KETILEPT 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketilept 25 mg comprimate filmate
Ketilept 100 mg comprimate filmate
Ketilept 150 mg comprimate filmate
Ketilept 200 mg comprimate filmate
Ketilept 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ketilept 25 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 28,78 mg)
Ketilept 100 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 115,13 mg)
Ketilept 150 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 172,7 mg)
Ketilept 200 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 230,26 mg)
Ketilept 300 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 345,4 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat Ketilept 25 mg conţine lactoză monohidrat 4 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 100 mg conţine lactoză monohidrat 16 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 150 mg conţine lactoză monohidrat 24 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 200 mg conţine lactoză monohidrat 32 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 300 mg conţine lactoză monohidrat 48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Ketilept 25 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "201" pe o faţă şi "E" pe cealaltă faţă.
Ketilept 100 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "E202" pe o faţă.
Ketilept 150 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare roz pal, fără miros sau aproape fără
miros, având marcat 2 "E" aşezaţi în poziţie opusă pe o faţă şi o linie mediană pe ambele fețe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Ketilept 200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, fără miros sau aproape fără
miros, având marcat "E204" pe o faţă.
Ketilept 300 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "E205" pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketilept este indicat pentru :
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul bolii bipolare :
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii la care episodul maniacal
sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Doze
Adulţi
Tratamentul schizofreniei
În tratamentul schizofreniei Ketilept trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru
primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg
(Ziua 4). Începând cu Ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace recomandată de 300 -
450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi
ajustată în intervalul 150-750 mg/zi.
Tratamentul episoadelor maniacale asociate tulburării bipolare
În tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară Ketilept trebuie administrat de
două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200
mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Ajustarea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi
începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor fi mai mari de 200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace recomandată este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Tratamentul episoadelor depresive majore în tulburarea bipolară
Ketilept trebuie administrat o dată pe zi înainte de culcare.
Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200
mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este 300 mg.
În cadrul studiilor clinice, nu s-a observat niciun beneficiu suplimetar la grupul tratat cu 600 mg, faţă
de cel tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg.
Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul
tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au
indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg.
Prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive sau mixte în cadrul tulburării bipolare
3
pacienţii care au răspuns la quetiapină folosită pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să
continue tratamentul cu aceeaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi administrate de două ori pe zi. Se
recomandă folosirea celei mai scăzute doze eficiente ca tratament de întreţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă sporită la administrarea Ketilept la vârstnici, în
special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei.
Ritmul de creştere treptată a dozelor poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea
utilizată în cazul pacienţilor mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Clearance-ul plasmatic al quetiapinei după administrare orală a fost scăzut cu 30-50% la pacienţii
vîrstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Ketilept nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
de date despre utilizarea acestuia la acest grup de pacienţi. Datele existente din studiile clinice
placebo-controlate sunt prezentate la punctele 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei
iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25
mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Mod de administrare
Ketilept poate fi administrat cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă quetiapină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi
de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ketilept este indicat pentru tratamentul mai multor indicaţii terapeutice, si de aceea profilul de
siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza
care se administrează.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de date
asupra utilizării acesteia la acest grup de pacienţi. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus
faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct 4.8), unele reacţii adverse s-au
produs cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea apetitului
alimentar, creşteri ale valorii prolactinei serice, vărsături, rinită, și sincopă) sau pot avea implicații
diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi a fost identificată o
reacţie adversă care nu fusese observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost, de asemenea
observate, modificări ale testelor funcţiei tiroidei la copii şi adolescenţi.
4
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii sau maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung
asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi
pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie în tulburarea afectivă bipolară (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia remisiei semnificative. Este
posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent până apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică generală arată faptul că
riscul de suicid poate creşte în etapele timpurii ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă
apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă controlate cu placebo efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, a fost observat un risc ridicat de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi (tineri cu vârsta sub 25 de ani) care erau trataţi cu quetiapină comparativ cu cei trataţi cu
placebo (3,0% vs. 0%).
Utilizare greșită
și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Prescrierea quetiapinei la pacienți cu antecedente
de abuz de alcool și droguri trebuie să se facă cu precauție.
Risc metabolic
Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic,
incluzând schimbări ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidele, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați la inițierea tratamentului și controlați cu regularitate în timpul
tratamentului. Agravarea acestor parametrii trebuie gestionată corespunzător din punct de vedere clinic
(vezi de asemenea pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
5
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie în tulburarea bipolară, instalarea
acestui simptom s-a produs în mod obişnuit în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de
intensitate scăzută până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot
necesita un contact mai frecvent pentru minim 2 săptămâni de la apariţia somnolenţei, sau până la
ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerarea întreruperea tratamentului.
Hipotensiune ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi titrare a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi),
în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc
cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Se recomandă o atenţie sporită la utilizarea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Reducerea dozei sau
scăderea lentă a dozelor trebuie luată în considerare dacă apare hipotensiune ortostatică, în special la
pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienți care au utilizat quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții care primesc tratament concomitent cu deprimante ale sistemului
nervos central și care au prezentat în antecedente sau prezintă risc de apnee în somn, cum sunt
persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe privind incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu
quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu
istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu
antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu tratamentul cu
quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermia, afectarea statusului mintal,
rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În acest caz, se
recomandă întreruperea tratamentului cu quetiapină şi prescrierea unui tratament medical de susţinere
adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată.
Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat unele cazuri cu evoluție letală. Printre factorii de risc
posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă
de medicamente în antecedente. Cu toate acestea au fost semnalate unele cazuri la pacienți fără factori
6
de risc în antecedente. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X
109/L. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o
numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109) (vezi pct. 5.1)
Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau febră, mai ales în absența
unor factori obiectivi predispozanți, și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.
Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi datorate
agranulocitozei sau prezenței unei infecții (cum sunt febra, slăbiciune, letargie, sau gât inflamat)
oricând în timpul tratamentului cu Ketilept. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul
de leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.
Efecte anticolinergice (muscarinice):
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie de prostată semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie inițiat doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă
este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu
valproatul de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemia
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată rar hiperglicemie şi/sau apariţia sau exacerbarea
diabetului zaharat preexistent ocazional asociat cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu
evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale,
care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate
cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic,
incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie
(cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de
risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului
glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
În studiile clinice cu quetiapină a fost observată o creştere a
valorilor trigliceridelor, a LDL
colesterolului şi a colesterolului total şi o scădere a HDL colesterolului (vezi pct. 4.8). Creşterea
valorilor lipidelor trebuie abordată terapeutic după cum este necesar din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
7
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatia și miocardita, deși
nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu administrarea quetiapinei. Tratamentul cu quetiapină
trebuie re-evaluat la pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamenului cu quetiapină, au fost descrise simptome grave de întrerupere ca
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeală şi iritabilitate. Din acest motiv se recomandă
întreruperea gradată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
O creştere de aproximativ 3 ori a riscului de evenimente adverse cerebrovasculare a fost observat în
studiile clinice randomizate, placebo-controlate, cu câteva antipsihotice atipice la pacienţi cu demenţă.
Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă
pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei comparativ cu placebo. Totuşi 2
studii placebo-controlate cu durată de 10 săptămâni cu quetiapină la aceeaşi categorie de pacienţi
(n=710, vârsta medie: 83 ani; vârstă cuprinsă între 56-99 ani) au pus în evidenţă faptul că incidenţa
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% faţă de 3,2% în grupul la care s-a
administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei
grupe de pacienţi.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată în timpul tratamentului cu quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu prudenţă în cazul pacienţilor cu risc de aspiraţie pulmonară.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate după administrarea quetiapinei (v
ezi pct. 4.8). Au fost semnalate cazuri cu
sfârșit letal raportate la pacienți care au risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cazurile în care
s-au administrat concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care
nu s-au raportat simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paraliticus trebuie
atent monitorizați și trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la tratamentul cu medicamentele
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu
quetiapină şi trebuie luate măsuri preventive.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4 Lipide), litiază biliară şi consum de alcool.
8
Alte informaţii
Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în tratamentul episoadelor acute maniacale
moderate până la severe sunt limitate; totuşi asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele
clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
Lactoză
Ketilept conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice
(muscarinice) (vezi pct. 4.4).
CYP 3A4 este principala enzima a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei.
Într-un studiu de interacţiune la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a quetiapinei (25 mg)
cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC a
quetinapinei. Având în vedere acest lucru administrarea concomitentă a quetiapinei şi a inhibitorilor
CYP3A4 este contraindicată. De asemenea, nu se recomandă consumul de suc de grapefruit în timpul
tratamentului cu quetiapină.
În cadrul unui studiu cu administrare de doze multiple la pacienţi, pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrată înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un cunoscut inductor al
enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere
semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată prin ASC) în medie cu 13% faţă de expunerea în cazul administrării
quetiapinei în monoterapie, cu toate că la unii pacienţi s-a semnalat o afectare mai mare. Ca o
consecinţă a acestei interacţiuni, concentraţia plasmatică poate fi mai mică, ceea ce poate afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoina (inductor al enzimelor microzomale) determină
o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii
trataţi cu un inductor enzimatic hepatic, începerea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc
numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile
asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare
a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar,
cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4.)
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) sau
fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu antipsihotice ca risperidona şi haloperidolul. Administrarea
concomitentă a quetiapinei cu tioridazina determină creșterea cu aproximativ 70% a clearance-ului
plasmatic al quetiapinei.
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu s-au modificat când a fost administrată în asociere cu
cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
9
În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrarea de litiu și
quetiapină cu placebo și quetiapină la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență
crescută a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență, și creșteri ale greutății
corporale la grupul la care s-a administrat litiu cu quetiapină față de placebo cu quetiapină (vezi pct.
5.1).
Administrarea concomitentă de valproat cu quetiapină nu a determinat modificări ale farmacocineticii
acestora într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu retrospectiv la
copii şi adolescenţi care au primit valproat de sodiu, quetiapină sau amândouă a fost pusă în evidenţă o
incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei la grupul care a primit medicaţie asociată faţă de
grupul tratat cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune ale quetiapinei cu cele mai frecvent utilizate medicamente
cardiovasculare.
Este necesară atenţie la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicaţie cunoscută a influenţa
balanţa hidro-electrolitică sau a prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii care au luat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Există o cantitate moderată de date publicate de expunere în timpul sarcinii (între 300-1000 sarcini),
incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului
de apariție a malformațiilor datorate tratamentului. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate
trage o concluzie. Studiile la animale au pus în evidență o toxicitate în ceea ce privește funcția de
reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul trei
Expunerea nou-născuţilor la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapina) în timpul trimestrului 3
de sarcină prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse după naştere incluzând simptomele
extrapiramidale şi/sau de întrerupere care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate agitaţie,
hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă
nou-născuţii trebuie atent monitorizaţi.
Alăptarea
Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern la om,
excreția quetiapinei la doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficiente, decizia de
întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu quetiapină trebuie luată ținând cont de
beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind
creșterea nivelelor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare
la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă mintală. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să
nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
10
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (> 10%) sunt
somnolenţă, senzație de amețeală, cefalee, xerostomie, simptome de întrerupere, creșterea nivelelor
plasmatice de trigliceride, creșterea concentrației plasmatice a colesterolului total (predominant LDL
colesterol), scăderea concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scăderea valorilor
hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabel 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10,000 și <1/1000), foarte rare
(<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice
și limfatice Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie1,28
scăderea
numărului de
neutrofile,
creșterea
numărului de
eozinofile
27
Neutropenie1,
Trombocitopenie,
anemie, scăderea
numărului de
trombocite
13
Agranulocito
ză26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacție
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
T
424 total,
scăderi ale
T
424 liber,
scăderi ale
T
324 total,
creșteri ale
TSH
24
Scăderi ale T324
liber,
hipotiroidism21 Secreţia
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 30
Scăderea
HDL
colesterolului
17
Apetit
alimentar
crescut,
creşterea
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemic
e
6,30 Hiponatremie
19,
diabet zaharat1,5
Exacerbarea unui
diabet zaharat
pre-existent Sindrom
metabolic
29
11
, 30, Creştere
ponderală8,30,
Tulburări
psihice Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20 Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie asociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16
,
cefalee,
simptome
extrapiramidal
e
1,21
dizartrie Convulsii1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Diskinezie
tardivă
1,5,
sincopă4,16
Tulburări
oculare Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
palpitații23 Prelungirea
intervalului
QT
1,12,18,
bradicardie32
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,16
Tromboembo
lism venos1
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale Dispnee23Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături
25
Disfagie7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us paraliticus
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
alaninaminotr
ansferazei
serice (ALT)
3
Creșteri ale
concentrațiilo
r plasmatice a
gama-GT
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
aminotransferaze
i (AST)
3 Icter
5,
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Angioedem5
, sindrom
Stevens-
Johnson
5
Necroliză
epidermică
toxică, eritem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Retenție urinară
Condiții în Sindrom de
12
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală întrerupere
neonatal31
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncție
sexuală Priapism,
galactoree,
mărire de
volum a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie
uşoară, edem
periferic,
iritabilitate,
pirexie Sindrom
neuroleptic
malign1,
hipotermie
Investigații
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
din sânge
14
(1) vezi pct. 4.4 .
