FOSRENOL 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fosrenol 1000 mg comprimate masticabile.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine carbonat de lantan hidrat corespunzător la lantan 1000 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Comprimatele masticabile mai conţin, în medie, 2132 mg dextraţi, conţinând glucoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate plate, rotunde, 22 mm, de culoare albă, marcate cu ‘S405/1000’ pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fosrenol este indicat la pacienţii adulţi ca agent de fixare a fosfatului utilizat pentru controlul
hiperfosfatemiei la pacienţii cu insuficienţă renală cronică supuşi hemodializei sau dializei peritoneale
continue ambulatorii (DPCA). Fosrenol este indicat, de asemenea, pacienţilor adulţi cu boală renală
cronică, nedializaţi, având nivelul concentraţiei plasmatice de fosfat 1,78 mmol/L, la care exclusiv
dieta săracă în fosfat este insuficientă pentru a controla nivelul fosfaţilor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fosrenol se administrează oral.
Comprimatele trebuie mestecate complet şi nu înghiţite întregi. Pentru a facilita mestecatul,
comprimatele pot fi sfărâmate. La pacienţii cărora le este dificil să mestece comprimatele, se poate
utiliza Fosrenol pulbere orală (vezi pct. 4.4).
Adulţi, inclusiv vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
Fosrenol trebuie administrat în timpul mesei sau imediat după masă, cu doza zilnică împărţită la
numărul de mese. Pacienţii trebuie să adere la dietele recomandate pentru a controla aportul de fosfat
şi lichide. Fosrenol se prezintă sub formă de comprimate masticabile, evitându-se astfel nevoia de a
ingera suplimentar lichide. Valorile concentraţiei plasmatice de fosfat trebuie monitorizate şi doza de
Fosrenol ajustată la fiecare 2-3 săptămâni, până când se atinge o concentraţie plasmatică acceptabilă
de fosfat, cu monitorizare regulată ulterioară.
2
Menţinerea sub control a concentraţiei plasmatice de fosfat a fost demonstrată cu doze începând de la
750 mg pe zi. Doza maximă studiată în studiile clinice, la un număr limitat de pacienţi, este de
3750 mg. Pacienţii care răspund la tratamentul cu lantan ating de obicei concentraţii plasmatice
acceptabile de fosfat la doze de 1500 – 3000 mg lantan pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fosrenol la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă hepatică
Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Fosrenolului nu a fost evaluat. Datorită
mecanismului de acţiune al acestuia şi a lipsei metabolizării hepatice, dozele nu trebuie modificate în
insuficienta hepatică, dar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipofosfatemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În studiile cu Fosrenol la animale, s-a demonstrat depunerea de lantan în ţesuturi. La 105 biopsii
osoase recoltate de la pacienţii trataţi cu Fosrenol, unii până la 4,5 ani, s-a observat creşterea în timp a
valorilor de lantan (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice despre depuneri de lantan în alte
ţesuturi umane.
În prezent, folosirea Fosrenol în studii clinice cu o durată mai mare de doi ani este limitată. Totuşi, nu
s-a înregistrat nicio modificare a profilului beneficii/riscuri în cazul tratamentului cu Fosrenol aplicat
pe o perioadă de până la 6 ani.
S-au raportat cazuri de obstrucţie gastro-intestinală, ileus, subileus şi perforaţie gastro-intestinală în
asociere cu lantanul, dintre care unele au necesitat intervenţie chirurgicală sau spitalizare (vezi
pct. 4.8).
Se recomandă prudenţă la toţi pacienţii predispuşi la obstrucţie gastro-intestinală, ileus, subileus şi
perforaţie gastro-intestinală, cum sunt cei cu anatomie gastro-intestinală modificată (de exemplu boală
diverticulară, peritonită, intervenţie chirurgicală la nivel gastro-intestinal în antecedente, cancer gastro-
intestinal şi ulcer gastro-intestinal), tulburări de hipomotilitate (de exemplu constipaţie, gastropareză
diabetică). Pacienţii cu ulcer gastro-duodenal acut, colită ulcerativă, boala Crohn sau obstrucţii
intestinale nu au fost incluşi în studiile clinice cu Fosrenol.
Comprimatele de Fosrenol trebuie mestecate complet şi nu înghiţite întregi, pentru a reduce riscul de
complicaţii gastro-intestinale grave (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală pot dezvolta hipocalcemie. Fosrenol nu conţine calciu. De aceea,
concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate la intervale regulate de timp pentru aceşti
pacienţi şi administrate suplimentele adecvate.
Lantanul nu este metabolizat de enzimele ficatului, dar este cel mai probabil excretat în bilă. Afecţiuni
având ca rezultate reducerea marcată a fluxului de bilă pot fi
asociate cu eliminarea din ce în ce mai
lentă a lantanului, ceea ce poate determina valori plasmatice crescute şi depuneri mărite de lantan în
ţesuturi (vezi pct. 5.2 şi 5.3). Deoarece ficatul este principalul organ prin intermediul căruia se elimină
lantanul absorbit, se recomandă monitorizarea funcţiilor hepatice.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fosrenolului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi; nu este recomandată
utilizarea la copii şi adolescenţi
(vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu Fosrenol trebuie întrerupt dacă apare hipofosfatemia.
