vezi RCP -ul produsului peginterf eron alfa-2a.
14
Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat Copegus şi peginterferon alfa -2a a u fos t stabilite în
două studii pivot ( NV15801+NV15942), c are au inclus î n total 2405 pacienţi. Pacienţii incluşi în studii
nu au urmat tratament anterior cu interferon, au HCC confirmată prin nivel uri plasmatice detectabile
de ARN VHC, valori ridicate de ALT şi biopsie hepatică ce confirmă hepatita C cronică. În studiul
NR 15961 au fost incluşi numai pacienţi cu infecţie concomitentă HIV -V HC (vezi T abelul 13). Aceşti
pacienţi aveau boală HIV stabilă şi media numărului celul elor T CD4+ a fost de aproximativ 500
celule/ µl.
Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat efica citatea tratamentului timp de 48 de săptămâni
cu peginterferon alfa -2a (180 µg o dată pe săptămână) şi Copegus (1000- 1200 mg/zi) faţă de
peginterferon alfa -2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa -2b şi ribavirină. Asocierea
peginterferon alfa -2a şi Copegus a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa- 2b şi
ribavirină sau peginterferon alfa -2a monoterapie.
Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24
de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de Copegus (800 mg şi 1000/ 1200 mg).
A se vedea T abelele 5, 6, 7, respectiv tabelul 1 3, pentru pacienţii numai cu infecţie VHC, cu infecţie
concomitentă HIV -VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentu lui şi rezultatele studiului.
Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS
AMPLICORTM versiunea 2 .0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi
Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut reprezentat de un te st negativ la aproximativ 6 luni după
întreruperea tratamentului.
*IÎ 95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) =0,003
Răspunsurile virusologice la pacienţii numai cu infecţie VHC, trataţi cu Copegus şi peginterferon alfa -
2a, pe baza genot ipului şi a încărcăturii virale anterioare tratamentului şi pe baza genotipului,
încărcăturii virale anterioare tratamentului şi răspunsului virusologic rapid în săptămâna 4, sunt
prezentate în T abelul 6 şi respectiv Tabelul 7. Rezultatele studiului NV 15942 furnizează argumentele
pentru recomandările de scheme terapeutice în funcţie de genotip, încărcătura virală iniţială şi
răspunsul virusologic în săptămâna 4 (vezi Tabelele 1, 6 şi 7).
Diferenţa dintre schemele de tratament nu a fost în general influenţată de prezenţa/absenţa cirozei; ca
urmare, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste
caracteristici iniţiale.
Tabelul 5.Răspunsul virusologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză)
Studiul NV 15942 Studiul NV 15801
Copegus
1000/1200 mg şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
( N=436)
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
(N=453)
48 de săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa -2b
3 milioane UI
(N=444)
48 de săptămâni
Răspunsul la
încheierea
tratamentului
68% 69% 52%
Răspunsul general
susţinut
63% 54%* 45%*
15
Tabelul 6. Răspunsul virusologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară
tratamentului după terapia combinată Copegus cu peginterferon alfa- 2a
Studiul NV15942 Studiul NV15801
Copegus
800 mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Copegus
800 mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Copegus
1000/1200
mg
şi
PEG -IFN
alfa -2a
180 µg
48 de
săptămâni
Ribavirină
1000/1200 mg
şi
Interferon alfa -
2b
3 milioane UI
48 de săptămâni
Genotip 1 29%
(29/101)
42%
(49/118)†
41%
(102/250)*
52%
(147/271)*
†
45%
(134/298)
36% (103/285)
Încărcătură
virală mică
41%
(21/51)
52%
(37/71)
55% (33/60) 65%
(55/85)
53%
(61/115)
44% (41/94)
Încărcătură
virală mare
16%
(8/50)
26%
(12/47)
36%
(69/190)
47%
(87/186)
40%
(73/182)
33% (62/189)
Genotip 2/3 84%
(81/96)
81%
(117/144)
79% (78/99) 80%
(123/153)
71%
(100/140)
61% (88/145)
Încărcătură
virală mică
85%
(29/34)
83%
(39/47)
88% (29/33) 77% (37/48) 76%
(28/37)
65% (34/52)
Încărcătură
virală mare
84%
(52/62)
80%
(78/97)
74% (49/66) 82%
(86/105)
70%
(72/103)
58% (54/93)
Genotip 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77%
(10/13)
45% (5/11)
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 U I/m l; Încărcătura virală mare = > 800000 U I/m l
*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 180 µg , 48 de săptămâni versus Copegus 800 mg +
peginterferon alfa- 2a 180 µg , 48 de săptămâni: Raportul cotelor (IÎ 95%)=1,52 (1,07 până la 2,17);
valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = 0,020
† Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 1 80 µg, 48 de săptămâni versus Copegus
1000/1200 mg + peginterferon alfa -2a 180 µg , 24 de săptămâni : Raportul cotelor (IÎ 95%)=2,12 (1,30 până la
3,46); valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = 0,002
Posibilitatea de a lua în consider are scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni la pacienţii cu
genotipul 1 şi 4 a fost examinată pe baza răspunsului virusologic rapid susţinut observat la pacienţii cu
răspuns virusologic rapid în săptămâna 4 în studiile NV15942 şi ML17131 (vezi Tabelul 7).
