REQUIP-MODUTAB 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Requip-Modutab 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Requip-Modutab 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 2,28
mg.
Excipient: lactoză monohidrat 46,32 mg.
Requip-Modutab 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 4,56
mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 44,04 mg şi galben amurg FCF (E 110).
Requip-Modutab 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 9,12
mg.
Excipient: lactoză monohidrat 39,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare roz, marcate pe o faţă cu GS şi cu 3V2
pe cealaltă faţă.
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare brun deschis, marcate pe o faţă cu GS
şi cu WXG pe cealaltă faţă.
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare roşie, marcate pe o faţă cu GS şi cu
5CC pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson:
- ca monoterapie pentru întârzierea necesităţii iniţierii terapiei cu levodopa. Ropinirolul poate fi
2
utilizat ca terapie iniţială la pacienţii care necesită tratament dopaminergic.
- ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii în efectul terapeutic (fluctuaţii de
sfârşit de doză sau efecte de tip "on-off"); în acest mod se poate reduce doza zilnică de
levodopa.
Schimbarea tratamentului de la ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată la
Requip-Modutab trebuie să fie efectuată sub supravegherea unui medic specialist în tratamentul bolii
Parkinson.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, în mod individual, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate.
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la acelaşi
moment al zilei. Ropinirol comprimate cu eliberare prelungită se poate administra cu sau fără alimente
(vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Requip-Modutab trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, zdrobite sau
divizate.
Stabilirea treptată a dozei
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în
prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de
tratament. Un răspuns terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă comprimate cu eliberare
prelungită şi care prezintă reacţii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într-o doză zilnică mai
mică, divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţii trebuie menţinuţi la cea mai mică doză de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, la care se obţine controlul simptomelor.
Dacă nu se poate realiza sau menţine un control suficient al simptomelor la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică
de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă tot nu se realizează sau menţine un control suficient al simptomelor la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg până
la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza zilnică maximă de ropinirol
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, folosind comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luată în considerare reînceperea
tratamentului prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Când Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant la tratamentul
cu levodopa, este posibil ca doza de levodopa să poată fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic.
În studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent Requip-Modutab comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută gradat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
3
Parkinson avansată, cărora li se administrează Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită în
asociere cu levodopa, pot să apară dischinezii în timpul stabilirii treptate a dozei de Requip-Modutab
comprimate cu eliberare prelungită. În studii clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa
poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.8).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu privire la întreruperea medicaţiei,
înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe o perioadă de o săptămână.
Trecerea de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare imediată) la Requip-Modutab
comprimate cu eliberare prelungită
Pacienţii pot fi trecuţi peste noapte de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare
imediată) la Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită. Doza Requip-Modutab comprimate
cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, administrate pacientului. În tabelul de mai jos sunt prezentate
dozele de Requip-Modutab, comprimate cu eliberare prelungită, recomandate pacienţilor la care s-a
înlocuit tratamentul anterior cu Requip, comprimate filmate cu eliberare imediată :
Requip comprimate filmate
(cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg) Requip-Modutab comprimate
cu eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După trecerea la Requip-Modutab, comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie
de răspunsul terapeutic (vezi Stabilirea treptată a dozei şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat a fi utilizat la copii cu vârsta
sub 18 ani, deoarece nu există date cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului este scăzut cu aproximativ 15% la pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste.
Deşi nu este necesară o ajustare a dozei, se recomandă ca doza de ropinirol să fie stabilită individual,
cu monitorizarea atentă a tolerabilităţii, până la obţinerea unui răspuns clinic optim. La pacienţii în
vârstă de 75 de ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea dozelor
într-un ritm mai lent.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicând faptul că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
4
Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacienţii cu boală renală în ultimă fază (pacienţi
hemodializaţi) a demonstrat că în cazul acestor pacienţi este necesară o ajustare a dozei astfel: doza
iniţială recomandată de Requip Modutab este de 2 mg o dată pe zi. Ajustările ulterioare de doză
trebuie stabilite în funcţie de tolerabilitate şi eficacitate. Doza maximă recomandată de Requip
Modutab la pacienţii care fac în mod constant hemodializă este de 18 mg/zi. Nu sunt necesare doze
suplimentare după hemodializă (vezi pct. 5.2).