Radiografiile abdominale ale pacienţilor care iau carbonat de lantan pot avea o radio-opacitate tipică a
unui mediu de contrast.
Pacienţii cu sindrom rar de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Carbonatul de lantan hidrat poate creşte aciditatea gastrică. Este recomandat ca administrarea
compuşilor despre care se ştie că interacţionează cu antiacidele să nu se facă mai devreme de 2 ore de
la administrarea de Fosrenol (de exemplu, clorochină, hidroxiclorochină şi ketoconazol).
La subiecţii sănătoşi, absorbţia şi farmacocinetica lantanului nu au fost afectate de administrarea
concomitentă de citrat.
În studiile clinice, valorile concentraţiilor plasmatice de vitamine liposolubile A, D, E şi K nu au fost
afectate de administrarea de Fosrenol.
Studiile efectuate la voluntari au arătat că administrarea de Fosrenol împreună cu digoxină, warfarină
sau metoprolol nu produce schimbări relevante din punct de vedere clinic în profilele farmacocinetice
ale acestor medicamente.
În sucul gastric simulat, carbonatul de lantan hidrat nu a format complexe insolubile cu warfarină,
digoxină, furosemidă, fenitoină, metoprolol sau enalapril, ceea ce sugerează un potenţial scăzut de a
afecta absorbţia acestor medicamente.
Totuşi, teoretic sunt posibile interacţiuni cu medicamente, cum sunt tetraciclina şi doxiciclina şi, dacă
trebuie să fie administrate concomitent, este recomandat să nu fi luate mai devreme de 2 ore de la
administrarea de Fosrenol.
Biodisponibilitatea ciprofloxacinei administrate pe cale orală a scăzut cu aproximativ 50% atunci când
a fost asociată cu Fosrenol în cadrul unui studiu cu doză unică realizat cu voluntari sănătoşi. Se
recomandă ca floxacina orală să fie administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau 4 ore după Fosrenol.
S-a demonstrat că agenţii de fixare a fosfatului (inclusiv Fosrenol) reduc absorbţia de levotiroxină. Ca
atare, tratamentul de substituţie a hormonului tiroidian nu trebuie administrat cu cel puţin două ore
înainte sau după administrarea de Fosrenol, iar la pacienţii care iau ambele medicamente se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor de TSH.
Carbonatul de lantan hidrat nu este substrat pentru citocromul P450 şi nu inhibă în mod semnificativ
activitatea principalelor izoenzime umane ale citocromului P450, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4,
CYP2C9 sau CYP2C19 in vitro.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Fosrenol la femeile gravide.
Un studiu la şobolan a arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu afectarea fetuşilor
(deschiderea ochilor şi maturizarea sexuală întârziate) şi reducerea greutăţii puilor în cazul
4
administrării de doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Fosrenol nu
este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lantanul se excretă în laptele uman. Excreţia lantanului în lapte nu a fost studiată
la animale. Trebuie cântărită cu grijă decizia de a continua/întrerupe alăptarea la sân sau
continuarea/întreruperea terapiei cu Fosrenol, luând în considerare potenţialele beneficii ale alăptării
copilului şi potenţialul beneficiu al terapiei cu Fosrenol la mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectele carbonatului de lantan asupra fertilităţii la om. În studiile
toxicologice la şobolan, carbonatul de lantan nu a avut reacţii adverse asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fosrenol poate determina ameţeli şi vertij, ceea ce poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, în afară de cefalee şi reacţii cutanate alergice sunt de
natură gastro-intestinală; acestea sunt reduse la minimum administrând Fosrenol cu mâncare şi în
general scad în timp, pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.2).
Pentru frecvenţa reacţiilor adverse la medicament s-a folosit următoarea convenţie: Foarte frecvente
(≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi
<1/1000); Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Gastro-enterită, laringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Eosinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Hiperparatiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipocalcemie
Mai puţin frecvente Hipercalcemie, hiperglicemie, hiperfosfatemie,
hipofosfatemie, anorexie, creşterea apetitului
alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Ameţeli, afectarea gustului
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie, dispepsie, flatulenţă
Mai puţin frecvente Ileus, subileus, obstrucţie intestinală, sindrom de
colon iritabil, esofagită, stomatită, scaune moi,
indigestie, afecţiuni gastro-intestinale (neclasificate
altundeva), xerostomie, afectarea dentiţiei, eructaţie
Rare Perforaţie intestinală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente Alopecie, transpiraţie abundentă
5
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, osteoporoză
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, dureri toracice, fatigabilitate, stare generală
de rău, edem periferic, dureri, sete
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor concentraţiei de aluminiu în
sânge, creşterea valorilor GGT, creşterea valorilor
serice ale transaminazelor hepatice, creşterea valorii
de fosfatază alcalină, scădere în greutate.
