TOPIRAMAT ACTAVIS 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topiramat Actavis 25 mg comprimate filmate
Topiramat Actavis 50 mg comprimate filmate
Topiramat Actavis 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: lecitină (conţine ulei de soia), manitol (E 421).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
25 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate cu
“V1” pe o faţă.
50 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripţionate cu “V3” pe o faţă.
100 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu “V4” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu convulsii parţiale cu sau fără
convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta peste 2 ani, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale cu sau fără
generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor
asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor
opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Se recomandă ca terapia să fie iniţiată cu o doză scăzută şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la o doză
eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Topiramat Actavis este disponibil sub formă de comprimate filmate care se recomandă să nu fie sfărîmate.
2
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topiramat Actavis. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi
carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Topiramat Actavis poate necesita ajustarea dozei de Topiramat
Actavis.
Topiramat Actavis poate fi luat fără să se ţină cont de mese.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramat, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau
frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu
câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la
100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în
decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepipleptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se
realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar
putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de
topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topiramat Actavis poate fi necesară dacă acest lucru este indicat
din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei
trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la
intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşterei mai mici ale dozei sau se va mări
intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi
împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize.
Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei
afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu
vârsta de peste 6 ani trebuie iniţiat cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul
trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate
în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai
mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta peste 6 ani este de 100
mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2 mg/kg/ zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).
Terapie adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonicoclonice
primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Terapia trebuie iniţiată cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat
utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o
3
săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize
separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică
obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 2 ani)
Doza totală zilnică recomandată de topiramat ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi
zi, împărţită în două prize. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin,
pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie
crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze
separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Au fost studiate doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi şi, în general, acestea au fost bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg,
administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână.
Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se va creşte intervalul dintre ajustarea
dozelor. Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate
acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenei la copii şi adolescenţi datorită
datelor limitate privind eficacitatea şi siguranţa.
Recomandări generale privind doza de topiramat, în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă
utilizarea a jumătate din doza iniţială, respectiv jumătate din doza de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu
terminal trebuie administrată o doză suplimentară de Topiramat Actavis, echivalentă cu aproximativ jumătate
din doza zilnică, în zilele în care se efectuează şedinţele de hemodializă. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize, la începutul şi la finalul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate fi
diferită, în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică forma moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici cu funcţia renală normală nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la topiramat sau la oricare din excipienţi enumerați la pct.6.1.
4
- Prevenţia migrenei la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contracepţie.
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor
convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste
fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor
utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării topiramatului este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte de şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de
căldură (vezi pct. 4.8).
Oligohidroză
În asociere cu folosirea topiramatului a fost raportată oligohidroza (scăderea transpiraţiei). Scăderea
transpiraţiei şi creşterea temperaturii corporale pot să apară în special la copii expuşi la temperaturi
ambientale ridicate.
Tulburări de dispoziţie/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat, a fost observată o creştere a incidenţei tulburărilor de dispoziţie şi a
depresiei.
Suicid/idei de suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a
ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice de tip dublu orb, evenimentele legate de suicid (EAS) (ideaţie suicidară, tentative de suicid
şi suicid) au apărut cu o frecvenţă de 0,5% la pacienţii trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi
cu o incidenţă de aproximativ 3 ori mai mare decât la cei trataţi cu placebo (0,2%, adică 8 din 4045 de
pacienţi trataţi).
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de ideaţie sau comportament suicidar şi trebuie
avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se
recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament
suicidar.
Nefrolitiază
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de
calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de
calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte medicamente asociate cu apariţia
nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Scăderea funcţiei renale
5
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul său plasmatic şi renal este scăzut. Pentru recomandări specifice privind
dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală, vezi pct. 4.2 Insuficienţă renală.
Scăderea funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul
topiramatului poate fi redus.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc
şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare,
hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest
sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a
irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea
tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele
sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii
şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid
posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare.
Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave,
inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric
sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra
anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul
tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei
uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de
aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la
valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienţa renală,
tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite
medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are
topiramatul.
Acidoza metabolică cronică creşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului
asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului.
Dacă sunt prezente semne sau simptome (de ex., respiratie Küssmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături,
oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie), indici ai acidozei metabolice, se recomandă evaluarea
concentraţiei de bicarbonat seric.
Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de
risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Suplimente nutriţionale
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
6
monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.
Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda un
supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.
Afectarea funcţiei cognitive
Afectarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi poate fi datorată etiologiei de bază, datorită epilepsiei
sau datorită tratamentului antiepileptic. Au existat cazuri raportate în literatură de afectare a funcţiei
cognitive la adulţii trataţi cu topiramat, fapt ce a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. În
orice caz, studiile privind rezultatele cognitive la copii trataţi cu topiramat sunt insuficiente şi efectele
acestuia în această privinţă încă trebuie elucidate.
Pacienţii care utilizează carbamazepină trebuie să se adreseze medicului înaintea iniţierii tratamentului cu
orlistat, deoarece trebuie monitorizaţi în privinţa eventualelor modificări în frecvenţa şi severitatea
convulsiilor. Dacă acestea au loc, trebuie luată în considerare administrarea neconcomitentă de orlistat şi
carbamazepină (vezi pct. 4.5).
Lecitină
Comprimatele filmate de Topiramat Actavis 50 mg și 100 mg conţin următorul excipient: lecitină (conţine
ulei de soia). Pacienţii alergici la alune sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea de Topiramat Actavis la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice
la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, la care asocierea topiramatului cu fenitoină poate
determina o creştere a concentraţiei plasmatice a fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei
izoforme polimorfe a unei enzime specifice a (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi
care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie
monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea
concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale
lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio
schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau
după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate prin
intermediul acestei enzime (de exemplu, diazepam, imipramină, moclobemidă, proguanil, omeprazol).
Efectul altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topiramat poate
necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la
obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări
clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topiramatului şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei
de Topiramat . Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent Concentraţia plasmatică a
MAE Concentraţia plasmatică a
topiramatului
Fenitoină ↔** ↓
Carbamazepină ↔ ↓
7
Acid valproic ↔ ↔
Lamotrigină ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidonă ↔ NS
↔ = fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = concentraţiile plasmatice cresc la unii pacienţi
↓ = concentraţiile plasmatice scad
NS = nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
digoxinei a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Topiramat Actavis. Relevanţa clinică a
acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topiramat Actavis este introdus sau întrerupt la pacienţii ce
urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei
serice.
Deprimante ale activităţii SNC
Administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC nu a fost
evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să nu fie utilizat concomitent cu alcoolul etilic sau cu
alte medicamente deprimante ale SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul
administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu au fost realizate studii clinice care să evalueze
această posibilă interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi administrarea unui medicament
contraceptiv oral combinat care conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 μg etinilestradiol (EE)
concomitent cu topiramat, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată
cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele
contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400, şi
800 mg/zi (18%, 21% şi respectiv, 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la
pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, topiramatul (de la 50- 200 mg/zi la voluntari
sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a
existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la
pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru
dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu
este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate
trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate
împreună cu topiramat.
