EPIRUBICINA ACTAVIS 2mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Epirubicină Actavis 2 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 2 mg clorhidrat de epirubicină.
Un flacon a 5 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 10 mg, echivalent cu epirubicină 9,35 mg.
Un flacon a 10 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 20 mg, echivalent cu epirubicină 18,7 mg.
Un flacon a 25 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 50 mg, echivalent cu epirubicină 46,75 mg.
Un flacon a 50 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 100 mg, echivalent cu epirubicină 93,5 mg.
Un flacon a 100 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 200 mg, echivalent cu epirubicină 187 mg.
Excipient : Fiecare mililitru de soluție conţine sodiu 3,54 mg/ml (0,154 mmol)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede de culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epirubicină Actavis 2 mg/ml este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni:
- carcinom al glandei mamare,
- carcinom ovarian în stadii avansate,
- cancer gastric,
- cancer bronho-pulmonar microcelular.
În administrare intravezicală, epirubicina este utilizată în tratamentul:
- Carcinomului de vezică urinară tranziţional cu celule papilare
- Carcinomului de vezică urinară in situ
- Profilaxia recurenţelor după rezecţie transuretrală
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Clorhidratul de epirubicină se administrează numai pe cale intravenoasă sau intravezicală.
Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la copii.
Administrarea intravenoasă
Se recomandă injectarea clorhidratului de epirubicină prin cateterul unei perfuzii intravenoase de
soluţie salină după ce se verifică plasarea corespunzătoare a acului în venă. Se recomandă prudenţă
pentru a evita extravazarea. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Regimuri cu doză standard
Când clorhidratul de epirubicină este administrat în monoterapie, doza recomandată la adulţi este de
60- 90 mg/m
2 suprafaţă corporală. Clorhidratul de epirubicină trebuie injectat intravenos pe parcursul a
3-5 minute. Doza trebuie repetată la un interval de 21 de zile, în funcţie de statusul hematomedular al
pacientului. Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/ febra neutropenică şi
trombocitopenia (care ar putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea
dozei următoare.
Regimuri cu doză mare
Clorhidratul de epirubicină ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului pulmonar în doză mare
trebuie administrat conform următoarei scheme:.
cancer pulmonar cu celule mici (anterior netratat): 120 mg/m
2 în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni.
cancer pulmonar fără celule mici (scuamos, celule mari şi adenocarcinom anterior netratat):
135 mg/m
2 în ziua 1 sau 45 mg/m2 în zilele 1, 2 şi 3 la fiecare 3 săptămâni.
Pentru tratamentul cu doză mare, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat în bolus intravenos în
decurs de 3-5 minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se
recomandă doze intravenoase de clorhidrat de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în
ziua 1) până la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în
asociere cu ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral.
Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m
2 pentru tratamentul obişnuit şi 105-120 mg/m2 pentru
tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei
osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei
osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
În mod obişnuit se administrează următoarele doze de clorhidrat de epirubicină în monoterapie şi în
terapie asociată pentru diferite tumori:
Doză de clorhidrat de epirubicină (mg/m2)*
Tipul de cancer indicat Monoterapie Terapie asociată
Cancer ovarian 60 - 90 50-100
Cancer gastric 60 - 90 50
Cancer pulmonar cu celule mici 120 120
Cancer pulmonar fără celule
mici 135 sau 145
Cancer colonorectal 60 - 90 20-50
Leucemie 60 - 90 45
Mielom multiplu 60 - 90 20, sau 60-90
Limfom Hodgkin
60 - 90 25-50
Limfom non-Hodgkin
60 - 90 60-90 sau mai puţin, cum este
necesar
Cancer de vezică urinară 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml
3
(carcinom in situ)
Profilaxie: 50 mg/50 ml
săptămânal timp de 4 săptămâni,
apoi lunar timp de 11 luni
* Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile
Terapie asociată
Dacă clorhidratul de epirubicină este utilizat în asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele trebuie
reduse în mod corespunzător. Dozele uzuale sunt prezentate în tabelul de mai sus.
Insuficienţă hepatică.
Excreţia clorhidratului de epirubicină are loc în primul rând prin intermediul sistemului hepatobiliar.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, doza trebuie redusă în funcţie de nivelul transaminazei glutamic
oxalacetice (TGOS) după cum urmează.
Transaminaza glutamic
oxalacetică serică (TGOS) Reducerea dozei
2 - 5 ori peste limita superioară a
valorilor normale 50%
> 5 ori peste limita valorilor
normale 75%
Insuficienţă renală.
Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea
redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică > 5 mg/dl), se recomandă reducerea dozei.
Administrarea intravezicală
Clorhidratul de epirubicină poate fi administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului
vezical superficial şi carcinomului in situ. Acesta nu trebuie administrat pe cale intravezicală pentru
tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind
mai potrivită în aceste situaţii (vezi pct. 4.3). Clorhidratul de epirubicină a fost de asemenea utilizat
intravezical cu succes ca medicament profilactic după rezecţia transuretrală a tumorilor superficiale
pentru prevenirea recidivei.
Pentru tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare se recomandă următoarea schemă de
dozaj, utilizând tabelul pentru diluarea soluţiilor de mai jos:
TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ
Doză necesară
de clorhidrat
de epirubicină Volum de 2 mg/ml
soluţie injectabilă de
clorhidrat de
epirubicină Volumul soluţiei de
solvent steril, apă
pentru preparate
injectabile sau soluţie
salină izotonă 0,9% Volum total al
soluţiei pentru
instilaţie vezicală
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Se recomandă 8 instilaţii săptămânale a câte 50 mg/50 ml (prin diluare cu soluţie salină sau cu apă
distilată sterilă). În caz de toxicitate locală doza trebuie redusă la 30 mg /50 ml soluţie.
Carcinom in situ: În funcţie de toleranţa individuală, doza intravezicală poate fi crescută până la
80 mg /50 ml soluţie (în funcţie de tolerabilitatea individuală a pacientului).
4
Profilaxia recurenţelor : Pacienţilor li se pot administra 4 instilaţii săptămânale de câte 50 mg/50 ml,
urmate de 11 instilaţii lunare cu aceeaşi doză.
Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină,
pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei
pacientul trebuie întors periodic şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul perioadei de
instilaţie.
4.3 Contraindicaţii
Epirubicină Actavis este contraindicat în :
Hipersensibilitate la clorhidrat de epirubicină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.
6.1,
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione,
Alăptare.
Pentru administrare intravenoasă:
Mielosupresie persistentă,
Mielosupresie marcantă indusă de tratamente anterioare cu alte antineoplazice sau de
radioterapie,
Tratamente anterioare cu doze cumulate maxime de epirubicină şi/sau alte antracicline şi
antracendione (vezi pct. 4.4),
Insuficienţă cardiacă severă,
Infarct miocardic recent,
Aritmii severe,
Angină pectorală instabilă,
Miocardopatie,
Boală inflamatorie cardiacă acută,
Infecţii sistemice acute,
Insuficienţă hepatică severă.
Pentru administrarea intravezicală:
Infecţii urinare,
Hematurie,
Tumori invazive care au penetrat peretele vezical,
Probleme de cateterizare,
Inflamaţia vezicii urinare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Epirubicină Actavis trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic
specializat în utilizarea de medicamente citotoxice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi
tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în
special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină.
Înainte de a începe tratamentul cu clorhidrat de epirubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări
de toxicitate acută (cum sunt stomatita severă, mucozita severă, neutropenia, trombocitopenia şi
infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice.
Deşi tratamentul cu doze mari de clorhidrat de epirubicină (de exemplu ≥ 90 mg/m
2 la 3 - 4 săptămâni)
determină reacţii adverse asemănătoare în general cu cele apărute la doze standard (<90 mg/m2 la 3-4
săptămâni), severitatea neutropeniei şi a stomatitei/mucozitei poate fi crescută. Tratamentul cu doze
mari de medicament necesită o atenţie deosebită, urmărindu-se apariţia posibilelor complicaţii datorate
mielosupresiei profunde.
5
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte
imediate (acute) sau tardive (întârziate).
Efecte imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a clorhidratului de epirubicină se manifestă în
principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG precum modificări ST-T nespecifice. Au mai
fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară şi
bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive
pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu
reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu epirubicină.
Efecte tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu
epirubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte
apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se
manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme, cardio- şi
hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. ICC care poate pune viaţa în pericol este cea
mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care
limitează doza cumulată a medicamentului. Insuficienţa cardiacă poate să apară la câteva săptămâni
după întrerperea tratamentului cu epirubicină şi poate să nu răspundă la tratamentul medical specific.
