PHENYTOIN HYKMA 50 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Phenytoin Hikma 50 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine fenitoină sodică 50 mg, echivalent cu fenitoină 46 mg.
O fiolă de 5 ml conţine fenitoină sodică 250 mg, echivalent cu fenitoină 230 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare fiolă de 5 ml conţine:
Etanol (394 mg)
Propilen glicol (2072 mg)
Sodiu (0,517 mg - 0,776 mg)
Pe ntru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede și incoloră, cu pH -ul cuprins între 11,5 şi 12,1.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Status epilepticus și serii de convulsii
- Profilaxia convulsiilor care apar în legătură cu intervenţiile neurochirurgicale
N.B.
Fenitoina nu este eficace în absența status epilepticus sau pentru profilaxia și tratamentul convulsiilor
febrile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul terapeuti c pentru concentrațiile plasmatice este, în general, între 10 și 20 micrograme/ml de
fenitoină; concentrațiile mai mari de 25 micrograme/ml de fenitoină se pot situa în intervalul toxic.
Status epilepticus și serii de convulsii
Este esențială monitorizar ea continuă a ECG, tensiunii arteriale și statusului neurologic, precum și
determinarea cu regularitate a concentraţiei plasmatice a fenitoinei. În plus, trebuie să existe la
îndemână facilităţi de resuscitare.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Doza iniţială recomandată este de 1 fiolă de Phenytoin Hikma (echivalent cu fenitoină 230 mg),
administrată cu o viteză de perfuzie maximă de 0,5 ml/min (echivalent cu fenitoină 23 mg pe minut).
Dacă convulsiile nu încetează după 20- 30 de minute, doza poate fi repetată.
Dacă convulsiile încetează, se poate administra doza de 1 fiolă de Phenytoin Hikma (echivalent cu
fenitoină 230 mg) la intervale de 1,5- 6 ore, până la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg (sau 6 fiole,
echivalent cu fenitoină 1380 mg), pentru a atinge o saturaţie rapidă.
La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
41 kg 3 690 mg
54 kg 4 920 mg
68 kg 5 1.150 mg
81 kg 6 1.380 mg
Copii cu vârsta sub 12 ani
Doza maximă recomandată î n prima zi este 30 mg/kg corp, în a doua zi 20 mg/kg corp, în a treia zi
10 mg/kg corp. Viteza de perfuzie maximă este de 1 mg/kg corp şi minut.
Ziua 1
La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
8 kg 1 230 mg
15 kg 2 460 mg
23 kg 3 690 mg
31 kg 4 920 mg
38 kg 5 1.150 mg
46 kg 6 1.380 mg
Ziua 2
La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
12 kg 1 230 mg
23 kg 2 460 mg
35 kg 3 690 mg
46 kg 4 920 mg
Ziua 3
La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
23 kg 1 230 mg
46 kg 2 460 mg
Profilaxia convulsiilor
Adulţii şi adolescenţii cu vârsta peste 12 ani le este administrată o doză de 1-2 fiole de Phenytoin
Hikma (echivalent cu fenitoină 230-460 mg ) zilnic, administrată cu o viteză de perfuzie maximă de
0,5 ml/min (echivalent cu fenitoină 23 mg pe minut).
Copiii cu vârsta sub 12 ani le este administrată o doză de 5-6 mg/kg corp. Vi teza perfuziei este redusă
în conformitate cu greutatea corporală / vârsta copilului.
La o doză zilnică de 5 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate ml Fenitoină
9 kg 1 46 mg
18 kg 2 92 mg
28 kg 3 138 mg
37 kg 4 184 mg
46 kg 5 230 mg
La o doză zilnică de 6 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate ml Fenitoină
8 kg 1 46 mg
15 kg 2 92 mg
23 kg 3 138 mg
31 kg 4 184 mg
38 kg 5 230 mg
46 kg 6 276 mg
Durata administrării
Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţi a bolii. Dacă medicamentul este bine
tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.
Schimbarea medicamentelor
Având în vedere spectrul terapeutic relativ îngust şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor
medicamente, la schimbarea un ui medicament cu un altul, care conţine fenitoină, trebuie monitorizate
îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate aştepta
instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zi le.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele trei luni, apoi la
intervale de şase luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, hemoleucograma,
enzimele hepatice (TGO, TGP, gamma -GT), fosfata za alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.
Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament
antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu Phenytoin Hikma poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive sau poate
determina instalarea status epilepticus.
Informaţii suplimentare privind categoriile speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică:
Nu ex istă date privind ajustarea dozei pentru acest grup special de pacienţi; se va acorda însă o atenţie
deosebită pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică
impun monitorizarea atentă.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani):
Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi; cu toate acestea, probabilitatea apariţiei complicaţiilor este
mai mare la pacienţii vârstnici.
Nou -născuţi:
La nou- născuţi s -a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina
trebuie injectată lent intravenos, cu o viteză de 1- 3 mg/kg/min, în doză de 15- 20 mg/kg. În urma
injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general
acceptate, de 10 -20 mg/l.
Sugari şi copii:
Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decât
adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv, supravegherea
concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Soluţia injectabilă este destinată exclusiv pentru administrarea intravenoasă, deoarece după
administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi nesigură. Phenytoin Hikma trebuie injectată
încet, direct într -o venă mare, prin intermediul unui ac de calibru mare sau al unui cateter intravenos.
Se va evita injectarea subcutanată, paravenoasă sau intra-arterială, deoarece soluţia injectabilă de
fenitoină este alcalină şi poate determina necroz ă tisulară. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu
alte soluţii deoarece fenitoina se poate cristaliza.
Fiolele trebuie verificate înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de
culoare.
Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se detectează un precipitat sau un aspect tulbure în soluţia din
fiolă.
Fenitoina poate fi utilizată atât timp cât nu prezintă un precipitat sau un aspect tulbure. Dacă
medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipi tat. Acest precipitat se
va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
De unică folosinţ ă.
După deschiderea fiolei, Phenytoin Hikma trebuie utilizată imediat.
Din cauza riscului de toxicitate locală, administrarea intravenoasă a fenitoinei trebuie să se facă direct
într -o venă mare, periferică sau centrală, prin intermediul unui cateter de calibru mare. Înainte de
administrare, se va testa permeabilitatea cateterului intravenos prin pompare de soluţie salină sterilă.
Ulterior, fiecare administrare parenterală de fenitoină trebuie urmată de pomparea de soluţie salină
sterilă prin cateterul respectiv pentru a evita iritaţia venoasă locală cauzată de alcalinitatea soluţiei
(vezi pct. 4.4, Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Toxicitate locală (inclusiv sindromul
mănuşii purpurii).
4.3 Contraindicaţii
Fenitoina nu trebuie adminis trată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la fenitoină, alte hidantoine sau la oricare dintre excipienţi
- tulburări severe, deja existente, ale celulelor sanguine şi măduvei osoase
- bloc atrioventricular de grad II şi III sau sindrom Adam -Stokes, din cauza efectului asupra
automatismului ventricular
- sindromul sinusului bolnav , bradicardie sinusală, bloc sino- atrial
- în timpul primelor trei luni după infarct miocardic şi în caz de insuficienţă cardiacă cu debit
cardiac scăzut (fracţia de ejecţie a vent riculului stâng mai mică de 35 %)
- administrare subcutanată sau intra- arterială, din cauza pH-ului ridicat al medicamentului
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate ideaţie şi comportament de tip suicidar la pacienţi trata ţi cu medicamente
antiepileptice, în diverse indicaţii. De asemenea, o meta-analiză cuprinzând rezultatele unor studii
randomizate, controlate faţă de placebo, cu medicamente anti -epileptice, a indicat un risc uşor crescut
de ideaţie şi comportament suicid ar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este cunoscut iar datele
disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut datorat fenitoinei.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi din punctul de vedere al ideaţiei şi comportamentului de tip
suicidar ş i trebuie avut în vedere tratamentul adecvat. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie
sfătuiţi să solicite asistenţă medicală în cazul apariţiei ideaţiei şi comportamentului de tip suicidal.
