CORIPREN 20 mg /10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Coripren 20 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 2 0 mg (echivalent cu enalapril 15,29 mg) şi
clorhidrat de lercanidipină 10 mg (echivalent cu lercanidipină 9,44 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 92,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate biconvexe , rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 8,5 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este contr olată în
mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg, administrată în monoterapie .
Combinaţia fixă Coripren 20 mg/10 mg nu trebuie utilizată pentru tratamentul iniţial al hipertensiunii
arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
L a pacienţii a căror tensiu ne arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza enalapril de 20 mg
administrată în monoterapie poate fi crescută treptat doza de enalapril utilizat singur fie se poate face
trecerea la administrarea de Coripren 20 mg/10 mg .
Poate fi recomandată stab ilirea trepatată a dozelor, pentru fiecare componentă în parte. Când se
consideră clinic adecvat , poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la
administrarea combinaţiei fixe.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat , o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
Pacienţi vârstnici
D oza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa
renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Coripren este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30
ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). L a pacienţii cu
2
insuficienţă renală uşoară până la moderată, e ste necesară precauţie, în special la iniţierea
tratamen tului.
Pacienţi cu insuficienţa hepatică
Coripren este contraindicat în caz de disfuncţie hepatică severă. La pacienţii cu disfuncţie hepatică
uşoară până la moderată , este necesară precauţie, în special la iniţi erea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Coripren nu este relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de hipertensiune arterială.
Mod de administrare
Precauţii necesare înainte de manipularea şi administrarea medicamentului
- Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa , cu cel puţin 15 minute înainte de
micul dejun.
- Acest medicament nu trebuie administrat împreună cu suc de grepfruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1
Coripren nu trebuie administrat în:
• Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic sau la oricare alt excip ient al acestui medicament
• Antecedente de angio edem determinat de un tratament a nterior cu un inhibitor ECA
• Angio edem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
• Obstrucţi e a tractul ui de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, inclu zând stenoză aortică
• Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
• Angină pectorală instabilă
• În interval de o lună de la un infarct miocardic
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care
efectuează şedinţe de hemodializă
• Insuficienţă hepatică severă
• Administrare concomitentă cu:
o inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5)
o ciclosporină (vezi pct. 4.5)
o suc de grepfrui t (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţ ii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipoten siunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
cu sau fără insuficienţă re nală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai
probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în
utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuf icienţă renală funcţională.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi
îndeaproape , ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot
aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă
a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv
3
tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi
administrate, de regulă, fără dificult ate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau scăzută, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiuni i arteriale sistemice. Acest
efect este anticipat şi , de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau
enalapril şi/sau întreruperea adm inistrării acestuia/acestora.
Sindrom de sinus bolnav
Î n cazul utilizării de lercanidipină s e recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de sinu s
bolnav/BNS (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemi că
Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamic ă nu au arătat nicio afectare a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
sunt trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. S -a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică
prezintă un risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de
scurtă durată . Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti
pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Se pot observa cazur i izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Utilizare în insuficienţa renală
Este necesară precauţie în special la iniţi erea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatinine miei, în timpul
tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală , asociată cu utilizarea de enalapril, mai ales la pacienţii
cu insuficienţă car diacă severă sau cu boală renală preexistentă, inclu zând stenoză a arterei renale.
Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală apărută în timpul
tratamentului cu enalapril este , de regulă, reversibilă.
La unii pacienţi hipe rtensivi, fără boli renale preexistente diagnosticate, asocierea de enalapril şi
diuretic poate determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Poate fi
necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diu reticului. În astfel de cazuri,
trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct.
4.4, Hipertensiune renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arter ei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional
unic , în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA , există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale sau a insuficienţei renale. Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modi ficări moderate
ale valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală
strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s-a efectuat
recent un transplant renal. În consecinţă , tratamentul cu Coripren nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Î n timpul tratamentului cu inhibitor i ai ECA , a fost observat , rareori, un sindrom care debutează cu
icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă , uneori letală .
Mecan ismul acestui sindrom nu este clar. La p acienţii la care apare icter sau prezintă o creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA , tratamentul
cu inhibitor ECA trebuie întrerup t şi instituit tratament adecvat.
4
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc
predispozanţi . Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vascular ă de
colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupres oare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt
prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei ins uficienţe renale
preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului
orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclu zând enalapril , a fost raportat angio edem cu implicare a
feţei, extremităţilor, buz elor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe
parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie , pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet ,
înainte de externarea din spital. Chiar şi în cazurile în care edemul a implicat doar limba, fără
deprimare respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită avâ nd în vedere că tratamentul cu
antihistaminice şi c orticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar s- au raportat cazuri letale determinate de angioedemul care a implicat edem al laringelui şi
limbii. Dacă este afectată limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii, în
sp ecial dacă există antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul aparatului respirator.
Când edemul implică limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii trebuie
instituit fără întârziere tratamentul adecvat, care poate i nclude administrare subcutanată de soluţie de
adrenalină 1:1000 (0 ,3 ml până la 0,5ml) şi/sau trebuie luate măsuri de asigurare a permeabilităţii
căilor respiratorii .
L a pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inh ibitori ai ECA,
a fost raportat ă o incidenţă mai mare a angioedemului.
Pacienţii cu antecedente de angio edem, care nu a fost declanşat de terapia cu un inhibitor al ECA, pot
prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia în timpul tratament ului cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
R areori , la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , în timpul tratamentului de desensibilizare faţă de
veninul insectelor au apărut reacţii anafilact oide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA , înainte de fiecare
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL -aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de
joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol . Aceste
reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fie care
procedură de afereză.
Hipoglicemie
L a pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, iniţierea terapiei cu un
inhibitor al ECA trebuie efectuată cu monitorizare strictă, pentru depistarea hipoglicemiei , în mod
special în pri ma lună de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
T usea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticul ui diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau în cursul anesteziei cu
medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril blochează formarea angiotensinei II, secundară
5
eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este implicat
acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
S -a observat o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiu lui, la unii pacienţi care urmau tratament cu
inhibitori ECA, inclu zând enalapril. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţă
renală, agravare a disfuncţiei renale, vârst ă (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în mod
special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi tratament concomitent cu
diuretice care economisesc potasiul sau utilizare de suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care
conţin pot asiu, precum şi tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina o creştere a
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Utilizarea de suplimente cu potasiu,
diuretice care economisesc potasiul sau substituenţi de sare care conţin potasiu, în mod special la
pacienţii cu disfuncţie renală poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei. H iperkal iemia poate
cau za ar itmii grave , uneori letale . Dacă utilizarea de enalapril cu una dintre substanţele menţionate mai
sus este consi derată adecvată , administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie şi cu
monitoriza rea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5) .
Litiu
Î n general , administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu blocant e al e receptorilor de
angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi
reducerea func ţiei renale (inclu zând insuficienţă renală acut ă).
Ca urmare, b locarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrarea
concomitentă de inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren
nu este recomandată ( vezi pct. 4.5 şi 5.1) .
Dacă terapia care implică dubla b locare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub
supraveghere medicală de specialitate iar pacienţilor trebuie să li se monitorizeze frecvent funcţia
renală, ele ctolitemia şi tensiunea arterială.
La pa cienţii cu nefropatie diabetic, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitent cu blocant e al e
receptorilor de angiotensină II (BRA) .
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de exem plu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipin ei, astfel încât eficacitatea
medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ECA, enalapr ilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită faptului că reninemia
este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă ne agră.
Sarcin ă
Coripren nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul
pacientel or care int enţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în
care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care pot
fi gravide (vezi pct. 4.6).
Alăptare
6
Utilizarea de Coripren nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
C opii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei combinaţii fixe nu a fost demonstrată la această grupă de vârstă.
Alcool etilic
Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze Coripren.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al Coripren poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a
tensiunii arteriale , cum sunt diureticele, beta -blocantele, alfa -blocantele şi alte substanţe.
În plus, s -au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
M aleat de e nalapril
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemulu i renină-angiotensină -aldosteron (SRAA)
prin administrarea concomitentă a unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru
angiotensină II sau cu aliskiren este asociată cu o incidenţă crescută de evenimente adverse cum sunt
hipotensiune arteria lă, sincopă, hiperkaliemie şi reducere a funcţiei renale (incluzând insuficienţă
renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului
renină -angiotensină -aldosteron ( vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1) .
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu : spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amiloridă), suplimentele cu potasiu
sau înlocui torii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potas emiei. În cazul
în care este indicată utilizarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie
utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potas emiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipot ensive pot fi
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin
administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mic ă de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu al te antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau al te vasodilatato are poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
S -au raportat creşteri reversibile ale concent raţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice , în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. Î n timpul administrării concomitent e de
inhibitori ECA cu diuretice tiazidice , pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate c reşte
riscul de toxicitate al litiu lui. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea,
nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
7
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medi camente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2
(COX -2)
Medicamente le antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază
2 (COX -2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul
antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi
atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX -2.
Administrarea concomitentă de AINS (incluzân d inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apară i nsuficienţă
renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu
depleţie volemică, incluzându- i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă
trebuie efectuată cu prudenţă la pacienţ ii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic
ulterior.
Aur
S -au raportat , rar , reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensiv e ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, cu r isc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Consumul concomitent de a lcool etilic în timpul administrări i de inhibitori ECA c reşte efectul de
reducere a tensiunii arteriale.
Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru
profilaxia cardiovasculară) , trombolitice şi betablocante .
Lercanidipină
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzim ei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi e liminarea lercanidipinei.