(2) Somnolenţa poate să apară, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea
dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
(3) La unii pacienţi cărora li s-a administrat quetiapină s-au observat creşteri asimptomatice (de la
valori normale la valori > 3 x ULN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)
sau ale valorilor gamma-GT. Aceste creşteri au fost în general reversibile la tratamentul continuu cu
quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate alpha
1-adrenergică, quetiapina poate provoca în mod
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă,
în special în timpul perioadei iniţiale de ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată pornind doar de la datele obţinute după punerea
pe piaţă a medicamentului.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mg/dL) sau glicemie
postprandială ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mg/dL) cel puţin o dată.
(7) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost
observată doar în studiile clinice asupra depresiei asociate tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu mai mult de 7% faţă de greutatea de la începutul studiului. Se
întâmplă predominant în timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) În cadrul studiilor clinice placebo-controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului.
13
(10) Trigliceride ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1,694
mmol/L) (pacienţi cu vârsta 18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) la bărbaţi;
>30μg/L (>1304,34 pmol/L) la femei la toate determinările.
(16) Poate duce la căderi.
(17) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţi; 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei
la toate determinările.
(18) Incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥450
msec cu o creştere ≥30 msec. În cadrul studiilor clinice placebo-controlate cu quetiapină schimbarea
medie şi incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare clinic semnificativă este similară între
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la < 132 mmol/l cel puţin o dată.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei sub 13g/dl (8,07mmol/l) la bărbaţi şi sub 12g/dl (7,45mmol/l) la
femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
quetiapină, în toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a hemoglobinei a
fost de -1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber
sunt definite ca 5 mIU/L la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârtsnici (cu vârstă ≥65 de ani).
(26) Bazate pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10
9/L la valori 1 x 10
9 celule/L în orice moment.
14
(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X109 celule/L în orice
moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicemia şi lipemia (Vezi pct. 4.4).
(31)Vezi pct. 4.6.
(32) Pot să apară la începerea sau imediat după începerea tratamentului şi sunt asociate cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe raportările reacţiilor adverse de
bradicardie şi reacţii asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită, infarct miocardic şi
torsadă a vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Aceleaşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu
au fost identificate la populaţia adultă.
Tabel 2 RAM la copii și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut cu o
frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la
populația adultă
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; >
26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o
creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10
mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
(3) Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
15
(4) Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.
Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă și sfârșit letal.
Pacienţii cu boală cardiacă severă preexistentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului. (vezi pct. 4.4. Hipotensiune arterială).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea ventilaţiei şi
monitorizarea şi susţinerea funcţiei cardiovasculare.
Având în vedere datele din literatură, pacienții cu delirium și agitație și cu sindrom anticolinergic clar
stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este
recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negativ al fizostigminei asupra
conductilității cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu
poate fi utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirea
QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine
codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-
HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism
16
la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de
receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse
extrapiramidale (RAE) reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă
față de receptorii benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1-adrenergici,
histaminergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea
afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are o afinitate
moderată spre ridicată față de unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate
contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina a demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic prin
blocarea depolarizării la nivelul sistemului mezolimbic dar nu şi a sistemului nigro-striat ce conţine
neuroni dopaminergici, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică
quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la
haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenia
În trei studii clinice placebo controlate, la pacienţi cu schizofrenie, ce au utilizat doze variabile de
quetiapină, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi grupul placebo, în ceea ce
priveşte frecvenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice. Într-un studiu placebo-
controlat ce a utilizat doze între 75 –750 mg quetiapină/zi nu au fost evidenţiate creşteri ale incidenţei
SEP sau necesitatea de utilizare concomitentă de anticolinergice. Nu a fost verificată eficacitatea pe
termen lung a quetiapinei în cadrul unor studii dublu orb pentru prevenirea recăderilor în schizofrenie.
În cadrul studiilor clinice deschise la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în menţinerea
amliorării clinice în tratamentul continuu la pacienţii care au prezentat un răspuns pozitiv la
tratamentul iniţial, sugerând o eficacitate pe termen lung.
Tulburarea bipolară
În 4 studii placebo-controlate evaluând doze de quetiapină de până la 800 mg pe zi pentru tratamentul
episoadelor de manie moderate până la severe, 2 ca monoterapie şi celelalte ca terapie adjuvantă a
tratamentului cu litiu sau divalproex, nu s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu quetiapină
şi grupul cu placebo cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolinergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie
moderat – severe prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 şi 12 săptămâni, în două studii cu
monoterapie. Nu există date de la studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea quetiapinei
în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie. Datele privitoare la administrarea
quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute, moderat – severe de manie la 3-6
săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia combinată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină în ultima săptămână la pacienții care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi și aproximativ 85% dintre pacienții cu răspuns la tratament au primit
doze din intervalul 400 – 800 mg pe zi.
17
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la
severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina 300 mg şi 600 mg a fost
semnificativ superioară faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapină faţă de cei
trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapina 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recurenţă în cazul oricărui eveniment referitor la dispoziţie (episod de manie, mixt sau depresie).
Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu
sau valproat.
Într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, la care s-a administrat litiu și quetiapină față de
quetiapină la adulți cu episoade severe de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între grupul
care a primit combinația litiu-quetiapină față de quetiapină ca placebo a fost de 2,8 puncte și diferența
procentuală a respondenților (definite ca 50% ameliorare față de inițial a YMRS) a fost de 11% (79%
în grupul litiu+quetiapină față de 68% în grupul quetiapină placebo).
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament), care a evaluat prevenirea recurenţei la
pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia oricărui eveniment de tulburare bipolară
(manie, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I.
Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au
răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu,
rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a
duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie şi manie când este
administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest
aspect este confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
care a descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine timp de 12
ore. Siguranţa şi eficacitatea dozelor ce depăşesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TDM şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-
controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo.
În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu
tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo,
cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo.
18
Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de
exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare
involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de
tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg/zi
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Studiul randomizat cu durata de 6 săptămâni la care s-a administrat litiu și quetiapină față de placebo
la pacienți adulți cu episoade severe de manie a indicat faptul că combinația quetiapinei cu litiu
determină mai multe evenimente adverse (63% față de 48% la quetiapina în combinație cu placebo).
Rezultatele privind siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la
16,8% dintre pacienții din grupul litiu-quetiapină și 6,6% la grupul placebo, majoritatea simptomelor
constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu și 4,9% în grupul placebo.
Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul quetiapină-litiu (12,7%) comparativ cu grupul
quetiapină –placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu–
quetiapină (8,0%) a prezentat creșteri în greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului comparativ cu
pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata
perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate
medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor
randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39
kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg,
comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.