Phenytoin Hikma nu trebuie utilizată în următoarele cazur i:
- insuficienţă cardiacă
- insuficienţă pulmonară severă
- hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică mai mică de 90 mmHg)
- bloc AV de grad I
- fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Hiperglicemia poate fi potenţată la pacienţii diabetici.
- În cazul utilizării Phenytoin Hikma au fost raportate următoarele reacţiile cutanate cu risc vital:
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
- Pacienţii trebuie avertizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor şi monitorizaţi atent pentru a
detecta reacţiile apărute pe piele. Riscul cel mai mare de apariţie a SSJ sau NET este în primele
săptămâni de tratament. (Adoptarea unui regim de tratament individualizat dacă sunt disponibile
asemenea date)
- Dacă sunt prezente simptomele sau semnele de SSJ sau NET (de exemplu erupţii cutanate
progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale mucoaselor), tratamentul cu Phenytoin Hikma
trebuie întrerupt.
- Rezultatele cele mai bune în tratarea SSJ şi NET se bazează pe diagnosticul precoce şi pe
întreruperea imediată a administrării oricărui medicament suspect. Retragerea precoce a
tratamentului se asociază cu un pronostic mai bun.
- Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET în urma utilizării Phenytoin Hikma , acel pacient nu mai
trebuie să primească niciodată Phenytoin Hikma.
Toxicitate locală (inclusiv sindromul mănuşii purpurii)
La locul de injectare a apărut iritaţia ţesuturilor moi şi inflamaţie, cu sau fără extravazarea fenitoinei
administrate intravenos.
De asemenea, a fost raportată apariţ ia edemului, modificării de culoare şi durerii distal faţă de locul de
injectare (descrise ca „sindromul mănuşii purpurii”) în urma administrării injectabile intravenos
periferic a fenitoinei. Iritaţia ţesuturilor moi poate merge de la uşoară sensibilitate până la necroză
extinsă.
HLA -B*1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens -Johnson (SSJ) la
persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt
cunoscuţi ca fiind pozitivi pe ntru HLA-B*1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai
dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA -B*1502 este extrem de
scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În
prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe
etnice.
Informaţii importante privind tratamentul
Pacienţii care prezintă hidroxila re lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la
tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea
concentraţiei plasmatice.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitor izat lunar în primele trei luni, apoi la
intervale de şase luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a Phenytoin Hikma,
hemoleucograma , enzimele hepatice (TGO, TGP, gamma -GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸
funcţia tiroidiană (vezi pct. 4.2).
De regulă, apariţia unei leucopenii moderate, stabile, sau a unei creşteri izolate a gamma -GT nu
impune oprirea tratamentului.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
Phenytoin Hikma trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau
renală. Trebuie efectuate verificări regulate.
Phenytoin Hikma trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea
redusă de proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiuni i libere a fenitoinei (fără a creşte
concentraţia plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul
tulburărilor la nivelul sistemului nervos.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Phenytoin Hikma poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor
convulsive sau poate determina instalarea status epilepticus.
Phenytoin Hikma conţine sodiu într -o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă, prin urmare
este, în principiu, lipsită de sodiu.
Phenytoin Hikma conţine propilen glicol, care poate cauza simptome de tipul celor provocate de
alcoolul etilic.
Acest medicament conţine etanol (alcool) în procent volumetric de 10%, adică o cantitate de cel mult
394 mg per doză, echivalentul a 10 ml de bere sau 4,17 ml de vin per doză.
Este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.
Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi
grupurilor de pacienţi cu risc ridicat cum sunt cei cu boli hepatice sau cu epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar
fenitoina poate modifica, la rândul ei, concentraţiile plasmatice ale altor medicamente. Dacă se
suspec tează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Cele mai
frecvente interacţiuni sunt următoarele:
Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale ( de exemplu dicumarol), benzodiazepine (de
exemplu clordiazepoxid, diazepam, trazodonă), anestezice (de exemplu halotan), antiepileptice (de
exemplu sultiam, valproat, etosuximidă, mesuximidă, felbamat, oxcarbazepină, eslicarbazepină
acetat), antireumatice nesteroidiene (de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice
(de exemplu cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, sulfonamide), antimicotice (de exemplu
amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante ale canale lor de calciu
(amiodaronă, diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram, metilfenidat,
omeprazol, ticlopidină, viloxazină, cimetidină, ranitidină, cicloserină, PAS, medicamente psihotrope
triciclice, fluoxetină, tolbutamidă.
Topiramatu l poate creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei la unii pacienţi.
Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Antibiotice (de exemplu ciprofloxacină, rifampicină); antiepileptice (de exemplu carbamazepină,
vigabatrină, fen obarbital, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, abuz cronic de alcool
etilic, nelfinavir (administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei; din acest motiv se vor monitoriza concentraţiil e plasmatice ale fenitoinei în
cazul administrării concomitente a acestui medicament).
Substanţe care pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital) ,
clordiazepoxid, diazepam.
Dacă fenitoina se administrează în asociere cu acidul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic,
aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de
proteinele plasmat ice) fără a creşte concentraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul
apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8).
Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelo r medicamente:
clozapină, corticosteroizi, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), doxiciclină, praziquantel,
rifampicină, tetraciclină, derivaţi de azol (de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu
lamotrigină, carbamazepină, valproat, felba mat), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional
poate fi nesigur), estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, diazoxid, furosemidă,
paroxetină, sertralină, teofilină, digitoxină, nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil,
medicam ente psihotrope triciclice, metadonă, clorpropamidă, gliburidă, tolbutamidă, vitamina D,
teniposidă.
Fenitoina poate scădea concentraţiile plasmatice ale topiramatului, zonisamidei sau tiagabinei, precum
şi concentraţia plasmatică a metabolitului activ al oxcarbazepinei (adică MHD) şi eslicarbazepinei
acetat (adică eslicarbazepină).
Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare
(INR). Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută. Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma
administrării concomitente de acid folic.
Fenitoina (hidantoina) poate creşte potenţialul hepatotoxic al paracetamolului, scăzând totodată
efectele farmacologice ale acestuia. Mecanismul poate fi legat de inducţia metabolizării
paracet amolului, cu creştere consecutivă a metaboliţilor hepatotoxici. Această interacţiune ridică cele
mai mari probleme în cazurile de supradozaj cu paracetamol.
Nu trebuie utilizate preparate din plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) în
timpul administrării fenitoinei din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii
efectelor clinice ale fenitoinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general:
- Femeile l a care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
să beneficieze de sfaturi de specialitate.
- Este necesară o revizuire a tratamentului antiepileptic la femeile care intenţionează să rămână
gravide.
- Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor
tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente malformaţii raportate sunt buza despicată,
malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural.
- Terapia combinată ant iepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii
congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important să se practice
monoterapia ori de câte ori este posibil.
- Tratamentul cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brus c, deoarece se pot declanşa crize care pot
avea consecinţe grave atât asupra mamei cât şi a copilului.
Riscuri asociate cu fenitoina:
- O malformaţie tipică determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor sau a întregii falange
distale .
- În urma monotera piei cu fenitoină s-au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia
părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare
cognitivă scăzută.