Utilizarea ropinirol la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30
ml/min) şi care nu fac în mod constant hemodializă nu a fost studiată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) fără hemodializă regulată.
- Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără semne de avertizare. Pacienţii
trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie atenţi atunci când conduc vehicule sau
folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un
episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore sau au în antecedente astfel de tulburări,
trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Controlul impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru controlul impulsurilor. Pacienții și aparținătorii trebuie
informați cu privire la comportament compulsiv inclusiv:
dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului, cheltuieli sau
cumpărături compulsive, mâncat compulsiv. Aceste tulburări au fost raportate în special la doze mari
şi, în general, au fost reversibile, după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. În anumite
cazuri, au existat factori de risc, cum sunt antecedentele de comportament compulsiv (vezi pct. 4.8).
Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, datorită riscului de hipotensiune arterială, mai ales la
începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (mai ales insuficienţă coronariană).
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită eliberează substanţa activă pe parcursul a 24 ore.
Dacă are loc un tranzit gastrointestinal rapid există riscul eliberării incomplete a substanţei active,
însoţită de prezenţa reziduurilor substanţei active în scaun.
Acest medicament conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Doar pentru comprimatele cu eliberare prelungită de 4 mg: Requip Modutab 4 mg, comprimate cu
eliberare prelungită conţine colorantul azoic galben amurg FCF (E 110), care poate provoca reacţii
alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât trebuie evitată administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu ropinirol.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-au observat concentraţii plasmatice crescute de
ropinirol. La pacienţii trataţi deja prin metode de terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul
cu ropinirol poate fi iniţiat în mod obişnuit. Totuşi, dacă se întrerupe sau se începe TSH în cursul
tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol în funcţie de răspunsul clinic.
Ropinirolul este metabolizat, în principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P 450.
Un studiu farmacocinetic (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol, comprimate cu
eliberare imediată, de trei ori pe zi), la pacienţi cu boală Parkinson, a arătat că ciprofloxacina creşte
C
max şi ASC ale ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%, cu un risc potenţial de reacţii
adverse. De aceea, la pacienţii care sunt deja trataţi cu ropinirol poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratamentul este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu asupra interacţiunii farmacocinetice între ropinirol (în
cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg, comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi) şi
teofilină, un substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a
teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
La pacienţii care au fost trataţi cu o combinaţie de antagonişti ai vitaminei K şi ropinirol au fost
raportate cazuri de valori dezechilibrate ale INR. Este necesară o creştere a supravegherii clinice şi
biologice (INR).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu
se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât
dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Requip-Modutab poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi
cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnului, trebuie
informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în care afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei
sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar
episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
6
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice pentru boala Parkinson pentru
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită sau cu eliberare imediată în doze de până la 24
mg pe zi, sau după punerea pe piaţă.
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări ale
sitemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie, angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii
Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât halucinaţiile), incluzând delir, iluzii, paranoia,
agresivitate*,
La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând Requip-Modutab, pot
apărea dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a
libidoului, cheltuieli compulsive, mâncat compulsiv (vezi punctul 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Somnolenţă**
Sincopă Dischinezie***
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij)
Mai puţin frecvente Instalare bruscă a somnului, somnolenţă diurnă excesivă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
ortostatică, hipotensiune
arterială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Greaţă Greaţă****
Frecvente Constipaţie, pirozis
Vărsături, dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice
7
Edeme ale membrelor
inferioare
*Agresivitatea a fost asociată cu reacţii psihotice şi cu simptome compulsive.
** Somnolenţa a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare
imediată utilizate în terapia adjuvantă şi frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu
eliberare prelungită utilizate în terapia adjuvantă.
*** La pacienţii cu boală Parkinson avansată dischineziile pot apărea în timpul stabilirii initiale a
dozei de ropinirol. În cadrul studiilor clinice a fost demonstrat că o reducere a dozei de levodopa
poate ameliora dischinezia (vezi punctul 4.2).