În stabilirea dozei cumulative maxime de clorhidrat de epirubicină, trebuie luată în considerare orice
altă terapie concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 - 1000
mg/m
2 trebuie depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor
mari de clorhidrat de epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă
congestivă ireversibilă.
Se recomandă efectuarea de ECG înainte şi după fiecare ciclu de tratament. Modificările în ECG,
precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia aritmiilor, sunt de
obicei tranzitorii şi reversibile, şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru întreruperea
tratamentului.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu clorhidrat de
epirubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei
insuficienţe cardiace severe.
Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o
prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioară ejecţiei/
timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie.
Este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care sunt trataţi cu epirubicină şi se
recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificările pe electrocardiogamă
(ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-ul nu este o metodă sensibilă sau
specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline.
Riscul de afectare cardiacă severă poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul
tratamentului, oprind administrarea epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia “multi-gated” cu radionuclizi
(MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită
de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate
crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special
când se ating doze mari, cumulate de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie
aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. La pacienţii cu factori de risc, în special anterior administrării de
antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de atentă.
Având în vedere riscul de cardiomiopatie, depăşirea unei doze cumulate de 900 mg/m
2 de clorhidrat de
epirubicină necesită multă prudenţă.
Factorii de risc pentru toxicitatea cardiacă includ prezenţa unei afecţiuni cardiovasculare active sau
latente, radioterapie anterioară sau concomitentă pe aria mediastinală/precordială, tratament anterior
6
cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă a altor medicamente care au
capacitatea de a inhiba contractilitatea cardiacă sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu
trastuzumab) (vezi pct. 4.5). trastuzamab) (vezi pct. 4.5), pacienţii vârstnicii având un risc crescut.
La pacienţii aflaţi în monoterapie cu trastazumab sau în terapie combinată cu antracicline cum ar fi
epirubicina, s-au observat cazuri de insuficienţă cardiacă (New York Heart Association [NYHA]).
Aceasta poate fi moderată sau severă și a fost asociată cu cazuri de deces.
Trastazumab şi antraciclinele de genul epirubicinei nu trebuie utilizate în combinaţie decât în
contextul unui studiu clinic bine controlat, cu monitorizare a activităţii cardiace. Pacienţii care au
utilizat anterior antracicline prezintă de asemenea un risc de cardiotoxicitate în timpul tratamentului cu
trastazumab, deşi riscul este mai mic decît în cazul administrării concomitente de trastazumab şi
antracicline.
Deoarece timpul de înjumătăţire al trastazumab este de aproximativ 28-38 de zile, acest medicament
poate persista în circulaţie până la 20-25 de săptămâni de la oprirea tratamentului. Pacienţii care
utilizează antracicline precum clorhidrat de epirubicină, pot avea un risc crescut de cardiotoxicitate
după întreruperea tratamentului cu trastazumab. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite
recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării
de trastazumab. În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a
pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.
Dacă în timpul terapiei cu trastazumab apare insuficienţă cardiacă simptomatică, aceasta trebuie tratată
cu medicaţie standard destinată acestul scop.
Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie foarte strictă, în special la pacienţii care primesc doze
mari cumulate şi la cei cu factori de risc. Totuşi, cardiotoxicitatea asociată epirubicinei poate apărea şi
la doze cumulate mai mici (<900 mg/m
2), indiferent de prezenţa factorilor de risc.
Toxicitatea epirubicinei şi a altor antracicline sau antracendione este probabil aditivă. În caz de
insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt.
Efecte la nivelul locului de injectare
Injectarea într-un vas sanguin mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia
flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate minimiza riscul de
flebită/tromboflebită la locul de injectare (vezi pct. 4.2).
Extravazarea
Extravazarea clorhidratului de epirubicină în timpul injectării intravenoase poate produce durere
locală, leziuni tisulare grave (vezicule, celulită severă) şi necroză. Dacă în timpul administrării
intravenoase a clohidratului de epirubicină apar semne sau simptome de extravazare, perfuzia trebuie
oprită imediat.
Efectul advers al extravazării antraciclienelor poate fi prevenit sau diminuat prin utilizarea imediată a
unui tratament specific, de exemplu cu dexrazoxan (vă rugăm să utilizaţi coform indicaţiilor). Durerea
poate fi redusă prin răcirea şi păstrarea rece a zonei, folosirea acidului hialuronic sau al DMSO.
Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape în perioada imediat următoare, deoarece poate apărea
necroză ca urmare a extravazării pe timpul a căteva săptămâni, şi trebuie consultat un chirurg
plastician în perspectiva unei eventuale excizii.
Toxicitatea hematologică
Similat altor citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate produce mielosupresie. Hemograma trebuie
evaluată înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu epirubicină. Manifestarea predominantă a
toxicităţii hematologice asociată clorhidratului de epirubicină şi fenomenul de toxicitate acută care
limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia
(neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, leucopenia şi neutropenia sunt mai severe în
cazul administrării regimurilor cu doze mari, în majoritatea cazurilor atingând un maximum între
zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua
21. Mai pot apărea trombocitopenie (< 100000 trombocite/mm
3) şi anemie. Consecinţele clinice ale
mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/ septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia
tisulară şi decesul.
7
Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline, inclusiv clorhidrat de epirubicină, s-a raportat apariţia leucemiei
secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste
medicamente se administrează în asociere cu antineoplazice care modifică ADN-ul, când pacienţii au
fost trataţi anterior cu radioterapie sau cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de
antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani (vezi pct. 5.1).
Sindromul lizei tumorale
Ca şi alte medicamente citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate induce hiperuricemie datorită
catabolismului accelerat al purinelor, care însoţeşte liza rapidă a celulelor tumorale indusă de
medicament (sindromul lizei tumorale). După tratamentul iniţial, trebuie evaluate concentraţiile
sanguine ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei. Potenţialele complicaţii ale
sindromului de liză tumorală pot fi minimizate prin hidratare, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu
alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei.
Efecte imunosupresoare/ susceptibilitate crescută la infecţii
Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate pacienţilor imunocompromişi prin agenţi
chemoterapeutici, inclusiv epirubicină, poate cauza infecţii grave sau fatale (vezi pct. 4.5). În cazul
pacienţilor care utilizează epirubicină, vaccinurile vii trebuie evitate. Pot fi administrare vaccinuri
inactivate sau omorâte, însă răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat.
Efecte gastro-intestinale
Epirubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea
medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de
mucoasă. La majoritatea pacienţilor acest efect advers dispare până în cea de-a treia săptămână de
tratament.
Funcţia hepatică
Eliminarea epirubicinei se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Funcţia hepatică trebuie
evaluată (ASAT, TGOS, fosfataza alcalină, bilirubina totală serică) înainte de începerea trtamentului
cu epirubicină, şi dacă este posibil, pe durata tratamentului.
Pacienţii cu funcţie hepatică redusă pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a
toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu vor urma tratament cu epirubicină (vezi pct. 4.3).
Funcţia renală
Creatinina serică trebuie determinată înainte şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu creatinina
serică > 5 mg/dl este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Sistemul reproducător
Clorhidratul de epirubicină poate cauza genotoxicitate. Bărbaţii şi femeile trataţi cu epirubicină trebuie
să utilizeze contraceptive adecvate. Pacienţilor care doresc să conceapă copii după finalizarea
tratamentului li se recomandă consilierea genetică, dacă aceasta este adecvată şi disponibilă.
Altele
Similar altor citotoxice, în asociere cu folosirea epirubicinei au fost raportate tromboflebite şi
fenomene tromboembolice, inclusiv embolie pulmonară (letală în anumite cazuri).
Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare.
Avertismente şi precauţii suplimentare pentru alte căi de administrare
Calea intravezicală
Administrarea epirubicinei poate determina simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria,
nicturia, stranguria, hematuria, disconfortul vezical, necroza peretelui vezical) şi stricturi vezicale. O
atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia ureterală
din cauza tumorilor masive intravezicale).
8
Calea intra-arterială
Administrarea intra-arterială a clorhidratului de epirubicină (embolizare arterială transcateterială
pentru tratamentul localizat sau regional al carcinomului hepatocelular primar sau metastazelor
hepatice) poate produce (în adiţie la toxicitatea sistemică similară calitativ cu cea observată după
administrarea intravenoasă a epirubicinei) reacţii localizate sau regionale care includ ulcere gastro-
duodenale (probabil datorate refluxului medicamentului în artera gastrică) şi îngustarea căilor biliare
datorită colangitei sclerotice. Această cale de administrare poate duce la necroza ţesutului perfuzat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Clorhidratul de epirubicină este utilizată în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice.