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori
neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Cu toate că numărul
cazurilor este prea mic pentru a demonstra o conexiune cauzală, nu poate fi exclusă existenţa
unui risc de carcinogeneză transplacentară.
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de coagulare
dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou- născuţi s-au raportat hemoragii.
Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele :
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei
sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţ iilor este de 2-3 ori mai mare sub
tratament antiepileptic. Femeile trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea
anticoncepţionalelor orale poate fi redusă (vezi punctul 4.5).
- Dacă o femeie este gravidă sau intenţionează să rămână gravidă , trebuie reconsiderată
necesitatea tratamentului antiepileptic. În sarcină, Phenytoin Hikma trebuie utilizată doar în
urma unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu.
- În măsura posibilităţilor, Phenytoin Hikma trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcini i.
- Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece se pot declanşa
crize care pot dăuna atât mamei cât şi fătului.
- În timpul organogenezei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea mai
mică doză necesară pentru a ţine sub control crizele, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde
în mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul
sarcinii şi cresc după naştere atingând nivelurile dinainte de sarcină. Din acest motiv se
recomandă determinarea periodică a nivelurilor plasmatice ale fenitoinei pe toată perioada
sarcinii şi după naştere.
- Pentru a preveni complicaţiile hemoragice la nou- născuţi, trebuie administrată profilactic
vitamina K
1 mamei în ultimele săptămâni de sarcină şi, ulterior, nou- născutului.
- Se recomandă profilaxia cu acid folic.
- Femeilor gravide trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ultrasonografic de înaltă
rezoluţie.
Alăptarea
În timpul tratamentului cu fenitoină nu se r ecomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa
activă trec în laptele matern. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este de aproximativ o treime din
concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte, cu toate acestea, să alăpteze, sugarul trebuie
supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată
de somn.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fenitoina are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
La începutul tratamentului cu fenitoină la doze mari şi/sau în cazul în care este administrat
concomitent cu medicamente care afectează sistemul nervos central, capacitatea de reacţie poate fi
modificată într -o aşa măsură, încât, indiferent de efectul afecţiunii de bază tratate, capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje este afectată. Acest fapt este în special valabil dacă fenitoina
este folosită împreună cu alcool etilic .
4.8 Reacţii adverse
Evaluare a reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvenţă:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (> 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (> 1/1.000 şi < 1/100)
Rare (> 1/10.000 şi < 1/1.000)
Foarte rare (< 1/10.000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu p oate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare - pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se
recomandă întreruperea administrării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se
scade doza.
Din aceste motive, la administrarea de lungă durată a fenitoinei , se recomandă controlul
hemoleucogramei la intervale regulate (de câteva săptămâni). Dacă hemoleucograma indică o
leucopenie moderată şi stabilă sau o creştere izolată a gamma-GT, în mod normal nu este necesară
întreruperea tratamentului; s -au raportat adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi
afecţiuni ale măduvei osoase hematogene. S-a descris anemie megaloblastică, de obicei din cauza
deficienţe i de acid folic. În literatura de specialitate există date care atestă faptul că fenitoina poate
declanşa crize de porfirie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare - s -au raportat cazuri de reacţii anafilactoide şi anafilaxie, care pot fi letale în cazuri rare
(sindromul poate include, dar nu este limitat la, simptome cum sunt artralgii, eozinofilie, febră,
disfuncţie hepatică, limfadenopatie sau erupţii cutanate tranzitorii).
Foarte rare – pot apărea lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă şi anomalii ale
imunoglobulinelor.
Tulburări endocrine
Rare - Testele de laborator trebuie efectuate la intervale de şase luni, îndeosebi la copii, din cauza
posibilei afectări a funcţiei tiroidiene.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente - nistagmu s, tulburări de coordonare a mişcărilor (ataxie), parestezii, confuzie
mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cefalee, iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de
vorbire de etiologie bulbară, extenuare, tulburări de memorie şi ale capacităţi lor intelectuale.
Frecvente - la pacienţii trataţi timp îndelungat au fost raportate apatie şi sedare, tulburări de percepţie
şi îngustarea stării de conştienţă sau chiar comă.
Mai puţin frecvente - în cazul terapiei de lungă durată poate apărea polineurop atia. Există date care
atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne
clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă ireversibilă, chiar şi dacă s- au respectat dozele
standard recomandate.
Rare - diskinezie, coree, distonie, tremor şi asterixis, asemănătoare cu cele determinate de fenotiazine
şi alte medicamente neuroleptice. La pacienţii la care s-a administrat de lungă durată fenitoină s-au
observat predominant polineuropatie periferică senz orială; de asemenea, au fost raportate şi convulsii
tonice.
Tulburări oculare
Foarte frecvente - vedere dublă (diplopie)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente - la pacienţii trataţi de lungă durată cu fenitoină s-au raportat modificări generale
severe ale ECG.
Rare - asistolie din cauza inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular
de scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot
apărea efecte pro -aritmice sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot
determina afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea
intravenoasă pot apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respir atorii
existente. În cazuri izolate s -a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul atrial nu
sunt întrerupte de fenitoină. Cu toate acestea, având în vedere că perioada refractară a nodului AV
poate fi scurtată, este posibilă accelerarea frecvenţei ventriculare.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente - pot apărea simptome temporare cum sunt ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se
administrează intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în
care pacientul nu a primit anterior medicaţie cu fenitoină. La pacienţii trataţi cu fenitoină de lungă
durată s-au raportat, de asemenea, pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, pierdere în greutate
şi constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Rare - dacă apar tulburări ale funcţiei hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă
întreruperea tratamentului cu fenitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se scade
doza. Din acest motiv, la administrarea de lungă durată a fenito inei, trebuie controlată activitatea
enzimelor hepatice la intervale regulate (de câteva săptămâni).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente - exantem morbiliform (asemănător rujeolei)
Rare - erupţii alergice (exanteme); reacţii alergice severe, de exemplu inflamaţii cutanate cu dermatită
exfoliativă.
Foarte rare - s -au raportat creşterea excesivă a ţesutului gingival (hiperplazie gingivală), modificări
ale pielii, de exemplu pigmentare excesivă (cloasmă) şi creşterea excesivă a părului (h ipertricoză,
hirsutism). S-au raportat, de asemenea, contractura Dupuytren, sindromul Stevens -Johnson şi
sindromul Lyell.
Reacţii adverse cutanate severe (RACS): au fost raportate sindrom Stevens- Johnson (SSJ) şi necroliză
epidermică toxică (NET) (vezi pc t. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută - s -a raportat sindromul mănuşii purpurii.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos
Rare - osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau la cei cu tulburări ale metabolismului
calciului (cre şterea fosfatazei alcaline). De obicei, aceasta răspunde favorabil la administrarea de
vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate din acest motiv.
Foarte rare - slăbiciune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tra tamentului cu
fenitoină.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Phenytoin Hikma . Mecanismul prin care
Phenytoin Hikma afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare - febră (însoţită de erupţi e cutanat ă tranzitorie ). Au fost raportate iritaţie locală, inflamaţie şi
hipersensibilitate. După injectarea subcutanată sau perivasculară, care reprezintă căi de administrare
nerecomandate, s -au raportat necroze şi descuamare. La locul de injectare a apărut iritaţia ţesuturilor
moi şi inflamaţie, cu sau fără extravazarea fenitoinei administrate intravenos.