Pacientele care iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare care apare în
cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi s-a observat o reducere (cu 18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul
administrării concomitente cu topiramat 200 mg pe zi. La pacienţii cu tulburări bipolare, farmacocinetica
litiului nu a fost influenţată în timpul tratamentului cu topiramat în doză de 200 mg pe zi; totuşi a fost
observată o creştere a expunerii sistemice (cu 26% pentru ASC) în urma administrării dozelor de topiramat
de până la 600 mg pe zi. Concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată în timpul administrării
concomitente cu topiramat.
8
Risperidonă
Studiile de interacţiune medicamentoasă, efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu tulburări bipolare, în
cadrul cărora s-au administrat doze unice şi doze repetate, au evidenţiat rezultate similare. În timpul
administrării concomitente cu topiramat, în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg pe zi, s-a constatat o
reducere a expunerii sistemice la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6 mg pe
zi) (reducere cu 16% şi 33% a ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv de 400 mg pe zi).
Oricum, s-au constatat modificări minime în farmacocinetica fracţiunii antipsihotice active totale
(risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nicio modificare a farmacocineticii 9-hidroxirisperidonei. Nu s-au
observat modificări semnificative clinic ale expunerii sistemice la risperidonă şi 9-hidroxirisperidonă sau
topiramat. În cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu risperidonă existent (1-6 mg pe zi), evenimentele
adverse au fost raportate mult mai frecvent decât înaintea introducerii topiramatului în doze de 250-400 mg
pe zi (90% şi respectiv 54%). Cele mai frecvente EA în cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu
risperidonă au fost: somnolenţă (27%), parestezii (22%), şi greaţă (18%).
Hidroclorotiazidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănatoşi a evaluat parametrii farmacocinetici
ai HCTZ (25 mg la 24h) şi ai topiramatului (96 mg la l2h), la starea de echilibru plasmatic, atunci când
HCTZ a fost administrată singură sau concomitent cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că
C
max a topiramatului a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost asociată tratamentului cu
topiramat. Semnificaţia clinică a acestui rezultat este necunoscută. Asocierea HCTZ la tratamentul cu
topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Parametrii farmacocinetici ai HCTZ la starea de
echilibru nu au fost influenţati semnificativ de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele
analizelor de laborator au arătat o scădere a concentraţiei plasmatice de potasiu după administrarea de
topiramat sau HCTZ, care este mai accentuată atunci când HCTZ şi topiramatul sunt administrate
concomient.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat parametrii farmacocinetici
ai metforminei şi topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată în monoterapie sau
simultan cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că valorile medii ale C
max şi ASC0-12h pentru
metformină au crescut cu 18% şi respectiv 25% în timp ce media CL/F a scăzut la 20% când metformina a
fost administrată concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat t
max al metforminei. Semnificaţia
clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic
după administrare orală a topiramatului pare să fie redus când se administrează împreună cu metformina.
Mărimea modificării clearance-ului este necunoscută. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra
farmacocineticii topiramatului este neclară.
Când Topiramat Actavis este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformin, atenţia
trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la voluntari sănătoşi, a evaluat farmacocinetica la starea
de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi concomitent. S-a observat o
scădere cu 15% a ASC τ, ss a pioglitazonei, fără nicio modificare a Cmax,ss. Aceste rezultate nu au fost
semnificative statistic. Mai mult, s-a observat o scădere cu 13%, respectiv 16% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ
,ss ale metabolitului activ hidroxi-, precum şi o scădere cu 60% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ,ss ale
metabolitului activ ceto-. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Atunci când se adaugă
topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la terapia cu topiramat, trebuie
acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru un control adecvat al statusului
diabetului zaharat.
Gliburidă
În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, s-a
evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a gliburidei (5 mg pe zi), administrată în monoterapie şi
concomitent cu topiramat (150 mg pe zi). S-a constatat o reducere cu 25% a ASC
24 a gliburidei, în timpul
administrării de topiramat. De asemenea, a scăzut expunerea sistemică la metaboliţii activi ai gliburidei, 4-
9
trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica la
starea de echilibru a topiramatului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu gliburidei.
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat,
trebuie efectuată o monitorizare atentă, pentru a se asigura un control adecvat al statusului diabetului zaharat.
Orlistat
Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu orlistat în asociere cu antiepileptice cum sunt valproat şi
lamotrigină, în cazul cărora nu poate fi exclusă o relaţie de cauzalitate cu o eventuală interacţie. Orlistat
poate determina diminuarea absorbţiei antiepilepticelor, ducând la pierderea controlului asupra crizelor
convulsive.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramat, administrat concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de
nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, medicamentele de acest tip trebuie evitate, deoarece pot să
genereze un mediu fiziologic care să crească riscul de formare a calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie, cu sau fără
encefalopatie, la pacienţii care au tolerat numai unul dintre medicamente, administrat în monoterapie. În
majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au remis odată cu întreruperea unuia dintre medicamente.
Această reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Nu s-a stabilit asocierea
hiperamonemiei cu administrarea de topiramat în monoterapie sau cu tratamentul concomitent cu alte
medicamente antiepileptice.
La utilizarea concomitentă a topiramatului cu acid valproic (AVP) a fost raportată hipotermie, definită ca
scăderea neintenţionată a temperaturii bazale sub 35°C, atât asociată cu hiperamonemie cât şi în absenţa ei.
Această reacţie adversă poate apărea la pacienţii trataţi concomitent cu topiramat şi valproat, după începerea
tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentelor
S-au realizat studii clinice pentru evaluarea interacţiunilor farmacocinetice potenţiale între topiramat şi alte
medicamente. Mai jos sunt prezentate pe scurt modificările valorilor Cmax sau ASC, ca urmare a
interacţiunilor. În cea de-a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului administrat concomitent)
este descris efectul asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent, prezentat în
prima coloană, atunci când se adaugă topiramat. În cea de-a treia coloană (concentraţia plasmatică a
topiramatului) este descris modul în care este modificată concentraţia plasmatică a topiramatului ca urmare a
administrării concomitente a unuia dintre medicamentele enumerate în prima coloană.
