EGISTROZOL 1 mg
Substanta activa: ANASTROZOLUMClasa ATC: L02BG03Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu blist. PVC-PE- PVDC/Al pt. uz spitalicesc x 28 compr. film.
Producator: SYNTHON B.V. - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egistrozol 1 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient cu efect cunosc ut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „ANA” şi cu „1” pe o faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Egistrozol este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
femeile aflate în post -menopauză.
• Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post -menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post -menopauză, cărora li s -a administrat timp de 2 până la 3 ani
tratament adjuvant cu tamoxifen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Egistrozol pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată
pe zi.
La femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Anastrozol nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insufici ente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacien ţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea de Egistrozol trebuie efectuată cu precauţie.
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată modificarea dozei la pacien ţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
Este recomandată precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderat ă pănă la severă (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Egistrozol trebuie administrat oral.
4.3. Contraindicaţii
Egistrozol este contraindicat la:
- G ravide sau femei care alăptează.
- H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Egistrozol nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentra ţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea Egistrozol cu analogi LHRH .
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrog en cu Egistrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Egistrozol determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi l a intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie.Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Egistrozol la femeile aflate
în postmenopauză si trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Egistrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la s ubiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);
administrarea Egistrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc -beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/mi n,vezi
pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie efectuată cu
precauţie ( vezi pct. 4.2).
3
Copii şi adolescenţi
Egistrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi e ficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Egistrozol nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacit atea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,
Egistrozol nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentu l
hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro.Studiile clinice cu antipirină şi wa rfa rină au
arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antipi rinei şi
R - şi S -warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Egistrozol
cu alte medicamente să producă interacţiun i medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol , cărora li s -au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu biofosfonaţii
(vezipct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Egistrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea anastrozolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezipct. 5.3) . Egistrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3) .
Alăptare
Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Egistrozol este contraindicat în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3) .
Fertilitatea
Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Egistrozol nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării
anastrozolului şi este necesară precauţie în timpul conducerii ve hiculelor şi folosirii utilajelor atât timp
cât persistă aceste simptome.
4
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau
raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe
baza numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s -a administrat tratament
adjuvant timp de 5 a ni (anastrozol , Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului
ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe (ASO).Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoar ea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi< 1/10), mai puţin frecvente ≥(≥ 1/1000 şi ≤1/100 ), rare (≥1/10000
şi ≤1/1000), şi foarte rare ( ≤ 1/10000).Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee,
bufeuri, greaţă, erupţii cut anate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice
şi de nutri ţie
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puțin
frecvente
Hipercalcemie (cu sau fără creșterea valorilor
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte
frecvente
Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de canal carpian*
Tulburări vasculare Foarte
frecvente
Bufeuri
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte
frecvente
Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline, alaninaminotra nsferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai
puţinfrecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
gamma-GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţiialergice
Mai
puţinfrecvente
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţie anafilactoidă
Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură
Henoch-Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte
frecvente
Artralgie/redoarearticulară
Artrită
Osteoporoză
5
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente
Tenosinovită digitală
Tulburări ale
aparatului genital
şisânului
Frecvente Uscăciunea mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de canal carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care
s -a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s -a
administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi,majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care
prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni
** Deoarece vasculita cutanată şi pur pura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ” rară”(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându- se pe
cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în princi pal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu anastrozol . În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabel ul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse specificate anterior în studiul ATAC după
o perioadă medie de urmărire de 68 luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse specificate anterior în studiul ATAC
Reacţia adversă Anastrozol
(n=3092)
Tamoxifen
(n=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Durere/rigiditate articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale dispoziţiei 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi la nivelul coloanei
vertebrale, şoldului sau
încheie turii mâinii/fractură
Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fractură la nivelul încheieturii
mâinii/fracturi Colles
67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi ale coloanei 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi ale şoldului 28 (0,9%) 26 0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Afecţiuni ischemice cardiace 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări arteriale coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment
tromboembolic venos
87 (2,8%) 140 (4,5%)
6
Evenimente tromboembolice
venoase profunde incluzând EP
(embolism pulmonar)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente ischemice
cerebrovasculare
62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 per 1000
pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 per 1000 pacienţi-aniîn grupul de tratament
cu tam oxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării anastrozol se încadrează în intervalul raportat
la grupul de control care a inclus femei aflate în post -menopauză, de aceeaşi vârstă. Incidenţa
osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anast rozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu
tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă incidenţa fracturilor şi osteoporozei observată în cadrul studiului ATAC la
pacien tele tratate cu anastrozol reprezintă un efect protector al tamoxifenului, un efect spcific
anastro zolului, sau amândouă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniş tii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată.