Experienţa după punerea pe piaţă: În timpul folosirii Fosrenol după ce acesta a fost aprobat, s-au
raportat cazuri de reacţii cutanate alergice (inclusiv erupţii cutanate, urticarie şi prurit), care indică o
strânsă relaţie temporală cu tratamentul cu carbonat de lantan. Pe durata studiilor clinice s-au constatat
reacţii cutanate alergice atât la Fosrenol, cât şi la grupele cu comparativ activ/placebo, frecvenţa fiind
Foarte frecvente (≥1/10).
Deşi a fost raportat un număr suplimentar de reacţii izolate, niciuna dintre aceste reacţii nu sunt
considerate neaşteptate în acest grup de pacienţi.
Au fost observate modificări tranzitorii ale intervalului QT, dar acestea nu au fost asociate cu o
creştere a evenimentelor adverse cardiace.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Cea mai mare doză zilnică de lantan administrată
voluntarilor sănătoşi în timpul studiului de faza I a fost de 4718 mg administrată timp de 3 zile.
Evenimentele adverse observate au fost uşoare până la moderate şi au inclus greaţa şi cefaleea.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei şi hiperfosfatemiei.
codul ATC: V03AE03.
Fosrenol conţine carbonat de lantan hidrat. Activitatea carbonatului de lantan hidrat de fixare a
fosfatului este dependentă de afinitatea mare a ionilor de lantan, care sunt eliberaţi din sarea carbonată
în mediul acid al stomacului, pentru fosfatul alimentar. Se formează fosfat de lantan insolubil, care
reduce absorbţia fosfatului în tractul gastro-intestinal.
6
Un total de 1130 pacienţi cu insuficienţă renală cronică trataţi prin hemodializă sau DPCA de
menţinere, au fost studiaţi în două studii de fază II şi două studii de fază III. Trei studii au fost
placebo-controlate (1 cu doză fixă şi 2 pentru stabilirea dozei) şi unul a avut carbonat de calciu drept
comparator activ. În timpul acestor studii, la 1016 pacienţi s-a administrat carbonat de lantan, la 267
s-a administrat carbonat de calciu şi la 176 s-a administrat placebo.
Două studii controlate cu placebo, randomizate au inclus pacienţi supuşi dializei, după o perioadă de
eliminare completă din organism a agenţilor de fixare a fosfatului administraţi anterior. După ajustarea
dozei de carbonat de lantan care asigură concentraţii plasmatice de fosfat între 1,3 şi 1,8 mmol/l
într-un studiu (doze până la 2250 mg/zi) sau ≤1,8 mmol/l în al doilea studiu (doze până la 3000 mg/zi),
pacienţii au fost trataţi aleator cu carbonat de lantan sau placebo ca tratament de menţinere. După 4
săptămâni de fază placebo-controlat randomizată, concentraţia plasmatică de fosfat a crescut cu 0,5
până la 0,6 mmol/l în grupul placebo, în ambele studii, comparativ cu pacienţii care au rămas în
tratament cu carbonat de lantan. Au existat 61% de pacienţii trataţi cu carbonat de lantan care şi-au
menţinut răspunsul la tratament, comparativ cu 23% trataţi cu placebo.
Studiul cu comparator activ a demonstrat că valorile plasmatice de fosfat au fost reduse la valori ţintă
de 1,8 mmol/l la finalul celei de-a 5-a săptămâni de ajustare, la 51% dintre pacienţii trataţi cu lantan,
comparativ cu 57% dintre pacienţii trataţi cu carbonat de calciu. În săptămâna 25, procentul de
pacienţi randomizaţi cu valoarea plasmatică de fosfat controlată era similar în cele două grupuri de
tratament, 29% cu lantan şi 30% cu carbonat de calciu (folosind metoda lipsă = eşec). Valorile
plasmatice medii de fosfat au fost reduse în cantităţi similare în ambele grupuri de tratament.
Studii ulterioare extinse pe termen lung au demonstrat menţinerea reducerii concentraţiei de fosfat
pentru unii pacienţi ca urmare a administrării continue pe cel puţin 2 ani a carbonatului de lantan.
În studii comparative, hipercalcemia a fost raportată la 0,4% dintre pacienţi trataţi cu Fosrenol,
comparativ cu 20,2% în cazul agenţilor de fixare pe bază de calciu.. Concentraţia de PTH plasmatică
poate fluctua în funcţie de valorile calciului, fosfatului şi a vitaminei D din plasma pacientului. Nu s-a
dovedit că Fosrenol are efecte directe asupra concentraţiei PTH plasmatice.
În studiul pe termen lung al oaselor, s-a observat o tendinţă de creştere în timp a concentraţiei
lantanului în oase faţă de medie la grupul de control, mediana crescând de trei ori faţă de valoarea
iniţială de 53 g/kg la 24 de luni. La pacienţii trataţi cu carbonat de lantan, concentraţia de lantan în
oase a crescut în primele 12 luni de tratament cu carbonat de lantan până la o mediană de 1328 g/kg
(interval 122 şi 5513 g/kg). Concentraţia mediană şi intervalul concentraţiilor la 18 şi 24 de luni au
fost similare celor de la 12 luni. Mediana la 54 de luni era de 4246 g/kg (interval 1673-9792
g/kg).