Rezumatul rezultatelor din cadrul studiilor suplimentare de farmacocinetică privind interacţiunile
medicamentoase
Medicament administrat
concomitent
Concentraţia plasmatică a
medicamentului administrat
concomitent
a Concentraţia plasmatică a
topiramatului
a
Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC ale metabolitului
nortriptilină NS
Dihidroergotamină (administrare orală
şi subcutanată) ↔ ↔
10
Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC a
metabolitului obţinut prin
reacţia de reducere NS
Propranolol ↔ creştere cu 17% a Cmax a 4–
OH propranololului (topiramat
50 mg la intervale de 12 h) creştere cu 9% şi 16% a Cmax
creştere cu 9% şi 17% a ASC
(40 mg şi respectiv 80 mg
propranolol la intervale de 12 h)
Sumatriptan (administrare orală şi
subcutanată) ↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem Scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi scădere cu 18% a
DEA şi ↔pentru DEM* Creştere cu 20% a ASC
Venlaflaxină ↔ ↔
Flunarizină Creştere cu 16% a ASC
(topiramat 50 mg la 12 h)b ↔ a valorile exprimate în procente (%) reprezintă modificări ale valorii medii de Cmax sau ASC, în cadrul
tratamentului concomitent, comparativ cu administrarea în monoterapie
↔fără efect asupra valorilor C
max şi ASC (modificări < 15 %) ale substanţei nemodificate
NS = nu există studii
*DEA= dez-acetil-diltiazem DEM= N-demetil-diltiazem
bASC a flunarizinei a crescut cu 14% la subiecţii trataţi cu flunarizină în monoterapie. Creşterea expunerii
poate fi atribuită acumulării de medicament din timpul obţinerii stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Există date care indică faptul că monoterapia cu topiramat în primul trimestru de sarcină, a crescut riscul de
malformaţii congenitale la copii (de exemplu, defecte craniofaciale, cum ar fi cheiloschizis/palatoschizis,
hipospadias, şi anomalii care implică diverse sisteme ale corpului). Datele au arătat o creştere de aproximativ
de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore în asociere cu topiramat în monoterapie, comparativ
cu un grup de referinţă fără tratament cu medicamente antiepileptice. În plus, a existat o prevalenţă mai mare
de greutate mică la naştere (<2500 de grame), în urma tratamentului cu topiramat decât în grupul de
referinţă.
Topiramatul a avut efect teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. La şobolani, topiramatul traversează bariera
fetoplacentară.
În plus, aceste date precum şi alte studii sugerează faptul că, în comparaţie cu monoterapia, ar putea exista un
risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate utilizării medicamentelor antiepileptice în politerapie.
Topiramat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, iar femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode
contraceptive adecvate dacă urmează tratament cu Topiramat.
Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele
uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie
mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece poate afecta sugarul, trebuie luată decizia dacă se întrerupe
fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă
(vezi punctul 4.4).
Indicaţia de epilepsie
În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată despre riscurile
cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi riscul potenţial al medicamentului pentru făt.
Indicaţia de prevenţie a migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace
de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramat are o influenţă slabă până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Topiramat acţionează la nivelul sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli şi alte
simptome asociate. De asemenea, poate produce tulburări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste reacţii
adverse pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, în special până când
reactivitatea individuală a pacientului la medicament este stabilită.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice ce au inclus 4111
pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice de tip
dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca
tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsiile parţiale, convulsiile
asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou sau recent diagnosticată sau
în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în
studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate
în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 până la 5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel
puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, de tip dublu-orb, cu topiramat) sunt: anorexie, scăderea
apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală,
tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus,
parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în
greutate.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, de tip dublu-orb,
includ:
scăderea apetitului alimentar
creşterea apetitului alimentar
acidoză hipercloremică
hipokaliemie
tulburări de comportament
agresivitate
apatie
insomnie iniţială
ideaţie suicidară
perturbări ale atenţiei
letargie
tulburarea ritmului circadian al somnului
somn de slabă calitate
lăcrimare în exces
bradicardie sinusală
senzaţie anormală
perturbarea mersului
RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate de tip dublu-orb includ:
eozinofilie
hiperactivitate psihomotorie
12
vertij
vărsături
hipertermie
febră
dificultăţi de învăţare
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice Scădere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţa de cristale în
urină, test anormal
pentru
mersul în tandem,
scăderea numărului
de
leucocite din sânge Scăderea
valorilor
sanguine ale
bicarbonatului
Tulburări
cardiace Bradicardie,
bradicardie
sinusală, palpitaţii,
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie Neutropenie*
Tulburări ale
sistemului
nervos Parestezie,
somnolenţă
ameţeli Tulburări de
atenţie,
tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări
mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor,
letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie,
tremor
de intenţie,
sedare Reducerea stării de
conştienţă, convulsii
de tip grand mal,
defect al câmpului
vizual, convulsii
parţiale complexe,
tulburări de vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă, tulburări
senzoriale ,salivare,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală posturală,
somn de calitate
slabă, senzaţie
de arsură, pierderea
acuităţii senzoriale,
parosmie, sindrom
cerebelos, disestezie,
hipogeuzie, stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie, disfazie,
neuropatie periferică,
presincopă, distonie,
furnicături. Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hipoosmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului la
stimuli
Tulburări Vedere Reducerea acuităţii Cecitate Glaucom cu
13
oculare înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere vizuale, scotom,
miopie*,
senzaţii anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
lăcrimare excesivă,
fotopsie,
midriază, presbiopie unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant
edemul
pleoapelor*
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie unghi închis*,
maculopatie*,
tulburări de
mişcare a
ochilor*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie, Surditate, surditate
unilaterală, surditate
neurosenzorială,
disconfort auricular,
deficienţă de auz
Tulburări
hepatobiliare Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee,
epistaxis,
congestie
nazală,
rinoree Dispnee de efort,
hipersecreţie sinusală
paranazală, disfonie Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
diaree, Vărsături,
constipaţie,
dureri în
etajul
abdominal
superior,
dispepsie,
dureri
abdominale,
uscăciunea
gurii,
disconfort la
nivelul
stomacului,
parestezie
orală,
gastrită,
disconfort
abdominal Pancreatită,
flatulenţă,
boală de reflux
gastroesofagian,
durere în
etajul abdominal
inferior,
hipoestezie orală,
sângerare gingivală,
distensie abdominală,
disconfort epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie salivară,
durere orală,
halitoză, glosodinie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrolitiază ,
polakiurie,dis
urie Calcul urinar,
incontinenţă
urinară, hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă, colici
renale,
durere renalăCalcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
14
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
prurit Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem,
prurit generalizat,
erupţii
cutanate maculare,
modificarea culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, umflarea
feţei Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
multiform*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări
musculoschel
etice
şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii,
spasme
musculare,
mialgii,
crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
dureri
toracice
musculo-
scheletice Edem articular*,
rigiditate
musculo-scheletică,
durere
în flancuri, oboseală
musculară Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Acidoză metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului alimentar,
polidipsie Acidoză
hipercloremică
Infecţii şi
infestări Rinofaringi
tă*
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială bufeuri Fenomenul
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Oboseală Pirexie,
astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală,
stare
generală de
rău Hipertermie, sete,
simptome
asemănătoare
gripei*, lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie
de ebrietate, senzaţie
de
nervozitate Edem al feţei,
calcinoză
Circumstanţe
sociale Dificultăţi de învăţare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate Edem alergic*,
edem
conjunctival*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncţie erectilă,
disfuncţie sexuală
Tulburări Depresie Bradifrenie, Ideaţie suicidară, Manie,
15
psihice insomnie,
tulburări ale
limbajului
expresiv,
anxietate,
stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă,
furie,
comportament
anormal tentativă
de suicid, halucinaţii,
tulburare psihotică,
halucinaţii auditive,
halucinaţii vizuale,
apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de somn,
labilitate afectivă,
scăderea libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie,
dispoziţie euforică,
paranoia, perseverare,
atac
de panică, stare de
tristeţe,
tulburări de lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare afectivă,
gândire anormală,
pierderea libidoului,
indiferenţă, insomnie
de
menţinere, atenţie
scăzută,
trezire dimineaţa
devreme, reacţie de
panică, stare
euforică.tulburări de
panică,
sentiment de
disperare*,
hipomanie
* indentificată ca RA în timpul raportărilor spontane de după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost calculată
pe baza datelor din studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome:
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice
nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe
medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament:
În supradojazul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric
sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro.