În studiile la animale anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută mică.
Studiile clinice au fost efectuate cu diferite doze de anastrozol, de până la 60 mg,a dministrate în doză
unică la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de până la 10 mg administrate zilnic la femei aflate în
post -menopauză cu cancer de sân avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza
unică de anastrozol care determi nă apariţia simptomelor care pot pune viaţa în pericol.
Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a unui caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea c a mai
multe medicamente să fi fost administrate concomitent. În cazul în care pacientul este conştient, pot fi
induse vărsăturile.Dializa poate fi utilă,deoarece anastrozolul nu se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie mare.
Este indicat tratamentul de susţinere general, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Anastrozol ul este un inhibitor nesteroidian potent şi înalt selectiv al aromatazei. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin transformarea androstendionei în estronă prin
interme diul complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este
transformată în estradiol. S -a demonstrat că reducerea concentraţiei de estradiol din circulaţie produce
7
un efect benefic la femeile cu neoplasm de sân. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozolul
administrat în doză de 1 mg pe zi a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, utilizându- se un
test foarte sensibil.
Anastrozolul nu are nici o activitate progestativă, androgenică sau estrogenică.
Doze le zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. Prin urmare, nu este
necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitatea clinică şi siguranţa
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Doua studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fos t efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul
ca terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul ma mar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză.Un total de 1021 paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o
dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii
au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumo rală
(riscul relativ (hazard ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până
la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns
tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele
pentru c riteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din
ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de
1 mg sau 10 mg anastrozol , fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie
şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate
rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În am bele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un st udiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s- a demonstrat că anastrozolul este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rez umatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de
evaluare a
Număr de evenimente (frecvenţa)
Populaţia la care se intenţionează Statusul tumorii în ceea ce priveşte
8
eficacităţii
tratamentul prezenţa receptorilor hormonali
Anastrozol
(n=3125)
Tamoxifen
(n=3116)
Anastrozol
(n=2618)
Tamoxifen
(n=2598)
Supravieţuire
fără semne de
boalăa
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
Cele două limite
ale in tervalului
de încredere 95%
0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuirea
fără semne de
boalăb
500 (16,0)
530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Timpul până la
recurenţa boliic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,7 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Perioada de timp
până la recurenţa
la distanţăd
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar
primar
contralateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Oddsratio 0,59 0,47
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea
generală
411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate cazurile de recurenţă şi este definită ca prima
ma nifestare a unei recurenţe loco -regionale , neoplasm mamar colateral nou, recurenţa distantă sau
deces (din oric e cauză).
9
b Supravieţuire fără semne de boală la distan ţă este definită ca prima manifestare a unei recurenţe la
distan ţă sau deces (din oric e cauză).
c Timpul până la recurenţa bolii este definit ca prima manifestare a recurenţei locale, neoplasmului
mamar primar colateral, recurenţei distante sau deces determinat de neoplasmul mamar.
d Timpul până la recurenţ ă este definit ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau deces d eterminat de
neoplasmul mamar .
