OXALIPLATIN STADA 5 mg/ml
Substanta activa: OXALIPLATINUMClasa ATC: L01XA03Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu pulb. pt. sol. perf. x 150 mg oxaliplatina
Producator: CELL PHARM GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin STADA 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de soluţie concentrată reconstituită conţine oxaliplatin ă 5 mg.
Flacon a 50 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatină 50 mg pentru reconstituire în 10 ml solvent.
Flacon a 100 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatin ă 100 mg pentru reconstituire în 20 ml solvent.
Flacon a 150 mg: Fiecare flacon conţine oxip latină 150 mg pentru reconstituire în 30 ml solvent.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5 -fluorouracil (5 -FU) şi acid folinic (AF) este indicată pentru:
• tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke),
după rezecţia completă a tumorii primare
• tratamentul neoplasmului color ectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).
D oza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatin a trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5- fluorouracil.
2
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-
fluorouracil în p erfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o
schemă de tratament cu 5- fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Pacienţi vârstnici
Nu s -a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5 -fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, t rebuie administrată în perfuzie printr -o linie venoasă centrală sau într -o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să precedată întotdeauna
administrarea de 5 -fluorouracil.
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat
instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea
medicamentului , protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar
să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt in terzise fumatul, consumul de
alimente sau băuturi.
Instrucţiuni pentru utilizare
Vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oxaliplatină sau oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- Alăptarea
- Mielosupresie înainte de iniţier ea primului ciclu terapeutic, evidenţiată de numărul iniţial al
3
neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l
- Neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă .
Insuficie nță renală
Din cauza informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
Î n această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza trebuie ajustată în funcţie de
toxicitate.
Reacții de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptome le alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei. Au fost raportate reacții încrucișate , uneori fatale, la administrarea
compușilor pe bază de platină
.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezi e laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în primele ore
după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de
6 ore.
Neuropatie periferică
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disest ezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
• dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului metasta zat) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
• dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratame ntul neoplasmului
metastazat ) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
• dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
• dacă aceste simptome se ameliorează după într eruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate mo derate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindromul de leuco encefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)
4
Au fost raportate cazuri de sindrom de le ucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienții
cărora li s -a administrat oxaliplatin ă concomitent cu chimioterapia. SLPR este o afecțiune
neurologică rară, reversibilă cu evoluție rapidă , care poate include covulsii, hipertensiune, dureri de
cap, confuzie, pierderea vederii și alte tulburari vizuale și neurologice ( vezi pct . 4.8) ). Diagnos ticarea
SLPR este confirmată prin dovezi imagistice ale creierului, de preferat RNM ( rezonanța magnética
nucleară) .
Greața, varsături , diaree și deshidratare
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipo kaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5 -fluorouracil (
(5 -FU) . În cazuri izolate s -a raportat pancreatită.
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau num ăr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
parametrilor hematologic i revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil (cu sau fără acid folinic (AF) , trebuie
să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5- fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3- 4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metasta zat) sau 75 mg/ m² (în tratamentul
adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5- fluorouracil.
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratament ul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
Tulburări hepatice
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portal ă,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Sarcină
Pentru utilizarea la gravide, vezi pct. 4.6.
Fer tilitate
În studiile preclinice , au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de
6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea sper mei înainte de tratament,
deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s- a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5 -fluorouracil (5-FU) , nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5- fluorouraci l (5 -FU) .
In vitro, nu s -a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs -urile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de s odiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide. În
studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă, nu se
recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt ş i după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Al ăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului )),
pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să
influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii a dverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil/acid
folinic (5 -FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5 -FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5- FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai j os sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5- FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvent e ( ≥ 1/10),
frecvent e ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvent e ( ≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Detalii suplimentare sunt furnizate după tabel.
Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Clasificare
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări*
Infecţie
Sepsis
neutropenic (de
exemplu,
neutropenie de
gradul 3-4 şi
infecţie
demonstrată)*
Rinită,
I nfecţie a căilor
respiratorii
superioare
Tulburări
hematologice
şi limfatice *
Anemie,
neutropenie,
trombocitopenie *
Leucopenie,
limfopenie*
Neutropenie
febrilă
Trombocitope
nie
imunoalergică
, Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
Alergie/reacţii
alergice 1
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Hiperglicemie
Hipokaliemie
Hipernatriemie
Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
Depresie,
Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos*
Neuropatie
senzorială
periferic ă,
Cefalee
Tulburări
senzoriale
Disgeuzie
Ameţeli
Nevrită mo torie,
Meningism
Dizartrie
Sindromul de
leucoencefalo
patie
posterioară
reversibilă
(SLPR)
(vezi pct. 4.4)
Turburări
oculare
Conjunctivită,
Tulburări de
vedere
Reducerea
tranzitorie a
acuităţii
vizuale ,
T ulburări ale
câmpului
vizual
7
Nevrită optică,
Cecitate
tranzitorie,
reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Ototoxicitate
Surditate
Tulburări
vasculare
Hemoragie,
Tromboză
venoasă
profundă ,
Hipertensiune
arterială
Eritem facial
Tulburări
respirato rii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
Tuse
Epistaxis
Dureri toracice,
S ughiţ
Embolism
pulmonar
Boală
pulmonară
interstiţială
uneori fatală ,
F ibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro
intestinale *
Diaree,
Greaţ
V ărsături,
S tomatită/
mucozită
Dureri
abdominale ,
Constipaţie
Dispepsie,
Reflux
gastroesofagian ,
Hemoragie
gastrointestinală ,
R ectoragie
Ileus,
Ocluzie
intestinală
Colită,
inclusiv diaree
cu
Clostridium
difficile
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Sindrom de
obstrucţie a
canaliculelor
sinusoide4
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Afecţiuni cutanate,
Alopecie
Exfoliere
cutanată ( de
exemplu,
sindrom mână -
picior) , erupţie
Erupţie cutanată
tranzitorie ,
Erupţie
eritematoasă,
Hiperhidroză
T ulburări la
nivelul unghiilor
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Durere de spate
Artralgie,
D ureri osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Disurie
Frecvenţă
anormală a
micţiunilor , ,
Hematurie
Nefropatie
tubulointerstiţială
acută,
Necroză tubular ă
acută, Insuficienţă
8
renală acută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Febră2,
Fatigabilitate
Astenie
Dureri
Reacţii la locul de
perfuzare3
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzime lor
hepatice
(TGP/ALT,
TGO/AST)
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
Creşterea
bilirubinemiei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a LDH
Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant)
Creşterea
creatininemiei
Scădere
ponderală (în
tratamentul
metastazelor)
*Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4 .
1 Foarte frecvente : reacţii alergice frecvente ce apar in special în timpul perfuziei, uneori fatale( ( frecvente
reacții alergice precum erupţii cutanate tranzitorii în special urticarie conjunctivită, rinită ).
Reacţii aanafilactice frecvente. inclusiv bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
2 Foarte frecvent e: febră, , frisoane (tremurături) fie secundare infecţiei (însoţită s au nu de neutropenie febrilă),
fie posibil prin mecanism imunologic.
33 Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv durere locală, eritem, edem şi
tromboză
Extravazarea poate provoca durere şi inflamaţie locală, care pot fi severe şi pot determina complicaţii, inclusiv
necroză în special atunci când oxaliplatina este perfuzată într -o venă periferică (vezi pct. 4.4).
4 Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide la nivelul ficatului, cunoscut , de asemenea, sub numele de
boala v eno -ocluzivă a ficatului
, sau manifestări patologice legate de asemenea afecţiuni hepatice, inclusiv
pelioză hepatică peliosis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroza perisinusoidală .
Manifestările clinice pot fi hipertensiunea portală și /sau valor i crescute ale transaminazelor .
Tulburări hematologice şi limfatice
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastazat
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
9
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experienţa după punerea pe pia ţă, cu frecven ţă necunoscută
Sindrom hemolitic uremic
Tulburări ale sistemului imun
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad.
Oxaliplatină şi 5-
FU/AF ,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastaz at
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Reacţii
alergice/Alergii
9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări ale s istemului nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină . Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu
numărul acestor cicluri .
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pc t. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
simptomelor persistente este de aprox imativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
( 12 cicluri terapeutice ).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom . După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi deseori apar ca urmare a expuner ii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub
formă de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1%-2% dintre pacienţi apare un sindrom
acut de disestezie faringo -laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţ ie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri
s -au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomel e au fost rapid reversibile chiar în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acesui sindrom
(vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate alte simptome, incluzând spasm al maxilarului/ spasme
musculare/contracţi i musculare involuntare/ întinderi musculare/ mioclonii, tulburări de
coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau
toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni
sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie, afonie/disfonie /răguşeală, uneori
descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise
ca afazie, nevralgie de trigemen/ durere facială/durere oculară, scădere a acuităţii vizuale, tulburări la
nivelul câmpului vizual.