În studiile de scurtă durată, placebo-controlate în monoterapie la pacientii cu număr de neutrofile la
intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost aceeaşi de 0,2% la pacienţii trataţi cu
quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu
comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la intrarea în studiu, incidenţa de
apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9,% , şi incidenţa de apariţie a
cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T
3 sau-T4 şi TSH în aceste
studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate la concetraţiile hormonilor tiroidieni nu au
fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni ale tratamentului cu
quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru 2/3 din toate cazurile,
întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi
T4 liber indiferent de durata terapiei.
19
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg/zi)
versus risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de
pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul
quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic placebo-controlat, cu o durată
de 3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n= 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17
ani). Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a
desfăşurat şi un studiu clinic placebo-controlat, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost excluşi
pacienţii cu o lipsă de răspuns cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50
mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la 100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie
400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800 mg pe zi) folosind creşteri de 100 mg pe zi, administrarea
făcându-se în două sau trei prize zilnic.
În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la
scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe
zi şi –6,56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi.
Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS
50%) au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg
quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.
În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea
iniţială la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de –8,16 pentru administrarea de 400 mg
quetiapină pe zi şi –9,29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei
doze mai mici (400 mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a
fost superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au răspuns tratamentului,
definit ca o reducere
30% de la valoarea iniţială la scorul total PANSS. Atât în tratamentul maniei
cât şi în al schizofreniei dozele mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.
Într-un al treilea studiu placebo controlat în care s-a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți
copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii afective bipolare, nu a fost
demonstrată eficacitatea.
Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de
vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt la copii și adolescenți descrise mai sus cu quetiapină, rata EPS în
grupul activ față de placebo a fost de 12,9% față de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% față de
1,1% în studiul maniei din tulburarea afectivă , și 1,1% față de 0% în studiul privind depresia din
tulburarea bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% față de momentul inițial la grupul activ față de
placebo a fost de 17% față de 2,5% în schizofrenie și tulburarea bipolară, și 13,7% față de 6,8% în
studiul privind depresia în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul activ față
de placebo a fost de 1,4% față de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% față de 0% în mania din
tulburarea bipolară și 1,1% față de 0% în depresia din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei de
urmărire extinsă după terminarea studiului depresiei din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus
două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu
quetiapină în momentul evenimentului.
Siguranța în tratamentul de lungă durată
Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n= 380 pacienţi), cu administrare
de doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind
siguranţa. S-au raportat creşterea tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale
20
şi creşterea nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la
adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În cee ce privește creșterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor
greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu
cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu
quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina este rapid absorbită după administrarea orală şi este metabolizată în proporţie mare .
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de ingestia concomitentă de alimente.
Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este
de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt lineare pentru dozele autorizate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporție de aproximativ 83%.
Metabolizare
Quetiapina este extensiv metabolizată la nivelul ficatului, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv. Investigaţii in vitro au stabilit că CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru
metabolizarea quetiapinei prin intermediul citocromului P450. Norquetiapina se formează şi se
elimină în principal prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21% în materiile fecale.
Quetiapina şi câţiva dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) sunt inhibitori slabi ai activităţii
izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) in vitro. Inhibarea in vitro a
citocromului P450 se observă doar la concentraţii de cel puţin 5-50 ori mai mari decît cele observate
după administrarea la om a unor doze de 300-800 mg/zi. Pe baza acestor rezultate obţinute in vitro,
este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu alte medicamente să determine o
inhibare a metabolizării prin citocromul P450 a celui de-al doilea medicament, semnificativă clinic. În
urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450.
Într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a
activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv 12 ore. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Categorii speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei nu este influenţată de sex.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu 30-50% mai mic faţă de adulţi cu vârsta între 18
şi 65 ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este scăzut cu 25% la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m²), dar valorile clearance-ului individual au fost
în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică:
21
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost date de un eşantion de 9 copii cu vârsta cuprinsă între 10-12 ani şi 12
adolescenţi care au primit un tratament de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La starea de echilibru
nivelele plasmatice ale compusului iniţial-quetiapina- la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani) au fost
în general similare cu cele ale adulţilor, deşi C
max la copii a fost mai mare decît cea observată la adulţi.
Curba ASC şi C
max ale metabolitului activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%,
respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie cu
adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii in vivo şi in vitro nu au pus în evidenţă dovezi de genotoxicitate.
În studiile la animale de laborator expuse la doze clinic relevante au fost observate următoarele
modificări, care însă nu au fost confirmate de studiile clinice pe termen lung.
La şobolan a fost observată o depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide; la maimuţele
cynomolgus s-a observat o hipertrofie a celulelor foliculare tiroidiene, scăderea concentraţiilor
plasmatice de T
3, scăderea concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de hematii şi leucocite; la
câine s-a observat opacitate a cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacitatea cristalinului vezi
pct. 5.1).
În cadrul unui studiu de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii
în greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similare sau ușor mai ridicate ca
cele umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.
În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, s-au observat reducerea fertilității la mascul și
sarcină falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de
sarcini. Aceste efecte sunt relaționate cu nivelurile ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om
din cauza diferenței în controlul hormonal al reproducerii al fiecărei specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ketilept 25 mg, comprimate filmate
Nucleu
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (4,00mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Ketilept 100 mg, comprimate filmate
Nucleu:
22
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (16,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Ketilept 150 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (24,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350,
lactoză monohidrat, dioxid de titan, hipromeloză).
Ketilept 200 mg, comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (32,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350,
lactoză monohidrat, dioxid de titan, hipromeloză).
Ketilept 300 mg, comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (48,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
23
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ketilept 25 mg comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 100 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 150 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 200 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 300 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Medicament eliberat numai pe bază de prescripţie medicală, diagnosticul fiind confirmat de un medic
specialist sau în cadrul spitalicesc şi sub continua supraveghere a unui medic specialist
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
24
4212/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4213/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4214/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4215/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4216/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketilept 25 mg comprimate filmate
Ketilept 100 mg comprimate filmate
Ketilept 150 mg comprimate filmate
Ketilept 200 mg comprimate filmate
Ketilept 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ketilept 25 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 28,78 mg)
Ketilept 100 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 115,13 mg)
Ketilept 150 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 172,7 mg)
Ketilept 200 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 230,26 mg)
Ketilept 300 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină 345,4 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat Ketilept 25 mg conţine lactoză monohidrat 4 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 100 mg conţine lactoză monohidrat 16 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 150 mg conţine lactoză monohidrat 24 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 200 mg conţine lactoză monohidrat 32 mg.
Fiecare comprimat filmat Ketilept 300 mg conţine lactoză monohidrat 48 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Ketilept 25 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "201" pe o faţă şi "E" pe cealaltă faţă.