Fenomenele de toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hematologic şi gastro-intestinal
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clorhidratul de epirubicină în cadrul regimurilor chimioterapice în asociere cu alte
medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, cisplatin, taxani),
precum şi utilizarea concomitentă (sau anterioară) a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante
ale canalelor de calciu), impune monitorizarea funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului.
Epirubicina este metabolizată în principal de ficat. Fiecare medicaţie concomitentă care afectează
funcţia hepatică poate afecta metabolizarea, farmacocinetica, eficacitatea şi/sau toxicitatea epirubicinei
(vezi pct. 4.4).
Antraciclinele inclusiv epirubicina nu trebuie administrate în combinaţie cu alte medicamente
cardiotoxice doar dacă funcţia cardiacă a pacienţilor este atent monitorizată. Pacienţii ce primesc
antracilcine după oprirea tratamentului cu alţi agenţi cardiotoxici, în special cu cei cu timp de
înjumătăţire plasmatică lung, cum este trastuzumab, pot de asemenea să crească riscul de
cardiotoxicitate. Trastuzumabul are timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 28-38 de zile şi
poate persista în circulaţie până la 27 de săptămâni. De aceea, medicii trebuie să evite tratamentul
bazat pe antracicline pe o perioadă până la 27 de săptămâni după oprirea trastuzumabui dacă este
posibil. Dacă antraciclinele sunt utilizate înainte de această perioadă, se recomandă atenta
monitorizare a funcţiei cardiace.
Vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii trebuie evitată la pacienţii ce primesc epirubicină. Pot fi
administrate vaccinuri cu germeni omorâţi sau atenuaţi, dar răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi
diminuat.
Dexverapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectele sale
mielosupresive.
Un studiu a constatat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicinei
atunci când este administrat imediat după epirubicină.
Administrarea concomitentă de interferon α
2b poate determina reducerea atât a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei.
Atunci când paclitaxel este administrat înainte de clorhidratul de epirubicină, paclitaxelul poate creşte
concentraţiile plasmatice ale epirubicinei şi ale metaboliţilor săi (de exemplu epirubicinol, acesta
nefiind toxic sau activ). Administrarea concomitentă de paclitaxel sau docetaxel nu afectează
farmacocinetica epirubicinei când epirubicina este administrată înainte de taxani. Un studiu a arătat că
clearance-ul paclitaxelului este redus de epirubicină.
Această combinaţie poate fi utilizată dacă se utilizează administrarea eşalonată a celor două
medicamente. Perfuzia cu epirubicină trebuie efectuată la un interval de cel puţin 24 de ore faţă de cea
cu paclitaxel.
9
În cazul unui (pre)tratament cu medicamente care influenţează măduva hematogenă (ca citostatice,
sulfonamidă, cloramfenicol, difenilhidantoină, derivaţi de amidopirină, antiretrovirale), trebuie luată în
considerare posibilitatea unei tulburări semnificative a hematopoiezei.
La pacienţii aflaţi în tratament combiant cu antraciclină şi dexrazoxan poate avea loc creşterea
efectului mielosupresiv.
Chinina poate accelera distribuţia iniţială de epirubicină din sânge în ţesuturi şi poate influenţa
partiţionarea epirubicinei în eritrocite.
Cimetidina 400 mg de două ori pe zi administrată înaintea epirubicinei 100 mg/m
2 o dată la 3
săptămâni a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicină şi la o creştere cu 41% a ASC
pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei şi circulaţia sângelui în
ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explică prin reducerea activităţii citocromului P-450.
Administrarea cimetidinei trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu epirubicină.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unei perturbări marcate a necesităţilor hematopoietice în cazul
unui (pre-) tratament cu medicamente care influenţează măduva osoasă (adică citostatice, sulfonamidă,
cloramfenicol, difenilhidantoină, derivat de amidopirină, antiretrovirale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu sunt disponibile informaţii concludente dacă epirubicina poate afecta fertilitatea umană.
Epirubicina poate induce afectare cromozomială în spermatozoizii umani. Bărbaţii ce primesc
tratament cu epirubicină trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie şi să ceară consiliere
privind conservarea spermei datorită posibilităţii de infertilitate ireversibilă cauzată de tratament. Atât
bărbaţii, cât şi femeile care primesc tratament cu epirubicină trebuie informaţi despre posibilitatea
riscului unor efecte adverse asupra reproducerii.
Epirubicina poate cauza amenoree sau menopauză prematură la femeile în premenopauză.
Sarcina
Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să evite apariţia unei sarcini în timpul tratamentului şi
să utilizeze metode contraceptive eficace.
Datele provenite din studiile non-clinice sugerează că epirubicina poate afecta fătul dacă este
administrată la femeia gravidă (vezi pct. 5.3). În condiţiile în care epirubicina este administrată în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie avertizată cu
privire la efectul potenţial nociv al medicamentului asupra fătului şi trebuie luată în considerare
posibilitatea unei consilieri genetice.
Nu sunt disponibile date concludente privind teratogenicitatea epirubicinei. Similar cu alţi agenţi
antineoplazici, epirubicina a dovedit proprietăţi mutagenice şi carcinogenice la animale (vezi pct. 5.3).
Nu există studii la femeile gravide. Epirubicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul scontat justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă epirubicina este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv alte
antracicline sunt excretate în laptele uman şi deoarece există potenţialul ca epirubicina să determine
efecte adverse severe la copiii hrăniţi natural, mamele trebuie să întrerupă alăptatul înainte de a lua
epirubicină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele epirubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost evaluate
în mod sistematic. Epirubicina poate provoca greaţă şi vomă, care pot duce temporar la afectarea
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
10
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate pe durata tratamentului cu epirubicină, cu
următoarele categorii de frecvenţă :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100)
Rare (≥1/10000, <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi se pot aşetepta să dezvolte efecte adverse. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt mielosupresia, efecte gastro-intestinale, anorexie, alopecie, infecţii.
Clase de sisteme/organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestaţii Frecvente Infecţii
Cu frecvenţă necunoscută Şoc septic, septicemie, pneumonie
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Rare Leucemie acută limfocitară, leucemie acută
mielocitară
Tulburări hematologice
şi limfatice Foarte frecvente Mielosupresie (leucopenie,
granulocitopenie, neutropenie, anemie şi
neutropenie febrilă)
Mai puţin frecvente Trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie şi hipoxie a ţesuturilor, ca
urmare a mielosupresiei
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Reacții alergice,
Rare Reacţii anafilactice (reacţii
anafilactice/anafilactoide cu sau fără şoc,
incluzând erupţii cutanate tranzitorii, prurit,
febră şi frisoane)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Anorexie, deshidratare
Rare Hiperuricemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puțin frecvente Cefalee
Rare Amețeli
Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Conjunctivită, keratită
Tulburări cardiace Rare cardiotoxicitate (modificări ale ECG,
tahicardie, aritmie, cardiomiopatie,
insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee,
edem, mărirea în volum a ficatului, ascită,
edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm
galopant), tahicardie ventriculară,
bradicardie, bloc atrio-ventricular, bloc de
ramură (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Mai puţin frecvente Flebită, tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută Şoc, tromboembolie, inclusiv embolie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Mucozită, esofagită, stomatită, vărsături,
diaree, greaţă
Cu frecvenţă necunoscută Eroziune a mucoasei bucale, ulceraţii ale
gurii, durere la nivelul gurii, senzaţie de
arsură a mucoasei bucale, hemoragii la nivel
11
bucal, pigmentaţie bucală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie
Mai puțin frecvente Hiperpigmentarea pielii şi unghiilor, eritem,
fotosensibilitate, hipersensibilitate a pielii
iradiate (reacţii după iradiere)
Rare Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie,
modificări cutanate, bufeuri
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte frecvente Colorarea în roşu a urinei 1 -2 zile după
administrare.