Asocierea de lercanidipină şi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiun e cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată
a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în
funcţie de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a C
max a eutomer -ului S-lercanidipin ă).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate concomitent (vezi pct. 4.3).
D upă administrarea concomitentă , s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
8
plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la
administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă
de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de
lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfru it
Lercanidipina nu trebuie administrată cu suc de grepfru it (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metaboliza rea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfru it, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Alcool etilic
Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa ef ectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4,
cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exem plu amiodaronă, chinidină.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu pr ecauţie, deoarece efectul
antihiperten siv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă , tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß- metildigoxină nu a arăta t nicio interacţiune farmacocinetică. La voluntarii sănătoşi trataţi cu
digoxină , după administrarea a 20 mg lercanidipină s -a observ at o creştere medie a C
max a digoxinei cu
33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance -ul renal nu au fost afectate în mod se mnificativ. Pacienţii
care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape , pentru depistarea semnelor
clinice de toxicitate la digoxină.
Midazolam
La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut
absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (t
max
a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de
midazolam.
Metoprolol
Când lercanidipina a fost adm inistrată concomitent cu metoprolol – un ß- blocant care se elimină în
principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodific ată, în timp ce
biodisponibilitatea lercanidipinei s -a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii flux ului
sanguin hepatic , determin at de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din
această clasă. Cu toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele
receptorilor ß- adrenergici.
Cimetidină
Admini strarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic , nu determină apariţia unor modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai
mari , deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi , implicit , efectul său hipotensiv, pot fi crescut e.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârst a de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
9
Simvastatină
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatin ă,
ASC a lercanidipinei nu s- a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatin ei a crescut cu 56%,
iar cea a principalului său metabolit activ, ß -hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste
modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune , dacă lercanidipina este
administrată dimineaţa, iar simvastatina seara, confor m indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină , la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar , nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au f ost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primul ui trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) e ste contraindicată în timpul celui de al doilea
şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , după expunerea la inhibitori ECA, în timpul
primul ui trimestru de sarcină, nu au fost concl udente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
mic ă a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente
antihip ertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În
momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternati v.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA , în timpul celui de al doilea şi celui de al
treilea trimestru , induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligo hidroamnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (i nsuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3). A fost raportat oligohidroamnios, determinat probabil de reducerea funcţiei renale a
fătului, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi modi ficări
hipoplazice la nivel pulmonar. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al
doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii a i căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru lercanidipină
L a animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene, însă acestea au fost
observate la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; de aceea, nu se recomandă
utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează
metode de contracepţie eficace.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril
/lercanidipină la gravide. Studiile la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu
sunt suficiente (vezi pct. 5.3).
Coripren nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Coripren nu este recomandat
în primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de
contracepţie eficace.
Alăptare
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele
matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic,
10
utilizarea de enalapril în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în
primele câteva săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi
deoarece experienţa clinică nu este suficientă. În cazul unui sugar de vâr stă mai mare, utilizarea de
enalapril la o femeie care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar
pentru mamă, iar copilul este ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse.
Pentru lercanidipină
Nu se cuno aşte dacă lercanidipin a se excretă în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, Coripren nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
L a unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, l a nivelul capului spermatozoizilor s -au
raportat modificări biochimice reversibile, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare
posibilitat ea ca tratamentul cu blocante ale canal elor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Coripren are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. Cu
toa te acestea, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară ameţeli , astenie, oboseală şi , în cazuri
rare , somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Siguranţa Coripren a fost evaluată în cinci studii controlate dublu -orb şi în două studii deschise în faza
de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Coripren în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi
20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapril/lercanidipină au fost
similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile
adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Coripren au fost tusea (4,03%), ameţelile
(1,67%) şi cefaleea (1,67%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Coripren în doze de 10
mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate
în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte
frecvente ( > 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare Scădere a valorii hemoglobinei
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii
11
Tulburări de auz şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială
Rare: Colaps circulator
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă
Rare: Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree,
xerostomie, gingivite
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Eritem
Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Polakiurie
Rare Nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic
Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi
şi reacţii adverse la Coripren, chiar dacă nu au fost observate în studiile cli nice sau după punerea pe
piaţă.
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament , raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie,
agranulocitoză, deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie , boli autoimune
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de se creţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice
Frecvente: cefalee, depresie
12
Mai puţin frecvente: stare de confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezie, vertij
Rare: vise neobişnuite , tulburări ale somn ului
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: hipotensiune arterială (in cluzând hipotensiune arterială ortostatică ), sincopă, durere
toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică , palpitaţii, infarct miocardic sau accident
cerebral vascular *, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Rare: sindrom Raynaud
* În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s -a
administrat placebo.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/ astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus , pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul
stomacului , xerostomie, ulcer gastro -duodenal
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare: angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică,
colestază (inclu zând icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la
nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alo pecie
Rare: eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus , eritrodermie
S -a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar
pe toate: febră, serozită , vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpi lor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH),
eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie , fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologic e.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: dis funcţie renal ă, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rar e: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
13
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: crampe musulare, eritem facial tranzitoriu, tinitus, stare general ă de rău , febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a potasemiei, creştere a creatinine miei
Mai puţin frecvente: creştere a ure miei, scăderea natremiei
Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse la medicament , raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate , au
fost cefalee, ameţeli , edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu , fiecare dintre
acestea apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulbur ări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă
Tulburări gastro -intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, oboseală
Din rapo rtările spontane rezultate din experienţ a după punerea pe piaţă s -au raportat foarte rar
(< 1/10000) următoarele reacţii adverse : hipertrofie gingivală, creşteri reversibile ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, hipotensiune arterială , creştere a frecvenţei urinărilor şi durere toracică.
Unele dihidropiridine pot determina , rar, durere localizată precordial sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezen ta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipide miei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemul ui naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au
necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000
mg, pent ru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale si stolice,
bradicardie, nelinişte, somnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea
concomitentă a altor medicamente (de exemplu beta -blocante).
Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină :
Cele mai proeminente semne de supradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială
marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea
s istem ului renin ă-angiotensină şi stupor. S imptom ele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot
include şoc circulator, tulburări electrolitice , insuficienţă renal ă, hi perventila ţie, ta hicardi e, palpita ţii,
brad icardi e, ameţeli , anxiet ate şi tuse . După ingestia unor doze de enalapril de 300 mg şi 440 mg a u
fost rap ortate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 de ori, respective de până la de 200 ori mai
mari decât cele atinse după administrarea dozelor recomandate.
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul cu lercanidipină să determine
vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzi a intravenoasă cu soluţie salină
izotonă . Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu
angiotensină II şi/sau administra re a intraveno asă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au
fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleat ului de enalapril(de exemplu : vărsături,
lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din
circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de
bradicardi e rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatinina trebuie monitorizate
permanent.
Pentru lercanidipină, î n caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierdere a conştienţei , poate
fi utilă susţinerea funcţiilor cardiovascular e, cu administra re intravenoa să de atropină , pentru
contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiune a farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al
pacienţilor care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii
privind eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca
durata fazei de risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. D ializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canal elor de cal ciu: enalapril şi
lercanidipină, c odul ATC: C09BB02
Coripren este o combinaţie fixă din tre un inhibitor ECA (enalapril ) şi un blocant al canalelor de calciu
(lercanidipină) , două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în cont rolul
tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială.
15
Enalapril
Maleat ul de e nalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi,
L -alanină şi L -prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptid il-dipeptidază care
catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor , angiotensină II. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea
concentraţiilor plasmatice ale angiotensin ei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a
reninei (datorită eliminării feedback- ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de
aldosteron.
Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea
bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui
mecanism , în efectele terapeutice ale enalaprilului.
Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în pr incipal inhibării
sitemului renină -angiotensină - aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
concentraţii plasmatice scăzute de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât
şi tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament , până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea
bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea efic ace a activităţii ECA apare, în mod normal , la 2 -4 ore de la administrarea orală a unei
doze unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat , de regulă , după o oră, cu o
reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiun e este
dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s -a observat că efectele antihipertensiv şi
hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţe i arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s- a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas ne modificată. Nu au
exista t semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare
glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta , de regulă , a crescut.
Î n cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără
diabet zaharat dar cu boală renală , după administrarea orală de enalapril , s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale e liminării renale de IgG şi proteine total e.
Două studii clinice ample, randomizate, controlate , ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON- D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au evaluat utili za rea concomitentă de inhibitor al ECA cu un blocant al
receptorilor pentru angiotensină II.
ONTARGET a fost un studi u efectuat la pacienţi cu antecedente de boli cardiovascular e sau
cerebrovascular e sau cu diabet zaharat cu leziuni de organe evidenţiate. VA NEPHRON -D a fost un
studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat şi nefropatie diabetică .
Aceste studii nu au demonstrat efecte benefice semnificative asupra evenimentelor de cauză renală
şi /sau cardiovascular ă şi mortalit ăţii, în acelaşi timp observându- se un risc crescut de hiperkaliemi e,
leziuni renale acute şi/sau hi potensi une arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind similaritatea
proprietăţilor farmacod inamic e, aceste re zultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi alte
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
Ca urmare, la pacienţii cu nefropatie diabetică, i nhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomit ent cu
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu cu protocol conceput pentru a evalua ben eficiul adăugării de aliskiren la terapia standard
16
cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor pentru angiotensină II la pacienţii cu diabet
zaharat tip II şi boli cronice renale , cu boli cardiovascular sau cu ambele tipuri de afecţiuni . Studiul a
fost oprit precoce din cauza riscului crescut de evenimente adverse. Atât decesul de cauză
c ardiovascular ă cât şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente în grupul la care s- a
administrat aliskiren , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi
evenimentele adverse cu consecinţe grave (hiperkal iemia, h ipotensi une arterială şi disfuncţie renală)
au fost raportate mai frecvent în grupul la care s-a administrat aliskiren , comparativ cu grupul la care
s -a admini strat placebo .