Ketilept 100 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "E202" pe o faţă.
Ketilept 150 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare roz pal, fără miros sau aproape fără
miros, având marcat 2 "E" aşezaţi în poziţie opusă pe o faţă şi o linie mediană pe ambele fețe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Ketilept 200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, fără miros sau aproape fără
miros, având marcat "E204" pe o faţă.
Ketilept 300 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros
sau aproape fără miros, având marcat "E205" pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketilept este indicat pentru :
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul bolii bipolare :
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore
- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii la care episodul maniacal
sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Doze
Adulţi
Tratamentul schizofreniei
În tratamentul schizofreniei Ketilept trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru
primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg
(Ziua 4). Începând cu Ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace recomandată de 300 -
450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi
ajustată în intervalul 150-750 mg/zi.
Tratamentul episoadelor maniacale asociate tulburării bipolare
În tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară Ketilept trebuie administrat de
două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200
mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Ajustarea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi
începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor fi mai mari de 200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace recomandată este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Tratamentul episoadelor depresive majore în tulburarea bipolară
Ketilept trebuie administrat o dată pe zi înainte de culcare.
Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200
mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este 300 mg.
În cadrul studiilor clinice, nu s-a observat niciun beneficiu suplimetar la grupul tratat cu 600 mg, faţă
de cel tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg.
Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul
tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au
indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg.
Prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive sau mixte în cadrul tulburării bipolare
3
pacienţii care au răspuns la quetiapină folosită pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să
continue tratamentul cu aceeaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi administrate de două ori pe zi. Se
recomandă folosirea celei mai scăzute doze eficiente ca tratament de întreţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă sporită la administrarea Ketilept la vârstnici, în
special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei.
Ritmul de creştere treptată a dozelor poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea
utilizată în cazul pacienţilor mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Clearance-ul plasmatic al quetiapinei după administrare orală a fost scăzut cu 30-50% la pacienţii
vîrstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Ketilept nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei
de date despre utilizarea acestuia la acest grup de pacienţi. Datele existente din studiile clinice
placebo-controlate sunt prezentate la punctele 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei
iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25
mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Mod de administrare
Ketilept poate fi administrat cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă quetiapină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi
de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ketilept este indicat pentru tratamentul mai multor indicaţii terapeutice, si de aceea profilul de
siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza
care se administrează.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de date
asupra utilizării acesteia la acest grup de pacienţi. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus
faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct 4.8), unele reacţii adverse s-au
produs cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creşterea apetitului
alimentar, creşteri ale valorii prolactinei serice, vărsături, rinită, și sincopă) sau pot avea implicații
diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi a fost identificată o
reacţie adversă care nu fusese observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost, de asemenea
observate, modificări ale testelor funcţiei tiroidei la copii şi adolescenţi.
4
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului cu quetiapină
asupra creşterii sau maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung
asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi
pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie în tulburarea afectivă bipolară (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia remisiei semnificative. Este
posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent până apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică generală arată faptul că
riscul de suicid poate creşte în etapele timpurii ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă
apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă controlate cu placebo efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, a fost observat un risc ridicat de evenimente legate de suicid la pacienţii
adulţi (tineri cu vârsta sub 25 de ani) care erau trataţi cu quetiapină comparativ cu cei trataţi cu
placebo (3,0% vs. 0%).
Utilizare greșită
și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Prescrierea quetiapinei la pacienți cu antecedente
de abuz de alcool și droguri trebuie să se facă cu precauție.
Risc metabolic
Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic,
incluzând schimbări ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidele, parametrii metabolici ai
pacienților trebuie evaluați la inițierea tratamentului și controlați cu regularitate în timpul
tratamentului. Agravarea acestor parametrii trebuie gestionată corespunzător din punct de vedere clinic
(vezi de asemenea pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
5
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie în tulburarea bipolară, instalarea
acestui simptom s-a produs în mod obişnuit în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de
intensitate scăzută până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot
necesita un contact mai frecvent pentru minim 2 săptămâni de la apariţia somnolenţei, sau până la
ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerarea întreruperea tratamentului.
Hipotensiune ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi titrare a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi),
în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc
cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Se recomandă o atenţie sporită la utilizarea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Reducerea dozei sau
scăderea lentă a dozelor trebuie luată în considerare dacă apare hipotensiune ortostatică, în special la
pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienți care au utilizat quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții care primesc tratament concomitent cu deprimante ale sistemului
nervos central și care au prezentat în antecedente sau prezintă risc de apnee în somn, cum sunt
persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe privind incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu
quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu
istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu
antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu tratamentul cu
quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermia, afectarea statusului mintal,
rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În acest caz, se
recomandă întreruperea tratamentului cu quetiapină şi prescrierea unui tratament medical de susţinere
adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată.
Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat unele cazuri cu evoluție letală. Printre factorii de risc
posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă
de medicamente în antecedente. Cu toate acestea au fost semnalate unele cazuri la pacienți fără factori
6
de risc în antecedente. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X
109/L. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o
numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc < 1,5 X 109) (vezi pct. 5.1)
Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau febră, mai ales în absența
unor factori obiectivi predispozanți, și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.
Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi datorate
agranulocitozei sau prezenței unei infecții (cum sunt febra, slăbiciune, letargie, sau gât inflamat)
oricând în timpul tratamentului cu Ketilept. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul
de leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.
Efecte anticolinergice (muscarinice):
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie de prostată semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie inițiat doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă
este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu
valproatul de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemia
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată rar hiperglicemie şi/sau apariţia sau exacerbarea
diabetului zaharat preexistent ocazional asociat cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu
evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale,
care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate
cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic,
incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie
(cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de
risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului
glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.
Lipide
În studiile clinice cu quetiapină a fost observată o creştere a
valorilor trigliceridelor, a LDL
colesterolului şi a colesterolului total şi o scădere a HDL colesterolului (vezi pct. 4.8). Creşterea
valorilor lipidelor trebuie abordată terapeutic după cum este necesar din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
7
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatia și miocardita, deși
nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu administrarea quetiapinei. Tratamentul cu quetiapină
trebuie re-evaluat la pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită.
Întreruperea tratamentului
La întreruperea bruscă a tratamenului cu quetiapină, au fost descrise simptome grave de întrerupere ca
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeală şi iritabilitate. Din acest motiv se recomandă
întreruperea gradată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
O creştere de aproximativ 3 ori a riscului de evenimente adverse cerebrovasculare a fost observat în
studiile clinice randomizate, placebo-controlate, cu câteva antipsihotice atipice la pacienţi cu demenţă.
Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă
pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei comparativ cu placebo. Totuşi 2
studii placebo-controlate cu durată de 10 săptămâni cu quetiapină la aceeaşi categorie de pacienţi
(n=710, vârsta medie: 83 ani; vârstă cuprinsă între 56-99 ani) au pus în evidenţă faptul că incidenţa
mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% faţă de 3,2% în grupul la care s-a
administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei
grupe de pacienţi.
Disfagia
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată în timpul tratamentului cu quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu prudenţă în cazul pacienţilor cu risc de aspiraţie pulmonară.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate după administrarea quetiapinei (v
ezi pct. 4.8). Au fost semnalate cazuri cu
sfârșit letal raportate la pacienți care au risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cazurile în care
s-au administrat concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care
nu s-au raportat simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paraliticus trebuie
atent monitorizați și trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la tratamentul cu medicamentele
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu
quetiapină şi trebuie luate măsuri preventive.
Pancreatita
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4 Lipide), litiază biliară şi consum de alcool.
8
Alte informaţii
Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în tratamentul episoadelor acute maniacale
moderate până la severe sunt limitate; totuşi asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele
clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
Lactoză
Ketilept conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice
(muscarinice) (vezi pct. 4.4).
CYP 3A4 este principala enzima a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei.
Într-un studiu de interacţiune la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a quetiapinei (25 mg)
cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC a
quetinapinei. Având în vedere acest lucru administrarea concomitentă a quetiapinei şi a inhibitorilor
CYP3A4 este contraindicată. De asemenea, nu se recomandă consumul de suc de grapefruit în timpul
tratamentului cu quetiapină.
În cadrul unui studiu cu administrare de doze multiple la pacienţi, pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrată înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un cunoscut inductor al
enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere
semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea
sistemică la quetiapină (măsurată prin ASC) în medie cu 13% faţă de expunerea în cazul administrării
quetiapinei în monoterapie, cu toate că la unii pacienţi s-a semnalat o afectare mai mare. Ca o
consecinţă a acestei interacţiuni, concentraţia plasmatică poate fi mai mică, ceea ce poate afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoina (inductor al enzimelor microzomale) determină
o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii
trataţi cu un inductor enzimatic hepatic, începerea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc
numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile
asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare
a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar,
cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4.)
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) sau
fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu antipsihotice ca risperidona şi haloperidolul. Administrarea
concomitentă a quetiapinei cu tioridazina determină creșterea cu aproximativ 70% a clearance-ului
plasmatic al quetiapinei.
Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu s-au modificat când a fost administrată în asociere cu
cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
9
În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrarea de litiu și
quetiapină cu placebo și quetiapină la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență
crescută a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență, și creșteri ale greutății
corporale la grupul la care s-a administrat litiu cu quetiapină față de placebo cu quetiapină (vezi pct.
5.1).
Administrarea concomitentă de valproat cu quetiapină nu a determinat modificări ale farmacocineticii
acestora într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu retrospectiv la
copii şi adolescenţi care au primit valproat de sodiu, quetiapină sau amândouă a fost pusă în evidenţă o
incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei la grupul care a primit medicaţie asociată faţă de
grupul tratat cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune ale quetiapinei cu cele mai frecvent utilizate medicamente
cardiovasculare.
Este necesară atenţie la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicaţie cunoscută a influenţa
balanţa hidro-electrolitică sau a prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii care au luat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Există o cantitate moderată de date publicate de expunere în timpul sarcinii (între 300-1000 sarcini),
incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului
de apariție a malformațiilor datorate tratamentului. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate
trage o concluzie. Studiile la animale au pus în evidență o toxicitate în ceea ce privește funcția de
reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul trei
Expunerea nou-născuţilor la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapina) în timpul trimestrului 3
de sarcină prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse după naştere incluzând simptomele
extrapiramidale şi/sau de întrerupere care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate agitaţie,
hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă
nou-născuţii trebuie atent monitorizaţi.
Alăptarea
Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern la om,
excreția quetiapinei la doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficiente, decizia de
întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu quetiapină trebuie luată ținând cont de
beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind
creșterea nivelelor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare
la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă mintală. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să
nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
10
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (> 10%) sunt
somnolenţă, senzație de amețeală, cefalee, xerostomie, simptome de întrerupere, creșterea nivelelor
plasmatice de trigliceride, creșterea concentrației plasmatice a colesterolului total (predominant LDL
colesterol), scăderea concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scăderea valorilor
hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabel 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10,000 și <1/1000), foarte rare
(<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice
și limfatice Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie1,28
scăderea
numărului de
neutrofile,
creșterea
numărului de
eozinofile
27
Neutropenie1,
Trombocitopenie,
anemie, scăderea
numărului de
trombocite
13
Agranulocito
ză26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacție
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
T
424 total,
scăderi ale
T
424 liber,
scăderi ale
T
324 total,
creșteri ale
TSH
24
Scăderi ale T324
liber,
hipotiroidism21 Secreţia
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 30
Scăderea
HDL
colesterolului
17
Apetit
alimentar
crescut,
creşterea
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemic
e
6,30 Hiponatremie
19,
diabet zaharat1,5
Exacerbarea unui
diabet zaharat
pre-existent Sindrom
metabolic
29
11
, 30, Creştere
ponderală8,30,
Tulburări
psihice Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20 Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie asociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16
,
cefalee,
simptome
extrapiramidal
e
1,21
dizartrie Convulsii1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Diskinezie
tardivă
1,5,
sincopă4,16
Tulburări
oculare Vedere
încețoșată
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
palpitații23 Prelungirea
intervalului
QT
1,12,18,
bradicardie32
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,16
Tromboembo
lism venos1
Tulburări
respiratorii
toracice și
mediastinale Dispnee23Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături
25
Disfagie7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/ile
us paraliticus
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
alaninaminotr
ansferazei
serice (ALT)
3
Creșteri ale
concentrațiilo
r plasmatice a
gama-GT
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
aminotransferaze
i (AST)
3 Icter
5,
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Angioedem5
, sindrom
Stevens-
Johnson
5
Necroliză
epidermică
toxică, eritem
multiform
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Rabdomioli
ză
Tulburări
renale și ale
căilor urinare Retenție urinară
Condiții în Sindrom de
12
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală întrerupere
neonatal31
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Disfuncție
sexuală Priapism,
galactoree,
mărire de
volum a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie
uşoară, edem
periferic,
iritabilitate,
pirexie Sindrom
neuroleptic
malign1,
hipotermie
Investigații
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
din sânge
14
(1) vezi pct. 4.4 .