16
Tabelul 7. Răspuns virusologic susţinut pe baza răspunsului virusologic rapid în săptămâna 4
pentru genotipul 1 şi 4 după t erapia combinată Copegus cu peginterferon alfa -2a la pacienţii
infectaţi cu VHC
Studiul NV15942 Studiul ML17131
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180
µg
24 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180
µg
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
24 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătura virală mi că
Încărcătura virală mare
90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4)
92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)
77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
Genotip 1 non RVR
Încărcătura virală mică
Încărcătura virală mare
24% (21/87)
27% (12/44)
21% (9/43)
43% (95/220)
50% (31/62)
41% (64/158)
-
-
-
Genotip 4 RVR (5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Genotip 4 non RVR
(3/6)
(4/6)
-
Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare =>800000 UI/ml
*RVR= răspuns virusologic rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 şi AR N VHC nedetectabil în
săptămâna 24.
Datele disponibile, deşi limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni poate
fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Cazuri de recădere a răspunsului viruso logic la sfârşitul tratamentului pentru
populaţia cu r ăspuns virusologic rapid
Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 16 săptămâni la pacienţii cu genotip 2 sau 3 a fost
studiată pe baza răspunsului virusologic rapid susţinut observat la pacienţii cu răspuns virusologic
rapid la săptămâna 4 a studi ului NV17317 (vezi Tabelul 9).
În cadrul studiului clinic NV 17317 efectuat la pacienţii infectaţi cu genotip viral 2 sau 3, toţi pacienţii
au fost trataţi cu peginterferon alfa -2a 180 µg s.c. săptămânal şi o doză de 800 mg Copegus şi au fost
randomizaţi în grupuri de tratament cu durata de 16 sau 24 de săptămâni. În general, tratamentul cu
Studiul NV15942
Studiul NV15801
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
24 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
48 de săptămâni
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
180 µg
48 de săptămâni
Genotip 1 RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
6,7% (2/30)
3,8% (1/26)
25% (1/4)
4,3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22)
0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotip 4 RVR (0/5)
(0/5)
0% (0/4)
17
durata de 16 săptămâni a determinat un răspuns virusologic susţinut mai mic (65%) comparativ cu
tratamentul cu durata de 24 de săptămâni (76%) (p 800000 U I/ml .
RVR = Răspuns viral rapid ( ARN VHC negative ) în săptămâna 4
În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de Copegus (de exemplu 1000/1200 mg pe zi în funcţie
de greutatea corporală) determină o frecvenţă mai mare a RVS decât cea rezultată după administrarea
a 800 mg/zi, când tratament ul este redus la o durată de 16 săptămâni.
Datele indică faptul că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai
mare de recădere (vezi Tabelul 1 0).