16
Tratamentul trebuie sa fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa
s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul precis prin care topiramatul îşi
exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile
electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la
eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de
stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA, şi a
potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul
potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează
receptorii GABAA.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate
modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar
asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale
topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 μM şi 200 μM, cu minimum de
activitate observată în intervalul 1 μM până la 10 μM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai
slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o
componenetă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale
induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care
includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi
clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate
redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital
au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o
activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile, controlate, cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost
demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi
eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.
Convulsii de tip absenţă
Rezultatele a două studii (CAPSS-326 şi TOPMAT-ABS_001) au arătat că tratamentul cu topiramat nu
reduce frecvenţa convulsiilor de tip absenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Formele farmaceutice de comprimat filmat şi de capsulă sunt bioechivalente.
17
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de
înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări
semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat
fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este
necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea
sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul este absorbit rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea pe cale orală de 100 mg topiramat
la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 μg/ml a fost obţinută în decurs de 2
până la 3 ore (Tmax).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de
14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un
situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii
plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul
mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a
observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa
50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul
pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la
pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare,
au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai
puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care
au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate
anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi
(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în
urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg
topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există
dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la
şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere
semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este de
aproximativ 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o
farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este lineară cu un clearance plasmatic ce rămâne
constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între
100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile
pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor
orale repetate de 100 mg , administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 μg/ml. După
administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.
18
Administrarea în doze repetate de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, concomitent cu
fenitoina sau carbamazepina arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale
topiramatului.
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60
ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal al bolii. În
consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la
pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Topiramatul este eficace
eliminat din plasmă prin hemodializă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până
la severă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant,
este lineară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc
proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg
pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice cu rol inductor
pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor
doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau femelele de
şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, topiramatul a demonstrat că are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci,
şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul
dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a
crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale
şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte
ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate
maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în
cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120
mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de
anhidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost exprimate
şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate
cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera
placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe
perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi
similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în
greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung
(tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară
înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra
împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Manitol (E 421)
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului de 25 mg:
Opadry II 85F18422, alb (alcol polivinilic, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, talc)
Filmul comprimatului de 50 mg;
Opadry II 85G32312, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, lecitină (soia)
(E 322), oxid galben de fer (E 172)
Filmul comprimatului de 100 mg;
Opadry II 85G32313, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, oxid galben de
fer (E 172), lecitină (soia) (E 322)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Topiramat Actavis 25 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
20
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Topiramat Actavis 50 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Topiramat Actavis 100 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 7 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Topiramat Actavis 25 mg, comprimate filmate: 9824/2017/01-21
Topiramat Actavis 50 mg, comprimate filmate: : 9825/2017/01-21
Topiramat Actavis 100 mg, comprimate filmate: : 9826/2017/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topiramat Actavis 25 mg comprimate filmate
Topiramat Actavis 50 mg comprimate filmate
Topiramat Actavis 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine topiramat 25 mg, 50 mg, 100 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: lecitină (conţine ulei de soia), manitol (E 421).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
25 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate cu
“V1” pe o faţă.
50 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripţionate cu “V3” pe o faţă.
100 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu “V4” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu convulsii parţiale cu sau fără
convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta peste 2 ani, adolescenţi şi adulţi cu convulsii iniţial parţiale cu sau fără
generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru tratamentul convulsiilor
asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a posibilelor
opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Se recomandă ca terapia să fie iniţiată cu o doză scăzută şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la o doză
eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Topiramat Actavis este disponibil sub formă de comprimate filmate care se recomandă să nu fie sfărîmate.
2
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topiramat Actavis. În rare cazuri, adăugarea de topiramat la fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea fenitoinei şi
carbamazepinei la/din terapia adjuvantă cu Topiramat Actavis poate necesita ajustarea dozei de Topiramat
Actavis.
Topiramat Actavis poate fi luat fără să se ţină cont de mese.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramat, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau
frecvenţa crescută a crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale, cu
câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de până la
100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost întrerupt treptat, în
decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepipleptice (MAE) administrate concomitent sunt întrerupte pentru a se
realiza monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar
putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat concomitent, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată concomitent la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă, concentraţiile de
topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topiramat Actavis poate fi necesară dacă acest lucru este indicat
din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a acesteia trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei
trebuie să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la
intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşterei mai mici ale dozei sau se va mări
intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este între 100 mg/zi şi 200 mg/zi
împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2 prize.
Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei
afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu
vârsta de peste 6 ani trebuie iniţiat cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei săptămâni. Dozajul
trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1 mg/kg şi zi, administrate
în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de copil, se pot utiliza creşteri mai
mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta peste 6 ani este de 100
mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2 mg/kg/ zi la copiii cu vârsta între 6 şi 16 ani).
Terapie adjuvantă în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii tonicoclonice
primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Terapia trebuie iniţiată cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a raportat
utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiată în mod sistematic. Ulterior, la intervale de o
3
săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi administrată în două prize
separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, ca terapie adjuvantă, cea mai mică doză eficace a fost stabilită la 200 mg. Doza zilnică
obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni renale
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta peste 2 ani)
Doza totală zilnică recomandată de topiramat ca terapie adjuvantă este de aproximativ 5 până la 9 mg/kg şi
zi, împărţită în două prize. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25 mg (sau mai puţin,
pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie
crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze
separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Au fost studiate doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi şi, în general, acestea au fost bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Stabilirea treptată a dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg,
administrată seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână.
Dacă pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se va creşte intervalul dintre ajustarea
dozelor. Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu toate
acestea, se recomandă prudenţă datorită unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenei la copii şi adolescenţi datorită
datelor limitate privind eficacitatea şi siguranţa.