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Rare Amenoree, azoospermie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente roşeaţă de-a lungul venei perfuzate, flebită
locală, fleboscleroză; durere locală şi
necroză tisulară (după injectare accidentală
paravenoasă)
Rare febră, frisoane, hiperpirexie, indispoziţie,
astenie
Investigaţii diagnostice Rare Modificări ale valorilor transminazelor
Cu frecvenţă necunoscută Scăderi asimptomatice ale valorilor fracţiei
de ejecţie ventriculare stângi
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Frecvente Cistită chimică, uneori hemoragică,
observată după administrarea intravezicală
(vezi pct. 4.4)
Administrare intravezicală
Deoarece numai o cantitate mică din ingredientul activ este reabsorbită după instilare intravezicală,
reacţiile sistemice severe şi reacţiile alergice sunt rare. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt
reacţii adverse sub formă de senzaţii de arsură şi micţiuni frecvente (polachiurie). Au fost raportate
ocazional cistite bacteriene sau chimice (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse sunt în general
reversibile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut cu clorhidrat de epirubicină poate provoca degenerarea miocardică în interval de 24
de ore, depresia severă a măduvei osoase (în special leucopenia şi trombocitopenia) în interval de 10-
14 zile, şi efecte toxice gastrointestinal (în special mucozită). Insuficienţă cardiacă întârziată a fost
observată la câteva luni sau ani după terminarea tratamentul cu antracicline (vezi pct. 4.4). Pacienţii
trebuie să fie atent observaţi şi trebuie trataţi în concordanţă cu ghidurile în vigoare dacă apar semne
de insuficienţă cardiacă.
Tratament:
Simptomatic. Tratamentul trebuie sa aibă ca scop suportul pacienţilor în timpul acestei perioade şi
trebuie utilizate unele metode precum antibioticele, transfuziile sanguine şi izolarea într-o încăpere
sterilă. Epirubicina nu poate fi eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, , codul ATC: L01DB03
Mecanismul de acţiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN-ul.
Studiile experimentale pe culturi de celule au arătat că epirubicina pătrunde rapid în celule şi este
regăsită în nucleu unde inhibă sinteza de acid nucleic şi mitoza. Activitatea epirubicinei a fost stabilită
pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 şi P388, sarcomul SA 180 (forma solidă
şi ascitică), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis şi carcinomul de colon
38. S-a observat de asemenea efectul său asupra tumorilor umane care au fost transplantate la şoareci
atimici (melanomul şi carcinomul mamar, pulmonar, de prostată şi ovarian).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pacienţii cu funcţie hepatică şi renală normală, concentraţiile plasmatice de epirubicină consecutive
administrării intravenoase a 60- 150 mg/m
2 de medicament urmează o scădere gradată tri-
exponenţială, cu o primă fază foarte rapidă şi o fază finală lentă caracterizată de un timp de
înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore.
Aceste doze se încadrează în limitele unui model farmacocinetic liniar, atât în privinţa clearance-ului
plasmatic, cât şi în privinţa profilului metabolic.
Între 60 şi120 mg/m
2 se observă o farmacocinetică extensivă liniară, iar 150 mg/m2 este limita pentru
liniaritatea în funcţie de doză.
Metaboliţii principali care au fost identificaţi sunt epirubicinol (epirubicina 13-OH) şi glucuronidele
epirubicinei şi epirubicinolului.
Într-un studiu de farmacocinetică cu pacienţii având carcinom in situ în vezică, valorile plasmatice ale
epirubicinei după administrarea intravezicală sunt în general scăzute (< 10 ng/ml). De aceea, nu se
presupune o resorbţie semnificativă sistemică. La pacienţii cu leziuni ale membranei mucoase din
vezică (de exemplu, tumori, cistite, operaţii) poate fi aşteptată o creştere a ratei de resporbţie.
Glucuronoconjugarea 4’-O distinge epirubicina de doxorubicină şi poate explica eliminarea mai rapidă
a epirubicinei şi toxicitatea redusă. Concentraţiile plasmatice ale celui mai important metabolit,
epirubicinol, sunt întotdeauna mai mici decât cele ale medicamentului neschimbat şi practic evoluează
în paralel.
Epirubicina are o eliminare în principal hepatică; valori crescute ale clearance-ului plasmatic (0,9
l/min) arată că eliminarea lentă se datorează distribuţiei largi la nivelul ţesuturilor. Aproximativ 9-10%
din doza administrată este excretată prin urină în interval de 48 de ore.
Epirubicina este excretată în principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrată este
recuperată în bilă în decurs de 72 de ore. Epirubicina nu traversează bariera hematoencefalică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
După administrarea de doze repetate de clorhidrat de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi
câine au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul şi organele
reproducătoare. Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine.
Epirubicina, similar celorlalte antracicline, este genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la şobolani.
Nu s-au observat malformaţii la şobolani sau la iepuri, dar, ca şi alte antracicline şi medicamente
citotoxice, epirubicina trebuie considerată potenţial teratogenă.
Studiile privitoare la toleranţa locală la şoareci şi şobolani au arătat că extravazarea epirubicinei
determină necroze tisulare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
13
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie evitat contactul prelungit cu soluţii alcaline (inclusiv soluţii ce conţin bicarbonat), deoarece
vor determina hidroliza medicamentului. Trebuie utilizaţi doar solvenţii menţionaţi la pct. 6.6.
Nici soluţia injectabilă, nici cea diluată nu trebuie amestecate cu alte medicamente. S-a raportat o
incompatibilitate cu heparina care poate duce la precipitare.
Clorhidratul de epirubicină nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul original: 3 ani.
După prima deschidere a ambalajului: Flacoanele sunt destinate unei singure utilizări şi orice material
rămas neutilizat trebuie eliminat. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat
după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare şi
condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluarea soluţiei injectabile:
Produsul trebuie utilizat imediat după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada de păstrare şi condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°-8°C), în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a ambalajului şi ale medicamentului diluat, vezi
pct. 6.3.
Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon a 5 ml soluţie injectabilă conţinând 10 mg clorhidrat de epirubicină (10 mg/5 ml)
Cutie cu un flacon a 10 ml soluţie injectabilă conţinând 20 mg clorhidrat de epirubicină (20 mg/10
ml)
Cutie cu un flacon a 25 ml soluţie injectabilă conţinând 50 mg clorhidrat de epirubicină (50 mg/25
ml)
Cutie cu un flacon a 50 ml soluţie injectabilă conţinând 100 mg clorhidrat de epirubicină (100
mg/50 ml)
Cutie cu un flacon a 100 ml soluţie injectabilă conţinând 200 mg clorhidrat de epirubicină (200
mg/100 ml)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrarea intravenoasă
Se recomandă ca Epirubicină Actavis să fie administrată prin tubulatura unei perfuzii intravenoase
saline (vezi pct. 4.2).
14
Administrarea intravezicală
Înainte de instilaţie, soluţia de clorhidrat de epirubicină trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu
0,9% sau apă pentru preparate injectabile sterilă (vezi pct. 4.2).
Soluţia injectabilă nu conţine conservanţi şi orice soluţie neutilizată din flacon trebuie eliminată
imediat.
Ghid pentru utilizarea în siguranţă şi pentru eliminarea medicamentelor antineoplazice:
1. Dacă urmează să se prepare o soluţie perfuzabilă, aceasta manevră trebuie făcută de personalul
specializat, în condiţii aseptice.
2. Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată în zona aseptică desemnată.
3. Persoanele care manevrează Epirubicină Actavis trebuie să poarte mănuşi, ochelari şi măşti de
protecţie.
4. Se recomandă precauţie pentru a evita ca medicamentul să vină în mod accidental în contact
cu ochii. În eventualitatea în care vine în contact cu ochii, se spală cu o cantitate mare de apă
şi/sau cu soluţie de NaCl 0,9%. Se recomandă consult medical.
5. În caz de contact cu pielea, se spală zona afectată cu apă şi săpun sau cu soluţie de bicarbonat
de sodiu. În orice caz, nu se exfoliază pielea prin utilizarea unei perii abrazive. Se spală
mâinile întodeauna după îndepărtarea mănuşilor.
6. Inactivarea medicamentului vărsat sau scurs poate fi obţinută cu o soluţie de hipoclorit de
sodiu 1% prin îmbibare şi apoi spalare cu apă. Toate materialele utilizate la curăţare se aruncă
după cum se menţionează mai jos.
7. Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să mânuiască preparate citotoxice.
8. Se recomandă precauţie în eliminarea materialelor folosite pentru reconstituire şi/ sau diluarea
produselor citotoxice. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11, sector 1
Cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
927/2008/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: August 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Epirubicină Actavis 2 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 2 mg clorhidrat de epirubicină.
Un flacon a 5 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 10 mg, echivalent cu epirubicină 9,35 mg.
Un flacon a 10 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 20 mg, echivalent cu epirubicină 18,7 mg.
Un flacon a 25 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 50 mg, echivalent cu epirubicină 46,75 mg.
Un flacon a 50 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 100 mg, echivalent cu epirubicină 93,5 mg.