18
Tabelul 10. Cazuri de recădere a răspunsului virusologic după terminarea tratamentului la
pacienţii cu genotip 2 sau 3 cu răspuns virusologic rapid
Studiul NV17317
Copegus
800 mg
şi
Peginterferon
alfa -2a
180 µg
16 săptămâni
Copegus
800 mg
şi
Peginterferon
alfa -2a
180 µg
24 de
săptămâni
Diferenţă de
tratament
IÎ 95%
Valoarea p
Genotip 2 sau 3
RVR
Încărcătură virală
mică
Încărcătură virală
mare
15% (67/439)
6% (10/155)
20% (57/284)
6% (23/386)
1% (2/141)
9% (21/245)
9,3% [5,2% ; 13,6%]
5% [0,6% ; 10, 3%]
11,5% [5 ,6% ; 17,4%]
p<0,0001
p=0,04
p=0 ,0002
Tratamen tul hepatitei C cronice la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament
În cadrul studiul ui MV 17150, pacienţii care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa -2b
pegilat în asociere cu ribavirină, au fost randomizaţi în patru grupuri de tratament diferite:
• peginterferon alfa -2a 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg /săptămână
pentru următoarele 60 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg /săptămână
pentru următoarele 36 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 180 µg/săptămână timp de 72 de săptămâni;
• peginterferon alfa -2a 180 µg/ săptămână timp de 48 de săptămâni.
Tuturor pacienţilor li s -a administrat Copegus (1000 sau 1200 mg pe zi) în asociere cu peginterferon
alfa -2a. Toate braţele de tratament au avut o perioadă de urmărire fără tratament de 24 de săptămâni.
Regresia multiplă şi analiza eşantionului de grup au evaluat influenţa duratei tratamentului şi
administrarea dozei de inducţie identificând clar durata trata mentului de 72 de săptămâni, ca
responsabilă primar pentru obţinerea răspunsului virusologic susţinut. Diferenţele în răspunsul
virusologic susţinut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici şi cele mai bune
răspunsuri la tratamentele ant erioare sunt prezentate în Tabelul 1 1.
19
Tabelul 11. Răspunsul virusologic (RV) şi răspunsul virusologic susţinut (RVS) la pacienţii cu
răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul asociat cu Copegus şi peginterferon
alfa-2a, la pac ienţii care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa -2b
şi ribavirină
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
360/180 sau
180 µg
72 sau 48 de săptămâni
(N = 942)
Pacienţi cu
RV la săptămâna
12
a
(N = 876)
Copegus
1000/1200 mg şi
Peginterferon alfa -
2a 360/180 sau
180 µg
72 de săptămâni
(N = 473)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna
12
b
(N = 100)
Copegus
1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2a
360/180 sau
180 µg
48 de săptămâni
(N = 469)
RVS la pacienţi cu
RV la săptămâna
12
b
(N = 57)
General
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686)
57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63)
35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
Genotip 1/4
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663)
55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58)
35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Genotip 2/3
Încărcătură virală mică
Încărcătură virală mare
58% (15/26)
(2/5)
(11/19)
(4/5)
—
(3/4)
(3/10)
(1/2)
(1/7)
Prezenţa cirozei
Cu ciroză
Fără ciroză
8% (19/239)
22% (137/633)
(6/13)
59% (51/87)
(3/6)
34% (17/50)
Cele mai bune răspunsuri la
tratamentul anterior
≥2log10 scădere în ARN VHC
800000 UI/ml, Încărcătură virală mică =≤ 800000 UI/ml. a La pacienţii la care s -a obţinut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 s -a
c onsiderat că prezintă răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluşi din analiză pacienţii la care au lipsit
rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.
b La pacienţii la care s -a obţinut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la
finalul perioadei de urmărire, s -a considerat că sunt pacienţi care nu au răspuns la tratament.
În studiul HALT-C, pacienţii cu hepatită C şi fibroză avansată sau ciroză, care nu au răspuns la
tratamentul anterior cu interferon alfa sau interfe ron alfa pegilat, în monoterapie sau în asociere cu
ribavirină, au fost trataţi cu peginterferon alfa-2a 180 µg/săptămână şi Copegus 1000/1200 mg zilnic.