10
În timpul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate şi alte simptome neurologice precum
pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită
optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Tulburări gastrointestinale
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastazat
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3
Diaree 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5
Vărsături 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5
Mucozită/Stomatită 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea /vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5- fluorouracil
(5FU) (vezi pct . 4.4). În cazuri izolate s-a raportat pancreatită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite moni torizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea
reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2- diaminociclohexan („DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis -[oxalato(trans -1 -1,2 -DACH)platină)].
Oxaliplatina prezin tă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatin a prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
11
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi ace sta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN -ul pentru a
forma legături atât inter -, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte cito toxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat , eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5- fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul trat amentului de primă linie, într -un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament (de Gramont A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi,
trataţi fie cu 5 -FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de
oxaliplatină şi 5- FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).
- La pacienţi trataţi anterior: într -un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment
(Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la
asoc ierea irinotecan (CPT -11) + 5- FU/AF,trataţi fie cu 5 -FU/AF în monoterapie (LV5FU2,
N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în
asociere cu 5 -FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).
- În sfârşit, într -un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus
pacienţi refractari la 5 -FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5- FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate (de Gra mont, Aşi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi
(Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de
răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpulului
pâ nă la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5- FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi
colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5- FU/AF comparative cu
monoterapia cu 5- FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.
Rata de răspuns % (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
de Gramont, A şi colaboratorii,
2000
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(Rothenberg, ML şi colaboratorii,
2003) (refrac tari la CPT -11 + 5-
FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6- 15,5) 1,1
(0,2-
3,2)
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5 -FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-
36) NA*
*NA = nu este cazul.
12
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a PFS/TTP
median
Luni (ÎI 95%)
Evaluare radiologică independentă cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de Gramont, A şi colaboratorii, 2000)
6,0
(5,5- 6,5)
8,2
(7,2- 8,8)
NA*
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg, ML şi colaboratorii,
2003)
(refractari la CPT -11 + 5-FU/AF)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5- FU/AF)
NA* 5,1
(3,1-5,7)
NA*
NA* = nu este cazul
Valoarea mediană a s upravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni ( IÎ 95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de Gramont, A şi colaboratorii, 2000)
14,7
(13,0- 18,2)
16,2
(14,7- 18,2)
NA*
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg ML şi colaboratorii,
2003)
(refractari la CPT -11 + 5-FU/AF)
8,8
(7,3-9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5- FU/AF)
NA* 10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA* = nu este cazul.
La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii , 2003), care au fost iniţial simptomatici,
un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5- FU/AF au prezentat o ameliorare
semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5- FU/AF în
monoterapie (27,7% comparative cu 14,6%; p < 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), î ntre cele două grupuri de
tratament nu s -a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu
13
toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în
ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu
oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul ad juvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat
2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia
chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5- FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5- FU/AF
(FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).
Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
glob ală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de
boală
(IÎ 95%)
73,3
(70,6-75,6)
78,7
(76,2- 81,1)
Risc relativ (IÎ 95%)
0,76
(0,64- 0,89)
Valoarea logaritmică stratificată P = 0,0008
*urmărirea mediană tim p de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5 -FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5- FU/AF (LV5FU2).
Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de
stadiul bolii
Stadiul bolii
Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2
FOLFOX4 LV5FU2
FOLFOX4
Procent de supravieţuire la 3 ani
fără semne de boală (IÎ 95%)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3- 90,5)
65,8
(62,1- 69,5)
72,8
(69,4- 76,2)
Riscul relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57- 1,09)
0,75
(0,62- 0,90)
Valoarea logaritmică stratificată P = 0,151
P = 0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre paci enţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr -o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc
relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc
relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxal iplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Rezumatul estimări lor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat dup ă
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză Cmax
ASC0- 48
ASC
t1/2α
t1/2β
t1/2γ
Vss
Cl
μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră
85 mg/m2
Media
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5
(130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0 -48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0- 48, Vss şi C l au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t
1/2 α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circul aţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn- over-ul fiziologic al he matiilor şi al albuminei serice. Nu a fost
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter - şi intraindividuală este, în general, mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusi v speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro -
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându -se, în principal, în primele 48 ore după
a dministrare.
