FOBILESS 37,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 42,43 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 37,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 46,35 mg
Ponceau 4R (E 124) 0,0267 mg
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 84,87 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 92,69 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0006 mg
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 169,74 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 150 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 185,38 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0183 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare portocalie care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare galbenă care conţin pelete de culoare albă până la aproape
albă.
2
Fobiless 150Fobiless150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare galben-ocru care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
tratamentul episoadelor depresive majore
prevenirea recurenţei unor episoade depresive majore
tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată (TAG)
tratamentul tulburărilor de anxietate socială (TAS)
tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult. Dacă situaţia
clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la
intervale mai mici de 4 zile.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
3 e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Doza trebuie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot beneficia
de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2
săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar vârsta
pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de
exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai
mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venla
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
4 Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu capsule de
venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza
de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi
înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este
posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă
în tractul digestiv în ritm lent. Parte insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi regăsită
în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă
urări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii
ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de apariţie a gândurilor de
sinucidere sau a tentativei de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O
metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu
antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un
grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei.
Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru
5 detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter
suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă
medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Fobiless nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamentele de
tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament
opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la copiii şi adolescenţii
trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. Dacă, în ciuda acestor observaţii,
necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării
la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi
comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului Neuroleptic Malign
(SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici (inclusiv ISRS, INRS şi
triptani), cu agenţi care inhibă metabolizarea serotoninei, precum inhibitorii MAO (e.g.albastru de
metilen),sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Sindromul serotoninergic, în forma sa cea mai severă,
poate semăna cu Sindromul Neuroleptic Malign (NMS), care include hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide a semnelor vitale şi modificări ale stării psihice.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemul de
neurotransmitere serotoninergic şi / sau dopaminergic este clinic justificat, se recomandă observarea atentă
a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi perioadei de creştere a dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum ar fi suplimentele de triptofan) nu
este recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii
tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după
creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise
de creşterea tensiunii arteriale, precum tulburări ale funcţiei cardiace.
6 Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată cu
utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu
risc crescut de aritmie cardiacă gravă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care
prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Riscul de
sângerare la nivel cutanat şi al mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi accentuat la
pacienţii care utilizează venlafaxină. Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă
precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu
anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu
medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în
greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie
în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de
agresivitate.
7
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ
31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate slabă sau moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de la
întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la
pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi
dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni
sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin
scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate
de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită
de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi
dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate modifica controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau doza antidiabeticului oral.
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită:
Excipientul ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită;
Excipientul galben amurg (E 110) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită;
Excipientul galben amurg (E 110) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
8
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate ameninţa viaţa, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS, INRS,
litiu, sibutramină, tramadol sau sunătoare [Hypericum perforatum]) cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei (precum IMAO (e.g.albastru de metilen) sau cu precursori de serotonină (cum
sunt suplimentele de triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei
în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
9 Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea
CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma
administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir,
claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-
desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un
inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al izoenzimei CYP2D6. In vivo,
venlafaxina nu inhibă izoenzimele CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) şi
CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică
şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
10 Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului
său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a
venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max pentru
indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Contraceptive orale
După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate sarcini neintenţionate la pacienţi care utilizau
concomitent contraceptive orale şi venlafaxină. Nu există o dovadă clară că aceste sarcini au fost
rezultatul interacţiunii dintre contraceptivele orale şi venlafaxină. Nu a fost efectuat niciun studiu asupra
interacţiunii venlafaxinei cu contraceptive hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte a sarcinii,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născut (HPP). Deşi în cadrul
niciunui studiu nu s-a analizat asocierea dintre apariţia HPP şi administrarea tratamentului cu ISRS, riscul
de mecanismul de acţiune al acesteia
(inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ai căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn.
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au existat,
după punerea pe piaţă a medicamentului, raportări de sugari care au prezentat următoarele simptome:
plâns, iritabilitate şi tulburări de somn. Au fost raportate de asemenea simptome de sevraj după încetarea
alăptării. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau
de a continua/întrerupe tratamentul cu Fobiless depot trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân
pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Fobiless depot pentru femeie.