Biopsiile oaselor perechi (iniţial şi la unul sau doi ani), într-un studiu la pacienţii randomizaţi pentru
tratamentul cu Fosrenol sau carbonat de calciu şi în alt studiu, la pacienţii randomizaţi trataţi cu
Fosrenol sau cu terapie alternativă, nu au arătat diferenţe în dezvoltarea defectelor de mineralizare
între grupuri.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Fosrenol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
hiperfosfatemiei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Întrucât fixarea dintre lantan şi fosforul alimentar are loc în lumenul stomacal şi partea superioară a
intestinului subţire, eficacitatea terapeutică a Fosrenol nu este dependentă de valorile de lantan din
plasmă.
7
Lantanul este prezent în mediu. Măsurătorile valorilor de fond ale pacienţilor cu insuficienţă renală
cronică care nu au urmat tratament cu carbonat de lantan hidrat, în timpul testelor clinice de fază III,
au arătat concentraţii de 99,7%) şi în studiile la animale a fost distribuită larg în
ţesuturi, predominant în oase, ficat şi tractul gastro-intestinal, inclusiv nodulii limfatici mezenterici. În
studiile pe termen lung la animale, concentraţiile de lantan în câteva ţesuturi, inclusiv în tractul gastro-
intestinal, oase şi ficat, au crescut în timp la valori cu câteva ordine de mărime faţă de cele din plasmă.
S-au obţinut concentraţii aparent stabile de lantan în anumite ţesuturi, de exemplu ficat, în timp ce
valorile în tractul gastro-intestinal au crescut pe durata tratamentului. Modificări ale valorilor de lantan
în ţesuturi după oprirea tratamentului au variat în funcţie de ţesuturi. A fost reţinută o proporţie relativ
mare de lantan în ţesuturi pe o perioadă mai mare de 6 luni după încetarea tratamentului: mediana
procentuală reţinută în oase 100% (şobolan) şi 87% (câine) şi în ficat 6% (şobolan) şi 82 %
(câine). Nu au fost asociate reacţii adverse cu depunerea de lantan în ţesuturi, observată în studiile pe
termen lung la animale, cu doze orale mari de carbonat de lantan (vezi 5.3) (vezi pct. 5.1 pentru
informaţii legate de modificări în concentraţia de lantan în biopsiile osoase recoltate de la pacienţi cu
dializă renală după un an de tratament lantan, comparativ cu agenţi de fixare pe bază de calciu).
Metabolizare
Lantanul nu este metabolizat.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă renală acută şi insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
afecţiuni hepatice co-existente, la momentul intrării în studiul clinic de fază III, nu au existat dovezi de
creştere a expunerii plasmatice la lantan sau înrăutăţiri ale funcţiei hepatice după tratamentul cu
Fosrenol pe o perioadă de până la 2 ani.
Eliminare
Lantanul este excretat în principal prin fecale cu o excreţie în urină de numai aproximativ 0,000031%
dintr-o doză orală, la subiecţii sănătoşi (clearance-ul renal de aproximativ 1 ml/min, reprezentând <2%
din totalul clearance-ului plasmatic).
După administrarea intravenoasă la animale, lantanul este excretat în principal prin fecale (74% din
doză), atât prin bilă cât şi prin transfer direct prin peretele intestinal. Excreţia renală a reprezentat o
rută minoră.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea sau
genotoxicitatea.
Carbonatul de lantan hidrat a redus aciditatea gastrică la şobolan în studiul farmacologic de siguranţă.
La şobolani, la administrarea de doze mari de carbonat de lantan hidrat din ziua a 6-a de gestaţie până
în ziua a 20-a post partum, nu au existat efecte asupra mamei, dar s-au observat reducerea greutăţii
puilor şi întârzierea anumitor parametrii de dezvoltare (deschiderea ochilor, deschiderea vaginului). La
iepurii, la administrarea de doze mari zilnice de carbonat de lantan hidrat în timpul gestaţiei s-a
observat toxicitate maternă cu cantitate redusă de hrană ingerată şi creşterea greutăţii, pierderi crescute
pre- şi post-implantare şi reducerea greutăţii puilor.
Carbonatul de lantan hidrat nu a fost carcinogen la şoarece sau şobolan. La şoarece, s-a observat o
creştere a frecvenţei adenomului gastric glandular la grupul tratat cu doze mari (1500 mg/kg şi zi).
Răspunsul neoplastic la şoarece este considerat a fi legat de exacerbarea modificărilor patologice
spontane la nivelul stomacului şi a fi nesemnificativ din punct de vedere clinic.
Studiile la animale au arătat depuneri de lantan în ţesuturi, în principal la nivelul tractului gastro-
intestinal, nodulilor mezenterici limfatici, ficat şi oase (vezi pct. 5.2). Totuşi, studiile pe ciclu de viaţă
a unor animale sănătoase nu au indicat vreun risc pentru om la administrarea de Fosrenol. Nu s-au
efectuat studii specifice de imunotoxicitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dextrat (hidratat)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament
nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane cilindrice albe opace din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă, cu sistem de închidere
securizat pentru copii.