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate
superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament
a fost întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compa raţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant în neoplasmul mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
În cadrul unui studiu clinic de fază III [ Austrian Breastand Colorectal Cancer Study Group (ABCSG
8) ] efectuat la 2579femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptor i hormonali
prezen ți în stadii iniţiale la car e s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la tratamentul cu anastrozol după 2 ani de t ratament adjuvant cu
tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte s upravieţuirea
fără semne de boală comparativ cu pacientele care au continuat tratamentul cu tamoxifen, după o
perioadă mediană de urmărire de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii
Numărul de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol (n=1297) Tamoxifen (n=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la
apariţia recurenţei
36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Perioada de timp până la
recurenţa la distanţă
22 (1,7) 41 (3,2)
Risc relativ 0,52
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Neoplasm mamar nou contra
lateral
7 (0,5) 15 (1,2)
10
Oddsratio 0,46
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43 (3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Rezultatele prezentate mai sus sunt susţinute de două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), în
cadrul unuia dintre studii pacientele fiind tratate chirurgical şi chimioterapic , ca şi de analiza
combinată a studiilor ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în cadrul celor 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă cunoscut stabilit pentru fe meile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu
receptori hormonali prezenţi .
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post -men opauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi
şi, programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul
principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând
scanarea DEXA. La toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu
risc mic s- a administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să
utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77)
iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană
(N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de
la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală d upă 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic,
la care s- a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu prezintă dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii şi adolescenţi
A nastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic
pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi ( vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de horm on de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune -Albright
(vezi pct 4.2).
11
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprins ă între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi
cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
N u s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă 2- 9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţ i, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei
asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au
terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de
urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11- 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţ i
cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s -a observat nici o
diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după
6 luni de tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a ad ministrat anastrozol în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor
care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după
6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, m ulti-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) cărora li s -a administrat
anastrozol . Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitate a
tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -Albright (SMA). Eficacitatea
tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări
vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la
pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu
ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au obser vat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost
semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre -tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioa da de
pre -tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al anastrozolului este independent de vârstă la femeile în post -menopauză.
Absorbţia
12
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar).
Alimentele scad uşor viteza dar nu şi gradul absorbţiei. Nu se aşteaptă ca modificarea minoră a vitezei
de absorbţie să d etermine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru, în timpul administrării zilnice a comprimatelor de Egistrozol. Aproximativ 90% până la
95% din valoarea concentraţiei plasmatice a anastrozolului la starea de ech ilibru este atinsă după 7 zile
de administrare şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai
anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de prot einele plasmatice.
Metabolizare
Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10% din doză
fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea
anastrozolului are loc p rin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi
în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit plasmatic, nu inhibă aromataza.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare de 40-50 ore.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în
intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără in suficienţă hepatică.
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal pr in metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacien ţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10- 17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg
distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance -ul
anastrozolului a fost mai mic la fete (3 -10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea
a fost mai mare. La fete, anastro zolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile desfăşurate la animale, toxicitate aa fost observată numai la doze mari.În studiile de
toxicitate acută efectuate la roz ătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg
şi zi în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale
intra -peritoneală. La câini, într -un studiu de toxicitate acută, doza letală medi ană a fost mai mare de 45
mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.
13
Toxicitatea cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile cu privire la toxicitate
după administrarea de doze repetate s -au efectuat la şobolani şi câini. În studiile cu privire la
toxicitate, pentru anastrozol nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii
adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la
şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare
enzimatice ale anastrozolului şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică cu anast rozol au arătat că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu cu privire la fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau
400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml.
Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze , în timp ce o
re ducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost
tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de
control după o perioadă de 9 săptămâni de ref acere fără tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efe cte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptamâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a ana strozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei act ive.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s -a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologi ce ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
L a şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice, a polipilor stromali uterini la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi,
numai la doze mari (25 mg/kg şi zi).Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere
de 100 mai mare decât cea obţinută prin administrarea dozelor terapeutice la om şi se consideră că nu
prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
Un studiu de carcinogenitate, cu dur ata de doi ani, desfăşurat la şoarece, a determinat inducerea
tumorilor ovariene benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Se consideră că aceste
mo dificări sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic
pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K31 Amidonglicolat de s odiu (tip A)
14
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 sau 300
comprimate filmate şi cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al pentru uz spitalicesc cu 28, 50, 84, 98,
300 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H -1106 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5345/2013/01- 19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Au torizație Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egistrozol 1 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient cu efect cunosc ut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „ANA” şi cu „1” pe o faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Egistrozol este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
femeile aflate în post -menopauză.
• Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post -menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post -menopauză, cărora li s -a administrat timp de 2 până la 3 ani
tratament adjuvant cu tamoxifen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Egistrozol pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată
pe zi.
La femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Anastrozol nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insufici ente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacien ţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea de Egistrozol trebuie efectuată cu precauţie.
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată modificarea dozei la pacien ţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
Este recomandată precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderat ă pănă la severă (vezi pct.
4.4).
Mod de administrare
Egistrozol trebuie administrat oral.
4.3. Contraindicaţii
Egistrozol este contraindicat la:
- G ravide sau femei care alăptează.
- H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Egistrozol nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentra ţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea Egistrozol cu analogi LHRH .
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrog en cu Egistrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Egistrozol determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi l a intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie.Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Egistrozol la femeile aflate
în postmenopauză si trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Egistrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la s ubiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);
administrarea Egistrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc -beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/mi n,vezi
pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie efectuată cu
precauţie ( vezi pct. 4.2).
3
Copii şi adolescenţi
Egistrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi e ficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Egistrozol nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacit atea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,
Egistrozol nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentu l
hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro.Studiile clinice cu antipirină şi wa rfa rină au
arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antipi rinei şi
R - şi S -warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Egistrozol
cu alte medicamente să producă interacţiun i medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol , cărora li s -au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu biofosfonaţii
(vezipct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Egistrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea anastrozolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezipct. 5.3) . Egistrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3) .
Alăptare
Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Egistrozol este contraindicat în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3) .
Fertilitatea
Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Egistrozol nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării
anastrozolului şi este necesară precauţie în timpul conducerii ve hiculelor şi folosirii utilajelor atât timp
cât persistă aceste simptome.
4
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau
raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe
baza numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s -a administrat tratament
adjuvant timp de 5 a ni (anastrozol , Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului
ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe (ASO).Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoar ea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi< 1/10), mai puţin frecvente ≥(≥ 1/1000 şi ≤1/100 ), rare (≥1/10000
şi ≤1/1000), şi foarte rare ( ≤ 1/10000).Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee,
bufeuri, greaţă, erupţii cut anate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice
şi de nutri ţie
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puțin
frecvente
Hipercalcemie (cu sau fără creșterea valorilor
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte
frecvente
Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de canal carpian*
Tulburări vasculare Foarte
frecvente
Bufeuri
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte
frecvente
Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline, alaninaminotra nsferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai
puţinfrecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
gamma-GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Foarte
frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţiialergice
Mai
puţinfrecvente
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţie anafilactoidă
Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură
Henoch-Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte
frecvente
Artralgie/redoarearticulară
Artrită
Osteoporoză
5
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente
Tenosinovită digitală
Tulburări ale
aparatului genital
şisânului
Frecvente Uscăciunea mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Foarte
frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de canal carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care
s -a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s -a
administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi,majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care
prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni
** Deoarece vasculita cutanată şi pur pura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ” rară”(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându- se pe
cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în princi pal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu anastrozol . În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabel ul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse specificate anterior în studiul ATAC după
o perioadă medie de urmărire de 68 luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse specificate anterior în studiul ATAC
Reacţia adversă Anastrozol
(n=3092)
Tamoxifen
(n=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Durere/rigiditate articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale dispoziţiei 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi la nivelul coloanei
vertebrale, şoldului sau
încheie turii mâinii/fractură
Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fractură la nivelul încheieturii
mâinii/fracturi Colles
67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi ale coloanei 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi ale şoldului 28 (0,9%) 26 0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Afecţiuni ischemice cardiace 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări arteriale coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment
tromboembolic venos
87 (2,8%) 140 (4,5%)
6
Evenimente tromboembolice
venoase profunde incluzând EP
(embolism pulmonar)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente ischemice
cerebrovasculare
62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 per 1000
pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 per 1000 pacienţi-aniîn grupul de tratament
cu tam oxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării anastrozol se încadrează în intervalul raportat
la grupul de control care a inclus femei aflate în post -menopauză, de aceeaşi vârstă. Incidenţa
osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anast rozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu
tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă incidenţa fracturilor şi osteoporozei observată în cadrul studiului ATAC la
pacien tele tratate cu anastrozol reprezintă un efect protector al tamoxifenului, un efect spcific
anastro zolului, sau amândouă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniş tii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată.