11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă). Aceste reacţii adverse sunt clasificate mai jos pe
aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: 1/1000 şi <1/100
Rare: 1/10000 şi <1/1000
Cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
discrazii sanguine
incluzând
agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii anafilactice
Tulburări
endocrine Secreţie inadecvată
de hormon
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului Hiponatraemie
Tulburări psihice Stare de confuzie,
depersonalizare,
anorgasmie,
scăderea
libidoului,
nervozitate,
insomnie,
vise anormale Halucinaţii,
pierderea
contactului cu
realitatea, agitaţie,
tulburări de
orgasm (femei),
apatie, hipomanie,
Bruxism Manie Ideaţie suicidară şi
comportament
suicidar *,
delir, agresiune **
12 Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeală ,
Cefalee
*
**
Somnolenţă,
tremor,
parestezii,
hipertonie Acatizie/nelinişte
psihomotorie,
Sincopă,
mioclonus,
tulburări de
coordonare şi
tulburări de
echilibru,
disgeuzie
Convulsii,
Sindrom neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
tulburări
extrapiramidale
(incluzând distonie şi
diskinezie),
diskinezie tardivă
Tulburări oculare Deficienţe vizuale,
inclusiv vedere
înceţoşată,
midriază, anomalie
de acomodare Glaucom cu unghi
închis
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară (inclusiv
torsada vârfurilor)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune,
vasodilataţie
(de cele mai multe
ori hiperemie
facială) Hipotensiune
ortostatică
Hipotensiune,
Hemoragie
(sângerarea
membranelor
mucoase)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat
Eozinofilie
pulmonară
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă,
xerostomie
Vărsături,
diaree, constipaţie Hemoragie gastro-
intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, testele
funcţiei hepatice
anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidro
ză (inclusiv
transpiraţii
nocturne).
Angioedem, reacţii
de
fotosensibilitate,
echimoze, erupţii
cutanate, alopecie
Sindrom Stevens-
Johnson, eritem
multiform, necroliză
toxică epidermică,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Rabdomioliză
13 conjunctiv
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Disurie (în
principal micţiune
ezitantă),
polakiurie Retenţie urinară
Incontinenţă
urinară
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Tulburări
menstruale
asociate cu
sângerare crescută
sau neregulată (de
exemplu
menoragie,
metroragie),
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie erectilă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, oboseală,
frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea
colesterolului în
sânge Creştere în
greutate, scădere
în greutate Prelungirea
intervalului QT pe
electrocardiogramă,
timp de sângerare
prelungit, creşterea
prolactinei
*Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
** Vezi pct. 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei la venlafaxină a fost similară cu placebo.
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi
creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
14 Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acţiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză
unică), cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii
globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
Efecte farmacodinamice
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
15 receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită
(75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu
eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea
recăderilor. În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea
recurenţei episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb,
placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu
doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, pe grupuri paralele de
studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, pe
grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul studiului
cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat
doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au
primit doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul
celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe grupuri
16 paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen
lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis.
Pacienţii au continuat să primească aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la
finalul etapei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV este de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina
şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450
mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită
în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării
presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale
venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă
de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse
după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile
in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg
şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
venlafaxină şi ODV este similară
17 pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de
venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce
clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care
necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă
largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la
om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
18 Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat (E 131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilitaţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
19 6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.
Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD care se înfiletează şi un plic cu gel de
siliciu (deshidratant).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5356/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5357/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5358/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iulie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 42,43 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 37,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 46,35 mg
Ponceau 4R (E 124) 0,0267 mg
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 84,87 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 92,69 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0006 mg
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină 169,74 mg, echivalent cu venlafaxină bază liberă 150 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
zahăr maxim 185,38 mg
galben amurg FCF (E 110) 0,0183 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare portocalie care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare galbenă care conţin pelete de culoare albă până la aproape
albă.