Mărimea ambalajelor
10, 15 comprimate masticabile. Multipack conţinând 90 (6 pachete a câte 15) comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7355/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fosrenol 1000 mg comprimate masticabile.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine carbonat de lantan hidrat corespunzător la lantan 1000 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Comprimatele masticabile mai conţin, în medie, 2132 mg dextraţi, conţinând glucoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate plate, rotunde, 22 mm, de culoare albă, marcate cu ‘S405/1000’ pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fosrenol este indicat la pacienţii adulţi ca agent de fixare a fosfatului utilizat pentru controlul
hiperfosfatemiei la pacienţii cu insuficienţă renală cronică supuşi hemodializei sau dializei peritoneale
continue ambulatorii (DPCA). Fosrenol este indicat, de asemenea, pacienţilor adulţi cu boală renală
cronică, nedializaţi, având nivelul concentraţiei plasmatice de fosfat 1,78 mmol/L, la care exclusiv
dieta săracă în fosfat este insuficientă pentru a controla nivelul fosfaţilor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fosrenol se administrează oral.
Comprimatele trebuie mestecate complet şi nu înghiţite întregi. Pentru a facilita mestecatul,
comprimatele pot fi sfărâmate. La pacienţii cărora le este dificil să mestece comprimatele, se poate
utiliza Fosrenol pulbere orală (vezi pct. 4.4).
Adulţi, inclusiv vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
Fosrenol trebuie administrat în timpul mesei sau imediat după masă, cu doza zilnică împărţită la
numărul de mese. Pacienţii trebuie să adere la dietele recomandate pentru a controla aportul de fosfat
şi lichide. Fosrenol se prezintă sub formă de comprimate masticabile, evitându-se astfel nevoia de a
ingera suplimentar lichide. Valorile concentraţiei plasmatice de fosfat trebuie monitorizate şi doza de
Fosrenol ajustată la fiecare 2-3 săptămâni, până când se atinge o concentraţie plasmatică acceptabilă
de fosfat, cu monitorizare regulată ulterioară.
2
Menţinerea sub control a concentraţiei plasmatice de fosfat a fost demonstrată cu doze începând de la
750 mg pe zi. Doza maximă studiată în studiile clinice, la un număr limitat de pacienţi, este de
3750 mg. Pacienţii care răspund la tratamentul cu lantan ating de obicei concentraţii plasmatice
acceptabile de fosfat la doze de 1500 – 3000 mg lantan pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fosrenol la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă hepatică
Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Fosrenolului nu a fost evaluat. Datorită
mecanismului de acţiune al acestuia şi a lipsei metabolizării hepatice, dozele nu trebuie modificate în
insuficienta hepatică, dar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipofosfatemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În studiile cu Fosrenol la animale, s-a demonstrat depunerea de lantan în ţesuturi. La 105 biopsii
osoase recoltate de la pacienţii trataţi cu Fosrenol, unii până la 4,5 ani, s-a observat creşterea în timp a
valorilor de lantan (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date clinice despre depuneri de lantan în alte
ţesuturi umane.
În prezent, folosirea Fosrenol în studii clinice cu o durată mai mare de doi ani este limitată. Totuşi, nu
s-a înregistrat nicio modificare a profilului beneficii/riscuri în cazul tratamentului cu Fosrenol aplicat
pe o perioadă de până la 6 ani.
S-au raportat cazuri de obstrucţie gastro-intestinală, ileus, subileus şi perforaţie gastro-intestinală în
asociere cu lantanul, dintre care unele au necesitat intervenţie chirurgicală sau spitalizare (vezi
pct. 4.8).
Se recomandă prudenţă la toţi pacienţii predispuşi la obstrucţie gastro-intestinală, ileus, subileus şi
perforaţie gastro-intestinală, cum sunt cei cu anatomie gastro-intestinală modificată (de exemplu boală
diverticulară, peritonită, intervenţie chirurgicală la nivel gastro-intestinal în antecedente, cancer gastro-
intestinal şi ulcer gastro-intestinal), tulburări de hipomotilitate (de exemplu constipaţie, gastropareză
diabetică). Pacienţii cu ulcer gastro-duodenal acut, colită ulcerativă, boala Crohn sau obstrucţii
intestinale nu au fost incluşi în studiile clinice cu Fosrenol.
Comprimatele de Fosrenol trebuie mestecate complet şi nu înghiţite întregi, pentru a reduce riscul de
complicaţii gastro-intestinale grave (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală pot dezvolta hipocalcemie. Fosrenol nu conţine calciu. De aceea,
concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate la intervale regulate de timp pentru aceşti
pacienţi şi administrate suplimentele adecvate.
Lantanul nu este metabolizat de enzimele ficatului, dar este cel mai probabil excretat în bilă. Afecţiuni
având ca rezultate reducerea marcată a fluxului de bilă pot fi
asociate cu eliminarea din ce în ce mai
lentă a lantanului, ceea ce poate determina valori plasmatice crescute şi depuneri mărite de lantan în
ţesuturi (vezi pct. 5.2 şi 5.3). Deoarece ficatul este principalul organ prin intermediul căruia se elimină
lantanul absorbit, se recomandă monitorizarea funcţiilor hepatice.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Fosrenolului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi; nu este recomandată
utilizarea la copii şi adolescenţi
(vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu Fosrenol trebuie întrerupt dacă apare hipofosfatemia.