Recomandări generale privind doza de topiramat, în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se recomandă
utilizarea a jumătate din doza iniţială, respectiv jumătate din doza de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Deoarece topiramatul este eliminat din plasmă prin hemodializă, la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu
terminal trebuie administrată o doză suplimentară de Topiramat Actavis, echivalentă cu aproximativ jumătate
din doza zilnică, în zilele în care se efectuează şedinţele de hemodializă. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize, la începutul şi la finalul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate fi
diferită, în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică forma moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici cu funcţia renală normală nu este necesară ajustarea dozei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la topiramat sau la oricare din excipienţi enumerați la pct.6.1.
4
- Prevenţia migrenei la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de contracepţie.
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor
convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste
fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale antiepilepticelor
utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării topiramatului este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte de şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse legate de
căldură (vezi pct. 4.8).
Oligohidroză
În asociere cu folosirea topiramatului a fost raportată oligohidroza (scăderea transpiraţiei). Scăderea
transpiraţiei şi creşterea temperaturii corporale pot să apară în special la copii expuşi la temperaturi
ambientale ridicate.
Tulburări de dispoziţie/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat, a fost observată o creştere a incidenţei tulburărilor de dispoziţie şi a
depresiei.
Suicid/idei de suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi
comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în
care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut
iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc crescut de apariţie a
ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice de tip dublu orb, evenimentele legate de suicid (EAS) (ideaţie suicidară, tentative de suicid
şi suicid) au apărut cu o frecvenţă de 0,5% la pacienţii trataţi cu topiramat (46 din 8652 de pacienţi trataţi) şi
cu o incidenţă de aproximativ 3 ori mai mare decât la cei trataţi cu placebo (0,2%, adică 8 din 4045 de
pacienţi trataţi).
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de ideaţie sau comportament suicidar şi trebuie
avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se
recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament
suicidar.
Nefrolitiază
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de
calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formarea anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea de
calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care iau alte medicamente asociate cu apariţia
nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Scăderea funcţiei renale
5
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei ≤70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu
precauţie deoarece clearance-ul său plasmatic şi renal este scăzut. Pentru recomandări specifice privind
dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală, vezi pct. 4.2 Insuficienţă renală.
Scăderea funcţiei hepatice
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-ul
topiramatului poate fi redus.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scăderea acuităţii vizuale cu debut brusc
şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustarea camerei anterioare,
hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creşterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezentă sau nu. Acest
sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea anterioară a cristalinului şi a
irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei în termen de o lună de la începerea
tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi îngust, care este rar la persoanele
sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii
şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid
posibil după opinia medicului curant, precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare.
Aceste măsuri au în general ca rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele grave,
inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (de exemplu scăderea valorilor bicarbonatului seric
sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a valorilor serice ale bicarbonatului se datorează efectului inhibitor al topiramatului asupra
anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la începutul
tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei
uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de
aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi). Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la
valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau tratamentele care predispun la acidoză (cum ar fi insuficienţa renală,
tulburări respiratorii grave, status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite
medicamente) se pot adăuga efectului de scădere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care îl are
topiramatul.
Acidoza metabolică cronică creşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul topiramatului
asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului.
Dacă sunt prezente semne sau simptome (de ex., respiratie Küssmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături,
oboseală excesivă, tahicardie sau aritmie), indici ai acidozei metabolice, se recomandă evaluarea
concentraţiei de bicarbonat seric.
Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un factor de
risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Suplimente nutriţionale
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
6
monitorizarea pacienţilor în tratament cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.
Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda un
supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.
Afectarea funcţiei cognitive
Afectarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi poate fi datorată etiologiei de bază, datorită epilepsiei
sau datorită tratamentului antiepileptic. Au existat cazuri raportate în literatură de afectare a funcţiei
cognitive la adulţii trataţi cu topiramat, fapt ce a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. În
orice caz, studiile privind rezultatele cognitive la copii trataţi cu topiramat sunt insuficiente şi efectele
acestuia în această privinţă încă trebuie elucidate.
Pacienţii care utilizează carbamazepină trebuie să se adreseze medicului înaintea iniţierii tratamentului cu
orlistat, deoarece trebuie monitorizaţi în privinţa eventualelor modificări în frecvenţa şi severitatea
convulsiilor. Dacă acestea au loc, trebuie luată în considerare administrarea neconcomitentă de orlistat şi
carbamazepină (vezi pct. 4.5).
Lecitină
Comprimatele filmate de Topiramat Actavis 50 mg și 100 mg conţin următorul excipient: lecitină (conţine
ulei de soia). Pacienţii alergici la alune sau soia nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea de Topiramat Actavis la tratamentul cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice
la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, la care asocierea topiramatului cu fenitoină poate
determina o creştere a concentraţiei plasmatice a fenitoinei. Acest lucru este posibil datorită inhibării unei
izoforme polimorfe a unei enzime specifice a (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi
care prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie
monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că administrarea
concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale
lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În plus, nu a existat nicio
schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, în timpul administrării sau
după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate prin
intermediul acestei enzime (de exemplu, diazepam, imipramină, moclobemidă, proguanil, omeprazol).
Efectul altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topiramat poate
necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la
obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce schimbări
clinice semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topiramatului şi, astfel, nu justifică ajustarea dozei
de Topiramat . Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent Concentraţia plasmatică a
MAE Concentraţia plasmatică a
topiramatului
Fenitoină ↔** ↓
Carbamazepină ↔ ↓
7
Acid valproic ↔ ↔
Lamotrigină ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidonă ↔ NS
↔ = fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = concentraţiile plasmatice cresc la unii pacienţi
↓ = concentraţiile plasmatice scad
NS = nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
digoxinei a scăzut cu 12% datorită administrării concomitente de Topiramat Actavis. Relevanţa clinică a
acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topiramat Actavis este introdus sau întrerupt la pacienţii ce
urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a digoxinei
serice.
Deprimante ale activităţii SNC
Administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC nu a fost
evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să nu fie utilizat concomitent cu alcoolul etilic sau cu
alte medicamente deprimante ale SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în cazul
administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu au fost realizate studii clinice care să evalueze
această posibilă interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi administrarea unui medicament
contraceptiv oral combinat care conţine 1 mg noretindronă (NET) plus 35 μg etinilestradiol (EE)
concomitent cu topiramat, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a fost asociată
cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele
contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ la doze de 200, 400, şi
800 mg/zi (18%, 21% şi respectiv, 30%) când topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la
pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, topiramatul (de la 50- 200 mg/zi la voluntari
sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ expunerea la NET. Deşi a
existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 200-800 mg/zi (la
pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru
dozele cuprinse între 50-200 mg/zi (la voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu
este cunoscută. Posibilitatea scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate
trebuie luată în considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate
împreună cu topiramat.