2
Fobiless 150Fobiless150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule cu corp transparent şi capac de culoare galben-ocru care conţin pelete de culoare albă până la
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
tratamentul episoadelor depresive majore
prevenirea recurenţei unor episoade depresive majore
tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată (TAG)
tratamentul tulburărilor de anxietate socială (TAS)
tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult. Dacă situaţia
clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la
intervale mai mici de 4 zile.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
3 e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Doza trebuie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot beneficia
de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2
săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină luând în considerare doar vârsta
pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de
exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai
mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venla
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
4 Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu capsule de
venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza
de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi
înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este
posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă
în tractul digestiv în ritm lent. Parte insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi regăsită
în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie.
Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă
urări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii
ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de apariţie a gândurilor de
sinucidere sau a tentativei de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O
metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu
antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un
grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei.
Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru
5 detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter
suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă
medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Copii şi adolescenţi
Fobiless nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamentele de
tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament
opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la copiii şi adolescenţii
trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. Dacă, în ciuda acestor observaţii,
necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării
la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi
comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare Sindromului Neuroleptic Malign
(SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici (inclusiv ISRS, INRS şi
triptani), cu agenţi care inhibă metabolizarea serotoninei, precum inhibitorii MAO (e.g.albastru de
metilen),sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Sindromul serotoninergic, în forma sa cea mai severă,
poate semăna cu Sindromul Neuroleptic Malign (NMS), care include hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide a semnelor vitale şi modificări ale stării psihice.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemul de
neurotransmitere serotoninergic şi / sau dopaminergic este clinic justificat, se recomandă observarea atentă
a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi perioadei de creştere a dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum ar fi suplimentele de triptofan) nu
este recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii
tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după
creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise
de creşterea tensiunii arteriale, precum tulburări ale funcţiei cardiace.
6 Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată cu
utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu
risc crescut de aritmie cardiacă gravă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care
prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Riscul de
sângerare la nivel cutanat şi al mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi accentuat la
pacienţii care utilizează venlafaxină. Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă
precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu
anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu
medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată exclusiv pentru scăderea în
greutate, nici în monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie
în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de
agresivitate.
7
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ
31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate slabă sau moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de la
întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la
pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi
dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni
sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin
scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate
de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită
de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi
dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate modifica controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau doza antidiabeticului oral.
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită:
Excipientul ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită;
Excipientul galben amurg (E 110) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită;
Excipientul galben amurg (E 110) inclus în compoziţa învelişului capsulelor poate produce reacţii
alergice.
8
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate ameninţa viaţa, în special în cazul utilizării concomitente a altor
medicamente ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS, INRS,
litiu, sibutramină, tramadol sau sunătoare [Hypericum perforatum]) cu medicamente care afectează
metabolizarea serotoninei (precum IMAO (e.g.albastru de metilen) sau cu precursori de serotonină (cum
sunt suplimentele de triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei
în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
9 Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea
CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma
administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir,
claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-
desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un
inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al izoenzimei CYP2D6. In vivo,
venlafaxina nu inhibă izoenzimele CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP1A2 (cafeină) şi
CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică
şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
10 Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului
său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a
venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max pentru
indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Contraceptive orale
După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate sarcini neintenţionate la pacienţi care utilizau
concomitent contraceptive orale şi venlafaxină. Nu există o dovadă clară că aceste sarcini au fost
rezultatul interacţiunii dintre contraceptivele orale şi venlafaxină. Nu a fost efectuat niciun studiu asupra
interacţiunii venlafaxinei cu contraceptive hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au arătat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte a sarcinii,
poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născut (HPP). Deşi în cadrul
niciunui studiu nu s-a analizat asocierea dintre apariţia HPP şi administrarea tratamentului cu ISRS, riscul
de mecanismul de acţiune al acesteia
(inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ai căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn.