Până în ziua a 5- a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance- ului, de la
17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră ş i scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la
330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance- ului
platinei.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identficate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau
maimuţe) în care s -au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul
gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă
observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care
afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia
efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra i nimii au fost observate numai la câini şi au inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca
fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că
doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la
om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele
neurosenzitive acute determinate de oxaliplati nă pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-
dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicament e în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie.
Cu respectarea instrucţiunilor de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent
cu acidul folinic pe calea unei piese în Y.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -flurouracil, p reparate de
acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor
medicamente. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatin ei
(vezi pct. 6.6).
- A NU se dilua oxaliplatin a cu soluţii saline sau alte soluţii conţinând ioni de clor (incluzând
clorur ă de calciu, potasiu sau sodiu).
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6
pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- A NU se utiliza echipament de perfuzare care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare :
4 ani.
Soluţi a concentrată reconstituită în flacon original:
Soluţia concentrată reconstituită trebuie diluată imedia t.
Soluţie perfuzabilă după diluare:
După diluarea soluţiei reconstituite în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico -chimică în timpul
utiliz ării a fost demonstrată pentru
24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
16
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 re la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C , cu excepţia cazului în care diluarea s -a realizat în condiţii aseptice
controlate şi valitate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Medicamentul ambalat pentru comercializare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile păstrare a soluţiei reconstituite şi a medicamentului diluat ,vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I) închis cu dop d in cauciuc clorobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu
şi disc din plastic .
Mărimi de a mbalaj:
1 flacon a 50 mg oxaliplatin ă.
1 flacon a 100 mg oxaliplatin ă.
1 flacon a 150 mg oxaliplatin ă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi al te instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi cu potenţial toxic , este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatin ă.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistente sau personalul medical necesită toate
precauţiile pentru a garanta protecţia celui care- l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de către personal
specializat instruit, având cunoşt inţe desp re medicament ele utilizat e, în condiţii care să garanteze
prote jarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele ,
în conformitate cu procedurile standard ale spital ului. Este necesar să existe o zonă de prepa rare
rezervată acestui scop. În această zonă sunt interzis e fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibă la dispoziţie materiale corespunzătoare destinate manipulării, în special
îmbrăcăminte cu mâneci lungi, m ască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică
folosinţă sterile , câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci de colectare pentru
colectarea deşeuri lor.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie .
G ravid ele trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea mai jos
pct. "Eliminare".
Dacă pulberea de oxaliplatin ă, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
tegumentele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă .
Dacă pulberea de oxaliplatin ă, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă .
17
Precauţii speciale la administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va uti liza ca solvent numai soluţi a de glucoză 5% (50 mg/ml).
- A NU se reconstitui sau dilua în vederea administrării în perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu
sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se administra extravascular.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra
simultan pe aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -flurouracil, preparate de
acid folinic conţinând trometamol ca excipient sau săruri de tr ometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatin ei.
Instrucţiuni pentru utilizarea î n asociere cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Soluţia perfuzabilă de oxal iplatină 85 mg/m² administrată i .v. în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml) se administrează concomitent soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de
glucoză 5%, în decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului de
perfuz are.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu
trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonică de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau alte cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5- fluroruracil
Oxaliplatina trebuie administrat întotdeauna înaintea fluropirimidinelor - adică 5 -flurouracil.
După administrarea oxaliplatine i, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5- flurouracilul.
Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu
oxaliplatin a, a se vedea rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.
Ori ce soluţie reconstituită care prezintă dovezi de precipitare nu trebuie utilizată şi trebuie eliminată
ţinând cont de reglementările legale pentru eliminarea deşeurilor periculoase (vezi mai jos).
Reconstituirea pulberii
- Pentru a reconstitui soluţia se ut ilizează apă pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml).
- Pentru un flacon a 50 mg: se vor adăuga 10 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă de 5 mg /ml.
- Pentru un flacon a 100 mg: se v or adăuga 20 ml de solvent pe ntru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă de 5 mg /ml.
- Pentru un flacon a 150 mg: se vor adăuga 30 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă 5 mg /ml.
A se i nspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi , fără par ticule vizibile trebuie
utilizate .
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată (vezi mai
jos pct. "Eliminare").
Diluarea înaintea administrarii în perfuzi e
Se extrage cantitatea necesară de soluţie concen trată reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi se
dilu ează cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatin ă
cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml, concentraţii pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizic o-chimică a oxaliplatin ei.
A s e administra prin perfuzie intravenoasă.