Lercanidipină
Lercanidipina este un antagonist al calciului , din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembran ar al calciului , la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor nete zi. Mecanismul de
acţiun e antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct , asupra muşchiului vascular neted,
scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare,
lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită
selectivităţii sale vasculare înalte.
L a pacienţii hipertensivi , deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s -a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4 -dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv a l lercanidipinei este determinat, în
principal , de (S) -enantiomerul său.
Enalapril/Lercanidipină
Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială,
comp arativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie.
-
Coripren 10 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95 -114
şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg) , reducerea valorii tensiunii diasistolice a fost cu 5,4
mmHg mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu
lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu- orb (-7,7 mmHg
comparativ cu -2,3 mmHg, p140/90 mmHg: schimbarea s -a efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare obţinându -
se valori normalizate ale tensiunii sistolice în 1/3 din cazuri.
- Coripren 20 mg/10 mg
Într -un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95- 114 şi
ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg ), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au
prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8
comparativ cu - 6,7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice ( -9,2 comparativ cu - 7,5 mmHg,
p=0.015) . Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0,076 pentru tensiunea
diastolică şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistolică) iar procentele pacienţilor
care au prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu
37%, p=0,055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%,
p=0,325), comparativ cu cei care au utilizat monoterapie.
17
- Coripren 20 mg/20 mg
Într -un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomiz at, dubl u orb, cu protocol factorial
efectuat la 1039 pa cienţi cu hipertensi une arterială moderată (definită ca valori diastolice 100 -109
mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85
mmHg în condiţiile măsurării la domiciliu ), pa cienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg au
prezentat reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi
la domiciliu, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo ( p<0 ,001). Diferenţe clinic e relevant e în
modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au
fost observate între terapia cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg ( –15,2 mmHg, n=113)
şi tratamentul cu enalapril 20 mg ( –11,3 mmHg, pP=0 ,004, n=113) sau lercanidipin ă 20 mg utilizate în
monoterapie ( –13,0 mmHg, p=0 ,092, n=113). Similar, au fost observate diferenţe clinic e relevant e în
modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu enalapril 20
mg/lercanidipin ă 20 mg ( –19.2 mmHg) şi tratamentul cu lercanidipin ă 20 mg ( –13,0 mmHg, p=0 ,002)
sau enalapril 20 mg utilizate în monoterapie ( –15 ,3 mmHg, p=0 ,055). De asemenea au fost observate
diferenţe clinic e relevant e ale valorilor sistolice şi d iastolice în condiţiile măsurării la domiciliu . O
creştere semnificativă a procentului de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile diastolice
(75%) şi valorile sistolice (71%) a fost observată în cazul terapiei cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20
mg , comparativ atât cu administrarea de placebo ( p<0,001) cât şi cu ambele monoterapii (p<0 ,01).
Normaliza rea valorilor tensiunii arteriale a fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu
combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg (42%), comparativ cu cei la care s- a administrat
placebo (22%) .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administr ării concomitent e de enalapril şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enala prilul, administrat pe cale orală , se absoarbe rapid, atingând concentraţi a plasmatică maximă
după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie a l enalaprilului
din maleat ul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţi a enalaprilului, administrat pe cale orală,
nu este influenţ ată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime al e enalaprilat ului sunt atinse în decurs de 4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat
de enalapril. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv pentru enalapril atul acumula t, după
administrarea orală de doze repetate de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală
concentraţi a plasmatică de enalaprilat la starea de echilibru este atinsă după de patru zile de tratament .
La om, în intervalul de con centraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalapril atului de proteinele
plasmatice nu depăşeşte 60%.
Biotransformare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţi a enalaprilatului are loc , în principal , pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată ( aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
18
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a
enalaprilatului , la starea de echilibru , a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu
funcţie renală normală , după administrarea a 5 mg , o dată pe zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire
plasmatică efectiv al enalaprilatului , după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este
prelungit la acest grad de insuficienţă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este
întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodi aliză. Clearance-ul la dializă este de
62 ml/min.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei post -partum, valoarea medie a
concentraţiilor maxime de enalapril în lapte a fost 1,7 μg/L (între 0,54 şi 5,9 μg/L ) la 4 -6 ore de la
administrarea dozei. Valoarea medie a concentraţiilo r maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (între 1,2
şi 2,3 μg/L ); concentrati ile maxime serice au apărut în momente diferite de -a lungul unei perioade de
24 de ore. Utilizând datele privind concentraţia maximă în lapte, aportul maxim estimat la un sugar
hrănit exclusiv cu lapte matern va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de
greutate. O femeie care a luat enalapril pe cale orală 10 mg pe zi timp de 11 luni a prezentat
concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 μg/L la 4 ore de la administrarea unei doze şi
concentraţii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrarea dozei.
Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte de -a lungul perioadei de 24 de ore a fost
1,44 μg/L, respectiv 0,63 μg/L de lapte. Valorile de enalaprilat în lapte nu au fost detectabile (< 0,2
μg/L ) la 4 ore de la administrarea unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi 10 mg la două
mame; valorile de enalapril nu au fost stabilite.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5 -3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi
ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S) -enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin
el iminare ai celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo , nu s -a observat nicio interconversie
a celor doi enantiomeri.
Datorită metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea absolută
a lercanidipinei , după administra rea orală , fără repaus alimentar , este de aproximativ 10%. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală , la voluntari sănătoşi , în condiţii de repaus
alimentar , este redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2
ore după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Legarea lercani dipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor
plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a
medicamentului poate fi mare.
Biotransformare
Lercanidipina este metaboliz ată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4; substanţa nemodificată
nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi
aproximativ 50% din doză se elimină în urină.
19
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă
o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doz e de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al
CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu est e de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin biotransformare.
S -a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal , de 8-10 ore şi, datorită
legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrare a de
doze repetat e nu s -a observat nicio acumulare.
Lin iaritate /n on- liniaritate
Administrarea de lercanidipină pe cale o rală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non- liniară ). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţi e
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o satura re progresivă , prin metaboliz are
la nivelul primului pasaj hepatic . În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea
dozei.
Informaţii suplimentare privind grupele s peciale de pacienţi
L a pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată , s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similar ă
cel ei observat e în populaţ ia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este, probabil , crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal ,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia enalapril -lercanidipină
Toxicitatea potenţială a combin aţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după
administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a
modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Ex istă următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani , enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în
care femelelor de şobolan li s -a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a
apărut o incidenţă crescută a decesului puilor de şobolan, în timpul alăptării. S -a demonstrat că
medicamentul traversează placenta şi este e xcretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării
fetale târzii, determinând decesul fetusu lui şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit,
craniul. De asemenea, s- a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa
canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt dator ate, în parte , unei acţiuni
directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al fetusu lui şi, în parte , ischemiei
20
care este determinată de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fetal -placentar
şi a aportului de oxigen/substanţe nutritive la f etus.
Lercanidipină
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
L a şobolani şi câini , efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au
fost legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de
calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut ni ciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
generale la şobolani, însă , la doze mari , a indus pierderi pre şi post -implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, î nsă s-a constatat că
alte dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost
administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele ges tante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
A midong licolat de sodi u Tip A
Povidonă K 30
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
F ilm
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol 6000
G alben de chinolină (E 104)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A se păstra la temperaturi
sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din poliamidă -aluminiu -PVC/ Aluminiu
Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RECORDATI IRELAND LIMITED
Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7434/20 15/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţi ei – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Coripren 20 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine maleat de enalapril 2 0 mg (echivalent cu enalapril 15,29 mg) şi
clorhidrat de lercanidipină 10 mg (echivalent cu lercanidipină 9,44 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 92,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate biconvexe , rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 8,5 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este contr olată în
mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg, administrată în monoterapie .
Combinaţia fixă Coripren 20 mg/10 mg nu trebuie utilizată pentru tratamentul iniţial al hipertensiunii
arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
L a pacienţii a căror tensiu ne arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza enalapril de 20 mg
administrată în monoterapie poate fi crescută treptat doza de enalapril utilizat singur fie se poate face
trecerea la administrarea de Coripren 20 mg/10 mg .
Poate fi recomandată stab ilirea trepatată a dozelor, pentru fiecare componentă în parte. Când se
consideră clinic adecvat , poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la
administrarea combinaţiei fixe.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat , o dată pe zi, cu cel puţin 15 minute înainte de masă.
Pacienţi vârstnici
D oza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului (vezi „Utilizare în insuficienţa
renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Coripren este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30
ml/min) sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). L a pacienţii cu
2
insuficienţă renală uşoară până la moderată, e ste necesară precauţie, în special la iniţierea
tratamen tului.
Pacienţi cu insuficienţa hepatică
Coripren este contraindicat în caz de disfuncţie hepatică severă. La pacienţii cu disfuncţie hepatică
uşoară până la moderată , este necesară precauţie, în special la iniţi erea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Coripren nu este relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de hipertensiune arterială.
Mod de administrare
Precauţii necesare înainte de manipularea şi administrarea medicamentului
- Este de preferat ca tratamentul să se administreze dimineaţa , cu cel puţin 15 minute înainte de
micul dejun.