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Au existat,
după punerea pe piaţă a medicamentului, raportări de sugari care au prezentat următoarele simptome:
plâns, iritabilitate şi tulburări de somn. Au fost raportate de asemenea simptome de sevraj după încetarea
alăptării. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau
de a continua/întrerupe tratamentul cu Fobiless depot trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân
pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Fobiless depot pentru femeie.
11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă). Aceste reacţii adverse sunt clasificate mai jos pe
aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: 1/1000 şi <1/100
Rare: 1/10000 şi <1/1000
Cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
discrazii sanguine
incluzând
agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii anafilactice
Tulburări
endocrine Secreţie inadecvată
de hormon
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului Hiponatraemie
Tulburări psihice Stare de confuzie,
depersonalizare,
anorgasmie,
scăderea
libidoului,
nervozitate,
insomnie,
vise anormale Halucinaţii,
pierderea
contactului cu
realitatea, agitaţie,
tulburări de
orgasm (femei),
apatie, hipomanie,
Bruxism Manie Ideaţie suicidară şi
comportament
suicidar *,
delir, agresiune **
12 Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeală ,
Cefalee
*
**
Somnolenţă,
tremor,
parestezii,
hipertonie Acatizie/nelinişte
psihomotorie,
Sincopă,
mioclonus,
tulburări de
coordonare şi
tulburări de
echilibru,
disgeuzie
Convulsii,
Sindrom neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
tulburări
extrapiramidale
(incluzând distonie şi
diskinezie),
diskinezie tardivă
Tulburări oculare Deficienţe vizuale,
inclusiv vedere
înceţoşată,
midriază, anomalie
de acomodare Glaucom cu unghi
închis
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară (inclusiv
torsada vârfurilor)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune,
vasodilataţie
(de cele mai multe
ori hiperemie
facială) Hipotensiune
ortostatică
Hipotensiune,
Hemoragie
(sângerarea
membranelor
mucoase)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat
Eozinofilie
pulmonară
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă,
xerostomie
Vărsături,
diaree, constipaţie Hemoragie gastro-
intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, testele
funcţiei hepatice
anormale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Hiperhidro
ză (inclusiv
transpiraţii
nocturne).
Angioedem, reacţii
de
fotosensibilitate,
echimoze, erupţii
cutanate, alopecie
Sindrom Stevens-
Johnson, eritem
multiform, necroliză
toxică epidermică,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Rabdomioliză
13 conjunctiv
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Disurie (în
principal micţiune
ezitantă),
polakiurie Retenţie urinară
Incontinenţă
urinară
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Tulburări
menstruale
asociate cu
sângerare crescută
sau neregulată (de
exemplu
menoragie,
metroragie),
tulburări de
ejaculare,
disfuncţie erectilă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie, oboseală,
frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea
colesterolului în
sânge Creştere în
greutate, scădere
în greutate Prelungirea
intervalului QT pe
electrocardiogramă,
timp de sângerare
prelungit, creşterea
prolactinei
*Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
** Vezi pct. 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei la venlafaxină a fost similară cu placebo.
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi
creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
14 Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acţiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză
unică), cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii
globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
Efecte farmacodinamice
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
15 receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită
(75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu
eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea
recăderilor. În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea
recurenţei episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb,
placebo-controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu
doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, pe grupuri paralele de
studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, pe
grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul studiului
cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat
doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au
primit doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul
celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, pe grupuri
16 paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen
lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis.
Pacienţii au continuat să primească aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la
finalul etapei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV este de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina
şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450
mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită
în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării
presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale
venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă
de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse
după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile
in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg
şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
venlafaxină şi ODV este similară
17 pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de
venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce
clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care
necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă
largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la
om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fobiless 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
18 Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
Fobiless 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
Fobiless 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Zahăr
Etilceluloză (20 cP)
Hidroxipropilceluloză (HPC-LM)
Hipromeloză 6 cps
Hipromeloză (E-15)
Talc
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat (E 131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilitaţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
19 6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.
Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD care se înfiletează şi un plic cu gel de
siliciu (deshidratant).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5356/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5357/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
5358/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iulie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
noiembrie 2015