Pacienţii care au atins nivel uri de ARN VHC nedetectabile, după 20 de săptămâni de tratament au
rămas pe tratamentul asociat cu peginterferon alfa -2a şi Copegus timp de 48 de săptămâni şi au fost
apoi monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea de apariţie a
răspunsul ui virusologic susţinut a variat în funcţie de sche ma terapeutică anterioară (vezi Tabelul 1 2).
20
Tabelul 12. Răspunsul virusologic susţinut în studiul HALT -C în
funcţie de schema terapeutică anterioară la p acienţii care
nu au răspuns la tratamentul anterior
Tratamentul anterior
Copegus 1000/1200 mg
şi
Peginterferon alfa -2 a 180 µg
48 de săptămâni
Interferon 27% (70/255)
Interferon pegilat 34% (13/38)
Interferon plus ribavirină 13% (90/692)
Interferon pegilat plus ribavirină 11% (7/61)
Pacienţi cu infecţie VHC cu valori normale ale ALT
În studiul NR 16071, pacienţii infectaţi cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizaţi să li se
administreze peginterferon alfa- 2a 180 µg pe săptămână şi Copegus în doză de 800 mg pe zi pentru 24
sau 48 de săptămâni, urmate de o perioadă de urmărire fără trat ament de 24 de săptămâni sau într-un
grup de control fără tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virusologic e susţinute (RVS)
raportate pentru braţele de tratament ale studiului au fost similare cu cele ale braţelor corespunzătoare
de tratament di n studiul NV 15942.
C opii şi adolescen ţi
În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Interna ţional privind Hepatita C cronică) , sponsorizat de
investigator , 65 de copii şi adolescenţi (6-18 ani), cu infec ţie cronică cu VHC au fost trataţi cu
peginterferon alfa-2a în doză de 100 µg /m
2 administrat subcutanat o dat ă pe săptămână şi Copegus
15 mg/kg şi zi, timp de 24 de săptămâni (la pacienţii cu genotipuri 2 şi 3) sau timp de 48 de săptămâni
(la pacienţii cu toate celelalte tipuri de genotip). Datele de siguranţă pre liminare şi limitate nu au
evidenţiat o deviere evidentă de la profilul de siguranţă cunoscut al asocierii la adulţii cu infec ţie
cronică VHC, dar, important, nu a fost raportat impactul potenţial asupra creşterii. Rezultatele privind
eficacitatea au fost similare celor raportate la adulţi.
Pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV -VHC
Răspunsurile virusologice în funcţie de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului la
pacienţii cu infecţie concomitentă HIV -VHC care urmează terapie combinată Co pegus şi
peginterferon alfa -2a sunt prezentate în Tabelul 1 3.
Tabelul 13.Răspunsul virusologic susţinut în funcţie de genotip şi încărcătura virală
anterioară tratamentului după terapia combinată Copegus cu p eginterferon alfa-2a
la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV-VHC
Studiul NR 15961
Interferon alfa-2a
3 milioane UI
şi
Copegus 800 mg
48 de săptămâni
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
şi
P lacebo
48 de săptămâni
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
şi
Copegus 800 mg
48 de săptămâni
Toţi
pacienţii
12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Genotip 1 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Încărcătură
virală mică
19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Încărcătură
virală
3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
21
mare
Genotip 2-3 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Încărcătură
virală mică
27% (8/30) 38%(9/24) 61% (17/28)
Încărcătură
virală mare
17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Încărcătură virală mică = ≤800000 UI/ml; Încărcătură virală mare =>800000 UI/ml
* peginterferon alfa -2a 180 µg + Copegus 800 mg versus interferon alfa -2a 3 milioane UI + Copegus 800 mg:
Raportul cotelor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42 - 8,54), valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) =
<0,0001; peginterferon alfa -2a 180 µg + Copegus 800 mg versus peginterferon alfa -2a 180 µg: Rapo rtul cotelor
(IÎ 95%) = 2,89 (1,93 – 4,32), valoarea p (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = <0,0001; Interferon
alfa -2a 3 milioane UI + Copegus 800 mg versus peginterferon alfa -2a 180 µg: Raportul cotelor (IÎ 95%) = 0,53
(0,33 – 0,85), valoarea P (analiză stratificată Cochran -Mantel -Haenszel) = <0,0084
Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienţi infectaţi concomitent cu VHC genotip 1 şi HIV a
comparat tratamentul cu peginterferon alfa- 2a 180 µg/săptămână cu Copegus 800 mg sau 1000 mg (la
pacienţi cu greutatea <75 kg)/1200 mg (la pacienţi cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de 48
de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilurile de
siguranţă în ambele grupuri tratate cu Copegus au f ost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut
al tratamentului cu peginterferon alfa- 2a în asociere cu Copegus şi nu au indicat nicio diferenţă
relevantă, cu excepţia unei uşoare accentuări a anemiei în braţul de tratament cu Copegus în doză mai
mar e.