Pacientele care iau contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare care apare în
cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi s-a observat o reducere (cu 18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul
administrării concomitente cu topiramat 200 mg pe zi. La pacienţii cu tulburări bipolare, farmacocinetica
litiului nu a fost influenţată în timpul tratamentului cu topiramat în doză de 200 mg pe zi; totuşi a fost
observată o creştere a expunerii sistemice (cu 26% pentru ASC) în urma administrării dozelor de topiramat
de până la 600 mg pe zi. Concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată în timpul administrării
concomitente cu topiramat.
8
Risperidonă
Studiile de interacţiune medicamentoasă, efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu tulburări bipolare, în
cadrul cărora s-au administrat doze unice şi doze repetate, au evidenţiat rezultate similare. În timpul
administrării concomitente cu topiramat, în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg pe zi, s-a constatat o
reducere a expunerii sistemice la risperidonă (administrată în intervalul de doze cuprinse între 1 şi 6 mg pe
zi) (reducere cu 16% şi 33% a ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv de 400 mg pe zi).
Oricum, s-au constatat modificări minime în farmacocinetica fracţiunii antipsihotice active totale
(risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi nicio modificare a farmacocineticii 9-hidroxirisperidonei. Nu s-au
observat modificări semnificative clinic ale expunerii sistemice la risperidonă şi 9-hidroxirisperidonă sau
topiramat. În cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu risperidonă existent (1-6 mg pe zi), evenimentele
adverse au fost raportate mult mai frecvent decât înaintea introducerii topiramatului în doze de 250-400 mg
pe zi (90% şi respectiv 54%). Cele mai frecvente EA în cazul asocierii topiramatului la tratamentul cu
risperidonă au fost: somnolenţă (27%), parestezii (22%), şi greaţă (18%).
Hidroclorotiazidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănatoşi a evaluat parametrii farmacocinetici
ai HCTZ (25 mg la 24h) şi ai topiramatului (96 mg la l2h), la starea de echilibru plasmatic, atunci când
HCTZ a fost administrată singură sau concomitent cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că
C
max a topiramatului a crescut cu 27% şi ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost asociată tratamentului cu
topiramat. Semnificaţia clinică a acestui rezultat este necunoscută. Asocierea HCTZ la tratamentul cu
topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Parametrii farmacocinetici ai HCTZ la starea de
echilibru nu au fost influenţati semnificativ de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele
analizelor de laborator au arătat o scădere a concentraţiei plasmatice de potasiu după administrarea de
topiramat sau HCTZ, care este mai accentuată atunci când HCTZ şi topiramatul sunt administrate
concomient.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat parametrii farmacocinetici
ai metforminei şi topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată în monoterapie sau
simultan cu topiramatul. Rezultatele acestui studiu au indicat că valorile medii ale C
max şi ASC0-12h pentru
metformină au crescut cu 18% şi respectiv 25% în timp ce media CL/F a scăzut la 20% când metformina a
fost administrată concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat t
max al metforminei. Semnificaţia
clinică a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic
după administrare orală a topiramatului pare să fie redus când se administrează împreună cu metformina.
Mărimea modificării clearance-ului este necunoscută. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra
farmacocineticii topiramatului este neclară.
Când Topiramat Actavis este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformin, atenţia
trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la voluntari sănătoşi, a evaluat farmacocinetica la starea
de echilibru a topiramatului şi pioglitazonei, administrate în monoterapie şi concomitent. S-a observat o
scădere cu 15% a ASC τ, ss a pioglitazonei, fără nicio modificare a Cmax,ss. Aceste rezultate nu au fost
semnificative statistic. Mai mult, s-a observat o scădere cu 13%, respectiv 16% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ
,ss ale metabolitului activ hidroxi-, precum şi o scădere cu 60% a valorilor Cmax,ss şi ASCτ,ss ale
metabolitului activ ceto-. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate. Atunci când se adaugă
topiramat la terapia cu pioglitazonă sau când pioglitazona este adăugată la terapia cu topiramat, trebuie
acordată o atenţie deosebită monitorizării de rutină a pacienţilor, pentru un control adecvat al statusului
diabetului zaharat.
Gliburidă
În cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă, realizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, s-a
evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a gliburidei (5 mg pe zi), administrată în monoterapie şi
concomitent cu topiramat (150 mg pe zi). S-a constatat o reducere cu 25% a ASC
24 a gliburidei, în timpul
administrării de topiramat. De asemenea, a scăzut expunerea sistemică la metaboliţii activi ai gliburidei, 4-
9
trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-gliburidă (M2), cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica la
starea de echilibru a topiramatului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă cu gliburidei.
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu topiramat,
trebuie efectuată o monitorizare atentă, pentru a se asigura un control adecvat al statusului diabetului zaharat.
Orlistat
Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu orlistat în asociere cu antiepileptice cum sunt valproat şi
lamotrigină, în cazul cărora nu poate fi exclusă o relaţie de cauzalitate cu o eventuală interacţie. Orlistat
poate determina diminuarea absorbţiei antiepilepticelor, ducând la pierderea controlului asupra crizelor
convulsive.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramat, administrat concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate creşte riscul de
nefrolitiază. În timpul utilizării de topiramat, medicamentele de acest tip trebuie evitate, deoarece pot să
genereze un mediu fiziologic care să crească riscul de formare a calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamoniemie, cu sau fără
encefalopatie, la pacienţii care au tolerat numai unul dintre medicamente, administrat în monoterapie. În
majoritatea cazurilor, simptomele şi semnele s-au remis odată cu întreruperea unuia dintre medicamente.
Această reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Nu s-a stabilit asocierea
hiperamonemiei cu administrarea de topiramat în monoterapie sau cu tratamentul concomitent cu alte
medicamente antiepileptice.
La utilizarea concomitentă a topiramatului cu acid valproic (AVP) a fost raportată hipotermie, definită ca
scăderea neintenţionată a temperaturii bazale sub 35°C, atât asociată cu hiperamonemie cât şi în absenţa ei.
Această reacţie adversă poate apărea la pacienţii trataţi concomitent cu topiramat şi valproat, după începerea
tratamentului cu topiramat sau după creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică a medicamentelor
S-au realizat studii clinice pentru evaluarea interacţiunilor farmacocinetice potenţiale între topiramat şi alte
medicamente. Mai jos sunt prezentate pe scurt modificările valorilor Cmax sau ASC, ca urmare a
interacţiunilor. În cea de-a doua coloană (concentraţia plasmatică a medicamentului administrat concomitent)
este descris efectul asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent, prezentat în
prima coloană, atunci când se adaugă topiramat. În cea de-a treia coloană (concentraţia plasmatică a
topiramatului) este descris modul în care este modificată concentraţia plasmatică a topiramatului ca urmare a
administrării concomitente a unuia dintre medicamentele enumerate în prima coloană.