(2) Somnolenţa poate să apară, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea
dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
(3) La unii pacienţi cărora li s-a administrat quetiapină s-au observat creşteri asimptomatice (de la
valori normale la valori > 3 x ULN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)
sau ale valorilor gamma-GT. Aceste creşteri au fost în general reversibile la tratamentul continuu cu
quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate alpha
1-adrenergică, quetiapina poate provoca în mod
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă,
în special în timpul perioadei iniţiale de ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată pornind doar de la datele obţinute după punerea
pe piaţă a medicamentului.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mg/dL) sau glicemie
postprandială ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mg/dL) cel puţin o dată.
(7) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost
observată doar în studiile clinice asupra depresiei asociate tulburării bipolare.
(8) Pe baza creşterii ponderale cu mai mult de 7% faţă de greutatea de la începutul studiului. Se
întâmplă predominant în timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) În cadrul studiilor clinice placebo-controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale
sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.
Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului.
13
(10) Trigliceride ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1,694
mmol/L) (pacienţi cu vârsta 18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) la bărbaţi;
>30μg/L (>1304,34 pmol/L) la femei la toate determinările.
(16) Poate duce la căderi.
(17) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţi; 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei
la toate determinările.
(18) Incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥450
msec cu o creştere ≥30 msec. În cadrul studiilor clinice placebo-controlate cu quetiapină schimbarea
medie şi incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare clinic semnificativă este similară între
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la < 132 mmol/l cel puţin o dată.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scăderea valorii hemoglobinei sub 13g/dl (8,07mmol/l) la bărbaţi şi sub 12g/dl (7,45mmol/l) la
femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
quetiapină, în toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a hemoglobinei a
fost de -1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber
sunt definite ca 5 mIU/L la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la pacienţii vârtsnici (cu vârstă ≥65 de ani).
(26) Bazate pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10
9/L la valori 1 x 10
9 celule/L în orice moment.
14
(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X109 celule/L în orice
moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca
greutatea, glicemia şi lipemia (Vezi pct. 4.4).
(31)Vezi pct. 4.6.
(32) Pot să apară la începerea sau imediat după începerea tratamentului şi sunt asociate cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe raportările reacţiilor adverse de
bradicardie şi reacţii asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită, infarct miocardic şi
torsadă a vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Aceleaşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu
au fost identificate la populaţia adultă.
Tabel 2 RAM la copii și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut cu o
frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la
populația adultă
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; >
26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o
creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l.
(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10
mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
(3) Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
15
(4) Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.
Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă și sfârșit letal.
Pacienţii cu boală cardiacă severă preexistentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor
supradozajului. (vezi pct. 4.4. Hipotensiune arterială).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea ventilaţiei şi
monitorizarea şi susţinerea funcţiei cardiovasculare.
Având în vedere datele din literatură, pacienții cu delirium și agitație și cu sindrom anticolinergic clar
stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este
recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negativ al fizostigminei asupra
conductilității cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu
poate fi utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirea
QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca:
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Epinefrina şi dopamina trebuie
evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea în condiţiile alfa blocadei induse de
quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine
codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-
HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism
16
la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de
receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse
extrapiramidale (RAE) reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă
față de receptorii benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1-adrenergici,
histaminergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea
afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are o afinitate
moderată spre ridicată față de unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate
contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina a demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic prin
blocarea depolarizării la nivelul sistemului mezolimbic dar nu şi a sistemului nigro-striat ce conţine
neuroni dopaminergici, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică
quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la
haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenia
În trei studii clinice placebo controlate, la pacienţi cu schizofrenie, ce au utilizat doze variabile de
quetiapină, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi grupul placebo, în ceea ce
priveşte frecvenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice. Într-un studiu placebo-
controlat ce a utilizat doze între 75 –750 mg quetiapină/zi nu au fost evidenţiate creşteri ale incidenţei
SEP sau necesitatea de utilizare concomitentă de anticolinergice. Nu a fost verificată eficacitatea pe
termen lung a quetiapinei în cadrul unor studii dublu orb pentru prevenirea recăderilor în schizofrenie.
În cadrul studiilor clinice deschise la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în menţinerea
amliorării clinice în tratamentul continuu la pacienţii care au prezentat un răspuns pozitiv la
tratamentul iniţial, sugerând o eficacitate pe termen lung.
Tulburarea bipolară
În 4 studii placebo-controlate evaluând doze de quetiapină de până la 800 mg pe zi pentru tratamentul
episoadelor de manie moderate până la severe, 2 ca monoterapie şi celelalte ca terapie adjuvantă a
tratamentului cu litiu sau divalproex, nu s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu quetiapină
şi grupul cu placebo cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent
anticolinergice.
Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie
moderat – severe prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 şi 12 săptămâni, în două studii cu
monoterapie. Nu există date de la studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea quetiapinei
în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie. Datele privitoare la administrarea
quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute, moderat – severe de manie la 3-6
săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia combinată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Media dozelor mediane de quetiapină în ultima săptămână la pacienții care au răspuns la tratament a
fost de aproximativ 600 mg pe zi și aproximativ 85% dintre pacienții cu răspuns la tratament au primit
doze din intervalul 400 – 800 mg pe zi.
17
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la
severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina 300 mg şi 600 mg a fost
semnificativ superioară faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapină faţă de cei
trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapina 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima
recurenţă în cazul oricărui eveniment referitor la dispoziţie (episod de manie, mixt sau depresie).
Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu
sau valproat.
Într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, la care s-a administrat litiu și quetiapină față de
quetiapină la adulți cu episoade severe de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între grupul
care a primit combinația litiu-quetiapină față de quetiapină ca placebo a fost de 2,8 puncte și diferența
procentuală a respondenților (definite ca 50% ameliorare față de inițial a YMRS) a fost de 11% (79%
în grupul litiu+quetiapină față de 68% în grupul quetiapină placebo).
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament), care a evaluat prevenirea recurenţei la
pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia oricărui eveniment de tulburare bipolară
(manie, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I.
Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au
răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu,
rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a
duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie şi manie când este
administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest
aspect este confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
care a descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine timp de 12
ore. Siguranţa şi eficacitatea dozelor ce depăşesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TDM şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-
controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo.
În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu
tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul
quetiapinei şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo,
cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo.
18
Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de
exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare
involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de
tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg/zi
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Studiul randomizat cu durata de 6 săptămâni la care s-a administrat litiu și quetiapină față de placebo
la pacienți adulți cu episoade severe de manie a indicat faptul că combinația quetiapinei cu litiu
determină mai multe evenimente adverse (63% față de 48% la quetiapina în combinație cu placebo).
Rezultatele privind siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la
16,8% dintre pacienții din grupul litiu-quetiapină și 6,6% la grupul placebo, majoritatea simptomelor
constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu și 4,9% în grupul placebo.
Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul quetiapină-litiu (12,7%) comparativ cu grupul
quetiapină –placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu–
quetiapină (8,0%) a prezentat creșteri în greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului comparativ cu
pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe
durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata
perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate
medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor
randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39
kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg,
comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.
În studiile de scurtă durată, placebo-controlate în monoterapie la pacientii cu număr de neutrofile la
intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost aceeaşi de 0,2% la pacienţii trataţi cu
quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu
comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la intrarea în studiu, incidenţa de
apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9,% , şi incidenţa de apariţie a
cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor hormonilor
tiroidieni. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T
3 sau-T4 şi TSH în aceste
studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate la concetraţiile hormonilor tiroidieni nu au
fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni ale tratamentului cu
quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru 2/3 din toate cazurile,
întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi
T4 liber indiferent de durata terapiei.
19
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al quetiapinei (200 – 800 mg/zi)
versus risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de
pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul
quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic placebo-controlat, cu o durată
de 3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n= 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17
ani). Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a
desfăşurat şi un studiu clinic placebo-controlat, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost excluşi
pacienţii cu o lipsă de răspuns cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50
mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la 100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie
400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800 mg pe zi) folosind creşteri de 100 mg pe zi, administrarea
făcându-se în două sau trei prize zilnic.
În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la
scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe
zi şi –6,56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi.
Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS
50%) au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg
quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.
În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea
iniţială la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de –8,16 pentru administrarea de 400 mg
quetiapină pe zi şi –9,29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei
doze mai mici (400 mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a
fost superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au răspuns tratamentului,
definit ca o reducere
30% de la valoarea iniţială la scorul total PANSS. Atât în tratamentul maniei
cât şi în al schizofreniei dozele mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.
Într-un al treilea studiu placebo controlat în care s-a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți
copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii afective bipolare, nu a fost
demonstrată eficacitatea.
Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de
vârstă.
Siguranța clinică
În studiile clinice pe termen scurt la copii și adolescenți descrise mai sus cu quetiapină, rata EPS în
grupul activ față de placebo a fost de 12,9% față de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% față de
1,1% în studiul maniei din tulburarea afectivă , și 1,1% față de 0% în studiul privind depresia din
tulburarea bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% față de momentul inițial la grupul activ față de
placebo a fost de 17% față de 2,5% în schizofrenie și tulburarea bipolară, și 13,7% față de 6,8% în
studiul privind depresia în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul activ față
de placebo a fost de 1,4% față de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% față de 0% în mania din
tulburarea bipolară și 1,1% față de 0% în depresia din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei de
urmărire extinsă după terminarea studiului depresiei din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus
două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu
quetiapină în momentul evenimentului.
Siguranța în tratamentul de lungă durată
Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n= 380 pacienţi), cu administrare
de doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind
siguranţa. S-au raportat creşterea tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale
20
şi creşterea nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la
adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În cee ce privește creșterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor
greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu
cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu
quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina este rapid absorbită după administrarea orală şi este metabolizată în proporţie mare .
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de ingestia concomitentă de alimente.
Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este
de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt lineare pentru dozele autorizate.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporție de aproximativ 83%.
Metabolizare
Quetiapina este extensiv metabolizată la nivelul ficatului, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv. Investigaţii in vitro au stabilit că CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru
metabolizarea quetiapinei prin intermediul citocromului P450. Norquetiapina se formează şi se
elimină în principal prin intermediul CYP3A4.
Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21% în materiile fecale.
Quetiapina şi câţiva dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) sunt inhibitori slabi ai activităţii
izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) in vitro. Inhibarea in vitro a
citocromului P450 se observă doar la concentraţii de cel puţin 5-50 ori mai mari decît cele observate
după administrarea la om a unor doze de 300-800 mg/zi. Pe baza acestor rezultate obţinute in vitro,
este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu alte medicamente să determine o
inhibare a metabolizării prin citocromul P450 a celui de-al doilea medicament, semnificativă clinic. În
urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450.
Într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a
activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi respectiv 12 ore. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Categorii speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei nu este influenţată de sex.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu 30-50% mai mic faţă de adulţi cu vârsta între 18
şi 65 ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este scăzut cu 25% la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m²), dar valorile clearance-ului individual au fost
în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică:
21
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost date de un eşantion de 9 copii cu vârsta cuprinsă între 10-12 ani şi 12
adolescenţi care au primit un tratament de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La starea de echilibru
nivelele plasmatice ale compusului iniţial-quetiapina- la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani) au fost
în general similare cu cele ale adulţilor, deşi C
max la copii a fost mai mare decît cea observată la adulţi.
Curba ASC şi C
max ale metabolitului activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%,
respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie cu
adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii in vivo şi in vitro nu au pus în evidenţă dovezi de genotoxicitate.
În studiile la animale de laborator expuse la doze clinic relevante au fost observate următoarele
modificări, care însă nu au fost confirmate de studiile clinice pe termen lung.
La şobolan a fost observată o depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide; la maimuţele
cynomolgus s-a observat o hipertrofie a celulelor foliculare tiroidiene, scăderea concentraţiilor
plasmatice de T
3, scăderea concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de hematii şi leucocite; la
câine s-a observat opacitate a cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacitatea cristalinului vezi
pct. 5.1).
În cadrul unui studiu de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii
în greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similare sau ușor mai ridicate ca
cele umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.
În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, s-au observat reducerea fertilității la mascul și
sarcină falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de
sarcini. Aceste efecte sunt relaționate cu nivelurile ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om
din cauza diferenței în controlul hormonal al reproducerii al fiecărei specii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ketilept 25 mg, comprimate filmate
Nucleu
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (4,00mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Ketilept 100 mg, comprimate filmate
Nucleu:
22
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (16,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Ketilept 150 mg comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (24,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350,
lactoză monohidrat, dioxid de titan, hipromeloză).
Ketilept 200 mg, comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (32,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350,
lactoză monohidrat, dioxid de titan, hipromeloză).
Ketilept 300 mg, comprimate filmate
Nucleu:
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K90
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Lactoză monohidrat (48,0 mg)
Celuloză microcristalină
Film:
Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan,
hipromeloză).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
23
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ketilept 25 mg comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 100 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 150 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 comprimate filmate în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 200 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Ketilept 300 mg, comprimate filmate
Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi
transparente
sau 30 sau 60 în flacon din sticlă brună (tip III) închis cu un capac alb din PE.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Medicament eliberat numai pe bază de prescripţie medicală, diagnosticul fiind confirmat de un medic
specialist sau în cadrul spitalicesc şi sub continua supraveghere a unui medic specialist
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
24
4212/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4213/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4214/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4215/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
4216/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