Raportarea reacţiil or adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Semnele de supradozaj pot apărea la persoane cu niveluri plasmatice diferite ale fenitoinei. Printre
simptomele timpurii se numără nistagmusul, ataxia cerebelară şi di zartria. Alte simptome pot include:
tremorul, hiperreflexia, somnolenţa, extenuarea, letargia, vorbirea neclară, diplopia, ameţeala, greaţa,
vărsăturile. Pacientul poate prezenta comă, reflexul pupilar poate dispărea iar tensiunea arterială se
poate prăbuş i. Decesul poate fi cauzat, de exemplu, de depresia respiratorie centrală sau de
insuficienţa circulatorie. Doza letală medie (acută) se estimează la 2 -5 g fenitoină la adulţi. Doza letală
la copii şi adolescenţi nu este cunoscută. Supradozajul poate determina modificări cerebelare
degenerative ireversibile.
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul iniţial trebuie să includă lavaj gastric, administrarea de cărbune activ şi monitorizare pe
secţia de terapie intensivă. Hemodializa, diureza forţată şi dializa per itoneală sunt mai puţin eficiente.
În ce priveşte eficacitatea hemoperfuziei cu cărbune, a substituţiei totale a plasmei şi a transfuziei de
sânge, nu există suficientă experienţă. Din acest motiv trebuie practicat tratamentul intensiv intern fără
procedur i speciale de detoxificare, dar trebuie controlate concentraţiile plasmatice ale fenitoinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptic, derivat de hidantoină
Codul ATC: N03AB02
Fenitoina face p arte din grupa hidantoinelor cu acţiune anticonvulsivă puternică. Prin hiperpolarizare
stabilizează membranele nervilor centrali şi periferici, inhibând propagarea potenţialului convulsiv în
cortexul cerebral. Accentuarea impulsurilor inhibitorii la nivelu l cerebelului contribuie la efectul
anticonvulsiv.
Spre deosebire de anestezicele locale, fenitoina nu are efect asupra conductibilităţii prin fibrele
nervoase. Pragul de stimulare şi cursul normal de propagare a excitaţiei rămân, de asemenea,
nemodificat e. Fenitoina stabilizează însă membrana neuronală faţă de influenţa stimulilor repetitivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În urma administrării orale, fenitoina este absorbită în principal la nivelul intestinului subţire.
Fenitoina este legată în princi pal de albumina serică (83 % până la 94 %). Legarea de proteine este
redusă la nou- născuţi. În urma administrării unei singure doze, nivelul plasmatic maxim este atins, în
general, după 4 până la 6 ore (limitele sunt de 3 şi 12 ore). Biodisponibilitatea es te supusă unor
fluctuaţii inter - şi intraindividuale puternice. Deoarece fenitoina respectă cinetica de saturaţie, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare depinde de nivelul plasmatic. Timpul de injumătăţire
plasmatică prin eliminare se situează î ntre 20 şi 60 de ore; în mod normal este mai redus la copii; un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit se poate întâlni la copiii prematuri şi la nou-
născuţi, precum şi în cazul administrării dozelor toxice. Valorile terapeutice ale concentraţiei
plasmatice sunt, în general, între 10 şi 20 µg/ml; concentraţiile de peste 25 µg/ml pot fi toxice.
Fenitoina traversează bariera placentară şi atinge în plasma fetală concentraţii similare cu cele din
plasma maternă. Fenitoina se acumulează în f icatul fătului.
95% din fenitoină este biotransformată. Metabolitul principal este glucuronidul p- hidroxi-
difenilhidantoinei din circulaţia enterohepatică.
Metabolizarea hepatică a fenitoinei are loc prin metabolism oxidativ. Procesul de degradare princ ipal
este calea 4 -hidroxilării, care este responsabilă pentru 80% din produsele de metabolizare. CYP2C9
este factorul decisiv în metabolismul fenitoinei (90% din clearance -ul intrinsec net), în timp ce
contribuţia CYP2C19 la acest process este minimă (10% din clearance -ul intrinsec net). Influenţa
minoră a CYP2C19 în metabolismul fenitoinei poate însă creşte uşor la concentraţii mai mari de
fenitoină.
Deoarece fenitoina este hidroxilată la nivel hepatic de un sistem citocromic care este saturabil la
nivelur i plasmatice ridicate, dozele adiţionale de fenitoină pot creşte timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare şi pot determina creşteri foarte substanţiale ale nivelurilor serice când acestea se
încadrează în valorile terapeutice sau depăşesc limita su perioară a acestora. Nivelul stării de echilibru
poate fi ridicat în mod disproporţionat, rezultând intoxicare, din cauza unei creşteri a dozei cu 10% sau
mai mult.
S -a observat că inhibitorii de CYP2C9, cum sunt fenilbutazona şi sulfafenazolul, interfere ază cu
clearance- ul hepatic al fenitoinei. Acest fenomen s- a observat şi la pacienţii cărora li s-au administrat
inhibitori de CYP2C19 precum ticlopidină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice s-au observat efecte doar la expuneri considerate de 3 -4 ori mai mari decât
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic (vezi de asemenea
punctele 4.8 şi 4.9).
Cu excepţia câtorva rezultate negative privind mutagenitatea, există dovezi că fenitoina induce mutaţii
cromozomiale. Nu au fost posibile alte evaluări pe baza acestor studii din cauza slabei calităţi a
acestora. La studiile de lungă durată efectuate pe şoareci s-au observat modificări proliferative maligne
şi benigne ale sistemului limfatic. Semnificaţia acestei observaţii pentru om este neclară.
Fenitoina are efecte teratogene la multe specii, inclusiv la om (vezi de asemenea pct. 4.6).
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilen glicol
Etanol (96%)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Fenitoina nu trebuie amestecată cu alte medicamente, deoarece fenitoina acidă formează precipitat.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Soluţia trebuie utilizată imediat după deschiderea f iolei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole care se deschid prin rupere, din sticlă transparentă de tip I.
Mărimile de ambalaj: 5 fiole sau 50 (10 x 5) fiole.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiolele trebuie verificate înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de
culoare.
Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se detectează un precipitat sau un aspect tulbure în soluţia din
fiolă.
Fenitoina poate fi utilizată atât timp cât nu prezintă un precipitat sau un aspect tulbure. Dacă
medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se
va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
De unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate
cu reglementările locale. .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença
2705- 906 Terrugem SNT
Portugalia
Tel.: ++351 -21 960 84 10
Fax: ++351- 21 961 51 02
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6845/ 2014/01 -ambalaj cu 5 fiole
6845/2014/02 -ambalaj cu 50 fiole
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reîn noiri a autorizaţiei : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Phenytoin Hikma 50 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine fenitoină sodică 50 mg, echivalent cu fenitoină 46 mg.
O fiolă de 5 ml conţine fenitoină sodică 250 mg, echivalent cu fenitoină 230 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare fiolă de 5 ml conţine:
Etanol (394 mg)
Propilen glicol (2072 mg)
Sodiu (0,517 mg - 0,776 mg)
Pe ntru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede și incoloră, cu pH -ul cuprins între 11,5 şi 12,1.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Status epilepticus și serii de convulsii
- Profilaxia convulsiilor care apar în legătură cu intervenţiile neurochirurgicale
N.B.
Fenitoina nu este eficace în absența status epilepticus sau pentru profilaxia și tratamentul convulsiilor
febrile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul terapeuti c pentru concentrațiile plasmatice este, în general, între 10 și 20 micrograme/ml de
fenitoină; concentrațiile mai mari de 25 micrograme/ml de fenitoină se pot situa în intervalul toxic.