Un flacon a 100 ml Epirubicină Actavis 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de
epirubicină 200 mg, echivalent cu epirubicină 187 mg.
Excipient : Fiecare mililitru de soluție conţine sodiu 3,54 mg/ml (0,154 mmol)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie limpede de culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epirubicină Actavis 2 mg/ml este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni:
- carcinom al glandei mamare,
- carcinom ovarian în stadii avansate,
- cancer gastric,
- cancer bronho-pulmonar microcelular.
În administrare intravezicală, epirubicina este utilizată în tratamentul:
- Carcinomului de vezică urinară tranziţional cu celule papilare
- Carcinomului de vezică urinară in situ
- Profilaxia recurenţelor după rezecţie transuretrală
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Clorhidratul de epirubicină se administrează numai pe cale intravenoasă sau intravezicală.
Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la copii.
Administrarea intravenoasă
Se recomandă injectarea clorhidratului de epirubicină prin cateterul unei perfuzii intravenoase de
soluţie salină după ce se verifică plasarea corespunzătoare a acului în venă. Se recomandă prudenţă
pentru a evita extravazarea. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Regimuri cu doză standard
Când clorhidratul de epirubicină este administrat în monoterapie, doza recomandată la adulţi este de
60- 90 mg/m
2 suprafaţă corporală. Clorhidratul de epirubicină trebuie injectat intravenos pe parcursul a
3-5 minute. Doza trebuie repetată la un interval de 21 de zile, în funcţie de statusul hematomedular al
pacientului. Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/ febra neutropenică şi
trombocitopenia (care ar putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea
dozei următoare.
Regimuri cu doză mare
Clorhidratul de epirubicină ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului pulmonar în doză mare
trebuie administrat conform următoarei scheme:.
cancer pulmonar cu celule mici (anterior netratat): 120 mg/m
2 în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni.
cancer pulmonar fără celule mici (scuamos, celule mari şi adenocarcinom anterior netratat):
135 mg/m
2 în ziua 1 sau 45 mg/m2 în zilele 1, 2 şi 3 la fiecare 3 săptămâni.
Pentru tratamentul cu doză mare, clorhidratul de epirubicină poate fi administrat în bolus intravenos în
decurs de 3-5 minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se
recomandă doze intravenoase de clorhidrat de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în
ziua 1) până la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în
asociere cu ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral.
Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m
2 pentru tratamentul obişnuit şi 105-120 mg/m2 pentru
tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei
osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei
osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
În mod obişnuit se administrează următoarele doze de clorhidrat de epirubicină în monoterapie şi în
terapie asociată pentru diferite tumori:
Doză de clorhidrat de epirubicină (mg/m2)*
Tipul de cancer indicat Monoterapie Terapie asociată
Cancer ovarian 60 - 90 50-100
Cancer gastric 60 - 90 50
Cancer pulmonar cu celule mici 120 120
Cancer pulmonar fără celule
mici 135 sau 145
Cancer colonorectal 60 - 90 20-50
Leucemie 60 - 90 45
Mielom multiplu 60 - 90 20, sau 60-90
Limfom Hodgkin
60 - 90 25-50
Limfom non-Hodgkin
60 - 90 60-90 sau mai puţin, cum este
necesar
Cancer de vezică urinară 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml
3
(carcinom in situ)
Profilaxie: 50 mg/50 ml
săptămânal timp de 4 săptămâni,
apoi lunar timp de 11 luni
* Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile
Terapie asociată
Dacă clorhidratul de epirubicină este utilizat în asociere cu alte medicamente citotoxice, dozele trebuie
reduse în mod corespunzător. Dozele uzuale sunt prezentate în tabelul de mai sus.
Insuficienţă hepatică.
Excreţia clorhidratului de epirubicină are loc în primul rând prin intermediul sistemului hepatobiliar.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, doza trebuie redusă în funcţie de nivelul transaminazei glutamic
oxalacetice (TGOS) după cum urmează.
Transaminaza glutamic
oxalacetică serică (TGOS) Reducerea dozei
2 - 5 ori peste limita superioară a
valorilor normale 50%
> 5 ori peste limita valorilor
normale 75%
Insuficienţă renală.
Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea
redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică > 5 mg/dl), se recomandă reducerea dozei.
Administrarea intravezicală
Clorhidratul de epirubicină poate fi administrat pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului
vezical superficial şi carcinomului in situ. Acesta nu trebuie administrat pe cale intravezicală pentru
tratamentul tumorilor invazive care au penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind
mai potrivită în aceste situaţii (vezi pct. 4.3). Clorhidratul de epirubicină a fost de asemenea utilizat
intravezical cu succes ca medicament profilactic după rezecţia transuretrală a tumorilor superficiale
pentru prevenirea recidivei.
Pentru tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare se recomandă următoarea schemă de
dozaj, utilizând tabelul pentru diluarea soluţiilor de mai jos:
TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ
Doză necesară
de clorhidrat
de epirubicină Volum de 2 mg/ml
soluţie injectabilă de
clorhidrat de
epirubicină Volumul soluţiei de
solvent steril, apă
pentru preparate
injectabile sau soluţie
salină izotonă 0,9% Volum total al
soluţiei pentru
instilaţie vezicală
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Se recomandă 8 instilaţii săptămânale a câte 50 mg/50 ml (prin diluare cu soluţie salină sau cu apă
distilată sterilă). În caz de toxicitate locală doza trebuie redusă la 30 mg /50 ml soluţie.
Carcinom in situ: În funcţie de toleranţa individuală, doza intravezicală poate fi crescută până la
80 mg /50 ml soluţie (în funcţie de tolerabilitatea individuală a pacientului).
4
Profilaxia recurenţelor : Pacienţilor li se pot administra 4 instilaţii săptămânale de câte 50 mg/50 ml,
urmate de 11 instilaţii lunare cu aceeaşi doză.
Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină,
pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei
pacientul trebuie întors periodic şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul perioadei de
instilaţie.
4.3 Contraindicaţii
Epirubicină Actavis este contraindicat în :
Hipersensibilitate la clorhidrat de epirubicină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.
6.1,
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione,
Alăptare.
Pentru administrare intravenoasă:
Mielosupresie persistentă,
Mielosupresie marcantă indusă de tratamente anterioare cu alte antineoplazice sau de
radioterapie,
Tratamente anterioare cu doze cumulate maxime de epirubicină şi/sau alte antracicline şi
antracendione (vezi pct. 4.4),
Insuficienţă cardiacă severă,
Infarct miocardic recent,
Aritmii severe,
Angină pectorală instabilă,
Miocardopatie,
Boală inflamatorie cardiacă acută,
Infecţii sistemice acute,
Insuficienţă hepatică severă.
Pentru administrarea intravezicală:
Infecţii urinare,
Hematurie,
Tumori invazive care au penetrat peretele vezical,
Probleme de cateterizare,
Inflamaţia vezicii urinare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Epirubicină Actavis trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic
specializat în utilizarea de medicamente citotoxice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi
tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în
special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină.
Înainte de a începe tratamentul cu clorhidrat de epirubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări
de toxicitate acută (cum sunt stomatita severă, mucozita severă, neutropenia, trombocitopenia şi
infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice.
Deşi tratamentul cu doze mari de clorhidrat de epirubicină (de exemplu ≥ 90 mg/m
2 la 3 - 4 săptămâni)
determină reacţii adverse asemănătoare în general cu cele apărute la doze standard (<90 mg/m2 la 3-4
săptămâni), severitatea neutropeniei şi a stomatitei/mucozitei poate fi crescută. Tratamentul cu doze
mari de medicament necesită o atenţie deosebită, urmărindu-se apariţia posibilelor complicaţii datorate
mielosupresiei profunde.
5
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte
imediate (acute) sau tardive (întârziate).
Efecte imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a clorhidratului de epirubicină se manifestă în
principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ECG precum modificări ST-T nespecifice. Au mai
fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară şi
bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive
pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu
reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu epirubicină.
Efecte tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu
epirubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte
apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se
manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de
insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar, edeme, cardio- şi
hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. ICC care poate pune viaţa în pericol este cea
mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care
limitează doza cumulată a medicamentului. Insuficienţa cardiacă poate să apară la câteva săptămâni
după întrerperea tratamentului cu epirubicină şi poate să nu răspundă la tratamentul medical specific.
În stabilirea dozei cumulative maxime de clorhidrat de epirubicină, trebuie luată în considerare orice
altă terapie concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 - 1000
mg/m
2 trebuie depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor
mari de clorhidrat de epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă
congestivă ireversibilă.