****Greaţa a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare
imediată utilizate în terapia adjuvantă şi frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu
eliberare prelungită utilizate în terapia adjuvantă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj la ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament adecvat cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neuroleptice sau
metoclopramid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC04
Mecanism de acțiune
Ropinirolul este un agonist D2/D3 non-ergolinic al dopaminei, care stimulează receptorii
dopaminergici din sistemul nigrostriat.
Ropinirol ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici din sistemul nigrostriat.
Ropinirolul acţionează asupra hipotalamusului şi glandei hipofize, prin inhibarea secreţiei de
prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu-orb, cu administrare de ropinirol în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare, cu o
durată de 36 săptămâni, desfăşurat la 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea dintre ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din Scorul total al
Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media
diferenţei ajustate între ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (IÎ 95%: [-
1,51;0,10], p=0,0842).
În urma trecerii peste noapte de la tratamentul cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului de reacţii adverse, iar mai puţin de 3%
dintre pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei
doze. Nici un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
8
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţi cu boală
Parkinson care nu au fost optim controlaţi cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă
şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenţa de
tratament medie ajustată -1,7 ore (ÎI 95%: [-2.34, -1.09], p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au fost semne ale
unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe “on” cu tulburări dischinetice, din
datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiul efectului ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat al segmentului QT realizat pe voluntari sănătoşi, atât femei cât şi bărbaţi, cărora
li s-a administrat ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), în doze de 0,5
mg, 1 mg, 2 mg şi 4 mg o dată pe zi, a evidenţiat o creştere maximă a duratei intervalului QT de 3,46
milisecunde (estimaţie punctuală) comparativ cu placebo, în cazul dozei de 1 mg. Limita superioară a
intervalului de încredere unilateral de 95 % a fost pentru media efectului maxim mai mică de 7,5
milisecunde. Pentru doze mai mari, efectul ropinirolului nu a fost evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile rezultate dintr-un studiu aprofundat al segmentului QT nu indică un risc de
prelungire a segmentului QT la doze de ropinirol de până la 4 mg/zi. Riscul de prelungire a
segmentului QT nu poate fi exclus deoarece nu a fost efectuat un studiu aprofundat al segmentului QT
pentru doze de până la 24 mg/zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală
de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, C
max
fiind atinsă după un timp median, cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu de determinare a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, efectuat pe 25 de
pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-au administrat 12 mg de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită o dată pe zi, o masă bogată în grăsimi a determinat creşterea expunerii sistemice la
ropinirol, mai exact o creştere în medie a ASC cu 20% şi o creştere în medie cu 44% C
max. Tmax a fost
prelungit cu 3 ore. Totuşi, este puţin probabil ca aceste modificări să fie relevante din punct de vedere
clinic (de exemplu creşterea incidenţei reacţiilor adverse).
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Datorită lipofiliei crescute,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg ).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metaboliţii săi sunt excretaţi, în
principal, în urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul,
fapt dovedit în cadrul studiilor asupra funcţiei dopaminergice, pe modele animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (C
max şi ASC) la ropinirol este aproximativ
9
proporţională cu creşterea dozei, în intervalul terapeutic de dozare. Nu s-a observat nicio modificare a
clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost
observată o mare variabilitate inter-individuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, până la starea de echilibru, variabilitatea
inter-individuală a C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficienţă renală
Nu s-au observat modificări ale farmacocineticii ropinirolului la pacienţii cu boală Parkinson şi
insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30% la pacienţii cu boală renală în fază
terminală care fac hemodializă în mod constant. Clearance-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi
SKF-89124 a fost de asemenea redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Din această cauză, doza
maximă recomandată trebuie limitată la 18 mg/zi la acest grup de pacienţi cu boală Parkinson (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea de ropinirol la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a avut ca
rezultat scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg (de aproximativ două ori ASC la doza maximă
la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg (de aproximativ trei ori ASC la doza
maximă la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg (de aproximativ cinci ori ASC la
doza maximă la om).
La şobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg (de aproximativ patru ori ASC la
doza maximă la om).