18
După diluarea cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică în timpul utiliz ării a fost
demonstrată pentru 24 la temperaturi cuprinse între +2°C şi +8°C.
Din punct de vedere microbiologic, preparatul perfuzabil trebuie utiliza t imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperat uri
cuprinse între 2°C şi 8°C.
A se i nspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi fără particule în suspensie
trebuie utilizate .
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.
A NU se utiliza niciodată soluţie de clorură de sodiu pentru reconstituire sau diluare.
Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatin a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie pe bază de
PVC.
Perfuzi a
Administrarea de oxali platină nu necesită hidratare prealabilă .
Oxaliplatin a diluat în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într -o venă periferică fie printr -o linie venoasă centrală, în
decurs de 2 până la 6 ore. Atunci c ând oxaliplatina este administrat ă în asociere cu 5 -flurouracil,
perfuzia cu oxaliplatin ă trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare sau administrare, trebuie
eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice
cu respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Arzneimittel AG
Stadastraβ e 2- 18, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4202/20 12/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2008
Reînnoirea autorizaţiei –Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 20 15
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin STADA 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru de soluţie concentrată reconstituită conţine oxaliplatin ă 5 mg.
Flacon a 50 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatină 50 mg pentru reconstituire în 10 ml solvent.
Flacon a 100 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatin ă 100 mg pentru reconstituire în 20 ml solvent.
Flacon a 150 mg: Fiecare flacon conţine oxip latină 150 mg pentru reconstituire în 30 ml solvent.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5 -fluorouracil (5 -FU) şi acid folinic (AF) este indicată pentru:
• tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke),
după rezecţia completă a tumorii primare
• tratamentul neoplasmului color ectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos,
repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).
D oza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este 85 mg/m²,
administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatin a trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu
5- fluorouracil.
2
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi
0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de
85 mg/m
2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-
fluorouracil în p erfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o
schemă de tratament cu 5- fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Pacienţi vârstnici
Nu s -a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în
monoterapie sau în asociere cu 5 -fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml, t rebuie administrată în perfuzie printr -o linie venoasă centrală sau într -o venă
periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să precedată întotdeauna
administrarea de 5 -fluorouracil.
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat
instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea
medicamentului , protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care
manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar
să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt in terzise fumatul, consumul de
alimente sau băuturi.
Instrucţiuni pentru utilizare
Vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oxaliplatină sau oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1.
- Alăptarea
- Mielosupresie înainte de iniţier ea primului ciclu terapeutic, evidenţiată de numărul iniţial al
3
neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l
- Neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
supravegherea unui medic oncolog cu experienţă .
Insuficie nță renală
Din cauza informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată,
administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului
beneficiu/risc pentru pacient.
Î n această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza trebuie ajustată în funcţie de
toxicitate.
Reacții de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptome le alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei. Au fost raportate reacții încrucișate , uneori fatale, la administrarea
compușilor pe bază de platină
.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezi e laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în primele ore
după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de
6 ore.
Neuropatie periferică
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disest ezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
• dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului metasta zat) sau
75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
• dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratame ntul neoplasmului
metastazat ) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
• dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
• dacă aceste simptome se ameliorează după într eruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică
senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate mo derate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Sindromul de leuco encefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)
4
Au fost raportate cazuri de sindrom de le ucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienții
cărora li s -a administrat oxaliplatin ă concomitent cu chimioterapia. SLPR este o afecțiune
neurologică rară, reversibilă cu evoluție rapidă , care poate include covulsii, hipertensiune, dureri de
cap, confuzie, pierderea vederii și alte tulburari vizuale și neurologice ( vezi pct . 4.8) ). Diagnos ticarea
SLPR este confirmată prin dovezi imagistice ale creierului, de preferat RNM ( rezonanța magnética
nucleară) .
Greața, varsături , diaree și deshidratare
Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipo kaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5 -fluorouracil (
(5 -FU) . În cazuri izolate s -a raportat pancreatită.
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau num ăr de
trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile
parametrilor hematologic i revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea
fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil,
astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neutrofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil (cu sau fără acid folinic (AF) , trebuie
să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5- fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3- 4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie
scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metasta zat) sau 75 mg/ m² (în tratamentul
adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5- fluorouracil.
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratament ul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).
Tulburări hepatice
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portal ă,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Sarcină
Pentru utilizarea la gravide, vezi pct. 4.6.