Se recomandă efectuarea de ECG înainte şi după fiecare ciclu de tratament. Modificările în ECG,
precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia aritmiilor, sunt de
obicei tranzitorii şi reversibile, şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru întreruperea
tratamentului.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu clorhidrat de
epirubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei
insuficienţe cardiace severe.
Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o
prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioară ejecţiei/
timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie.
Este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care sunt trataţi cu epirubicină şi se
recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive. Modificările pe electrocardiogamă
(ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-ul nu este o metodă sensibilă sau
specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline.
Riscul de afectare cardiacă severă poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul
tratamentului, oprind administrarea epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia “multi-gated” cu radionuclizi
(MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită
de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate
crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special
când se ating doze mari, cumulate de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie
aceeaşi pe tot parcursul urmăririi. La pacienţii cu factori de risc, în special anterior administrării de
antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de atentă.
Având în vedere riscul de cardiomiopatie, depăşirea unei doze cumulate de 900 mg/m
2 de clorhidrat de
epirubicină necesită multă prudenţă.
Factorii de risc pentru toxicitatea cardiacă includ prezenţa unei afecţiuni cardiovasculare active sau
latente, radioterapie anterioară sau concomitentă pe aria mediastinală/precordială, tratament anterior
6
cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă a altor medicamente care au
capacitatea de a inhiba contractilitatea cardiacă sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu
trastuzumab) (vezi pct. 4.5). trastuzamab) (vezi pct. 4.5), pacienţii vârstnicii având un risc crescut.
La pacienţii aflaţi în monoterapie cu trastazumab sau în terapie combinată cu antracicline cum ar fi
epirubicina, s-au observat cazuri de insuficienţă cardiacă (New York Heart Association [NYHA]).
Aceasta poate fi moderată sau severă și a fost asociată cu cazuri de deces.
Trastazumab şi antraciclinele de genul epirubicinei nu trebuie utilizate în combinaţie decât în
contextul unui studiu clinic bine controlat, cu monitorizare a activităţii cardiace. Pacienţii care au
utilizat anterior antracicline prezintă de asemenea un risc de cardiotoxicitate în timpul tratamentului cu
trastazumab, deşi riscul este mai mic decît în cazul administrării concomitente de trastazumab şi
antracicline.
Deoarece timpul de înjumătăţire al trastazumab este de aproximativ 28-38 de zile, acest medicament
poate persista în circulaţie până la 20-25 de săptămâni de la oprirea tratamentului. Pacienţii care
utilizează antracicline precum clorhidrat de epirubicină, pot avea un risc crescut de cardiotoxicitate
după întreruperea tratamentului cu trastazumab. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite
recomandarea tratamentului cu antracicline timp de până la 27 de săptămâni după oprirea administrării
de trastazumab. În cazul utilizării de antracline, ca de exemplu epirubicina, funcţia cardiacă a
pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.
Dacă în timpul terapiei cu trastazumab apare insuficienţă cardiacă simptomatică, aceasta trebuie tratată
cu medicaţie standard destinată acestul scop.
Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie foarte strictă, în special la pacienţii care primesc doze
mari cumulate şi la cei cu factori de risc. Totuşi, cardiotoxicitatea asociată epirubicinei poate apărea şi
la doze cumulate mai mici (<900 mg/m
2), indiferent de prezenţa factorilor de risc.
Toxicitatea epirubicinei şi a altor antracicline sau antracendione este probabil aditivă. În caz de
insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt.
Efecte la nivelul locului de injectare
Injectarea într-un vas sanguin mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia
flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate minimiza riscul de
flebită/tromboflebită la locul de injectare (vezi pct. 4.2).
Extravazarea
Extravazarea clorhidratului de epirubicină în timpul injectării intravenoase poate produce durere
locală, leziuni tisulare grave (vezicule, celulită severă) şi necroză. Dacă în timpul administrării
intravenoase a clohidratului de epirubicină apar semne sau simptome de extravazare, perfuzia trebuie
oprită imediat.
Efectul advers al extravazării antraciclienelor poate fi prevenit sau diminuat prin utilizarea imediată a
unui tratament specific, de exemplu cu dexrazoxan (vă rugăm să utilizaţi coform indicaţiilor). Durerea
poate fi redusă prin răcirea şi păstrarea rece a zonei, folosirea acidului hialuronic sau al DMSO.
Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape în perioada imediat următoare, deoarece poate apărea
necroză ca urmare a extravazării pe timpul a căteva săptămâni, şi trebuie consultat un chirurg
plastician în perspectiva unei eventuale excizii.
Toxicitatea hematologică
Similat altor citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate produce mielosupresie. Hemograma trebuie
evaluată înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu epirubicină. Manifestarea predominantă a
toxicităţii hematologice asociată clorhidratului de epirubicină şi fenomenul de toxicitate acută care
limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia
(neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, leucopenia şi neutropenia sunt mai severe în
cazul administrării regimurilor cu doze mari, în majoritatea cazurilor atingând un maximum între
zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua
21. Mai pot apărea trombocitopenie (< 100000 trombocite/mm
3) şi anemie. Consecinţele clinice ale
mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/ septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia
tisulară şi decesul.
7
Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline, inclusiv clorhidrat de epirubicină, s-a raportat apariţia leucemiei
secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste
medicamente se administrează în asociere cu antineoplazice care modifică ADN-ul, când pacienţii au
fost trataţi anterior cu radioterapie sau cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de
antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1- 3 ani (vezi pct. 5.1).
Sindromul lizei tumorale
Ca şi alte medicamente citotoxice, clorhidratul de epirubicină poate induce hiperuricemie datorită
catabolismului accelerat al purinelor, care însoţeşte liza rapidă a celulelor tumorale indusă de
medicament (sindromul lizei tumorale). După tratamentul iniţial, trebuie evaluate concentraţiile
sanguine ale acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei. Potenţialele complicaţii ale
sindromului de liză tumorală pot fi minimizate prin hidratare, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu
alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei.
Efecte imunosupresoare/ susceptibilitate crescută la infecţii
Administrarea de vaccinurii vii sau vii atenuate pacienţilor imunocompromişi prin agenţi
chemoterapeutici, inclusiv epirubicină, poate cauza infecţii grave sau fatale (vezi pct. 4.5). În cazul
pacienţilor care utilizează epirubicină, vaccinurile vii trebuie evitate. Pot fi administrare vaccinuri
inactivate sau omorâte, însă răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi diminuat.
Efecte gastro-intestinale
Epirubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea
medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile pâna la ulceraţii de
mucoasă. La majoritatea pacienţilor acest efect advers dispare până în cea de-a treia săptămână de
tratament.
Funcţia hepatică
Eliminarea epirubicinei se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Funcţia hepatică trebuie
evaluată (ASAT, TGOS, fosfataza alcalină, bilirubina totală serică) înainte de începerea trtamentului
cu epirubicină, şi dacă este posibil, pe durata tratamentului.
Pacienţii cu funcţie hepatică redusă pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a
toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu vor urma tratament cu epirubicină (vezi pct. 4.3).
Funcţia renală
Creatinina serică trebuie determinată înainte şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu creatinina
serică > 5 mg/dl este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Sistemul reproducător
Clorhidratul de epirubicină poate cauza genotoxicitate. Bărbaţii şi femeile trataţi cu epirubicină trebuie
să utilizeze contraceptive adecvate. Pacienţilor care doresc să conceapă copii după finalizarea
tratamentului li se recomandă consilierea genetică, dacă aceasta este adecvată şi disponibilă.
Altele
Similar altor citotoxice, în asociere cu folosirea epirubicinei au fost raportate tromboflebite şi
fenomene tromboembolice, inclusiv embolie pulmonară (letală în anumite cazuri).
Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare.
Avertismente şi precauţii suplimentare pentru alte căi de administrare
Calea intravezicală
Administrarea epirubicinei poate determina simptome de cistită chimică (cum sunt disuria, poliuria,
nicturia, stranguria, hematuria, disconfortul vezical, necroza peretelui vezical) şi stricturi vezicale. O
atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia ureterală
din cauza tumorilor masive intravezicale).