- Acest medicament nu trebuie administrat împreună cu suc de grepfruit (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1
Coripren nu trebuie administrat în:
• Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridinic sau la oricare alt excip ient al acestui medicament
• Antecedente de angio edem determinat de un tratament a nterior cu un inhibitor ECA
• Angio edem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
• Obstrucţi e a tractul ui de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, inclu zând stenoză aortică
• Insuficienţă cardiacă congestivă netratată
• Angină pectorală instabilă
• În interval de o lună de la un infarct miocardic
• Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care
efectuează şedinţe de hemodializă
• Insuficienţă hepatică severă
• Administrare concomitentă cu:
o inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5)
o ciclosporină (vezi pct. 4.5)
o suc de grepfrui t (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţ ii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică se observă rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, este mai probabil ca hipoten siunea arterială
simptomatică să apară dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă
cu restricţie de sodiu, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
cu sau fără insuficienţă re nală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai
probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă mai severă, ceea ce se reflectă în
utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatriemie sau insuf icienţă renală funcţională.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi
îndeaproape , ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot
aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară, la care o scădere excesivă
a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv
3
tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor ulterioare, care pot fi
administrate, de regulă, fără dificult ate, odată ce tensiunea arterială a fost mărită prin expansiune
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, a căror tensiune arterială este normală sau scăzută, în timpul
tratamentului cu enalapril, poate să apară o scădere suplimentară a tensiuni i arteriale sistemice. Acest
efect este anticipat şi , de regulă, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei de diuretic şi/sau
enalapril şi/sau întreruperea adm inistrării acestuia/acestora.
Sindrom de sinus bolnav
Î n cazul utilizării de lercanidipină s e recomandă prudenţă, în special la pacienţii cu sindrom de sinu s
bolnav/BNS (fără stimulator cardiac).
Insuficienţă ventriculară stângă şi boală cardiacă ischemi că
Cu toate că studiile controlate cu privire la hemodinamic ă nu au arătat nicio afectare a funcţiei
ventriculare, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
sunt trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. S -a sugerat că pacienţii cu boală cardiacă ischemică
prezintă un risc cardiovascular crescut în timpul tratamentului cu unele dihidropiridine cu acţiune de
scurtă durată . Cu toate că lercanidipina are acţiune de lungă durată, se recomandă prudenţă la aceşti
pacienţi.
În cazuri rare, unele dihidropiridine pot determina durere precordială sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezenta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Se pot observa cazur i izolate de infarct miocardic (vezi pct. 4.8).
Utilizare în insuficienţa renală
Este necesară precauţie în special la iniţi erea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată. Monitorizarea de rutină a potasemiei şi a creatinine miei, în timpul
tratamentului cu enalapril, constituie parte a asistenţei medicale normale pentru aceşti pacienţi.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală , asociată cu utilizarea de enalapril, mai ales la pacienţii
cu insuficienţă car diacă severă sau cu boală renală preexistentă, inclu zând stenoză a arterei renale.
Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală apărută în timpul
tratamentului cu enalapril este , de regulă, reversibilă.
La unii pacienţi hipe rtensivi, fără boli renale preexistente diagnosticate, asocierea de enalapril şi
diuretic poate determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Poate fi
necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diu reticului. În astfel de cazuri,
trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unei stenoze a arterei renale preexistente (vezi pct.
4.4, Hipertensiune renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arter ei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional
unic , în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA , există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale sau a insuficienţei renale. Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modi ficări moderate
ale valorilor creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală
strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată.
Transplant renal
Nu există experienţă privind utilizarea de lercanidipină sau enalapril la pacienţii la care s-a efectuat
recent un transplant renal. În consecinţă , tratamentul cu Coripren nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Efectul antihipertensiv al lercanidipinei poate fi potenţat la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Î n timpul tratamentului cu inhibitor i ai ECA , a fost observat , rareori, un sindrom care debutează cu
icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă , uneori letală .
Mecan ismul acestui sindrom nu este clar. La p acienţii la care apare icter sau prezintă o creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA , tratamentul
cu inhibitor ECA trebuie întrerup t şi instituit tratament adecvat.
4
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără factori de risc
predispozanţi . Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vascular ă de
colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupres oare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt
prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei ins uficienţe renale
preexistente . La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii severe, care în câteva cazuri nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului
orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/angioedem
L a pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclu zând enalapril , a fost raportat angio edem cu implicare a
feţei, extremităţilor, buz elor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment pe
parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar
pacientul trebuie monitorizat cu atenţie , pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet ,
înainte de externarea din spital. Chiar şi în cazurile în care edemul a implicat doar limba, fără
deprimare respiratorie, pacienţii pot necesita monitorizare prelungită avâ nd în vedere că tratamentul cu
antihistaminice şi c orticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar s- au raportat cazuri letale determinate de angioedemul care a implicat edem al laringelui şi
limbii. Dacă este afectată limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii, în
sp ecial dacă există antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul aparatului respirator.
Când edemul implică limba, glota sau laringele şi există probabilitatea obstrucţiei respiratorii trebuie
instituit fără întârziere tratamentul adecvat, care poate i nclude administrare subcutanată de soluţie de
adrenalină 1:1000 (0 ,3 ml până la 0,5ml) şi/sau trebuie luate măsuri de asigurare a permeabilităţii
căilor respiratorii .
L a pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, în timpul tratamentului cu inh ibitori ai ECA,
a fost raportat ă o incidenţă mai mare a angioedemului.
Pacienţii cu antecedente de angio edem, care nu a fost declanşat de terapia cu un inhibitor al ECA, pot
prezenta un risc crescut de apariţie a acestuia în timpul tratament ului cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.3).
Reacţii anafilact oide în timpul desensibilizării cu venin de insecte
R areori , la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , în timpul tratamentului de desensibilizare faţă de
veninul insectelor au apărut reacţii anafilact oide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA , înainte de fiecare
desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL -aferezei
În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul LDL aferezei (LDL: lipoproteine de
joasă densitate) cu dextran sulfat au apărut reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol . Aceste
reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fie care
procedură de afereză.
Hipoglicemie
L a pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, iniţierea terapiei cu un
inhibitor al ECA trebuie efectuată cu monitorizare strictă, pentru depistarea hipoglicemiei , în mod
special în pri ma lună de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
T usea a fost raportată în asociere cu utilizarea de inhibitori ECA. De regulă, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. De asemenea, tusea indusă de un inhibitor ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticul ui diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii la care s-a efectuat o intervenţie chirurgicală majoră sau în cursul anesteziei cu
medicamente care reduc tensiunea arterială, enalapril blochează formarea angiotensinei II, secundară
5
eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este implicat
acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
S -a observat o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiu lui, la unii pacienţi care urmau tratament cu
inhibitori ECA, inclu zând enalapril. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţă
renală, agravare a disfuncţiei renale, vârst ă (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în mod
special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi tratament concomitent cu
diuretice care economisesc potasiul sau utilizare de suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care
conţin pot asiu, precum şi tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina o creştere a
concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Utilizarea de suplimente cu potasiu,
diuretice care economisesc potasiul sau substituenţi de sare care conţin potasiu, în mod special la
pacienţii cu disfuncţie renală poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei. H iperkal iemia poate
cau za ar itmii grave , uneori letale . Dacă utilizarea de enalapril cu una dintre substanţele menţionate mai
sus este consi derată adecvată , administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie şi cu
monitoriza rea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5) .
Litiu
Î n general , administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu blocant e al e receptorilor de
angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi
reducerea func ţiei renale (inclu zând insuficienţă renală acut ă).
Ca urmare, b locarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA) prin administrarea
concomitentă de inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II (BRA) sau cu aliskiren
nu este recomandată ( vezi pct. 4.5 şi 5.1) .
Dacă terapia care implică dubla b locare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub
supraveghere medicală de specialitate iar pacienţilor trebuie să li se monitorizeze frecvent funcţia
renală, ele ctolitemia şi tensiunea arterială.
La pa cienţii cu nefropatie diabetic, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitent cu blocant e al e
receptorilor de angiotensină II (BRA) .
Inductori ai CYP3A4
Inductorii CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de exem plu fenitoină, carbamazepină) şi
rifampicina, pot reduce concentraţiile plasmatice ale lercanidipin ei, astfel încât eficacitatea
medicamentului poate fi mai mică decât era de aşteptat (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ECA, enalapr ilul pare să fie mai puţin eficace pentru scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită faptului că reninemia
este, adesea, mai mică, la pacienţii hipertensivi de rasă ne agră.
Sarcin ă
Coripren nu este recomandat în timpul sarcinii.
Tratamentul cu inhibitori ECA, cum este enalaprilul, nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră esenţială, tratamentul
pacientel or care int enţionează să rămână gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive
alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În momentul în
care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
De asemenea, utilizarea de lercanidipină nu este recomandată în timpul sarcinii sau la femeile care pot
fi gravide (vezi pct. 4.6).
Alăptare
6
Utilizarea de Coripren nu este recomandată în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).
C opii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acestei combinaţii fixe nu a fost demonstrată la această grupă de vârstă.
Alcool etilic
Trebuie evitat consumul de alcool etilic, deoarece poate potenţa efectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze Coripren.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al Coripren poate fi potenţat de alte medicamente cu efect de reducere a
tensiunii arteriale , cum sunt diureticele, beta -blocantele, alfa -blocantele şi alte substanţe.
În plus, s -au observat următoarele interacţiuni cu una sau cu cealaltă componentă a medicamentului
combinat.
M aleat de e nalapril
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemulu i renină-angiotensină -aldosteron (SRAA)
prin administrarea concomitentă a unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor pentru
angiotensină II sau cu aliskiren este asociată cu o incidenţă crescută de evenimente adverse cum sunt
hipotensiune arteria lă, sincopă, hiperkaliemie şi reducere a funcţiei renale (incluzând insuficienţă
renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sistemului
renină -angiotensină -aldosteron ( vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1) .