La iepuri, nu s-au evidenţiat efecte asupra dezvoltării.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de activitatea farmacologică a medicamentului:
modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scăderea presiunii sanguine şi a frecvenţei
cardiace, ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, într-un studiu pe termen lung, în cadrul
căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), a fost observată degenerescenţă retiniană,
probabil asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale, in vitro şi in vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoareci şi şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze
de până la 50 mg/kg, nu au fost evidenţiate dovezi ale carcinogenităţii la şoareci. La şobolani,
singurele leziuni datorate medicamentului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular,
determinate de efectul ropinirolului de scădere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un
fenomen specific speciei şi nu constituie un pericol în cazul folosirii clinice a ropinirolului.
Siguranţă farmacologică
Studiile in vitro au demonstrat faptul că ropinirolul inhibă curenţii mediaţi hERG. CI
50 este de 5 ori
mai mare decât concentraţiile plasmatice maxime prevăzute la pacienţii trataţi cu doza maximă
recomandată (24 mg/zi), vezi pct.5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
10
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry roz OY-S-24900 [hipromeloză, oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171),
macrogol 400, oxid roşu de fer (E 172)]
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry brun-deschis OY-27207 [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol 400, galben
amurg FCF lac de aluminiu (E 110), carmin indigo lac de aluminiu (E 132)]
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry roşu 03B25227 [hipromeloză, oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), oxid
negru de fer (E 172), macrogol 400, oxid roşu de fer (E 172)]
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
2 ani
11
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Requip 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 21 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 42 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 21 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC- PCTFE-PVC/Al cu 42 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Requip 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Requip 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SMITHKLINE BEECHAM LIMITED
T/A SMITHKLINE BEECHAM PHARMACEUTICALS
980 Great West Road, Brentford
Middlesex TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Requip 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 842/2008/01-08
Requip 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 844/2008/01-04
Requip 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 845/2008/01-04
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Requip-Modutab 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Requip-Modutab 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 2,28
mg.
Excipient: lactoză monohidrat 46,32 mg.
Requip-Modutab 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 4,56
mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 44,04 mg şi galben amurg FCF (E 110).
Requip-Modutab 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg sub formă de clorhidrat de ropinirol 9,12
mg.
Excipient: lactoză monohidrat 39,48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare roz, marcate pe o faţă cu GS şi cu 3V2
pe cealaltă faţă.
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare brun deschis, marcate pe o faţă cu GS
şi cu WXG pe cealaltă faţă.
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare roşie, marcate pe o faţă cu GS şi cu
5CC pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson:
- ca monoterapie pentru întârzierea necesităţii iniţierii terapiei cu levodopa. Ropinirolul poate fi
2
utilizat ca terapie iniţială la pacienţii care necesită tratament dopaminergic.
- ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii în efectul terapeutic (fluctuaţii de
sfârşit de doză sau efecte de tip "on-off"); în acest mod se poate reduce doza zilnică de
levodopa.
Schimbarea tratamentului de la ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată la
Requip-Modutab trebuie să fie efectuată sub supravegherea unui medic specialist în tratamentul bolii
Parkinson.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, în mod individual, în funcţie de eficacitate şi tolerabilitate.
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la acelaşi
moment al zilei. Ropinirol comprimate cu eliberare prelungită se poate administra cu sau fără alimente
(vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Requip-Modutab trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, zdrobite sau
divizate.
Stabilirea treptată a dozei
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o dată pe zi, în
prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua săptămână de
tratament. Un răspuns terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice de 4 mg
ropinirol, comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă comprimate cu eliberare
prelungită şi care prezintă reacţii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într-o doză zilnică mai
mică, divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţii trebuie menţinuţi la cea mai mică doză de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, la care se obţine controlul simptomelor.
Dacă nu se poate realiza sau menţine un control suficient al simptomelor la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză zilnică
de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă tot nu se realizează sau menţine un control suficient al simptomelor la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu 2 mg până
la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza zilnică maximă de ropinirol
sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, folosind comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luată în considerare reînceperea
tratamentului prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Când Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant la tratamentul
cu levodopa, este posibil ca doza de levodopa să poată fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic.
În studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent Requip-Modutab comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută gradat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
3
Parkinson avansată, cărora li se administrează Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită în
asociere cu levodopa, pot să apară dischinezii în timpul stabilirii treptate a dozei de Requip-Modutab
comprimate cu eliberare prelungită. În studii clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa
poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.8).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu privire la întreruperea medicaţiei,
înainte de iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe o perioadă de o săptămână.