8
Calea intra-arterială
Administrarea intra-arterială a clorhidratului de epirubicină (embolizare arterială transcateterială
pentru tratamentul localizat sau regional al carcinomului hepatocelular primar sau metastazelor
hepatice) poate produce (în adiţie la toxicitatea sistemică similară calitativ cu cea observată după
administrarea intravenoasă a epirubicinei) reacţii localizate sau regionale care includ ulcere gastro-
duodenale (probabil datorate refluxului medicamentului în artera gastrică) şi îngustarea căilor biliare
datorită colangitei sclerotice. Această cale de administrare poate duce la necroza ţesutului perfuzat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Clorhidratul de epirubicină este utilizată în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice.
Fenomenele de toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hematologic şi gastro-intestinal
(vezi pct. 4.4).
Utilizarea clorhidratul de epirubicină în cadrul regimurilor chimioterapice în asociere cu alte
medicamente potenţial cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, cisplatin, taxani),
precum şi utilizarea concomitentă (sau anterioară) a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante
ale canalelor de calciu), impune monitorizarea funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului.
Epirubicina este metabolizată în principal de ficat. Fiecare medicaţie concomitentă care afectează
funcţia hepatică poate afecta metabolizarea, farmacocinetica, eficacitatea şi/sau toxicitatea epirubicinei
(vezi pct. 4.4).
Antraciclinele inclusiv epirubicina nu trebuie administrate în combinaţie cu alte medicamente
cardiotoxice doar dacă funcţia cardiacă a pacienţilor este atent monitorizată. Pacienţii ce primesc
antracilcine după oprirea tratamentului cu alţi agenţi cardiotoxici, în special cu cei cu timp de
înjumătăţire plasmatică lung, cum este trastuzumab, pot de asemenea să crească riscul de
cardiotoxicitate. Trastuzumabul are timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 28-38 de zile şi
poate persista în circulaţie până la 27 de săptămâni. De aceea, medicii trebuie să evite tratamentul
bazat pe antracicline pe o perioadă până la 27 de săptămâni după oprirea trastuzumabui dacă este
posibil. Dacă antraciclinele sunt utilizate înainte de această perioadă, se recomandă atenta
monitorizare a funcţiei cardiace.
Vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii trebuie evitată la pacienţii ce primesc epirubicină. Pot fi
administrate vaccinuri cu germeni omorâţi sau atenuaţi, dar răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi
diminuat.
Dexverapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectele sale
mielosupresive.
Un studiu a constatat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicinei
atunci când este administrat imediat după epirubicină.
Administrarea concomitentă de interferon α
2b poate determina reducerea atât a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei.
Atunci când paclitaxel este administrat înainte de clorhidratul de epirubicină, paclitaxelul poate creşte
concentraţiile plasmatice ale epirubicinei şi ale metaboliţilor săi (de exemplu epirubicinol, acesta
nefiind toxic sau activ). Administrarea concomitentă de paclitaxel sau docetaxel nu afectează
farmacocinetica epirubicinei când epirubicina este administrată înainte de taxani. Un studiu a arătat că
clearance-ul paclitaxelului este redus de epirubicină.
Această combinaţie poate fi utilizată dacă se utilizează administrarea eşalonată a celor două
medicamente. Perfuzia cu epirubicină trebuie efectuată la un interval de cel puţin 24 de ore faţă de cea
cu paclitaxel.
9
În cazul unui (pre)tratament cu medicamente care influenţează măduva hematogenă (ca citostatice,
sulfonamidă, cloramfenicol, difenilhidantoină, derivaţi de amidopirină, antiretrovirale), trebuie luată în
considerare posibilitatea unei tulburări semnificative a hematopoiezei.
La pacienţii aflaţi în tratament combiant cu antraciclină şi dexrazoxan poate avea loc creşterea
efectului mielosupresiv.
Chinina poate accelera distribuţia iniţială de epirubicină din sânge în ţesuturi şi poate influenţa
partiţionarea epirubicinei în eritrocite.
Cimetidina 400 mg de două ori pe zi administrată înaintea epirubicinei 100 mg/m
2 o dată la 3
săptămâni a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicină şi la o creştere cu 41% a ASC
pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei şi circulaţia sângelui în
ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explică prin reducerea activităţii citocromului P-450.
Administrarea cimetidinei trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu epirubicină.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unei perturbări marcate a necesităţilor hematopoietice în cazul
unui (pre-) tratament cu medicamente care influenţează măduva osoasă (adică citostatice, sulfonamidă,
cloramfenicol, difenilhidantoină, derivat de amidopirină, antiretrovirale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu sunt disponibile informaţii concludente dacă epirubicina poate afecta fertilitatea umană.
Epirubicina poate induce afectare cromozomială în spermatozoizii umani. Bărbaţii ce primesc
tratament cu epirubicină trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie şi să ceară consiliere
privind conservarea spermei datorită posibilităţii de infertilitate ireversibilă cauzată de tratament. Atât
bărbaţii, cât şi femeile care primesc tratament cu epirubicină trebuie informaţi despre posibilitatea
riscului unor efecte adverse asupra reproducerii.
Epirubicina poate cauza amenoree sau menopauză prematură la femeile în premenopauză.
Sarcina
Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să evite apariţia unei sarcini în timpul tratamentului şi
să utilizeze metode contraceptive eficace.
Datele provenite din studiile non-clinice sugerează că epirubicina poate afecta fătul dacă este
administrată la femeia gravidă (vezi pct. 5.3). În condiţiile în care epirubicina este administrată în
timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie avertizată cu
privire la efectul potenţial nociv al medicamentului asupra fătului şi trebuie luată în considerare
posibilitatea unei consilieri genetice.
Nu sunt disponibile date concludente privind teratogenicitatea epirubicinei. Similar cu alţi agenţi
antineoplazici, epirubicina a dovedit proprietăţi mutagenice şi carcinogenice la animale (vezi pct. 5.3).
Nu există studii la femeile gravide. Epirubicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul scontat justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă epirubicina este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv alte
antracicline sunt excretate în laptele uman şi deoarece există potenţialul ca epirubicina să determine
efecte adverse severe la copiii hrăniţi natural, mamele trebuie să întrerupă alăptatul înainte de a lua
epirubicină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele epirubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost evaluate
în mod sistematic. Epirubicina poate provoca greaţă şi vomă, care pot duce temporar la afectarea
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
10
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate pe durata tratamentului cu epirubicină, cu
următoarele categorii de frecvenţă :
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100)
Rare (≥1/10000, <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi se pot aşetepta să dezvolte efecte adverse. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt mielosupresia, efecte gastro-intestinale, anorexie, alopecie, infecţii.
Clase de sisteme/organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestaţii Frecvente Infecţii
Cu frecvenţă necunoscută Şoc septic, septicemie, pneumonie
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Rare Leucemie acută limfocitară, leucemie acută
mielocitară
Tulburări hematologice
şi limfatice Foarte frecvente Mielosupresie (leucopenie,
granulocitopenie, neutropenie, anemie şi
neutropenie febrilă)
Mai puţin frecvente Trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie şi hipoxie a ţesuturilor, ca
urmare a mielosupresiei
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente Reacții alergice,
Rare Reacţii anafilactice (reacţii
anafilactice/anafilactoide cu sau fără şoc,
incluzând erupţii cutanate tranzitorii, prurit,
febră şi frisoane)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente Anorexie, deshidratare
Rare Hiperuricemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos Mai puțin frecvente Cefalee
Rare Amețeli
Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Conjunctivită, keratită
Tulburări cardiace Rare cardiotoxicitate (modificări ale ECG,
tahicardie, aritmie, cardiomiopatie,
insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee,
edem, mărirea în volum a ficatului, ascită,
edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm
galopant), tahicardie ventriculară,
bradicardie, bloc atrio-ventricular, bloc de
ramură (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Mai puţin frecvente Flebită, tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută Şoc, tromboembolie, inclusiv embolie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Mucozită, esofagită, stomatită, vărsături,
diaree, greaţă
Cu frecvenţă necunoscută Eroziune a mucoasei bucale, ulceraţii ale
gurii, durere la nivelul gurii, senzaţie de
arsură a mucoasei bucale, hemoragii la nivel
11
bucal, pigmentaţie bucală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie
Mai puțin frecvente Hiperpigmentarea pielii şi unghiilor, eritem,
fotosensibilitate, hipersensibilitate a pielii
iradiate (reacţii după iradiere)
Rare Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută toxicitate locală, erupţie cutanată tranzitorie,
modificări cutanate, bufeuri
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte frecvente Colorarea în roşu a urinei 1 -2 zile după
administrare.