Ribavirina în asociere cu interferon alfa -2a
În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită C cronică
documentată virusologic , biochimic şi histologic, a fost comparată eficacitatea terapeutică a
int erferonului alfa -2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La şase luni de la
sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virusologic , precum şi
ameliorarea histologică.
La pacienţii cu recăderi a f ost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%;
p<0,01) a răspunsului virusologic susţinut şi a răspunsului biochimic susţinut (M23136; N=99). De
asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcţie de
genotipul VHC sau de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv,
monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28%
faţă de 0% şi pentru genotipuril e non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică
favorizează tratamentul combinat. Într -un studiu publicat, restrâns, la pacienţii netrataţi anterior
(N=40), în cazul administrării concomitente de interferon alfa -2a (3 milioane UI de 3 ori pe
săptămână) cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament
combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală a unei doze unice de Copegus, ribavirina este rapid absorbit ă (T
max median =
1- 2 ore). După administrarea de doze unice de Copegus, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare variază într -un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la
ribavirină demonstrează că absorbţi a se face în proporţie mare, aproximativ 10% din doza marcată
radioactiv regăsindu- se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 45% -65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După
admi nistrarea dozelor unice de 200- 1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi
ASC
tf. După administrarea Copegus în doze unice de 600 mg, clearance- ul plasmatic aparent mediu al
ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea Copegus, volumul de
distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
S -a dovedit că după administrarea orală de doze unice de Copegus, ribavirina are o mare variabilitate
farmacocinetică in ter- şi intra -subiecţi (variabilitate intra -subiecţi de ≤ 25% atât pentru ASC, precum şi
pentru C
max), care se poate datora metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi distribuţiei
în interiorul şi în afara compartimentului sanguin.
22
Transportul ribavirinei în compartimentele non- plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi
s -a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul e
s.
Acest tip de transportor este practic prezent la n ivelul tuturor tipurilor de celule şi poate fi responsabil
pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul concentraţie sanguină: concentraţie
plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub form ă
de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.
Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1) o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de degradare
care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit
triazol- carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţi triazol -carboxamidă şi triazol -acid
carboxilic sunt excretaţi pe cale renală.
Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează
extensiv în plasmă, ASC
12 h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice.
După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost
atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasma tice în faza de platou
de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost
de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-
plasmatice.
Efectul alimentelor : După administrarea unei doze unice de Copegus 600 mg concomitent cu ingestia
unei mese cu conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. În cazul în care Copegus a
fost administrat concomitent cu un mic -dejun cu conţinut mare de lipide faţă de si tuaţia în care a fost
administrat à jeun, parametrii de expunere la ribavirină reprezentaţi de ASC
(0 -192 h) şi Cmax au crescut
cu 42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într -un studiu
cu doză unică. Expunerea l a ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de
alimente a fost comparabilă la pacienţii cărora li s- au administrat peginterferon alfa-2a şi Copegus şi la
cei cărora li s- au administrat interferon alfa -2b şi ribavirină. Pentru obţinerea unor concentraţii
plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu
ingestia de alimente.