Radiografiile abdominale ale pacienţilor care iau carbonat de lantan pot avea o radio-opacitate tipică a
unui mediu de contrast.
Pacienţii cu sindrom rar de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Carbonatul de lantan hidrat poate creşte aciditatea gastrică. Este recomandat ca administrarea
compuşilor despre care se ştie că interacţionează cu antiacidele să nu se facă mai devreme de 2 ore de
la administrarea de Fosrenol (de exemplu, clorochină, hidroxiclorochină şi ketoconazol).
La subiecţii sănătoşi, absorbţia şi farmacocinetica lantanului nu au fost afectate de administrarea
concomitentă de citrat.
În studiile clinice, valorile concentraţiilor plasmatice de vitamine liposolubile A, D, E şi K nu au fost
afectate de administrarea de Fosrenol.
Studiile efectuate la voluntari au arătat că administrarea de Fosrenol împreună cu digoxină, warfarină
sau metoprolol nu produce schimbări relevante din punct de vedere clinic în profilele farmacocinetice
ale acestor medicamente.
În sucul gastric simulat, carbonatul de lantan hidrat nu a format complexe insolubile cu warfarină,
digoxină, furosemidă, fenitoină, metoprolol sau enalapril, ceea ce sugerează un potenţial scăzut de a
afecta absorbţia acestor medicamente.
Totuşi, teoretic sunt posibile interacţiuni cu medicamente, cum sunt tetraciclina şi doxiciclina şi, dacă
trebuie să fie administrate concomitent, este recomandat să nu fi luate mai devreme de 2 ore de la
administrarea de Fosrenol.
Biodisponibilitatea ciprofloxacinei administrate pe cale orală a scăzut cu aproximativ 50% atunci când
a fost asociată cu Fosrenol în cadrul unui studiu cu doză unică realizat cu voluntari sănătoşi. Se
recomandă ca floxacina orală să fie administrată cu cel puţin 2 ore înainte sau 4 ore după Fosrenol.
S-a demonstrat că agenţii de fixare a fosfatului (inclusiv Fosrenol) reduc absorbţia de levotiroxină. Ca
atare, tratamentul de substituţie a hormonului tiroidian nu trebuie administrat cu cel puţin două ore
înainte sau după administrarea de Fosrenol, iar la pacienţii care iau ambele medicamente se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor de TSH.
Carbonatul de lantan hidrat nu este substrat pentru citocromul P450 şi nu inhibă în mod semnificativ
activitatea principalelor izoenzime umane ale citocromului P450, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4,
CYP2C9 sau CYP2C19 in vitro.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Fosrenol la femeile gravide.
Un studiu la şobolan a arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu afectarea fetuşilor
(deschiderea ochilor şi maturizarea sexuală întârziate) şi reducerea greutăţii puilor în cazul
4
administrării de doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Fosrenol nu
este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lantanul se excretă în laptele uman. Excreţia lantanului în lapte nu a fost studiată
la animale. Trebuie cântărită cu grijă decizia de a continua/întrerupe alăptarea la sân sau
continuarea/întreruperea terapiei cu Fosrenol, luând în considerare potenţialele beneficii ale alăptării
copilului şi potenţialul beneficiu al terapiei cu Fosrenol la mamă.
Fertilitatea
Nu există date cu privire la efectele carbonatului de lantan asupra fertilităţii la om. În studiile
toxicologice la şobolan, carbonatul de lantan nu a avut reacţii adverse asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fosrenol poate determina ameţeli şi vertij, ceea ce poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, în afară de cefalee şi reacţii cutanate alergice sunt de
natură gastro-intestinală; acestea sunt reduse la minimum administrând Fosrenol cu mâncare şi în
general scad în timp, pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.2).
Pentru frecvenţa reacţiilor adverse la medicament s-a folosit următoarea convenţie: Foarte frecvente
(≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi
<1/1000); Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Gastro-enterită, laringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Eosinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Hiperparatiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipocalcemie
Mai puţin frecvente Hipercalcemie, hiperglicemie, hiperfosfatemie,
hipofosfatemie, anorexie, creşterea apetitului
alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Ameţeli, afectarea gustului
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie, dispepsie, flatulenţă
Mai puţin frecvente Ileus, subileus, obstrucţie intestinală, sindrom de
colon iritabil, esofagită, stomatită, scaune moi,
indigestie, afecţiuni gastro-intestinale (neclasificate
altundeva), xerostomie, afectarea dentiţiei, eructaţie
Rare Perforaţie intestinală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente Alopecie, transpiraţie abundentă
5
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, osteoporoză
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, dureri toracice, fatigabilitate, stare generală
de rău, edem periferic, dureri, sete
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor concentraţiei de aluminiu în
sânge, creşterea valorilor GGT, creşterea valorilor
serice ale transaminazelor hepatice, creşterea valorii
de fosfatază alcalină, scădere în greutate.