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Rare Amenoree, azoospermie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente roşeaţă de-a lungul venei perfuzate, flebită
locală, fleboscleroză; durere locală şi
necroză tisulară (după injectare accidentală
paravenoasă)
Rare febră, frisoane, hiperpirexie, indispoziţie,
astenie
Investigaţii diagnostice Rare Modificări ale valorilor transminazelor
Cu frecvenţă necunoscută Scăderi asimptomatice ale valorilor fracţiei
de ejecţie ventriculare stângi
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Frecvente Cistită chimică, uneori hemoragică,
observată după administrarea intravezicală
(vezi pct. 4.4)
Administrare intravezicală
Deoarece numai o cantitate mică din ingredientul activ este reabsorbită după instilare intravezicală,
reacţiile sistemice severe şi reacţiile alergice sunt rare. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt
reacţii adverse sub formă de senzaţii de arsură şi micţiuni frecvente (polachiurie). Au fost raportate
ocazional cistite bacteriene sau chimice (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse sunt în general
reversibile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut cu clorhidrat de epirubicină poate provoca degenerarea miocardică în interval de 24
de ore, depresia severă a măduvei osoase (în special leucopenia şi trombocitopenia) în interval de 10-
14 zile, şi efecte toxice gastrointestinal (în special mucozită). Insuficienţă cardiacă întârziată a fost
observată la câteva luni sau ani după terminarea tratamentul cu antracicline (vezi pct. 4.4). Pacienţii
trebuie să fie atent observaţi şi trebuie trataţi în concordanţă cu ghidurile în vigoare dacă apar semne
de insuficienţă cardiacă.
Tratament:
Simptomatic. Tratamentul trebuie sa aibă ca scop suportul pacienţilor în timpul acestei perioade şi
trebuie utilizate unele metode precum antibioticele, transfuziile sanguine şi izolarea într-o încăpere
sterilă. Epirubicina nu poate fi eliminată prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
12
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite, , codul ATC: L01DB03
Mecanismul de acţiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN-ul.
Studiile experimentale pe culturi de celule au arătat că epirubicina pătrunde rapid în celule şi este
regăsită în nucleu unde inhibă sinteza de acid nucleic şi mitoza. Activitatea epirubicinei a fost stabilită
pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 şi P388, sarcomul SA 180 (forma solidă
şi ascitică), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis şi carcinomul de colon
38. S-a observat de asemenea efectul său asupra tumorilor umane care au fost transplantate la şoareci
atimici (melanomul şi carcinomul mamar, pulmonar, de prostată şi ovarian).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pacienţii cu funcţie hepatică şi renală normală, concentraţiile plasmatice de epirubicină consecutive
administrării intravenoase a 60- 150 mg/m
2 de medicament urmează o scădere gradată tri-
exponenţială, cu o primă fază foarte rapidă şi o fază finală lentă caracterizată de un timp de
înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore.
Aceste doze se încadrează în limitele unui model farmacocinetic liniar, atât în privinţa clearance-ului
plasmatic, cât şi în privinţa profilului metabolic.
Între 60 şi120 mg/m
2 se observă o farmacocinetică extensivă liniară, iar 150 mg/m2 este limita pentru
liniaritatea în funcţie de doză.
Metaboliţii principali care au fost identificaţi sunt epirubicinol (epirubicina 13-OH) şi glucuronidele
epirubicinei şi epirubicinolului.
Într-un studiu de farmacocinetică cu pacienţii având carcinom in situ în vezică, valorile plasmatice ale
epirubicinei după administrarea intravezicală sunt în general scăzute (< 10 ng/ml). De aceea, nu se
presupune o resorbţie semnificativă sistemică. La pacienţii cu leziuni ale membranei mucoase din
vezică (de exemplu, tumori, cistite, operaţii) poate fi aşteptată o creştere a ratei de resporbţie.
Glucuronoconjugarea 4’-O distinge epirubicina de doxorubicină şi poate explica eliminarea mai rapidă
a epirubicinei şi toxicitatea redusă. Concentraţiile plasmatice ale celui mai important metabolit,
epirubicinol, sunt întotdeauna mai mici decât cele ale medicamentului neschimbat şi practic evoluează
în paralel.
Epirubicina are o eliminare în principal hepatică; valori crescute ale clearance-ului plasmatic (0,9
l/min) arată că eliminarea lentă se datorează distribuţiei largi la nivelul ţesuturilor. Aproximativ 9-10%
din doza administrată este excretată prin urină în interval de 48 de ore.
Epirubicina este excretată în principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrată este
recuperată în bilă în decurs de 72 de ore. Epirubicina nu traversează bariera hematoencefalică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
După administrarea de doze repetate de clorhidrat de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi
câine au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul şi organele
reproducătoare. Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine.
Epirubicina, similar celorlalte antracicline, este genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la şobolani.
Nu s-au observat malformaţii la şobolani sau la iepuri, dar, ca şi alte antracicline şi medicamente
citotoxice, epirubicina trebuie considerată potenţial teratogenă.
Studiile privitoare la toleranţa locală la şoareci şi şobolani au arătat că extravazarea epirubicinei
determină necroze tisulare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
13
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie evitat contactul prelungit cu soluţii alcaline (inclusiv soluţii ce conţin bicarbonat), deoarece
vor determina hidroliza medicamentului. Trebuie utilizaţi doar solvenţii menţionaţi la pct. 6.6.
Nici soluţia injectabilă, nici cea diluată nu trebuie amestecate cu alte medicamente. S-a raportat o
incompatibilitate cu heparina care poate duce la precipitare.
Clorhidratul de epirubicină nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul original: 3 ani.
După prima deschidere a ambalajului: Flacoanele sunt destinate unei singure utilizări şi orice material
rămas neutilizat trebuie eliminat. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat
după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare şi
condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluarea soluţiei injectabile:
Produsul trebuie utilizat imediat după prima deschidere a dopului de cauciuc. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada de păstrare şi condiţiile din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°-8°C), în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a ambalajului şi ale medicamentului diluat, vezi
pct. 6.3.
Păstrați flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon a 5 ml soluţie injectabilă conţinând 10 mg clorhidrat de epirubicină (10 mg/5 ml)
Cutie cu un flacon a 10 ml soluţie injectabilă conţinând 20 mg clorhidrat de epirubicină (20 mg/10
ml)
Cutie cu un flacon a 25 ml soluţie injectabilă conţinând 50 mg clorhidrat de epirubicină (50 mg/25
ml)
Cutie cu un flacon a 50 ml soluţie injectabilă conţinând 100 mg clorhidrat de epirubicină (100
mg/50 ml)
Cutie cu un flacon a 100 ml soluţie injectabilă conţinând 200 mg clorhidrat de epirubicină (200
mg/100 ml)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrarea intravenoasă
Se recomandă ca Epirubicină Actavis să fie administrată prin tubulatura unei perfuzii intravenoase
saline (vezi pct. 4.2).
14
Administrarea intravezicală
Înainte de instilaţie, soluţia de clorhidrat de epirubicină trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu
0,9% sau apă pentru preparate injectabile sterilă (vezi pct. 4.2).
Soluţia injectabilă nu conţine conservanţi şi orice soluţie neutilizată din flacon trebuie eliminată
imediat.
Ghid pentru utilizarea în siguranţă şi pentru eliminarea medicamentelor antineoplazice:
1. Dacă urmează să se prepare o soluţie perfuzabilă, aceasta manevră trebuie făcută de personalul
specializat, în condiţii aseptice.
2. Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată în zona aseptică desemnată.
3. Persoanele care manevrează Epirubicină Actavis trebuie să poarte mănuşi, ochelari şi măşti de
protecţie.
4. Se recomandă precauţie pentru a evita ca medicamentul să vină în mod accidental în contact
cu ochii. În eventualitatea în care vine în contact cu ochii, se spală cu o cantitate mare de apă
şi/sau cu soluţie de NaCl 0,9%. Se recomandă consult medical.
5. În caz de contact cu pielea, se spală zona afectată cu apă şi săpun sau cu soluţie de bicarbonat
de sodiu. În orice caz, nu se exfoliază pielea prin utilizarea unei perii abrazive. Se spală
mâinile întodeauna după îndepărtarea mănuşilor.
6. Inactivarea medicamentului vărsat sau scurs poate fi obţinută cu o soluţie de hipoclorit de
sodiu 1% prin îmbibare şi apoi spalare cu apă. Toate materialele utilizate la curăţare se aruncă
după cum se menţionează mai jos.
7. Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să mânuiască preparate citotoxice.
8. Se recomandă precauţie în eliminarea materialelor folosite pentru reconstituire şi/ sau diluarea
produselor citotoxice. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în
concordanţă cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11, sector 1
Cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
927/2008/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: August 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