Trecerea de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare imediată) la Requip-Modutab
comprimate cu eliberare prelungită
Pacienţii pot fi trecuţi peste noapte de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare
imediată) la Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită. Doza Requip-Modutab comprimate
cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, administrate pacientului. În tabelul de mai jos sunt prezentate
dozele de Requip-Modutab, comprimate cu eliberare prelungită, recomandate pacienţilor la care s-a
înlocuit tratamentul anterior cu Requip, comprimate filmate cu eliberare imediată :
Requip comprimate filmate
(cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg) Requip-Modutab comprimate
cu eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După trecerea la Requip-Modutab, comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie
de răspunsul terapeutic (vezi Stabilirea treptată a dozei şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat a fi utilizat la copii cu vârsta
sub 18 ani, deoarece nu există date cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului este scăzut cu aproximativ 15% la pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste.
Deşi nu este necesară o ajustare a dozei, se recomandă ca doza de ropinirol să fie stabilită individual,
cu monitorizarea atentă a tolerabilităţii, până la obţinerea unui răspuns clinic optim. La pacienţii în
vârstă de 75 de ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea dozelor
într-un ritm mai lent.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicând faptul că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
4
Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacienţii cu boală renală în ultimă fază (pacienţi
hemodializaţi) a demonstrat că în cazul acestor pacienţi este necesară o ajustare a dozei astfel: doza
iniţială recomandată de Requip Modutab este de 2 mg o dată pe zi. Ajustările ulterioare de doză
trebuie stabilite în funcţie de tolerabilitate şi eficacitate. Doza maximă recomandată de Requip
Modutab la pacienţii care fac în mod constant hemodializă este de 18 mg/zi. Nu sunt necesare doze
suplimentare după hemodializă (vezi pct. 5.2).
Utilizarea ropinirol la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30
ml/min) şi care nu fac în mod constant hemodializă nu a fost studiată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) fără hemodializă regulată.
- Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără semne de avertizare. Pacienţii
trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie atenţi atunci când conduc vehicule sau
folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un
episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore sau au în antecedente astfel de tulburări,
trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Controlul impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru controlul impulsurilor. Pacienții și aparținătorii trebuie
informați cu privire la comportament compulsiv inclusiv:
dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului, cheltuieli sau
cumpărături compulsive, mâncat compulsiv. Aceste tulburări au fost raportate în special la doze mari
şi, în general, au fost reversibile, după reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. În anumite
cazuri, au existat factori de risc, cum sunt antecedentele de comportament compulsiv (vezi pct. 4.8).
Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, datorită riscului de hipotensiune arterială, mai ales la
începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (mai ales insuficienţă coronariană).
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită eliberează substanţa activă pe parcursul a 24 ore.
Dacă are loc un tranzit gastrointestinal rapid există riscul eliberării incomplete a substanţei active,
însoţită de prezenţa reziduurilor substanţei active în scaun.
Acest medicament conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Doar pentru comprimatele cu eliberare prelungită de 4 mg: Requip Modutab 4 mg, comprimate cu
eliberare prelungită conţine colorantul azoic galben amurg FCF (E 110), care poate provoca reacţii
alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpirida sau
metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât trebuie evitată administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu ropinirol.
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-au observat concentraţii plasmatice crescute de
ropinirol. La pacienţii trataţi deja prin metode de terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul
cu ropinirol poate fi iniţiat în mod obişnuit. Totuşi, dacă se întrerupe sau se începe TSH în cursul
tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol în funcţie de răspunsul clinic.
Ropinirolul este metabolizat, în principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P 450.