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu : spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amiloridă), suplimentele cu potasiu
sau înlocui torii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potas emiei. În cazul
în care este indicată utilizarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie
utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potas emiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi un risc de
hipotensiune arterială, la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipot ensive pot fi
reduse prin întreruperea administrării diureticului, prin corectarea depleţiei volemice, prin
administrarea de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mic ă de enalapril.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă cu al te antihipertensive poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau al te vasodilatato are poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Litiu
S -au raportat creşteri reversibile ale concent raţiilor plasmatice de litiu şi efecte toxice , în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ECA. Î n timpul administrării concomitent e de
inhibitori ECA cu diuretice tiazidice , pot creşte concentraţiile plasmatice de litiu şi, astfel, poate c reşte
riscul de toxicitate al litiu lui. Administrarea concomitentă de enalapril cu litiu este, de aceea,
nerecomandată, însă dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie
monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4).
7
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /anestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medi camente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS) incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază 2
(COX -2)
Medicamente le antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi de ciclooxigenază
2 (COX -2), pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Ca urmare, efectul
antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor de angiotensină II sau al inhibitorilor ECA poate fi
atenuat de AINS, incluzând inhibitorii selectivi COX -2.
Administrarea concomitentă de AINS (incluzân d inhibitori COX-2) cu antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau inhibitori ai ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi poate rezulta o
deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversible. Rar, poate să apară i nsuficienţă
renală acută, în special la pacienţi cu funcţie renală compromisă (cum sunt vârstnicii sau pacienţii cu
depleţie volemică, incluzându- i pe cei trataţi cu diuretice). Ca urmare, administrarea concomitentă
trebuie efectuată cu prudenţă la pacienţ ii cu funcţie renală compromisă. Pacienţii trebuie hidrataţi
adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului şi periodic
ulterior.
Aur
S -au raportat , rar , reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) la pacienţii care urmau concomitent tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi un inhibitor ECA, incluzând enalapril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensiv e ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina apariţia unui efect crescut de scădere a
glicemiei, cu r isc de hipoglicemie. Se pare că este mai probabil ca aceste cazuri să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Consumul concomitent de a lcool etilic în timpul administrări i de inhibitori ECA c reşte efectul de
reducere a tensiunii arteriale.
Acid acetilsalicilic şi trombolitice şi betablocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze adecvate pentru
profilaxia cardiovasculară) , trombolitice şi betablocante .
Lercanidipină
Inhibitori ai CYP3A4
Deoarece lercanidipina este metabolizată prin intermediul enzim ei CYP3A4, inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 administraţi concomitent pot interacţiona cu metabolizarea şi e liminarea lercanidipinei.
Asocierea de lercanidipină şi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, eritromicină, troleandomicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Un studiu de interacţiun e cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a arătat o creştere marcată
a concentraţiilor plasmatice de lercanidipină (o creştere de 15 ori a ariei de sub curba concentraţie în
funcţie de timp a medicamentului, ASC, şi o creştere de 8 ori a C
max a eutomer -ului S-lercanidipin ă).
Ciclosporină
Ciclosporina şi lercanidipina nu trebuie utilizate concomitent (vezi pct. 4.3).
D upă administrarea concomitentă , s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor
medicamente. Un studiu efectuat la voluntari tineri sănătoşi nu a arătat modificări ale concentraţiilor
8
plasmatice de lercanidipină, în cazul în care ciclosporina a fost administrată la 3 ore de la
administrarea lercanidipinei, însă ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Administrarea concomitentă
de lercanidipină şi ciclosporină a determinat o creştere de 3 ori a concentraţiilor plasmatice de
lercanidipină şi o creştere cu 21% a ASC a ciclosporinei.
Suc de grepfru it
Lercanidipina nu trebuie administrată cu suc de grepfru it (vezi pct. 4.3).
Similar altor dihidropiridine, metaboliza rea lercanidipinei poate fi inhibată de consumul de suc de
grepfru it, determinând o creştere a biodisponibilităţii sistemice a lercanidipinei şi un efect hipotensiv
crescut.
Alcool etilic
Consumul de alcool etilic trebuie evitat, deoarece poate potenţa ef ectul antihipertensivelor
vasodilatatoare (vezi pct. 4.4).
Substraturi ale CYP3A4
Este necesară precauţie la prescrierea concomitentă a lercanidipinei cu alte substraturi ale CYP3A4,
cum sunt terfenadina, astemizolul, antiaritmicele din clasa III, de exem plu amiodaronă, chinidină.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de lercanidipină cu inductori CYP3A4, cum sunt anticonvulsiv antele (de
exemplu: fenitoină, carbamazepină) şi rifampicina trebuie abordată cu pr ecauţie, deoarece efectul
antihiperten siv al lercanidipinei se poate reduce. În consecinţă , tensiunea arterială trebuie monitorizată
mai frecvent decât de obicei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină la pacienţii cu tratament de lungă durată cu
ß- metildigoxină nu a arăta t nicio interacţiune farmacocinetică. La voluntarii sănătoşi trataţi cu
digoxină , după administrarea a 20 mg lercanidipină s -a observ at o creştere medie a C
max a digoxinei cu
33%, în timp ce nici ASC şi nici clearance -ul renal nu au fost afectate în mod se mnificativ. Pacienţii
care utilizează concomitent digoxină trebuie monitorizaţi îndeaproape , pentru depistarea semnelor
clinice de toxicitate la digoxină.
Midazolam
La voluntarii vârstnici, administrarea concomitentă pe cale orală de midazolam 20 mg a crescut
absorbţia lercanidipinei (cu aproximativ 40%) şi a diminuat viteza de absorbţie a midazolamului (t
max
a fost prelungit de la 1,75 la 3 ore). Nu au apărut modificări ale concentraţiilor plasmatice de
midazolam.
Metoprolol
Când lercanidipina a fost adm inistrată concomitent cu metoprolol – un ß- blocant care se elimină în
principal prin ficat – biodisponibilitatea metoprololului a rămas nemodific ată, în timp ce
biodisponibilitatea lercanidipinei s -a redus cu 50%. Acest efect se poate datora reducerii flux ului
sanguin hepatic , determin at de ß-blocante şi acest efect poate să apară şi la alte medicamente din
această clasă. Cu toate acestea, lercanidipina poate fi utilizată în siguranţă concomitent cu blocantele
receptorilor ß- adrenergici.
Cimetidină
Admini strarea concomitentă de cimetidină, 800 mg zilnic , nu determină apariţia unor modificări
semnificative ale concentraţiilor plasmatice de lercanidipină, însă este necesară prudenţă la doze mai
mari , deoarece biodisponibilitatea lercanidipinei, şi , implicit , efectul său hipotensiv, pot fi crescut e.
Fluoxetină
Un studiu de interacţiune cu fluoxetină (un inhibitor al CYP2D6 şi CYP3A4), desfăşurat la voluntari
sănătoşi cu vârst a de 65 ± 7 ani (medie ± d.s.), nu a arătat nicio modificare cu semnificaţie clinică a
farmacocineticii lercanidipinei.
9
Simvastatină
Când o doză de 20 mg lercanidipină a fost administrată repetat concomitent cu 40 mg simvastatin ă,
ASC a lercanidipinei nu s- a modificat semnificativ, în timp ce ASC a simvastatin ei a crescut cu 56%,
iar cea a principalului său metabolit activ, ß -hidroxiacid, cu 28%. Nu este de aşteptat faptul ca aceste
modificări să aibă semnificaţie clinică. Nu este de aşteptat nicio interacţiune , dacă lercanidipina este
administrată dimineaţa, iar simvastatina seara, confor m indicaţiilor pentru astfel de medicamente.
Warfarină
Administrarea concomitentă a 20 mg lercanidipină , la voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus
alimentar , nu a modificat farmacocinetica warfarinei.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au f ost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru enalapril
Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) nu este recomandată în timpul primul ui trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA (enalapril) e ste contraindicată în timpul celui de al doilea
şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , după expunerea la inhibitori ECA, în timpul
primul ui trimestru de sarcină, nu au fost concl udente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
mic ă a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor ECA se consideră
esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente
antihip ertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În
momentul în care este confirmată sarcina, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternati v.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ECA , în timpul celui de al doilea şi celui de al
treilea trimestru , induce toxicitate fetală (reducerea funcţiei renale, oligo hidroamnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (i nsuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3). A fost raportat oligohidroamnios, determinat probabil de reducerea funcţiei renale a
fătului, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări craniofaciale şi modi ficări
hipoplazice la nivel pulmonar. Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc din timpul celui de al
doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii a i căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie supravegheaţi îndeaproape pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pentru lercanidipină
L a animale, studiile efectuate cu lercanidipină nu au arătat efecte teratogene, însă acestea au fost
observate la alţi compuşi dihidropiridinici.
Nu sunt disponibile date clinice privind sarcinile expuse la lercanidipină; de aceea, nu se recomandă
utilizarea în timpul sarcinii sau la femeile care intenţionează să rămână gravide care nu utilizează
metode de contracepţie eficace.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate cu privire la utilizarea asocierii maleat de enalapril
/lercanidipină la gravide. Studiile la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu
sunt suficiente (vezi pct. 5.3).
Coripren nu trebuie utilizat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Coripren nu este recomandat
în primul trimestru de sarcină şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de
contracepţie eficace.