Status epilepticus și serii de convulsii
Este esențială monitorizar ea continuă a ECG, tensiunii arteriale și statusului neurologic, precum și
determinarea cu regularitate a concentraţiei plasmatice a fenitoinei. În plus, trebuie să existe la
îndemână facilităţi de resuscitare.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
Doza iniţială recomandată este de 1 fiolă de Phenytoin Hikma (echivalent cu fenitoină 230 mg),
administrată cu o viteză de perfuzie maximă de 0,5 ml/min (echivalent cu fenitoină 23 mg pe minut).
Dacă convulsiile nu încetează după 20- 30 de minute, doza poate fi repetată.
Dacă convulsiile încetează, se poate administra doza de 1 fiolă de Phenytoin Hikma (echivalent cu
fenitoină 230 mg) la intervale de 1,5- 6 ore, până la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg (sau 6 fiole,
echivalent cu fenitoină 1380 mg), pentru a atinge o saturaţie rapidă.
La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
41 kg 3 690 mg
54 kg 4 920 mg
68 kg 5 1.150 mg
81 kg 6 1.380 mg
Copii cu vârsta sub 12 ani
Doza maximă recomandată î n prima zi este 30 mg/kg corp, în a doua zi 20 mg/kg corp, în a treia zi
10 mg/kg corp. Viteza de perfuzie maximă este de 1 mg/kg corp şi minut.
Ziua 1
La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
8 kg 1 230 mg
15 kg 2 460 mg
23 kg 3 690 mg
31 kg 4 920 mg
38 kg 5 1.150 mg
46 kg 6 1.380 mg
Ziua 2
La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
12 kg 1 230 mg
23 kg 2 460 mg
35 kg 3 690 mg
46 kg 4 920 mg
Ziua 3
La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate Fiole Fenitoină
23 kg 1 230 mg
46 kg 2 460 mg
Profilaxia convulsiilor
Adulţii şi adolescenţii cu vârsta peste 12 ani le este administrată o doză de 1-2 fiole de Phenytoin
Hikma (echivalent cu fenitoină 230-460 mg ) zilnic, administrată cu o viteză de perfuzie maximă de
0,5 ml/min (echivalent cu fenitoină 23 mg pe minut).
Copiii cu vârsta sub 12 ani le este administrată o doză de 5-6 mg/kg corp. Vi teza perfuziei este redusă
în conformitate cu greutatea corporală / vârsta copilului.
La o doză zilnică de 5 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate ml Fenitoină
9 kg 1 46 mg
18 kg 2 92 mg
28 kg 3 138 mg
37 kg 4 184 mg
46 kg 5 230 mg
La o doză zilnică de 6 mg/kg corp, aceasta echivalează cu
Greutate ml Fenitoină
8 kg 1 46 mg
15 kg 2 92 mg
23 kg 3 138 mg
31 kg 4 184 mg
38 kg 5 230 mg
46 kg 6 276 mg
Durata administrării
Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţi a bolii. Dacă medicamentul este bine
tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.
Schimbarea medicamentelor
Având în vedere spectrul terapeutic relativ îngust şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor
medicamente, la schimbarea un ui medicament cu un altul, care conţine fenitoină, trebuie monitorizate
îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate aştepta
instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zi le.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele trei luni, apoi la
intervale de şase luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, hemoleucograma,
enzimele hepatice (TGO, TGP, gamma -GT), fosfata za alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.
Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament
antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a
tratamentului cu Phenytoin Hikma poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive sau poate
determina instalarea status epilepticus.
Informaţii suplimentare privind categoriile speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică:
Nu ex istă date privind ajustarea dozei pentru acest grup special de pacienţi; se va acorda însă o atenţie
deosebită pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică
impun monitorizarea atentă.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani):
Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi; cu toate acestea, probabilitatea apariţiei complicaţiilor este
mai mare la pacienţii vârstnici.
Nou -născuţi:
La nou- născuţi s -a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina
trebuie injectată lent intravenos, cu o viteză de 1- 3 mg/kg/min, în doză de 15- 20 mg/kg. În urma
injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general
acceptate, de 10 -20 mg/l.
Sugari şi copii:
Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decât
adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv, supravegherea
concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Soluţia injectabilă este destinată exclusiv pentru administrarea intravenoasă, deoarece după
administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi nesigură. Phenytoin Hikma trebuie injectată
încet, direct într -o venă mare, prin intermediul unui ac de calibru mare sau al unui cateter intravenos.
Se va evita injectarea subcutanată, paravenoasă sau intra-arterială, deoarece soluţia injectabilă de
fenitoină este alcalină şi poate determina necroz ă tisulară. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu
alte soluţii deoarece fenitoina se poate cristaliza.
Fiolele trebuie verificate înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de
culoare.
Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se detectează un precipitat sau un aspect tulbure în soluţia din
fiolă.
Fenitoina poate fi utilizată atât timp cât nu prezintă un precipitat sau un aspect tulbure. Dacă
medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipi tat. Acest precipitat se
va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
De unică folosinţ ă.
După deschiderea fiolei, Phenytoin Hikma trebuie utilizată imediat.
Din cauza riscului de toxicitate locală, administrarea intravenoasă a fenitoinei trebuie să se facă direct
într -o venă mare, periferică sau centrală, prin intermediul unui cateter de calibru mare. Înainte de
administrare, se va testa permeabilitatea cateterului intravenos prin pompare de soluţie salină sterilă.
Ulterior, fiecare administrare parenterală de fenitoină trebuie urmată de pomparea de soluţie salină
sterilă prin cateterul respectiv pentru a evita iritaţia venoasă locală cauzată de alcalinitatea soluţiei
(vezi pct. 4.4, Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Toxicitate locală (inclusiv sindromul
mănuşii purpurii).
4.3 Contraindicaţii
Fenitoina nu trebuie adminis trată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la fenitoină, alte hidantoine sau la oricare dintre excipienţi
- tulburări severe, deja existente, ale celulelor sanguine şi măduvei osoase
- bloc atrioventricular de grad II şi III sau sindrom Adam -Stokes, din cauza efectului asupra
automatismului ventricular
- sindromul sinusului bolnav , bradicardie sinusală, bloc sino- atrial
- în timpul primelor trei luni după infarct miocardic şi în caz de insuficienţă cardiacă cu debit
cardiac scăzut (fracţia de ejecţie a vent riculului stâng mai mică de 35 %)
- administrare subcutanată sau intra- arterială, din cauza pH-ului ridicat al medicamentului
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate ideaţie şi comportament de tip suicidar la pacienţi trata ţi cu medicamente
antiepileptice, în diverse indicaţii. De asemenea, o meta-analiză cuprinzând rezultatele unor studii
randomizate, controlate faţă de placebo, cu medicamente anti -epileptice, a indicat un risc uşor crescut
de ideaţie şi comportament suicid ar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este cunoscut iar datele
disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut datorat fenitoinei.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi din punctul de vedere al ideaţiei şi comportamentului de tip
suicidar ş i trebuie avut în vedere tratamentul adecvat. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie
sfătuiţi să solicite asistenţă medicală în cazul apariţiei ideaţiei şi comportamentului de tip suicidal.
Phenytoin Hikma nu trebuie utilizată în următoarele cazur i:
- insuficienţă cardiacă
- insuficienţă pulmonară severă
- hipotensiune arterială severă (presiunea sistolică mai mică de 90 mmHg)
- bloc AV de grad I
- fibrilaţie atrială şi flutter atrial
Hiperglicemia poate fi potenţată la pacienţii diabetici.
- În cazul utilizării Phenytoin Hikma au fost raportate următoarele reacţiile cutanate cu risc vital:
sindrom Stevens -Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET).