Rezumatul rezultatelor din cadrul studiilor suplimentare de farmacocinetică privind interacţiunile
medicamentoase
Medicament administrat
concomitent
Concentraţia plasmatică a
medicamentului administrat
concomitent
a Concentraţia plasmatică a
topiramatului
a
Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC ale metabolitului
nortriptilină NS
Dihidroergotamină (administrare orală
şi subcutanată) ↔ ↔
10
Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC a
metabolitului obţinut prin
reacţia de reducere NS
Propranolol ↔ creştere cu 17% a Cmax a 4–
OH propranololului (topiramat
50 mg la intervale de 12 h) creştere cu 9% şi 16% a Cmax
creştere cu 9% şi 17% a ASC
(40 mg şi respectiv 80 mg
propranolol la intervale de 12 h)
Sumatriptan (administrare orală şi
subcutanată) ↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem Scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi scădere cu 18% a
DEA şi ↔pentru DEM* Creştere cu 20% a ASC
Venlaflaxină ↔ ↔
Flunarizină Creştere cu 16% a ASC
(topiramat 50 mg la 12 h)b ↔ a valorile exprimate în procente (%) reprezintă modificări ale valorii medii de Cmax sau ASC, în cadrul
tratamentului concomitent, comparativ cu administrarea în monoterapie
↔fără efect asupra valorilor C
max şi ASC (modificări < 15 %) ale substanţei nemodificate
NS = nu există studii
*DEA= dez-acetil-diltiazem DEM= N-demetil-diltiazem
bASC a flunarizinei a crescut cu 14% la subiecţii trataţi cu flunarizină în monoterapie. Creşterea expunerii
poate fi atribuită acumulării de medicament din timpul obţinerii stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Există date care indică faptul că monoterapia cu topiramat în primul trimestru de sarcină, a crescut riscul de
malformaţii congenitale la copii (de exemplu, defecte craniofaciale, cum ar fi cheiloschizis/palatoschizis,
hipospadias, şi anomalii care implică diverse sisteme ale corpului). Datele au arătat o creştere de aproximativ
de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore în asociere cu topiramat în monoterapie, comparativ
cu un grup de referinţă fără tratament cu medicamente antiepileptice. În plus, a existat o prevalenţă mai mare
de greutate mică la naştere (<2500 de grame), în urma tratamentului cu topiramat decât în grupul de
referinţă.
Topiramatul a avut efect teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. La şobolani, topiramatul traversează bariera
fetoplacentară.
În plus, aceste date precum şi alte studii sugerează faptul că, în comparaţie cu monoterapia, ar putea exista un
risc crescut de apariţie a efectelor teratogene asociate utilizării medicamentelor antiepileptice în politerapie.
Topiramat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, iar femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode
contraceptive adecvate dacă urmează tratament cu Topiramat.
Studiile la animale au dovedit că topiramatul se excretă în laptele matern. Excreţia topiramatului în laptele
uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente sugerează o excreţie în proporţie
mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece poate afecta sugarul, trebuie luată decizia dacă se întrerupe
fie alăptarea, fie tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă
(vezi punctul 4.4).
Indicaţia de epilepsie
În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată despre riscurile
cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi riscul potenţial al medicamentului pentru făt.
Indicaţia de prevenţie a migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă eficace
de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramat are o influenţă slabă până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Topiramat acţionează la nivelul sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli şi alte
simptome asociate. De asemenea, poate produce tulburări vizuale şi/sau vedere înceţoşată. Aceste reacţii
adverse pot fi potenţial periculoase la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, în special până când
reactivitatea individuală a pacientului la medicament este stabilită.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice ce au inclus 4111
pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo) care au participat în 20 de studii clinice de tip
dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca
tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsiile parţiale, convulsiile
asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou sau recent diagnosticată sau
în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la moderate ca severitate. RA identificate în
studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate
în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 până la 5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la cel
puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, de tip dublu-orb, cu topiramat) sunt: anorexie, scăderea
apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare anormală,
tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus,
parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, oboseală, iritabilitate şi scădere în
greutate.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii decât la adulţi în studii clinice controlate, de tip dublu-orb,
includ:
scăderea apetitului alimentar
creşterea apetitului alimentar
acidoză hipercloremică
hipokaliemie
tulburări de comportament
agresivitate
apatie
insomnie iniţială
ideaţie suicidară
perturbări ale atenţiei
letargie
tulburarea ritmului circadian al somnului
somn de slabă calitate
lăcrimare în exces
bradicardie sinusală
senzaţie anormală
perturbarea mersului
RA care au fost raportate la copii, dar nu la adulţi în studii controlate de tip dublu-orb includ:
eozinofilie
hiperactivitate psihomotorie
12
vertij
vărsături
hipertermie
febră
dificultăţi de învăţare
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice Scădere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţa de cristale în
urină, test anormal
pentru
mersul în tandem,
scăderea numărului
de
leucocite din sânge Scăderea
valorilor
sanguine ale
bicarbonatului
Tulburări
cardiace Bradicardie,
bradicardie
sinusală, palpitaţii,
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie Leucopenie,
trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie Neutropenie*
Tulburări ale
sistemului
nervos Parestezie,
somnolenţă
ameţeli Tulburări de
atenţie,
tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări
mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor,
letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie,
tremor
de intenţie,
sedare Reducerea stării de
conştienţă, convulsii
de tip grand mal,
defect al câmpului
vizual, convulsii
parţiale complexe,
tulburări de vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă, tulburări
senzoriale ,salivare,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală posturală,
somn de calitate
slabă, senzaţie
de arsură, pierderea
acuităţii senzoriale,
parosmie, sindrom
cerebelos, disestezie,
hipogeuzie, stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie, disfazie,
neuropatie periferică,
presincopă, distonie,
furnicături. Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hipoosmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului la
stimuli
Tulburări Vedere Reducerea acuităţii Cecitate Glaucom cu
13
oculare înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere vizuale, scotom,
miopie*,
senzaţii anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
lăcrimare excesivă,
fotopsie,
midriază, presbiopie unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant
edemul
pleoapelor*
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie unghi închis*,
maculopatie*,
tulburări de
mişcare a
ochilor*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie, Surditate, surditate
unilaterală, surditate
neurosenzorială,
disconfort auricular,
deficienţă de auz
Tulburări
hepatobiliare Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee,
epistaxis,
congestie
nazală,
rinoree Dispnee de efort,
hipersecreţie sinusală
paranazală, disfonie Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
diaree, Vărsături,
constipaţie,
dureri în
etajul
abdominal
superior,
dispepsie,
dureri
abdominale,
uscăciunea
gurii,
disconfort la
nivelul
stomacului,
parestezie
orală,
gastrită,
disconfort
abdominal Pancreatită,
flatulenţă,
boală de reflux
gastroesofagian,
durere în
etajul abdominal
inferior,
hipoestezie orală,
sângerare gingivală,
distensie abdominală,
disconfort epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie salivară,
durere orală,
halitoză, glosodinie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Nefrolitiază ,
polakiurie,dis
urie Calcul urinar,
incontinenţă
urinară, hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă, colici
renale,
durere renalăCalcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
14
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
prurit Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem,
prurit generalizat,
erupţii
cutanate maculare,
modificarea culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, umflarea
feţei Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
multiform*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări
musculoschel
etice
şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii,
spasme
musculare,
mialgii,
crampe
musculare,
slăbiciune
musculară,
dureri
toracice
musculo-
scheletice Edem articular*,
rigiditate
musculo-scheletică,
durere
în flancuri, oboseală
musculară Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar Acidoză metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului alimentar,
polidipsie Acidoză
hipercloremică
Infecţii şi
infestări Rinofaringi
tă*
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială bufeuri Fenomenul
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Oboseală Pirexie,
astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală,
stare
generală de
rău Hipertermie, sete,
simptome
asemănătoare
gripei*, lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie
de ebrietate, senzaţie
de
nervozitate Edem al feţei,
calcinoză
Circumstanţe
sociale Dificultăţi de învăţare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate Edem alergic*,
edem
conjunctival*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncţie erectilă,
disfuncţie sexuală
Tulburări Depresie Bradifrenie, Ideaţie suicidară, Manie,
15
psihice insomnie,
tulburări ale
limbajului
expresiv,
anxietate,
stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă,
furie,
comportament
anormal tentativă
de suicid, halucinaţii,
tulburare psihotică,
halucinaţii auditive,
halucinaţii vizuale,
apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de somn,
labilitate afectivă,
scăderea libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie,
dispoziţie euforică,
paranoia, perseverare,
atac
de panică, stare de
tristeţe,
tulburări de lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare afectivă,
gândire anormală,
pierderea libidoului,
indiferenţă, insomnie
de
menţinere, atenţie
scăzută,
trezire dimineaţa
devreme, reacţie de
panică, stare
euforică.tulburări de
panică,
sentiment de
disperare*,
hipomanie
* indentificată ca RA în timpul raportărilor spontane de după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost calculată
pe baza datelor din studiile clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome:
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele clinice
nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu mai multe
medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul de topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament:
În supradojazul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj gastric
sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al topiramatulului in vitro.