În studiile la animale anastrozolul a demonstrat o toxicitate acută mică.
Studiile clinice au fost efectuate cu diferite doze de anastrozol, de până la 60 mg,a dministrate în doză
unică la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de până la 10 mg administrate zilnic la femei aflate în
post -menopauză cu cancer de sân avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza
unică de anastrozol care determi nă apariţia simptomelor care pot pune viaţa în pericol.
Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a unui caz de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea c a mai
multe medicamente să fi fost administrate concomitent. În cazul în care pacientul este conştient, pot fi
induse vărsăturile.Dializa poate fi utilă,deoarece anastrozolul nu se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie mare.
Este indicat tratamentul de susţinere general, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Anastrozol ul este un inhibitor nesteroidian potent şi înalt selectiv al aromatazei. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin transformarea androstendionei în estronă prin
interme diul complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este
transformată în estradiol. S -a demonstrat că reducerea concentraţiei de estradiol din circulaţie produce
7
un efect benefic la femeile cu neoplasm de sân. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozolul
administrat în doză de 1 mg pe zi a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, utilizându- se un
test foarte sensibil.
Anastrozolul nu are nici o activitate progestativă, androgenică sau estrogenică.
Doze le zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. Prin urmare, nu este
necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitatea clinică şi siguranţa
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Doua studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fos t efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul
ca terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul ma mar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză.Un total de 1021 paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o
dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii
au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumo rală
(riscul relativ (hazard ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până
la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns
tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele
pentru c riteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din
ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de
1 mg sau 10 mg anastrozol , fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie
şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate
rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În am bele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un st udiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s- a demonstrat că anastrozolul este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rez umatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de
evaluare a
Număr de evenimente (frecvenţa)
Populaţia la care se intenţionează Statusul tumorii în ceea ce priveşte
8
eficacităţii
tratamentul prezenţa receptorilor hormonali
Anastrozol
(n=3125)
Tamoxifen
(n=3116)
Anastrozol
(n=2618)
Tamoxifen
(n=2598)
Supravieţuire
fără semne de
boalăa
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
Cele două limite
ale in tervalului
de încredere 95%
0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuirea
fără semne de
boalăb
500 (16,0)
530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Timpul până la
recurenţa boliic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,7 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Perioada de timp
până la recurenţa
la distanţăd
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar
primar
contralateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Oddsratio 0,59 0,47
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea
generală
411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
Cele două limite
ale intervalului
de încredere 95%
0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate cazurile de recurenţă şi este definită ca prima
ma nifestare a unei recurenţe loco -regionale , neoplasm mamar colateral nou, recurenţa distantă sau
deces (din oric e cauză).
9
b Supravieţuire fără semne de boală la distan ţă este definită ca prima manifestare a unei recurenţe la
distan ţă sau deces (din oric e cauză).
c Timpul până la recurenţa bolii este definit ca prima manifestare a recurenţei locale, neoplasmului
mamar primar colateral, recurenţei distante sau deces determinat de neoplasmul mamar.
d Timpul până la recurenţ ă este definit ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau deces d eterminat de
neoplasmul mamar .
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate
superioară celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament
a fost întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compa raţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant în neoplasmul mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
În cadrul unui studiu clinic de fază III [ Austrian Breastand Colorectal Cancer Study Group (ABCSG
8) ] efectuat la 2579femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptor i hormonali
prezen ți în stadii iniţiale la car e s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la tratamentul cu anastrozol după 2 ani de t ratament adjuvant cu
tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte s upravieţuirea
fără semne de boală comparativ cu pacientele care au continuat tratamentul cu tamoxifen, după o
perioadă mediană de urmărire de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii
Numărul de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol (n=1297) Tamoxifen (n=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la
apariţia recurenţei
36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Perioada de timp până la
recurenţa la distanţă
22 (1,7) 41 (3,2)
Risc relativ 0,52
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Neoplasm mamar nou contra
lateral
7 (0,5) 15 (1,2)
10
Oddsratio 0,46
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43 (3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
Cele două limite ale
intervalului de încredere 95%
0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Rezultatele prezentate mai sus sunt susţinute de două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), în
cadrul unuia dintre studii pacientele fiind tratate chirurgical şi chimioterapic , ca şi de analiza
combinată a studiilor ABCSG 8 şi GABG/ARNO 95.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în cadrul celor 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de
siguranţă cunoscut stabilit pentru fe meile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu
receptori hormonali prezenţi .