- Pacienţii trebuie avertizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor şi monitorizaţi atent pentru a
detecta reacţiile apărute pe piele. Riscul cel mai mare de apariţie a SSJ sau NET este în primele
săptămâni de tratament. (Adoptarea unui regim de tratament individualizat dacă sunt disponibile
asemenea date)
- Dacă sunt prezente simptomele sau semnele de SSJ sau NET (de exemplu erupţii cutanate
progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale mucoaselor), tratamentul cu Phenytoin Hikma
trebuie întrerupt.
- Rezultatele cele mai bune în tratarea SSJ şi NET se bazează pe diagnosticul precoce şi pe
întreruperea imediată a administrării oricărui medicament suspect. Retragerea precoce a
tratamentului se asociază cu un pronostic mai bun.
- Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET în urma utilizării Phenytoin Hikma , acel pacient nu mai
trebuie să primească niciodată Phenytoin Hikma.
Toxicitate locală (inclusiv sindromul mănuşii purpurii)
La locul de injectare a apărut iritaţia ţesuturilor moi şi inflamaţie, cu sau fără extravazarea fenitoinei
administrate intravenos.
De asemenea, a fost raportată apariţ ia edemului, modificării de culoare şi durerii distal faţă de locul de
injectare (descrise ca „sindromul mănuşii purpurii”) în urma administrării injectabile intravenos
periferic a fenitoinei. Iritaţia ţesuturilor moi poate merge de la uşoară sensibilitate până la necroză
extinsă.
HLA -B*1502 poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a sindromului Stevens -Johnson (SSJ) la
persoanele de origine Thai şi chineză Han care sunt tratate cu fenitoină. Dacă aceşti pacienţi sunt
cunoscuţi ca fiind pozitivi pe ntru HLA-B*1502, utilizarea fenitoinei trebuie avută în vedere numai
dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.
În populaţiile de origine caucaziană şi japoneză, frecvenţa alelelor HLA -B*1502 este extrem de
scăzută, din această cauză nefiind posibil în prezent să se tragă concluzii asupra riscurilor asociate. În
prezent nu sunt disponibile informaţii adecvate privind riscurile asociate în cazul altor apartenenţe
etnice.
Informaţii importante privind tratamentul
Pacienţii care prezintă hidroxila re lentă determinată genetic pot dezvolta semne de supradozaj, chiar la
tratament cu doze moderate. În aceste cazuri este necesară reducerea dozei şi monitorizarea
concentraţiei plasmatice.
După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitor izat lunar în primele trei luni, apoi la
intervale de şase luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a Phenytoin Hikma,
hemoleucograma , enzimele hepatice (TGO, TGP, gamma -GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸
funcţia tiroidiană (vezi pct. 4.2).
De regulă, apariţia unei leucopenii moderate, stabile, sau a unei creşteri izolate a gamma -GT nu
impune oprirea tratamentului.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică
Phenytoin Hikma trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau
renală. Trebuie efectuate verificări regulate.
Phenytoin Hikma trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu hipoproteinemie, deoarece legarea
redusă de proteinele plasmatice poate determina creşterea fracţiuni i libere a fenitoinei (fără a creşte
concentraţia plasmatică totală a fenitoinei). Creşterea fracţiunii libere a fenitoinei poate creşte riscul
tulburărilor la nivelul sistemului nervos.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Phenytoin Hikma poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor
convulsive sau poate determina instalarea status epilepticus.
Phenytoin Hikma conţine sodiu într -o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per fiolă, prin urmare
este, în principiu, lipsită de sodiu.
Phenytoin Hikma conţine propilen glicol, care poate cauza simptome de tipul celor provocate de
alcoolul etilic.
Acest medicament conţine etanol (alcool) în procent volumetric de 10%, adică o cantitate de cel mult
394 mg per doză, echivalentul a 10 ml de bere sau 4,17 ml de vin per doză.
Este dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.
Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi
grupurilor de pacienţi cu risc ridicat cum sunt cei cu boli hepatice sau cu epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar
fenitoina poate modifica, la rândul ei, concentraţiile plasmatice ale altor medicamente. Dacă se
suspec tează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Cele mai
frecvente interacţiuni sunt următoarele:
Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale ( de exemplu dicumarol), benzodiazepine (de
exemplu clordiazepoxid, diazepam, trazodonă), anestezice (de exemplu halotan), antiepileptice (de
exemplu sultiam, valproat, etosuximidă, mesuximidă, felbamat, oxcarbazepină, eslicarbazepină
acetat), antireumatice nesteroidiene (de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice
(de exemplu cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, sulfonamide), antimicotice (de exemplu
amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante ale canale lor de calciu
(amiodaronă, diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram, metilfenidat,
omeprazol, ticlopidină, viloxazină, cimetidină, ranitidină, cicloserină, PAS, medicamente psihotrope
triciclice, fluoxetină, tolbutamidă.
Topiramatu l poate creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei la unii pacienţi.
Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Antibiotice (de exemplu ciprofloxacină, rifampicină); antiepileptice (de exemplu carbamazepină,
vigabatrină, fen obarbital, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, abuz cronic de alcool
etilic, nelfinavir (administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei; din acest motiv se vor monitoriza concentraţiil e plasmatice ale fenitoinei în
cazul administrării concomitente a acestui medicament).
Substanţe care pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei:
Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital) ,
clordiazepoxid, diazepam.
Dacă fenitoina se administrează în asociere cu acidul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic,
aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de
proteinele plasmat ice) fără a creşte concentraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul
apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8).
Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelo r medicamente:
clozapină, corticosteroizi, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), doxiciclină, praziquantel,
rifampicină, tetraciclină, derivaţi de azol (de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu
lamotrigină, carbamazepină, valproat, felba mat), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional
poate fi nesigur), estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, diazoxid, furosemidă,
paroxetină, sertralină, teofilină, digitoxină, nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil,
medicam ente psihotrope triciclice, metadonă, clorpropamidă, gliburidă, tolbutamidă, vitamina D,
teniposidă.
Fenitoina poate scădea concentraţiile plasmatice ale topiramatului, zonisamidei sau tiagabinei, precum
şi concentraţia plasmatică a metabolitului activ al oxcarbazepinei (adică MHD) şi eslicarbazepinei
acetat (adică eslicarbazepină).
Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare
(INR). Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută. Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma
administrării concomitente de acid folic.
Fenitoina (hidantoina) poate creşte potenţialul hepatotoxic al paracetamolului, scăzând totodată
efectele farmacologice ale acestuia. Mecanismul poate fi legat de inducţia metabolizării
paracet amolului, cu creştere consecutivă a metaboliţilor hepatotoxici. Această interacţiune ridică cele
mai mari probleme în cazurile de supradozaj cu paracetamol.
Nu trebuie utilizate preparate din plante medicinale care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum) în
timpul administrării fenitoinei din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii
efectelor clinice ale fenitoinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general:
- Femeile l a care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
să beneficieze de sfaturi de specialitate.
- Este necesară o revizuire a tratamentului antiepileptic la femeile care intenţionează să rămână
gravide.
- Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor
tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente malformaţii raportate sunt buza despicată,
malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural.
- Terapia combinată ant iepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii
congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important să se practice
monoterapia ori de câte ori este posibil.
- Tratamentul cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brus c, deoarece se pot declanşa crize care pot
avea consecinţe grave atât asupra mamei cât şi a copilului.
Riscuri asociate cu fenitoina:
- O malformaţie tipică determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor sau a întregii falange
distale .
- În urma monotera piei cu fenitoină s-au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia
părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare
cognitivă scăzută.
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori
neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Cu toate că numărul
cazurilor este prea mic pentru a demonstra o conexiune cauzală, nu poate fi exclusă existenţa
unui risc de carcinogeneză transplacentară.