Alăptare
Pentru enalapril
Datele farmacocinetice limitate demonstrează prezenţa unor concentraţii foarte scăzute în laptele
matern (vezi pct. 5.2). Cu toate că aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic,
10
utilizarea de enalapril în timpul alăptării nu este recomandată pentru copiii născuţi prematur şi în
primele câteva săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale şi
deoarece experienţa clinică nu este suficientă. În cazul unui sugar de vâr stă mai mare, utilizarea de
enalapril la o femeie care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar
pentru mamă, iar copilul este ţinut sub observaţie pentru depistarea oricărei reacţii adverse.
Pentru lercanidipină
Nu se cuno aşte dacă lercanidipin a se excretă în laptele matern.
Pentru enalapril şi lercanidipină în asociere
În consecinţă, Coripren nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
L a unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, l a nivelul capului spermatozoizilor s -au
raportat modificări biochimice reversibile, care pot afecta fecundarea. În cazurile în care fertilizarea in
vitro repetată nu a reuşit şi în care nu poate fi găsită nicio altă explicaţie, trebuie luată în considerare
posibilitat ea ca tratamentul cu blocante ale canal elor de calciu să reprezinte cauza.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Coripren are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. Cu
toa te acestea, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară ameţeli , astenie, oboseală şi , în cazuri
rare , somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Sumar al profilului de siguranţă
Siguranţa Coripren a fost evaluată în cinci studii controlate dublu -orb şi în două studii deschise în faza
de extensie. În total, 1141 pacienţi au fost trataţi cu Coripren în doze de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi
20 mg/20 mg. Reacţiile adverse în cazul utilizării terapiei cu asocierea enalapril/lercanidipină au fost
similare cu cele observate deja în cazul utilizării în monoterapie a celor două componente . Reacţiile
adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratmentului cu Coripren au fost tusea (4,03%), ameţelile
(1,67%) şi cefaleea (1,67%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu Coripren în doze de 10
mg/10 mg, 20 mg/10 mg şi 20 mg/20 mg şi pentru care a fost stabilită o relaţie cauzală sunt prezentate
în funcţie de clasificarea Medra pe aparate, sisteme şi organe, precum şi în funcţie de frecvenţă: foarte
frecvente ( > 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Rare Scădere a valorii hemoglobinei
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli la schimbarea posturii
11
Tulburări de auz şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Rare: Tinitus
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială
Rare: Colaps circulator
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Rare: Senzaţie de gât uscat, durere orofaringiană
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Durere abdominală, constipaţie, greaţă
Rare: Dispepsie, edem al buzelor, modificări la nivelul limbii, diaree,
xerostomie, gingivite
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor serice ale ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Eritem
Rare: Angioedem, edem facial, dermatite, erupţie cutanată tranzitorie,
urticarie
Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Polakiurie
Rare Nicturie, poliurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie, fatigabilitate, senzaţie de căldură, edem periferic
Reacţiile adverse apărute doar la un singur pacient au fost raportate cu frevenţă rară.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse raportate la una dintre componentele individuale (enalapril sau lercanidipină) pot fi
şi reacţii adverse la Coripren, chiar dacă nu au fost observate în studiile cli nice sau după punerea pe
piaţă.
Enalapril administrat în monoterapie
Printre reacţiile adverse la medicament , raportate pentru enalapril, se numără:
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (incluzând formele aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, trombocitopenie,
agranulocitoză, deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie , boli autoimune
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de se creţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice
Frecvente: cefalee, depresie
12
Mai puţin frecvente: stare de confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezie, vertij
Rare: vise neobişnuite , tulburări ale somn ului
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: hipotensiune arterială (in cluzând hipotensiune arterială ortostatică ), sincopă, durere
toracică, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică , palpitaţii, infarct miocardic sau accident
cerebral vascular *, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi
pct. 4.4)
Rare: sindrom Raynaud
* În studiile clinice, ratele de incidenţă au fost comparabile între grupul de tratament şi grupul la care s -a
administrat placebo.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringolaringiană şi disfonie, bronhospasm/ astm bronşic
Rare: infiltrat pulmonar, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală, disgeuzie
Mai puţin frecvente: ileus , pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, disconfort la nivelul
stomacului , xerostomie, ulcer gastro -duodenal
Rare: stomatită, stomatită aftoasă, glosită
Foarte rare: angioedem intestinal
Tulburări hepatobiliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – de etiologie fie hepatocelulară fie colestatică, necroză hepatică,
colestază (inclu zând icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, hipersensibilitate/angioedem: a fost raportat angioedem la
nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alo pecie
Rare: eritem polimorf , sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică,
pemfigus , eritrodermie
S -a raportat un complex de simptome care poate include o parte dintre următoarele simptome sau chiar
pe toate: febră, serozită , vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, rezultat pozitiv al testului pentru
depistarea anticorpi lor antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH),
eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţie cutanată tranzitorie , fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologic e.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: dis funcţie renal ă, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rar e: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
13
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: crampe musulare, eritem facial tranzitoriu, tinitus, stare general ă de rău , febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a potasemiei, creştere a creatinine miei
Mai puţin frecvente: creştere a ure miei, scăderea natremiei
Rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei.
Lercanidipină administrată în monoterapie
Reacţiile adverse la medicament , raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate , au
fost cefalee, ameţeli , edem periferic, tahicardie, palpitaţii şi eritem facial tranzitoriu , fiecare dintre
acestea apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţi.
Tulbur ări ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate
Tulburări psihice
Rare: somnolenţă
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii
Rare: angină pectorală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu
Foarte rare: sincopă
Tulburări gastro -intestinale
Rare: greaţă, dispepsie, diaree, durere abdominală, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: edem periferic
Rare: astenie, oboseală
Din rapo rtările spontane rezultate din experienţ a după punerea pe piaţă s -au raportat foarte rar
(< 1/10000) următoarele reacţii adverse : hipertrofie gingivală, creşteri reversibile ale valorilor serice
ale transaminazelor hepatice, hipotensiune arterială , creştere a frecvenţei urinărilor şi durere toracică.
Unele dihidropiridine pot determina , rar, durere localizată precordial sau angină pectorală. Foarte rar,
pacienţii cu angină pectorală preexistentă pot prezen ta astfel de crize cu o frecvenţă, durată sau
severitate crescută. Pot să apară cazuri izolate de infarct miocardic.
Lercanidipina nu pare să aibă nicio reacţie adversă asupra valorii glicemiei sau lipide miei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemul ui naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate unele cazuri de supradozaj intenţionat, care au
necesitat spitalizare, fiind utilizată asocierea enalapril/lercanidipină în doze de 100 mg până la 1000
mg, pent ru fiecare componentă în parte. Simptomele raportate (scădere a tensiunii arteriale si stolice,
bradicardie, nelinişte, somnolenţă şi durere în flanc) pot fi determinate şi de administrarea
concomitentă a altor medicamente (de exemplu beta -blocante).
Simptome de supradozaj în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină :
Cele mai proeminente semne de supradozaj raportate pentru enalapril sunt hipotensiune arterială
marcată (cu debut în decurs de şase ore după ingestia comprimatelor), concomitent cu blocarea
s istem ului renin ă-angiotensină şi stupor. S imptom ele asociate cu supradozajul cu inhibitori ECA pot
include şoc circulator, tulburări electrolitice , insuficienţă renal ă, hi perventila ţie, ta hicardi e, palpita ţii,
brad icardi e, ameţeli , anxiet ate şi tuse . După ingestia unor doze de enalapril de 300 mg şi 440 mg a u
fost rap ortate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 de ori, respective de până la de 200 ori mai
mari decât cele atinse după administrarea dozelor recomandate.
Similar altor dihidropiridine, ar putea fi de aşteptat ca supradozajul cu lercanidipină să determine
vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune arterială marcată şi tahicardie reflexă.
Tratamentul supradozajului în cazul utilizării doar de enalapril, respectiv doar lercanidipină:
Tratamentul recomandat pentru supradozaj cu enalapril este perfuzi a intravenoasă cu soluţie salină
izotonă . Dacă apare hipotensiunea arterială, pacienţii trebuie aşezaţi în decubit dorsal şi cu membrele
inferioare ridicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu perfuzie cu
angiotensină II şi/sau administra re a intraveno asă de catecolamine. În cazul în care comprimatele au
fost ingerate recent, trebuie luate măsuri de eliminare a maleat ului de enalapril(de exemplu : vărsături,
lavaj gastric, administrare de absorbante sau sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din
circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Terapia cu stimulator cardiac este indicată în caz de
bradicardi e rezistentă la tratament. Funcţiile vitale, electroliţii serici şi creatinina trebuie monitorizate
permanent.
Pentru lercanidipină, î n caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie şi pierdere a conştienţei , poate
fi utilă susţinerea funcţiilor cardiovascular e, cu administra re intravenoa să de atropină , pentru
contracararea bradicardiei.
Ţinând cont de acţiune a farmacologică prelungită a lercanidipinei, statusul cardiovascular al
pacienţilor care au luat o supradoză trebuie monitorizat timp de cel puţin 24 ore. Nu există informaţii
privind eficacitatea dializei. Deoarece medicamentul este puternic lipofil, este foarte improbabil ca
durata fazei de risc să fie indicată de concentraţiile plasmatice. D ializa poate să nu fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ECA şi blocante ale canal elor de cal ciu: enalapril şi
lercanidipină, c odul ATC: C09BB02
Coripren este o combinaţie fixă din tre un inhibitor ECA (enalapril ) şi un blocant al canalelor de calciu
(lercanidipină) , două substanţe antihipertensive cu mecanisme de acţiune complementare în cont rolul
tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială.