Fer tilitate
În studiile preclinice , au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de
6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea sper mei înainte de tratament,
deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s- a administrat o doză unică de 85 mg/m
2 oxaliplatină imediat înainte de
administrarea de 5 -fluorouracil (5-FU) , nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la
5- fluorouraci l (5 -FU) .
In vitro, nu s -a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs -urile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de s odiu.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide. În
studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă, nu se
recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă care nu
folosesc metode contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului
beneficiu/risc pentru făt ş i după consimţământul pacientei.
Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni
pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.
Al ăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a
ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi
echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului )),
pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să
influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii a dverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5- fluorouracil/acid
folinic (5 -FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5 -FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5- FU/AF în monoterapie.
Frecvenţele raportate în tabelul de mai j os sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5- FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvent e ( ≥ 1/10),
frecvent e ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvent e ( ≥ 1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
6
Detalii suplimentare sunt furnizate după tabel.
Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe
Clasificare
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări*
Infecţie
Sepsis
neutropenic (de
exemplu,
neutropenie de
gradul 3-4 şi
infecţie
demonstrată)*
Rinită,
I nfecţie a căilor
respiratorii
superioare
Tulburări
hematologice
şi limfatice *
Anemie,
neutropenie,
trombocitopenie *
Leucopenie,
limfopenie*
Neutropenie
febrilă
Trombocitope
nie
imunoalergică
, Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar*
Alergie/reacţii
alergice 1
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Hiperglicemie
Hipokaliemie
Hipernatriemie
Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
Depresie,
Insomnie
Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos*
Neuropatie
senzorială
periferic ă,
Cefalee
Tulburări
senzoriale
Disgeuzie
Ameţeli
Nevrită mo torie,
Meningism
Dizartrie
Sindromul de
leucoencefalo
patie
posterioară
reversibilă
(SLPR)
(vezi pct. 4.4)
Turburări
oculare
Conjunctivită,
Tulburări de
vedere
Reducerea
tranzitorie a
acuităţii
vizuale ,
T ulburări ale
câmpului
vizual
7
Nevrită optică,
Cecitate
tranzitorie,
reversibilă
după
întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Ototoxicitate
Surditate
Tulburări
vasculare
Hemoragie,
Tromboză
venoasă
profundă ,
Hipertensiune
arterială
Eritem facial
Tulburări
respirato rii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
Tuse
Epistaxis
Dureri toracice,
S ughiţ
Embolism
pulmonar
Boală
pulmonară
interstiţială
uneori fatală ,
F ibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro
intestinale *
Diaree,
Greaţ
V ărsături,
S tomatită/
mucozită
Dureri
abdominale ,
Constipaţie
Dispepsie,
Reflux
gastroesofagian ,
Hemoragie
gastrointestinală ,
R ectoragie
Ileus,
Ocluzie
intestinală
Colită,
inclusiv diaree
cu
Clostridium
difficile
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Sindrom de
obstrucţie a
canaliculelor
sinusoide4
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Afecţiuni cutanate,
Alopecie
Exfoliere
cutanată ( de
exemplu,
sindrom mână -
picior) , erupţie
Erupţie cutanată
tranzitorie ,
Erupţie
eritematoasă,
Hiperhidroză
T ulburări la
nivelul unghiilor
Tulburări
musculo -
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Durere de spate
Artralgie,
D ureri osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Disurie
Frecvenţă
anormală a
micţiunilor , ,
Hematurie
Nefropatie
tubulointerstiţială
acută,
Necroză tubular ă
acută, Insuficienţă
8
renală acută
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Febră2,
Fatigabilitate
Astenie
Dureri
Reacţii la locul de
perfuzare3
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
enzime lor
hepatice
(TGP/ALT,
TGO/AST)
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei alcaline
Creşterea
bilirubinemiei
Creşterea
concentraţiei
plasmatice a LDH
Creştere
ponderală (în
tratamentul
adjuvant)
Creşterea
creatininemiei
Scădere
ponderală (în
tratamentul
metastazelor)
*Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4 .
1 Foarte frecvente : reacţii alergice frecvente ce apar in special în timpul perfuziei, uneori fatale( ( frecvente
reacții alergice precum erupţii cutanate tranzitorii în special urticarie conjunctivită, rinită ).
Reacţii aanafilactice frecvente. inclusiv bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială şi şoc anafilactic.