- La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de coagulare
dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou- născuţi s-au raportat hemoragii.
Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele :
- Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie
informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei
sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţ iilor este de 2-3 ori mai mare sub
tratament antiepileptic. Femeile trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea
anticoncepţionalelor orale poate fi redusă (vezi punctul 4.5).
- Dacă o femeie este gravidă sau intenţionează să rămână gravidă , trebuie reconsiderată
necesitatea tratamentului antiepileptic. În sarcină, Phenytoin Hikma trebuie utilizată doar în
urma unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu.
- În măsura posibilităţilor, Phenytoin Hikma trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcini i.
- Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece se pot declanşa
crize care pot dăuna atât mamei cât şi fătului.
- În timpul organogenezei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea mai
mică doză necesară pentru a ţine sub control crizele, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde
în mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul
sarcinii şi cresc după naştere atingând nivelurile dinainte de sarcină. Din acest motiv se
recomandă determinarea periodică a nivelurilor plasmatice ale fenitoinei pe toată perioada
sarcinii şi după naştere.
- Pentru a preveni complicaţiile hemoragice la nou- născuţi, trebuie administrată profilactic
vitamina K
1 mamei în ultimele săptămâni de sarcină şi, ulterior, nou- născutului.
- Se recomandă profilaxia cu acid folic.
- Femeilor gravide trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ultrasonografic de înaltă
rezoluţie.
Alăptarea
În timpul tratamentului cu fenitoină nu se r ecomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa
activă trec în laptele matern. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este de aproximativ o treime din
concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte, cu toate acestea, să alăpteze, sugarul trebuie
supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată
de somn.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fenitoina are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
La începutul tratamentului cu fenitoină la doze mari şi/sau în cazul în care este administrat
concomitent cu medicamente care afectează sistemul nervos central, capacitatea de reacţie poate fi
modificată într -o aşa măsură, încât, indiferent de efectul afecţiunii de bază tratate, capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje este afectată. Acest fapt este în special valabil dacă fenitoina
este folosită împreună cu alcool etilic .
4.8 Reacţii adverse
Evaluare a reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvenţă:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (> 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (> 1/1.000 şi < 1/100)
Rare (> 1/10.000 şi < 1/1.000)
Foarte rare (< 1/10.000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu p oate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare - pot apare modificări ale hemoleucogramei (de exemplu leucopenie); dacă se observă, se
recomandă întreruperea administrării fenitoinei. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se
scade doza.
Din aceste motive, la administrarea de lungă durată a fenitoinei , se recomandă controlul
hemoleucogramei la intervale regulate (de câteva săptămâni). Dacă hemoleucograma indică o
leucopenie moderată şi stabilă sau o creştere izolată a gamma-GT, în mod normal nu este necesară
întreruperea tratamentului; s -au raportat adenopatii, insuficienţe ale organelor hematopoietice şi
afecţiuni ale măduvei osoase hematogene. S-a descris anemie megaloblastică, de obicei din cauza
deficienţe i de acid folic. În literatura de specialitate există date care atestă faptul că fenitoina poate
declanşa crize de porfirie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare - s -au raportat cazuri de reacţii anafilactoide şi anafilaxie, care pot fi letale în cazuri rare
(sindromul poate include, dar nu este limitat la, simptome cum sunt artralgii, eozinofilie, febră,
disfuncţie hepatică, limfadenopatie sau erupţii cutanate tranzitorii).
Foarte rare – pot apărea lupus eritematos sistemic, periarterită nodoasă şi anomalii ale
imunoglobulinelor.
Tulburări endocrine
Rare - Testele de laborator trebuie efectuate la intervale de şase luni, îndeosebi la copii, din cauza
posibilei afectări a funcţiei tiroidiene.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente - nistagmu s, tulburări de coordonare a mişcărilor (ataxie), parestezii, confuzie
mentală, ameţeli, vertij, insomnie, cefalee, iritabilitate crescută, tremor rapid de repaus, tulburări de
vorbire de etiologie bulbară, extenuare, tulburări de memorie şi ale capacităţi lor intelectuale.
Frecvente - la pacienţii trataţi timp îndelungat au fost raportate apatie şi sedare, tulburări de percepţie
şi îngustarea stării de conştienţă sau chiar comă.
Mai puţin frecvente - în cazul terapiei de lungă durată poate apărea polineurop atia. Există date care
atestă că în timpul unui tratament de lungă durată cu concentraţii plasmatice peste 25 µg/ml şi semne
clinice de intoxicaţie poate surveni atrofia cerebeloasă ireversibilă, chiar şi dacă s- au respectat dozele
standard recomandate.
Rare - diskinezie, coree, distonie, tremor şi asterixis, asemănătoare cu cele determinate de fenotiazine
şi alte medicamente neuroleptice. La pacienţii la care s-a administrat de lungă durată fenitoină s-au
observat predominant polineuropatie periferică senz orială; de asemenea, au fost raportate şi convulsii
tonice.
Tulburări oculare
Foarte frecvente - vedere dublă (diplopie)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente - la pacienţii trataţi de lungă durată cu fenitoină s-au raportat modificări generale
severe ale ECG.
Rare - asistolie din cauza inhibării nodului sinusal, blocarea conducerii şi supresia ritmului ventricular
de scăpare la pacienţii cu bloc AV total, în special la administrarea intravenoasă a fenitoinei. Pot
apărea efecte pro -aritmice sub formă de modificări sau agravarea aritmiilor cardiace, care pot
determina afectare severă a activităţii cardiace sau chiar stop cardiac. În special la administrarea
intravenoasă pot apărea scăderea tensiunii arteriale şi agravarea insuficienţei cardiace şi respir atorii
existente. În cazuri izolate s -a declanşat fibrilaţie ventriculară. Fibrilaţia atrială şi flutterul atrial nu
sunt întrerupte de fenitoină. Cu toate acestea, având în vedere că perioada refractară a nodului AV
poate fi scurtată, este posibilă accelerarea frecvenţei ventriculare.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente - pot apărea simptome temporare cum sunt ameţeli, vărsături şi xerostomie dacă se
administrează intravenos prea rapid; acestea dispar, în general, în decurs de 60 de minute în cazul în
care pacientul nu a primit anterior medicaţie cu fenitoină. La pacienţii trataţi cu fenitoină de lungă
durată s-au raportat, de asemenea, pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, pierdere în greutate
şi constipaţie.
Tulburări hepatobiliare
Rare - dacă apar tulburări ale funcţiei hepatice care pot interesa şi alte organe, se recomandă
întreruperea tratamentului cu fenitoină. Simptomele pot dispărea, de asemenea, treptat dacă se scade
doza. Din acest motiv, la administrarea de lungă durată a fenito inei, trebuie controlată activitatea
enzimelor hepatice la intervale regulate (de câteva săptămâni).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente - exantem morbiliform (asemănător rujeolei)
Rare - erupţii alergice (exanteme); reacţii alergice severe, de exemplu inflamaţii cutanate cu dermatită
exfoliativă.
Foarte rare - s -au raportat creşterea excesivă a ţesutului gingival (hiperplazie gingivală), modificări
ale pielii, de exemplu pigmentare excesivă (cloasmă) şi creşterea excesivă a părului (h ipertricoză,
hirsutism). S-au raportat, de asemenea, contractura Dupuytren, sindromul Stevens -Johnson şi
sindromul Lyell.