15
Enalapril
Maleat ul de e nalapril este sarea maleat a ealaprilului, un derivat din doi aminoacizi,
L -alanină şi L -prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptid il-dipeptidază care
catalizează conversia angiotensinei I la agentul vasoconstrictor , angiotensină II. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină reducerea
concentraţiilor plasmatice ale angiotensin ei II, ceea ce duce la o activitate plasmatică crescută a
reninei (datorită eliminării feedback- ului negativ al eliberării de renină) şi o reducere a secreţiei de
aldosteron.
Deoarece ECA este identic cu kininaza II, enalapril poate inhiba, de asemenea, degradarea
bradikininei, o peptidă vasodilatatoare puternică. Cu toate acestea, nu este încă înţeles rolul acestui
mecanism , în efectele terapeutice ale enalaprilului.
Chiar dacă mecanismul prin care enalapril reduce tensiunea arterială este atribuit în pr incipal inhibării
sitemului renină -angiotensină - aldosteron, enalaprilul are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
concentraţii plasmatice scăzute de renină.
Administrarea de enalapril la pacienţii hipertensivi reduce atât tensiunea arterială în decubit dorsal, cât
şi tensiunea arterială în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială posturală simptomatică este rară. La unii pacienţi, este posibil să fie necesare
câteva săptămâni de tratament , până este atins controlul optim al tensiunii arteriale. Întreruperea
bruscă a administrării de enalapril nu este asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Inhibarea efic ace a activităţii ECA apare, în mod normal , la 2 -4 ore de la administrarea orală a unei
doze unice de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive s-a observat , de regulă , după o oră, cu o
reducere maximă a tensiunii arteriale la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata de acţiun e este
dependentă de doză, însă la dozele recomandate, s -a observat că efectele antihipertensiv şi
hemodinamic persistă timp de cel puţin 24 ore.
Studiile hemodinamice realizate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială au arătat că reducerea
tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a rezistenţe i arteriale periferice şi cu o creştere a minut-
volumului cardiac; frecvenţa cardiacă s- a modificat puţin sau deloc. După administrarea de enalapril,
fluxul sanguin renal a crescut, în timp ce rata de filtrare glomerulară a rămas ne modificată. Nu au
exista t semne de retenţie de sodiu sau de apă. Cu toate acestea, la pacienţii cu rata de filtrare
glomerulară mică, anterior iniţierii tratamentului, aceasta , de regulă , a crescut.
Î n cadrul studiilor clinice de scurtă durată, efectuate la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii fără
diabet zaharat dar cu boală renală , după administrarea orală de enalapril , s-au observat scăderi ale
albuminuriei şi ale e liminării renale de IgG şi proteine total e.
Două studii clinice ample, randomizate, controlate , ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON- D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au evaluat utili za rea concomitentă de inhibitor al ECA cu un blocant al
receptorilor pentru angiotensină II.
ONTARGET a fost un studi u efectuat la pacienţi cu antecedente de boli cardiovascular e sau
cerebrovascular e sau cu diabet zaharat cu leziuni de organe evidenţiate. VA NEPHRON -D a fost un
studiu efectuat la pacienţi cu diabet zaharat şi nefropatie diabetică .
Aceste studii nu au demonstrat efecte benefice semnificative asupra evenimentelor de cauză renală
şi /sau cardiovascular ă şi mortalit ăţii, în acelaşi timp observându- se un risc crescut de hiperkaliemi e,
leziuni renale acute şi/sau hi potensi une arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind similaritatea
proprietăţilor farmacod inamic e, aceste re zultate sunt relevante şi pentru alţi inhibitori ai ECA şi alte
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
Ca urmare, la pacienţii cu nefropatie diabetică, i nhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomit ent cu
blocante ale receptorilor pentru angiotensină II.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a
fost un studiu cu protocol conceput pentru a evalua ben eficiul adăugării de aliskiren la terapia standard
16
cu un inhibitor ECA sau cu un blocant al receptorilor pentru angiotensină II la pacienţii cu diabet
zaharat tip II şi boli cronice renale , cu boli cardiovascular sau cu ambele tipuri de afecţiuni . Studiul a
fost oprit precoce din cauza riscului crescut de evenimente adverse. Atât decesul de cauză
c ardiovascular ă cât şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente în grupul la care s- a
administrat aliskiren , comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi
evenimentele adverse cu consecinţe grave (hiperkal iemia, h ipotensi une arterială şi disfuncţie renală)
au fost raportate mai frecvent în grupul la care s-a administrat aliskiren , comparativ cu grupul la care
s -a admini strat placebo .
Lercanidipină
Lercanidipina este un antagonist al calciului , din grupa dihidropiridinelor şi inhibă influxul
transmembran ar al calciului , la nivelul muşchiului cardiac şi al muşchilor nete zi. Mecanismul de
acţiun e antihipertensiv se bazează pe un efect relaxant direct , asupra muşchiului vascular neted,
scăzând astfel rezistenţa periferică totală. Deoarece coeficientul de traversare a membranei este mare,
lercanidipina are o acţiune antihipertensivă prelungită şi nu are efect inotrop negativ, datorită
selectivităţii sale vasculare înalte.
L a pacienţii hipertensivi , deoarece vasodilataţia determinată de lercanidipină se instaurează treptat,
hipotensiunea arterială acută cu tahicardie reflexă s -a observat doar foarte rar.
Similar altor 1,4 -dihidropiridine asimetrice, efectul antihipertensiv a l lercanidipinei este determinat, în
principal , de (S) -enantiomerul său.
Enalapril/Lercanidipină
Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând mai mult tensiunea arterială,
comp arativ cu fiecare componentă administrată în monoterapie.
-
Coripren 10 mg/10 mg
Într-un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 342 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu lercanidipină 10 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95 -114
şi ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg) , reducerea valorii tensiunii diasistolice a fost cu 5,4
mmHg mai mare în cazul combinaţiei enalapril 10 mg/lercanidipină 10 mg, comparativ cu
lercanidipină 10 mg în monoterapie, după 12 săptămâni de tratament dublu- orb (-7,7 mmHg
comparativ cu -2,3 mmHg, p140/90 mmHg: schimbarea s -a efectuat la 133 din 221 de pacienţi, după schimbare obţinându -
se valori normalizate ale tensiunii sistolice în 1/3 din cazuri.
- Coripren 20 mg/10 mg
Într -un studiu pivot de fază III, dublu orb, cu terapie adăugată, efectuat la 327 de pacienţi care nu au
prezentat răspuns la terapia cu enalapril 20 mg (definit ca valori ale tensiunii diastolice de 95- 114 şi
ale tensiunii sistolice de 140-189 mmHg ), pacienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipină 10 mg au
prezentat o reducere mai mare a tensiunii sistolice comparativ cu cei care au utilizat monoterapie (-9.8
comparativ cu - 6,7 mmHg, p=0.013) şi a tensiunii diastolice ( -9,2 comparativ cu - 7,5 mmHg,
p=0.015) . Procentele de pacienţi care au răspuns la tratament nu au fost semnificativ mai mari în cazul
terapiei combinate, comparativ cu monoterapia (53% comparativ cu 43%, p=0,076 pentru tensiunea
diastolică şi 41% comparativ cu 33%, p=0.116 pentru tensiunea sistolică) iar procentele pacienţilor
care au prezenta reduceri ale tensiunii diastolice nu au fost semnificativ mai mari (48% comparativ cu
37%, p=0,055) acelaşi lucru fiind observant în privinţa tensiunii sistolice (33% comparativ cu 28%,
p=0,325), comparativ cu cei care au utilizat monoterapie.
17
- Coripren 20 mg/20 mg
Într -un studiu controlat cu placebo şi substanţă activă, randomiz at, dubl u orb, cu protocol factorial
efectuat la 1039 pa cienţi cu hipertensi une arterială moderată (definită ca valori diastolice 100 -109
mmHg, valori sistolice < 180 mmHg în condiţiile măsurării în ambulator şi valori diastolice ≥ 85
mmHg în condiţiile măsurării la domiciliu ), pa cienţii trataţi cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg au
prezentat reduceri semnificative ale valorilor sistolice şi diastolice, atât în condiţii de ambulator cât şi
la domiciliu, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo ( p<0 ,001). Diferenţe clinic e relevant e în
modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor diastolice, în condiţiile măsurării în ambulator, au
fost observate între terapia cu combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg ( –15,2 mmHg, n=113)
şi tratamentul cu enalapril 20 mg ( –11,3 mmHg, pP=0 ,004, n=113) sau lercanidipin ă 20 mg utilizate în
monoterapie ( –13,0 mmHg, p=0 ,092, n=113). Similar, au fost observate diferenţe clinic e relevant e în
modificările faţă de momentul iniţial ale valorilor sistolice între terapia cu enalapril 20
mg/lercanidipin ă 20 mg ( –19.2 mmHg) şi tratamentul cu lercanidipin ă 20 mg ( –13,0 mmHg, p=0 ,002)
sau enalapril 20 mg utilizate în monoterapie ( –15 ,3 mmHg, p=0 ,055). De asemenea au fost observate
diferenţe clinic e relevant e ale valorilor sistolice şi d iastolice în condiţiile măsurării la domiciliu . O
creştere semnificativă a procentului de pacienţi care au răspuns la tratament pentru valorile diastolice
(75%) şi valorile sistolice (71%) a fost observată în cazul terapiei cu enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20
mg , comparativ atât cu administrarea de placebo ( p<0,001) cât şi cu ambele monoterapii (p<0 ,01).
Normaliza rea valorilor tensiunii arteriale a fost obţinută la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu
combinaţia enalapril 20 mg/lercanidipin ă 20 mg (42%), comparativ cu cei la care s- a administrat
placebo (22%) .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice în cazul administr ării concomitent e de enalapril şi
lercanidipină.