16
Tratamentul trebuie sa fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să fie bine hidratat. Hemodializa
s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC: N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul precis prin care topiramatul îşi
exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt cunoscute. Studiile
electrofiziologice şi biochimice pe culturi de neuroni au identificat trei proprietăţi care pot contribui la
eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu dependentă de
stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat receptorii GABAA, şi a
potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni, sugerând faptul că topiramatul
potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care modulează
receptorii GABAA.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta poate
modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un efect clar
asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste efecte ale
topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 μM şi 200 μM, cu minimum de
activitate observată în intervalul 1 μM până la 10 μM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai
slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este considerat o
componenetă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de convulsii maximale
induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de epilepsie la rozătoare, care
includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană (ŞES) precum şi convulsii tonice şi
clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate
redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau fenobarbital
au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a demonstrat o
activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile, controlate, cu topiramat ca tratament adjuvant nu a fost
demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru ale topiramatului şi
eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a toleranţei la om.
Convulsii de tip absenţă
Rezultatele a două studii (CAPSS-326 şi TOPMAT-ABS_001) au arătat că tratamentul cu topiramat nu
reduce frecvenţa convulsiilor de tip absenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Formele farmaceutice de comprimat filmat şi de capsulă sunt bioechivalente.
17
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp de
înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări
semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi administrat
fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de topiramat nu este
necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile plasmatice şi eficacitatea
sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul este absorbit rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea pe cale orală de 100 mg topiramat
la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 μg/ml a fost obţinută în decurs de 2
până la 3 ore (Tmax).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de
14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a observat un
situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la concentraţii
plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu doza. Volumul
mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la 100 la 1200 mg. S-a
observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu valori pentru femei de circa
50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai mare de ţesut adipos din organismul
pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50% la
pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilalare, hidroliză şi glucuronoconjugare,
au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi fecale umane. Fiecare metabolit reprezintă mai
puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma administrării de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care
au păstrat cea mai mare parte din structura de topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate
anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin rinichi
(cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată nemodificată în
urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50 mg şi de 100 mg
topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv, 17 ml/min. Există
dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de studii efectuate la
şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a observat o creştere
semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul plasmatic la om este de
aproximativ 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta are o
farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este lineară cu un clearance plasmatic ce rămâne
constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la doze orale unice între
100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este nevoie de 4 până la 8 zile
pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea medie a Cmax în urma dozelor
orale repetate de 100 mg , administrate de două ori pe zi la subiecţi sănătoşi a fost de 6,76 μg/ml. După
administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat de două ori pe zi, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de ore.
18
Administrarea în doze repetate de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe zi, concomitent cu
fenitoina sau carbamazepina arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor plasmatice ale
topiramatului.
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală (CLCR ≤ 60
ml/min), şi clearance-ul plasmatic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal al bolii. În
consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari pentru o doză dată la
pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. Topiramatul este eficace
eliminat din plasmă prin hemodializă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată până
la severă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament adjuvant,
este lineară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru care cresc
proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru aceeaşi doză în mg/kg
pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele antiepileptice cu rol inductor
pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării unor
doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau femelele de
şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, topiramatul a demonstrat că are efecte teratogene la speciile studiate (şoareci,
şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale în cazul
dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale la şoareci a
crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii fetale
şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte teratogene (defecte
ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri, a fost observată toxicitate
maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în
cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene (malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120
mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul inhibitorilor de
anhidrază carbonică, care nu au fost asociate cu malformaţii la om. Efectele asupra creşterii au fost exprimate
şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate
cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera
placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi pe
perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat toxicităţi
similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea creşterii în
greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra creşterii osului lung
(tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive şi din perioada anterioară
înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi procesului de învăţare), asupra
împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Manitol (E 421)
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului de 25 mg:
Opadry II 85F18422, alb (alcol polivinilic, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, talc)
Filmul comprimatului de 50 mg;
Opadry II 85G32312, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, lecitină (soia)
(E 322), oxid galben de fer (E 172)
Filmul comprimatului de 100 mg;
Opadry II 85G32313, galben (alcool polivinilic, talc, dioxid de titan (E 171), macrogol 3350, oxid galben de
fer (E 172), lecitină (soia) (E 322)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Topiramat Actavis 25 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din A1/PVC-A1-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
20
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Topiramat Actavis 50 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Topiramat Actavis 100 mg, comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 14 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 7 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 10 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 14 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 20 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 28 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 30 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 40 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 50 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 56 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 60 comprimate filmate
Cutie cu 1 flacon din polietilenă a 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
21
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Topiramat Actavis 25 mg, comprimate filmate: 9824/2017/01-21
Topiramat Actavis 50 mg, comprimate filmate: : 9825/2017/01-21
Topiramat Actavis 100 mg, comprimate filmate: : 9826/2017/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