Un studiu farmacocinetic (în cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol, comprimate cu
eliberare imediată, de trei ori pe zi), la pacienţi cu boală Parkinson, a arătat că ciprofloxacina creşte
C
max şi ASC ale ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%, cu un risc potenţial de reacţii
adverse. De aceea, la pacienţii care sunt deja trataţi cu ropinirol poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratamentul este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu asupra interacţiunii farmacocinetice între ropinirol (în
cadrul căruia s-au administrat doze de 2 mg, comprimate cu eliberare imediată, de trei ori pe zi) şi
teofilină, un substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului sau a
teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
La pacienţii care au fost trataţi cu o combinaţie de antagonişti ai vitaminei K şi ropinirol au fost
raportate cazuri de valori dezechilibrate ale INR. Este necesară o creştere a supravegherii clinice şi
biologice (INR).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu
se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul sarcinii, decât
dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Requip-Modutab poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi
cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnului, trebuie
informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în care afectarea vigilenţei îi poate pune pe ei
sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până când dispar
episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
6
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice pentru boala Parkinson pentru
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungită sau cu eliberare imediată în doze de până la 24
mg pe zi, sau după punerea pe piaţă.
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări ale
sitemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie, angioedem, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii
Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât halucinaţiile), incluzând delir, iluzii, paranoia,
agresivitate*,
La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând Requip-Modutab, pot
apărea dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a
libidoului, cheltuieli compulsive, mâncat compulsiv (vezi punctul 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Tulburări ale
sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Somnolenţă**
Sincopă Dischinezie***
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij)
Mai puţin frecvente Instalare bruscă a somnului, somnolenţă diurnă excesivă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
ortostatică, hipotensiune
arterială
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Greaţă Greaţă****
Frecvente Constipaţie, pirozis
Vărsături, dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice
7
Edeme ale membrelor
inferioare
*Agresivitatea a fost asociată cu reacţii psihotice şi cu simptome compulsive.
** Somnolenţa a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare
imediată utilizate în terapia adjuvantă şi frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu
eliberare prelungită utilizate în terapia adjuvantă.
*** La pacienţii cu boală Parkinson avansată dischineziile pot apărea în timpul stabilirii initiale a
dozei de ropinirol. În cadrul studiilor clinice a fost demonstrat că o reducere a dozei de levodopa
poate ameliora dischinezia (vezi punctul 4.2).
****Greaţa a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare
imediată utilizate în terapia adjuvantă şi frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu
eliberare prelungită utilizate în terapia adjuvantă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj la ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament adecvat cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neuroleptice sau
metoclopramid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC04
Mecanism de acțiune
Ropinirolul este un agonist D2/D3 non-ergolinic al dopaminei, care stimulează receptorii
dopaminergici din sistemul nigrostriat.
Ropinirol ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici din sistemul nigrostriat.
Ropinirolul acţionează asupra hipotalamusului şi glandei hipofize, prin inhibarea secreţiei de
prolactină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu-orb, cu administrare de ropinirol în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare, cu o
durată de 36 săptămâni, desfăşurat la 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea dintre ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din Scorul total al
Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media
diferenţei ajustate între ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (IÎ 95%: [-
1,51;0,10], p=0,0842).
În urma trecerii peste noapte de la tratamentul cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului de reacţii adverse, iar mai puţin de 3%
dintre pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei
doze. Nici un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
8
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţi cu boală
Parkinson care nu au fost optim controlaţi cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinică relevantă
şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenţa de
tratament medie ajustată -1,7 ore (ÎI 95%: [-2.34, -1.09], p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De menţionat că nu au fost semne ale
unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe “on” cu tulburări dischinetice, din
datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiul efectului ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat al segmentului QT realizat pe voluntari sănătoşi, atât femei cât şi bărbaţi, cărora
li s-a administrat ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), în doze de 0,5
mg, 1 mg, 2 mg şi 4 mg o dată pe zi, a evidenţiat o creştere maximă a duratei intervalului QT de 3,46
milisecunde (estimaţie punctuală) comparativ cu placebo, în cazul dozei de 1 mg. Limita superioară a
intervalului de încredere unilateral de 95 % a fost pentru media efectului maxim mai mică de 7,5
milisecunde. Pentru doze mai mari, efectul ropinirolului nu a fost evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile rezultate dintr-un studiu aprofundat al segmentului QT nu indică un risc de
prelungire a segmentului QT la doze de ropinirol de până la 4 mg/zi. Riscul de prelungire a
segmentului QT nu poate fi exclus deoarece nu a fost efectuat un studiu aprofundat al segmentului QT
pentru doze de până la 24 mg/zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale orală
de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte lent, C
max
fiind atinsă după un timp median, cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu de determinare a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, efectuat pe 25 de
pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-au administrat 12 mg de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită o dată pe zi, o masă bogată în grăsimi a determinat creşterea expunerii sistemice la
ropinirol, mai exact o creştere în medie a ASC cu 20% şi o creştere în medie cu 44% C
max. Tmax a fost
prelungit cu 3 ore. Totuşi, este puţin probabil ca aceste modificări să fie relevante din punct de vedere
clinic (de exemplu creşterea incidenţei reacţiilor adverse).