Farmacocinetica enalaprilului
Absorbţie
Enala prilul, administrat pe cale orală , se absoarbe rapid, atingând concentraţi a plasmatică maximă
după o oră. Pe baza datelor provenite din recuperarea urinară, procentul de absorbţie a l enalaprilului
din maleat ul de enalapril este de aproximativ 60%. Absorbţi a enalaprilului, administrat pe cale orală,
nu este influenţ ată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal.
Distribuţie
După absorbţie, enalaprilul administrat pe cale orală este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la
enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice
maxime al e enalaprilat ului sunt atinse în decurs de 4 ore de la administrarea orală a dozei de maleat
de enalapril. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv pentru enalapril atul acumula t, după
administrarea orală de doze repetate de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală
concentraţi a plasmatică de enalaprilat la starea de echilibru este atinsă după de patru zile de tratament .
La om, în intervalul de con centraţii cu semnificaţie terapeutică, legarea enalapril atului de proteinele
plasmatice nu depăşeşte 60%.
Biotransformare
În afară de conversia la enalaprilat, nu există dovezi cu privire la o metabolizare semnificativă a
enalaprilului.
Eliminare
Excreţi a enalaprilatului are loc , în principal , pe cale renală. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, în proporţie de aproximativ 40% din doză şi enalapril în formă nemodificată ( aproximativ
20%).
Insuficienţă renală
18
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min), ASC a
enalaprilatului , la starea de echilibru , a fost de aproximativ două ori mai mare decât la pacienţii cu
funcţie renală normală , după administrarea a 5 mg , o dată pe zi. În insuficienţa renală severă
(clearance- ul creatininei ≤ 30 ml/min), ASC a crescut aproximativ de 8 ori. Timpul de înjumătăţire
plasmatică efectiv al enalaprilatului , după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril, este
prelungit la acest grad de insuficienţă renală, iar momentul în care este atinsă starea de echilibru este
întârziat (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodi aliză. Clearance-ul la dializă este de
62 ml/min.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la cinci femei post -partum, valoarea medie a
concentraţiilor maxime de enalapril în lapte a fost 1,7 μg/L (între 0,54 şi 5,9 μg/L ) la 4 -6 ore de la
administrarea dozei. Valoarea medie a concentraţiilo r maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (între 1,2
şi 2,3 μg/L ); concentrati ile maxime serice au apărut în momente diferite de -a lungul unei perioade de
24 de ore. Utilizând datele privind concentraţia maximă în lapte, aportul maxim estimat la un sugar
hrănit exclusiv cu lapte matern va fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de
greutate. O femeie care a luat enalapril pe cale orală 10 mg pe zi timp de 11 luni a prezentat
concentraţii maxime de enalapril în lapte de 2 μg/L la 4 ore de la administrarea unei doze şi
concentraţii maxime de enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrarea dozei.
Cantitatea totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte de -a lungul perioadei de 24 de ore a fost
1,44 μg/L, respectiv 0,63 μg/L de lapte. Valorile de enalaprilat în lapte nu au fost detectabile (< 0,2
μg/L ) la 4 ore de la administrarea unei doze unice de enalapril 5 mg la o mamă şi 10 mg la două
mame; valorile de enalapril nu au fost stabilite.
Farmacocinetica lercanidipinei
Absorbţie
Lercanidipina se absoarbe complet după administrarea orală, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse după aproximativ 1,5 -3 ore.
Cei doi enantiomeri ai lercanidipinei prezintă profiluri similare la nivel plasmatic: timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este acelaşi, iar concentraţia plasmatică maximă şi
ASC sunt, în medie, de 1,2 ori mai mari pentru (S) -enantiomer. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin
el iminare ai celor doi enantiomeri sunt, în esenţă, aceiaşi. In vivo , nu s -a observat nicio interconversie
a celor doi enantiomeri.
Datorită metabolizării în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea absolută
a lercanidipinei , după administra rea orală , fără repaus alimentar , este de aproximativ 10%. Cu toate
acestea, biodisponibilitatea după administrarea orală , la voluntari sănătoşi , în condiţii de repaus
alimentar , este redusă la 1/3.
Disponibilitatea orală a lercanidipinei creşte de 4 ori dacă aceasta este administrată oral, cu până la 2
ore după o masă bogată în grăsimi. De aceea, medicamentul trebuie administrat înainte de masă.
Distribuţie
Distribuţia din plasmă în ţesuturi şi organe este rapidă şi extensivă.
Legarea lercani dipinei de proteinele plasmatice depăşeşte 98%. Deoarece concentraţiile proteinelor
plasmatice sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă, fracţia liberă a
medicamentului poate fi mare.
Biotransformare
Lercanidipina este metaboliz ată în proporţie mare prin intermediul CYP3A4; substanţa nemodificată
nu este recuperată nici în urină şi nici în fecale. Este transformată, predominant în metaboliţi inactivi şi
aproximativ 50% din doză se elimină în urină.
19
Experimentele realizate in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că lercanidipina prezintă
o uşoară activitate de inhibare a celor două enzime CYP3A4 şi CYP2D6, la concentraţii de 160 şi 40
ori mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doz e de 20 mg.
Mai mult, studiile de interacţiune efectuate la om au arătat că lercanidipina nu modifică concentraţiile
plasmatice de midazolam, un substrat tipic al CYP3A4 sau de metoprolol, un substrat tipic al
CYP2D6. De aceea, la doze terapeutice, nu est e de aşteptat ca lercanidipina să inhibe biotransformarea
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 sau CYP2D6.
Eliminare
Eliminarea are loc, în principal, prin biotransformare.
S -a calculat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal , de 8-10 ore şi, datorită
legării masive de membranele lipidice, activitatea terapeutică durează 24 ore. După administrare a de
doze repetat e nu s -a observat nicio acumulare.
Lin iaritate /n on- liniaritate
Administrarea de lercanidipină pe cale o rală determină concentraţii plasmatice care nu sunt direct
proporţionale cu doza (cinetică non- liniară ). După administrarea unor doze de 10, 20 sau 40 mg,
concentraţiile plasmatice maxime au fost în proporţie de 1:3:8, iar ariile de sub curbele concentraţi e
plasmatică în funcţie de timp, în proporţie de 1:4:18, sugerând o satura re progresivă , prin metaboliz are
la nivelul primului pasaj hepatic . În mod corespunzător, disponibilitatea creşte odată cu creşterea
dozei.
Informaţii suplimentare privind grupele s peciale de pacienţi
L a pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată , s-a demonstrat faptul că farmacocinetica lercanidipinei este similar ă
cel ei observat e în populaţ ia generală de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cei care
efectuează şedinţe de dializă în mod regulat, au prezentat concentraţii mai mari de medicament
(aproximativ 70%). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, biodisponibilitatea
sistemică a lercanidipinei este, probabil , crescută, deoarece medicamentul este, în mod normal ,
metabolizat în proporţie mare în ficat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia enalapril -lercanidipină
Toxicitatea potenţială a combin aţiei fixe de enalapril şi lercanidipină a fost studiată la şobolani, după
administrare orală, timp de până la 3 luni şi în cadrul a două teste de genotoxicitate. Combinaţia nu a
modificat profilurile toxicologice ale celor două componente individuale.
Ex istă următoarele date pentru cele două componente individuale, enalapril şi lercanidipină.
Enalapril
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că, la şobolani , enalaprilul nu are
efecte asupra fertilităţii şi performanţelor reproductive şi nu este teratogen. În cadrul unui studiu în
care femelelor de şobolan li s -a administrat medicamentul înainte de împerechere până la gestaţie, a
apărut o incidenţă crescută a decesului puilor de şobolan, în timpul alăptării. S -a demonstrat că
medicamentul traversează placenta şi este e xcretat în lapte. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, ca şi grupă farmacoterapeutică, induc reacţii adverse asupra dezvoltării
fetale târzii, determinând decesul fetusu lui şi efecte congenitale, care afectează, în mod deosebit,
craniul. De asemenea, s- a raportat toxicitate fetală, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa
canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare sunt dator ate, în parte , unei acţiuni
directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al fetusu lui şi, în parte , ischemiei
20
care este determinată de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderea fluxului sanguin fetal -placentar
şi a aportului de oxigen/substanţe nutritive la f etus.
Lercanidipină
Datele non- clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om , pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
L a şobolani şi câini , efectele relevante care au fost observate în cadrul studiilor cu durată lungă, au
fost legate, direct sau indirect, de efectele cunoscute ale dozelor mari de antagonişti ai canalelor de
calciu, reflectând predominant o activitate farmacodinamică exagerată.
Tratamentul cu lercanidipină nu a avut ni ciun efect asupra fertilităţii sau performanţelor reproductive
generale la şobolani, însă , la doze mari , a indus pierderi pre şi post -implantare şi întârzierea dezvoltării
fetale. Nu a existat nicio dovadă a vreunui efect teratogen la şobolani şi iepuri, î nsă s-a constatat că
alte dihidropiridine sunt teratogene la animale. Lercanidipina a indus distocie atunci când a fost
administrată în doze mari (12 mg/kg şi zi) în timpul travaliului.
Distribuţia lercanidipinei şi/sau a metaboliţilor săi la animalele ges tante şi excreţia acestora în laptele
matern nu au fost investigate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
A midong licolat de sodi u Tip A
Povidonă K 30
Hidrogenocarbonat de sodiu
Stearat de magneziu
F ilm
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Macrogol 6000
G alben de chinolină (E 104)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A se păstra la temperaturi
sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din poliamidă -aluminiu -PVC/ Aluminiu
Ambalaje cu 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
RECORDATI IRELAND LIMITED
Rahees East, Ringaskiddy Co. Cork, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7434/20 15/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţi ei – Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