Reacţii adverse cutanate severe (RACS): au fost raportate sindrom Stevens- Johnson (SSJ) şi necroliză
epidermică toxică (NET) (vezi pc t. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută - s -a raportat sindromul mănuşii purpurii.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv şi osos
Rare - osteomalacia poate apare la pacienţii sensibili sau la cei cu tulburări ale metabolismului
calciului (cre şterea fosfatazei alcaline). De obicei, aceasta răspunde favorabil la administrarea de
vitamină D. Fosfataza alcalină trebuie controlată cu regularitate din acest motiv.
Foarte rare - slăbiciune musculară (sindrom miastenic) care dispare după încetarea tra tamentului cu
fenitoină.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Phenytoin Hikma . Mecanismul prin care
Phenytoin Hikma afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare - febră (însoţită de erupţi e cutanat ă tranzitorie ). Au fost raportate iritaţie locală, inflamaţie şi
hipersensibilitate. După injectarea subcutanată sau perivasculară, care reprezintă căi de administrare
nerecomandate, s -au raportat necroze şi descuamare. La locul de injectare a apărut iritaţia ţesuturilor
moi şi inflamaţie, cu sau fără extravazarea fenitoinei administrate intravenos.
Raportarea reacţiil or adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Semnele de supradozaj pot apărea la persoane cu niveluri plasmatice diferite ale fenitoinei. Printre
simptomele timpurii se numără nistagmusul, ataxia cerebelară şi di zartria. Alte simptome pot include:
tremorul, hiperreflexia, somnolenţa, extenuarea, letargia, vorbirea neclară, diplopia, ameţeala, greaţa,
vărsăturile. Pacientul poate prezenta comă, reflexul pupilar poate dispărea iar tensiunea arterială se
poate prăbuş i. Decesul poate fi cauzat, de exemplu, de depresia respiratorie centrală sau de
insuficienţa circulatorie. Doza letală medie (acută) se estimează la 2 -5 g fenitoină la adulţi. Doza letală
la copii şi adolescenţi nu este cunoscută. Supradozajul poate determina modificări cerebelare
degenerative ireversibile.
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul iniţial trebuie să includă lavaj gastric, administrarea de cărbune activ şi monitorizare pe
secţia de terapie intensivă. Hemodializa, diureza forţată şi dializa per itoneală sunt mai puţin eficiente.
În ce priveşte eficacitatea hemoperfuziei cu cărbune, a substituţiei totale a plasmei şi a transfuziei de
sânge, nu există suficientă experienţă. Din acest motiv trebuie practicat tratamentul intensiv intern fără
procedur i speciale de detoxificare, dar trebuie controlate concentraţiile plasmatice ale fenitoinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptic, derivat de hidantoină
Codul ATC: N03AB02
Fenitoina face p arte din grupa hidantoinelor cu acţiune anticonvulsivă puternică. Prin hiperpolarizare
stabilizează membranele nervilor centrali şi periferici, inhibând propagarea potenţialului convulsiv în
cortexul cerebral. Accentuarea impulsurilor inhibitorii la nivelu l cerebelului contribuie la efectul
anticonvulsiv.
Spre deosebire de anestezicele locale, fenitoina nu are efect asupra conductibilităţii prin fibrele
nervoase. Pragul de stimulare şi cursul normal de propagare a excitaţiei rămân, de asemenea,
nemodificat e. Fenitoina stabilizează însă membrana neuronală faţă de influenţa stimulilor repetitivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În urma administrării orale, fenitoina este absorbită în principal la nivelul intestinului subţire.
Fenitoina este legată în princi pal de albumina serică (83 % până la 94 %). Legarea de proteine este
redusă la nou- născuţi. În urma administrării unei singure doze, nivelul plasmatic maxim este atins, în
general, după 4 până la 6 ore (limitele sunt de 3 şi 12 ore). Biodisponibilitatea es te supusă unor
fluctuaţii inter - şi intraindividuale puternice. Deoarece fenitoina respectă cinetica de saturaţie, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare depinde de nivelul plasmatic. Timpul de injumătăţire
plasmatică prin eliminare se situează î ntre 20 şi 60 de ore; în mod normal este mai redus la copii; un
timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit se poate întâlni la copiii prematuri şi la nou-
născuţi, precum şi în cazul administrării dozelor toxice. Valorile terapeutice ale concentraţiei
plasmatice sunt, în general, între 10 şi 20 µg/ml; concentraţiile de peste 25 µg/ml pot fi toxice.
Fenitoina traversează bariera placentară şi atinge în plasma fetală concentraţii similare cu cele din
plasma maternă. Fenitoina se acumulează în f icatul fătului.
95% din fenitoină este biotransformată. Metabolitul principal este glucuronidul p- hidroxi-
difenilhidantoinei din circulaţia enterohepatică.
Metabolizarea hepatică a fenitoinei are loc prin metabolism oxidativ. Procesul de degradare princ ipal
este calea 4 -hidroxilării, care este responsabilă pentru 80% din produsele de metabolizare. CYP2C9
este factorul decisiv în metabolismul fenitoinei (90% din clearance -ul intrinsec net), în timp ce
contribuţia CYP2C19 la acest process este minimă (10% din clearance -ul intrinsec net). Influenţa
minoră a CYP2C19 în metabolismul fenitoinei poate însă creşte uşor la concentraţii mai mari de
fenitoină.
Deoarece fenitoina este hidroxilată la nivel hepatic de un sistem citocromic care este saturabil la
nivelur i plasmatice ridicate, dozele adiţionale de fenitoină pot creşte timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare şi pot determina creşteri foarte substanţiale ale nivelurilor serice când acestea se
încadrează în valorile terapeutice sau depăşesc limita su perioară a acestora. Nivelul stării de echilibru
poate fi ridicat în mod disproporţionat, rezultând intoxicare, din cauza unei creşteri a dozei cu 10% sau
mai mult.
S -a observat că inhibitorii de CYP2C9, cum sunt fenilbutazona şi sulfafenazolul, interfere ază cu
clearance- ul hepatic al fenitoinei. Acest fenomen s- a observat şi la pacienţii cărora li s-au administrat
inhibitori de CYP2C19 precum ticlopidină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice s-au observat efecte doar la expuneri considerate de 3 -4 ori mai mari decât
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic (vezi de asemenea
punctele 4.8 şi 4.9).
Cu excepţia câtorva rezultate negative privind mutagenitatea, există dovezi că fenitoina induce mutaţii
cromozomiale. Nu au fost posibile alte evaluări pe baza acestor studii din cauza slabei calităţi a
acestora. La studiile de lungă durată efectuate pe şoareci s-au observat modificări proliferative maligne
şi benigne ale sistemului limfatic. Semnificaţia acestei observaţii pentru om este neclară.
Fenitoina are efecte teratogene la multe specii, inclusiv la om (vezi de asemenea pct. 4.6).
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propilen glicol
Etanol (96%)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Fenitoina nu trebuie amestecată cu alte medicamente, deoarece fenitoina acidă formează precipitat.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Soluţia trebuie utilizată imediat după deschiderea f iolei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole care se deschid prin rupere, din sticlă transparentă de tip I.
Mărimile de ambalaj: 5 fiole sau 50 (10 x 5) fiole.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiolele trebuie verificate înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de
culoare.
Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se detectează un precipitat sau un aspect tulbure în soluţia din
fiolă.
Fenitoina poate fi utilizată atât timp cât nu prezintă un precipitat sau un aspect tulbure. Dacă
medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se
va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.
Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea
soluţiei.
De unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate
cu reglementările locale. .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença
2705- 906 Terrugem SNT
Portugalia
Tel.: ++351 -21 960 84 10
Fax: ++351- 21 961 51 02
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6845/ 2014/01 -ambalaj cu 5 fiole
6845/2014/02 -ambalaj cu 50 fiole
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reîn noiri a autorizaţiei : Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