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Datorită lipofiliei crescute,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg ).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metaboliţii săi sunt excretaţi, în
principal, în urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de ori mai puţin potent decât ropinirolul,
fapt dovedit în cadrul studiilor asupra funcţiei dopaminergice, pe modele animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (C
max şi ASC) la ropinirol este aproximativ
9
proporţională cu creşterea dozei, în intervalul terapeutic de dozare. Nu s-a observat nicio modificare a
clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost
observată o mare variabilitate inter-individuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, până la starea de echilibru, variabilitatea
inter-individuală a C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficienţă renală
Nu s-au observat modificări ale farmacocineticii ropinirolului la pacienţii cu boală Parkinson şi
insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30% la pacienţii cu boală renală în fază
terminală care fac hemodializă în mod constant. Clearance-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi
SKF-89124 a fost de asemenea redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Din această cauză, doza
maximă recomandată trebuie limitată la 18 mg/zi la acest grup de pacienţi cu boală Parkinson (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea de ropinirol la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a avut ca
rezultat scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg (de aproximativ două ori ASC la doza maximă
la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg (de aproximativ trei ori ASC la doza
maximă la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg (de aproximativ cinci ori ASC la
doza maximă la om).
La şobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg (de aproximativ patru ori ASC la
doza maximă la om).
La iepuri, nu s-au evidenţiat efecte asupra dezvoltării.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de activitatea farmacologică a medicamentului:
modificări ale comportamentului, hipoprolactinemie, scăderea presiunii sanguine şi a frecvenţei
cardiace, ptoză şi salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, într-un studiu pe termen lung, în cadrul
căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), a fost observată degenerescenţă retiniană,
probabil asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale, in vitro şi in vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoareci şi şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze
de până la 50 mg/kg, nu au fost evidenţiate dovezi ale carcinogenităţii la şoareci. La şobolani,
singurele leziuni datorate medicamentului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular,
determinate de efectul ropinirolului de scădere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un
fenomen specific speciei şi nu constituie un pericol în cazul folosirii clinice a ropinirolului.
Siguranţă farmacologică
Studiile in vitro au demonstrat faptul că ropinirolul inhibă curenţii mediaţi hERG. CI
50 este de 5 ori
mai mare decât concentraţiile plasmatice maxime prevăzute la pacienţii trataţi cu doza maximă
recomandată (24 mg/zi), vezi pct.5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
10
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry roz OY-S-24900 [hipromeloză, oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171),
macrogol 400, oxid roşu de fer (E 172)]
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry brun-deschis OY-27207 [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol 400, galben
amurg FCF lac de aluminiu (E 110), carmin indigo lac de aluminiu (E 132)]
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Dibehenat de glicerol
Manitol
Carmeloză sodică
Ulei de ricin hidrogenat
Povidonă (K29-32)
Maltodextrină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Oxid galben de fer (E 172)
Film: Opadry roşu 03B25227 [hipromeloză, oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), oxid
negru de fer (E 172), macrogol 400, oxid roşu de fer (E 172)]
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Requip-Modutab 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
2 ani
11
Requip-Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Requip-Modutab 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Requip 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 21 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 42 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 21 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC- PCTFE-PVC/Al cu 42 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Requip 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Requip 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 28 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al cu 84 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SMITHKLINE BEECHAM LIMITED
T/A SMITHKLINE BEECHAM PHARMACEUTICALS
980 Great West Road, Brentford
Middlesex TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Requip 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 842/2008/01-08
Requip 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 844/2008/01-04
Requip 8 mg, comprimate cu eliberare prelungită: 845/2008/01-04
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Iunie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