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post -men opauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi
şi, programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul
principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând
scanarea DEXA. La toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu
risc mic s- a administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să
utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77)
iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană
(N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de
la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală d upă 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic,
la care s- a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu prezintă dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii şi adolescenţi
A nastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic
pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi ( vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de horm on de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune -Albright
(vezi pct 4.2).
11
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprins ă între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi
cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
N u s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă 2- 9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţ i, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei
asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au
terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de
urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11- 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţ i
cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s -a observat nici o
diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după
6 luni de tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a ad ministrat anastrozol în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor
care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după
6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, m ulti-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) cărora li s -a administrat
anastrozol . Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitate a
tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -Albright (SMA). Eficacitatea
tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări
vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la
pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu
ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au obser vat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost
semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre -tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioa da de
pre -tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al anastrozolului este independent de vârstă la femeile în post -menopauză.
Absorbţia
12
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar).
Alimentele scad uşor viteza dar nu şi gradul absorbţiei. Nu se aşteaptă ca modificarea minoră a vitezei
de absorbţie să d etermine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru, în timpul administrării zilnice a comprimatelor de Egistrozol. Aproximativ 90% până la
95% din valoarea concentraţiei plasmatice a anastrozolului la starea de ech ilibru este atinsă după 7 zile
de administrare şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai
anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de prot einele plasmatice.
Metabolizare
Anastrozolul este metabolizat extensiv la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10% din doză
fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea
anastrozolului are loc p rin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi
în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit plasmatic, nu inhibă aromataza.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatic ă prin eliminare de 40-50 ore.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în
intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără in suficienţă hepatică.
Clearance- ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal pr in metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacien ţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Egistrozol trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10- 17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg
distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance -ul
anastrozolului a fost mai mic la fete (3 -10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea
a fost mai mare. La fete, anastro zolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile desfăşurate la animale, toxicitate aa fost observată numai la doze mari.În studiile de
toxicitate acută efectuate la roz ătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg
şi zi în cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale
intra -peritoneală. La câini, într -un studiu de toxicitate acută, doza letală medi ană a fost mai mare de 45
mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.
13
Toxicitatea cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile cu privire la toxicitate
după administrarea de doze repetate s -au efectuat la şobolani şi câini. În studiile cu privire la
toxicitate, pentru anastrozol nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii
adverse care au fost observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la
şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare
enzimatice ale anastrozolului şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică cu anast rozol au arătat că acesta nu este nici mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu cu privire la fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau
400 mg/l anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml.
Indicatorii de împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze , în timp ce o
re ducere a fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost
tranzitorie, pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de
control după o perioadă de 9 săptămâni de ref acere fără tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efe cte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptamâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a ana strozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei act ive.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s -a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologi ce ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
L a şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice, a polipilor stromali uterini la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi,
numai la doze mari (25 mg/kg şi zi).Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere
de 100 mai mare decât cea obţinută prin administrarea dozelor terapeutice la om şi se consideră că nu
prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
Un studiu de carcinogenitate, cu dur ata de doi ani, desfăşurat la şoarece, a determinat inducerea
tumorilor ovariene benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine
sarcoame histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Se consideră că aceste
mo dificări sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic
pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K31 Amidonglicolat de s odiu (tip A)
14
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 sau 300
comprimate filmate şi cutie cu blistere din PVC -PE -PVDC/Al pentru uz spitalicesc cu 28, 50, 84, 98,
300 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale .
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H -1106 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5345/2013/01- 19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Au torizație Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