Funcţia renală: Clearance-ul aparent al ribavirinei este redus la pacienţii cu clearance-ului creatininei
≤ 50 ml/min, inclusiv la pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică, prezentând aproximativ
30% din valoarea constatată la pacienţii cu funcţia renală normală. Într -un studiu restrâns efectuat la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) care au
primit doze zilnice reduse de 600 mg şi, respectiv 400 mg Copegus, s -a constatat că expunerea
plasmatică la ribavirină (ASC) este mai ridicată cu 20 până la 30% comparativ cu pacienţii cu funcţia
renală normal ă (clearance- ul creatininei > 80 ml/min) care primesc doza standard de Copegus. L
pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică şi cărora li s -au administrat doze zilnice de 200 mg
Copegus, expunere a medie la ribavirină (ASC) a fost cu aproximativ 20% mai scăzută, comparativ cu
pacienţii cu funcţie renală normală, cărora li s -au administrat doze zilnice standard de Copegus de
1000/1200 mg. Ribavirina plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de
aproximativ 50%; totuşi, datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină
eficient cantităţi semnificative de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse
la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă cărora li s- au administrat dozele stabilite în acest
studiu. Rezultatele modelării şi simulării farmacocinetice recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală semnificativă (vezi pct . 4.2). Se estimează că aceste doze ajustate vor determina
niveluri de expunere plasma tică comparabile celor obţinute la pacienţii cu funcţie renală normală
trataţi cu doza standard de Copegus. Majoritatea dozelor recomandate au fost derivate din modelări și
simulări farmacocinetice și nu au fost analizate în studii clinice.
Funcţia hepati că: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea
Child -Pugh A, B sau C), după administrarea de doze unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei
sunt similari cu cei la subiecţii martor normali.
23
Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani : La vârstnici, nu s -au efectuat evaluări
farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într -un studiu de farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost
un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.
Pacienţii cu vârsta sub 18 ani : Consultaţi RCP -ul pentru medicamentele care sunt indicate să fie
utilizate în asociere cu Copegus la aceast grup de pacien ţi. La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, analiza
farmacocinetic ă a Copegus nu a fost efectuată.
F armacocinetica la diferite grupe de pacien ţi: A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite
grupe populaţionale utilizând valori ale concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii
clinice. Î n timp ce greutatea şi rasa au fost covar iabile semnificative statistic pentru modelul de
clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance -ul
plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate şi anticipat că v a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră,
într -un interval de greutate de la 44 la 155 kg. Clearance- ul creatininei (mai mare decât 34 ml/min) nu
a afectat clearance- ul plasmatic al ribavirinei.
Transferul în lichid ul seminal:A fost studiat transferul seminal al ribavirinei . Concentraţiile ribavirinei
în lichidul seminal sunt de aproximativ două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate
acestea, expunerea sistemică la ribavirină în cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual
cu un pacient tratat a fost estimată ş i a rămas extrem de limitată comparativ cu concentraţiile
plasmatice terapeutice ale ribavirinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă
la doze mult mai m ici decât doza recomandată la om . Au fost remarcate malformaţii ale craniului,
bolţii palatine, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastrointestinal. Incidenţa şi
gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou -
născutului este redusă.
În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au
fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reve rsibilă după
întreruperea tratamentului. Î ntr-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari
de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.
În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoa re şi câine s-au observat în mod
constant leucopenie şi/sau limfopenie după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă
tranzitorii, s -au observat la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic.
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo -timică şi/sau
depleţie a ariilor timus -dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale
ganglionului limfatic mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s -a
constatat dilataţia/necroza extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a
intestinului subţire şi eroziunea ileonului.
La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra
testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.
După întreruperea tratamentului, în general pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a
apărut recuperarea totală în urma to xicităţii testiculare induse de ribavirină.
Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost
activă într -un test de transformare in vitro . Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza
micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând
faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.
Ribavirina este un posibil carcinogen uman.
La mai muţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginter feron alfa-2a nu determină nici un efect
toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la
24
moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active
administrate în monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Stearat de magn eziu.
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Etilceluloză dispersie apoasă
Triacetină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru pă strare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Copegus este disponibil în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii, din polipropilenă, conţinând câte 28, 42, 112 sau 168 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual tr ebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
R OCHE R OMÂNIA S .R.L.
Piaţ a Presei Libere N r. 3-5,
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
S ector 1, Bucureşti
România
25
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
928/2008/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