Experienţa după punerea pe piaţă: În timpul folosirii Fosrenol după ce acesta a fost aprobat, s-au
raportat cazuri de reacţii cutanate alergice (inclusiv erupţii cutanate, urticarie şi prurit), care indică o
strânsă relaţie temporală cu tratamentul cu carbonat de lantan. Pe durata studiilor clinice s-au constatat
reacţii cutanate alergice atât la Fosrenol, cât şi la grupele cu comparativ activ/placebo, frecvenţa fiind
Foarte frecvente (≥1/10).
Deşi a fost raportat un număr suplimentar de reacţii izolate, niciuna dintre aceste reacţii nu sunt
considerate neaşteptate în acest grup de pacienţi.
Au fost observate modificări tranzitorii ale intervalului QT, dar acestea nu au fost asociate cu o
creştere a evenimentelor adverse cardiace.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Cea mai mare doză zilnică de lantan administrată
voluntarilor sănătoşi în timpul studiului de faza I a fost de 4718 mg administrată timp de 3 zile.
Evenimentele adverse observate au fost uşoare până la moderate şi au inclus greaţa şi cefaleea.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei şi hiperfosfatemiei.
codul ATC: V03AE03.
Fosrenol conţine carbonat de lantan hidrat. Activitatea carbonatului de lantan hidrat de fixare a
fosfatului este dependentă de afinitatea mare a ionilor de lantan, care sunt eliberaţi din sarea carbonată
în mediul acid al stomacului, pentru fosfatul alimentar. Se formează fosfat de lantan insolubil, care
reduce absorbţia fosfatului în tractul gastro-intestinal.
6
Un total de 1130 pacienţi cu insuficienţă renală cronică trataţi prin hemodializă sau DPCA de
menţinere, au fost studiaţi în două studii de fază II şi două studii de fază III. Trei studii au fost
placebo-controlate (1 cu doză fixă şi 2 pentru stabilirea dozei) şi unul a avut carbonat de calciu drept
comparator activ. În timpul acestor studii, la 1016 pacienţi s-a administrat carbonat de lantan, la 267
s-a administrat carbonat de calciu şi la 176 s-a administrat placebo.
Două studii controlate cu placebo, randomizate au inclus pacienţi supuşi dializei, după o perioadă de
eliminare completă din organism a agenţilor de fixare a fosfatului administraţi anterior. După ajustarea
dozei de carbonat de lantan care asigură concentraţii plasmatice de fosfat între 1,3 şi 1,8 mmol/l
într-un studiu (doze până la 2250 mg/zi) sau ≤1,8 mmol/l în al doilea studiu (doze până la 3000 mg/zi),
pacienţii au fost trataţi aleator cu carbonat de lantan sau placebo ca tratament de menţinere. După 4
săptămâni de fază placebo-controlat randomizată, concentraţia plasmatică de fosfat a crescut cu 0,5
până la 0,6 mmol/l în grupul placebo, în ambele studii, comparativ cu pacienţii care au rămas în
tratament cu carbonat de lantan. Au existat 61% de pacienţii trataţi cu carbonat de lantan care şi-au
menţinut răspunsul la tratament, comparativ cu 23% trataţi cu placebo.
Studiul cu comparator activ a demonstrat că valorile plasmatice de fosfat au fost reduse la valori ţintă
de 1,8 mmol/l la finalul celei de-a 5-a săptămâni de ajustare, la 51% dintre pacienţii trataţi cu lantan,
comparativ cu 57% dintre pacienţii trataţi cu carbonat de calciu. În săptămâna 25, procentul de
pacienţi randomizaţi cu valoarea plasmatică de fosfat controlată era similar în cele două grupuri de
tratament, 29% cu lantan şi 30% cu carbonat de calciu (folosind metoda lipsă = eşec). Valorile
plasmatice medii de fosfat au fost reduse în cantităţi similare în ambele grupuri de tratament.
Studii ulterioare extinse pe termen lung au demonstrat menţinerea reducerii concentraţiei de fosfat
pentru unii pacienţi ca urmare a administrării continue pe cel puţin 2 ani a carbonatului de lantan.
În studii comparative, hipercalcemia a fost raportată la 0,4% dintre pacienţi trataţi cu Fosrenol,
comparativ cu 20,2% în cazul agenţilor de fixare pe bază de calciu.. Concentraţia de PTH plasmatică
poate fluctua în funcţie de valorile calciului, fosfatului şi a vitaminei D din plasma pacientului. Nu s-a
dovedit că Fosrenol are efecte directe asupra concentraţiei PTH plasmatice.
În studiul pe termen lung al oaselor, s-a observat o tendinţă de creştere în timp a concentraţiei
lantanului în oase faţă de medie la grupul de control, mediana crescând de trei ori faţă de valoarea
iniţială de 53 g/kg la 24 de luni. La pacienţii trataţi cu carbonat de lantan, concentraţia de lantan în
oase a crescut în primele 12 luni de tratament cu carbonat de lantan până la o mediană de 1328 g/kg
(interval 122 şi 5513 g/kg). Concentraţia mediană şi intervalul concentraţiilor la 18 şi 24 de luni au
fost similare celor de la 12 luni. Mediana la 54 de luni era de 4246 g/kg (interval 1673-9792
g/kg).
Biopsiile oaselor perechi (iniţial şi la unul sau doi ani), într-un studiu la pacienţii randomizaţi pentru
tratamentul cu Fosrenol sau carbonat de calciu şi în alt studiu, la pacienţii randomizaţi trataţi cu
Fosrenol sau cu terapie alternativă, nu au arătat diferenţe în dezvoltarea defectelor de mineralizare
între grupuri.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Fosrenol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
hiperfosfatemiei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Întrucât fixarea dintre lantan şi fosforul alimentar are loc în lumenul stomacal şi partea superioară a
intestinului subţire, eficacitatea terapeutică a Fosrenol nu este dependentă de valorile de lantan din
plasmă.
7
Lantanul este prezent în mediu. Măsurătorile valorilor de fond ale pacienţilor cu insuficienţă renală
cronică care nu au urmat tratament cu carbonat de lantan hidrat, în timpul testelor clinice de fază III,
au arătat concentraţii de 99,7%) şi în studiile la animale a fost distribuită larg în
ţesuturi, predominant în oase, ficat şi tractul gastro-intestinal, inclusiv nodulii limfatici mezenterici. În
studiile pe termen lung la animale, concentraţiile de lantan în câteva ţesuturi, inclusiv în tractul gastro-
intestinal, oase şi ficat, au crescut în timp la valori cu câteva ordine de mărime faţă de cele din plasmă.
S-au obţinut concentraţii aparent stabile de lantan în anumite ţesuturi, de exemplu ficat, în timp ce
valorile în tractul gastro-intestinal au crescut pe durata tratamentului. Modificări ale valorilor de lantan
în ţesuturi după oprirea tratamentului au variat în funcţie de ţesuturi. A fost reţinută o proporţie relativ
mare de lantan în ţesuturi pe o perioadă mai mare de 6 luni după încetarea tratamentului: mediana
procentuală reţinută în oase 100% (şobolan) şi 87% (câine) şi în ficat 6% (şobolan) şi 82 %
(câine). Nu au fost asociate reacţii adverse cu depunerea de lantan în ţesuturi, observată în studiile pe
termen lung la animale, cu doze orale mari de carbonat de lantan (vezi 5.3) (vezi pct. 5.1 pentru
informaţii legate de modificări în concentraţia de lantan în biopsiile osoase recoltate de la pacienţi cu
dializă renală după un an de tratament lantan, comparativ cu agenţi de fixare pe bază de calciu).
Metabolizare
Lantanul nu este metabolizat.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă renală acută şi insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
afecţiuni hepatice co-existente, la momentul intrării în studiul clinic de fază III, nu au existat dovezi de
creştere a expunerii plasmatice la lantan sau înrăutăţiri ale funcţiei hepatice după tratamentul cu
Fosrenol pe o perioadă de până la 2 ani.
Eliminare
Lantanul este excretat în principal prin fecale cu o excreţie în urină de numai aproximativ 0,000031%
dintr-o doză orală, la subiecţii sănătoşi (clearance-ul renal de aproximativ 1 ml/min, reprezentând <2%
din totalul clearance-ului plasmatic).
După administrarea intravenoasă la animale, lantanul este excretat în principal prin fecale (74% din
doză), atât prin bilă cât şi prin transfer direct prin peretele intestinal. Excreţia renală a reprezentat o
rută minoră.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea sau
genotoxicitatea.
Carbonatul de lantan hidrat a redus aciditatea gastrică la şobolan în studiul farmacologic de siguranţă.
La şobolani, la administrarea de doze mari de carbonat de lantan hidrat din ziua a 6-a de gestaţie până
în ziua a 20-a post partum, nu au existat efecte asupra mamei, dar s-au observat reducerea greutăţii
puilor şi întârzierea anumitor parametrii de dezvoltare (deschiderea ochilor, deschiderea vaginului). La
iepurii, la administrarea de doze mari zilnice de carbonat de lantan hidrat în timpul gestaţiei s-a
observat toxicitate maternă cu cantitate redusă de hrană ingerată şi creşterea greutăţii, pierderi crescute
pre- şi post-implantare şi reducerea greutăţii puilor.
Carbonatul de lantan hidrat nu a fost carcinogen la şoarece sau şobolan. La şoarece, s-a observat o
creştere a frecvenţei adenomului gastric glandular la grupul tratat cu doze mari (1500 mg/kg şi zi).
Răspunsul neoplastic la şoarece este considerat a fi legat de exacerbarea modificărilor patologice
spontane la nivelul stomacului şi a fi nesemnificativ din punct de vedere clinic.
Studiile la animale au arătat depuneri de lantan în ţesuturi, în principal la nivelul tractului gastro-
intestinal, nodulilor mezenterici limfatici, ficat şi oase (vezi pct. 5.2). Totuşi, studiile pe ciclu de viaţă
a unor animale sănătoase nu au indicat vreun risc pentru om la administrarea de Fosrenol. Nu s-au
efectuat studii specifice de imunotoxicitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dextrat (hidratat)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament
nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane cilindrice albe opace din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă, cu sistem de închidere
securizat pentru copii.
Mărimea ambalajelor
10, 15 comprimate masticabile. Multipack conţinând 90 (6 pachete a câte 15) comprimate masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
9
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire, RG24 8EP
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7355/2015/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