2 Foarte frecvent e: febră, , frisoane (tremurături) fie secundare infecţiei (însoţită s au nu de neutropenie febrilă),
fie posibil prin mecanism imunologic.
33 Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv durere locală, eritem, edem şi
tromboză
Extravazarea poate provoca durere şi inflamaţie locală, care pot fi severe şi pot determina complicaţii, inclusiv
necroză în special atunci când oxaliplatina este perfuzată într -o venă periferică (vezi pct. 4.4).
4 Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide la nivelul ficatului, cunoscut , de asemenea, sub numele de
boala v eno -ocluzivă a ficatului
, sau manifestări patologice legate de asemenea afecţiuni hepatice, inclusiv
pelioză hepatică peliosis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroza perisinusoidală .
Manifestările clinice pot fi hipertensiunea portală și /sau valor i crescute ale transaminazelor .
Tulburări hematologice şi limfatice
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastazat
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
9
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Experienţa după punerea pe pia ţă, cu frecven ţă necunoscută
Sindrom hemolitic uremic
Tulburări ale sistemului imun
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad.
Oxaliplatină şi 5-
FU/AF ,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastaz at
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Reacţii
alergice/Alergii
9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări ale s istemului nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină . Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu
numărul acestor cicluri .
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pc t. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
simptomelor persistente este de aprox imativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m²
( 12 cicluri terapeutice ).
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom . După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore
după administrare şi deseori apar ca urmare a expuner ii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub
formă de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1%-2% dintre pacienţi apare un sindrom
acut de disestezie faringo -laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţ ie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri
s -au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomel e au fost rapid reversibile chiar în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acesui sindrom
(vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate alte simptome, incluzând spasm al maxilarului/ spasme
musculare/contracţi i musculare involuntare/ întinderi musculare/ mioclonii, tulburări de
coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau
toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni
sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie, afonie/disfonie /răguşeală, uneori
descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise
ca afazie, nevralgie de trigemen/ durere facială/durere oculară, scădere a acuităţii vizuale, tulburări la
nivelul câmpului vizual.
10
În timpul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate şi alte simptome neurologice precum
pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită
optică.
Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută
Convulsii
Tulburări gastrointestinale
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Oxaliplatină şi 5-FU/AF,
85 mg/m2 la fiecare
2 săptămâni
Tratamentul neoplasmului
metastazat
Tratament adjuvant
Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4 Toate
gradele
Gradul 3 Gradul 4
Greaţă 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3
Diaree 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5
Vărsături 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5
Mucozită/Stomatită 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea /vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5- fluorouracil
(5FU) (vezi pct . 4.4). În cazuri izolate s-a raportat pancreatită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite moni torizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea
reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2- diaminociclohexan („DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis -[oxalato(trans -1 -1,2 -DACH)platină)].
Oxaliplatina prezin tă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatin a prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
11
Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in
vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi ace sta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN -ul pentru a
forma legături atât inter -, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte cito toxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat , eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5- fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul trat amentului de primă linie, într -un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament (de Gramont A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi,
trataţi fie cu 5 -FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de
oxaliplatină şi 5- FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).
- La pacienţi trataţi anterior: într -un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment
(Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la
asoc ierea irinotecan (CPT -11) + 5- FU/AF,trataţi fie cu 5 -FU/AF în monoterapie (LV5FU2,
N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în
asociere cu 5 -FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).
- În sfârşit, într -un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus
pacienţi refractari la 5 -FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5- FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate (de Gra mont, Aşi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi
(Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de
răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpulului
pâ nă la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5- FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi
colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5- FU/AF comparative cu
monoterapia cu 5- FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.
Rata de răspuns % (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
de Gramont, A şi colaboratorii,
2000
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni
22
(16-27)
49
(42-46) NA*
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(Rothenberg, ML şi colaboratorii,
2003) (refrac tari la CPT -11 + 5-
FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni
0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6- 15,5) 1,1
(0,2-
3,2)
Valoarea p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5 -FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni
NA* 23
(13-
36) NA*
*NA = nu este cazul.
12
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Valoarea mediană a PFS/TTP
median
Luni (ÎI 95%)
Evaluare radiologică independentă cu
analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de Gramont, A şi colaboratorii, 2000)
6,0
(5,5- 6,5)
8,2
(7,2- 8,8)
NA*
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg, ML şi colaboratorii,
2003)
(refractari la CPT -11 + 5-FU/AF)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7- 6,1)
2,1
(1,6- 2,7)
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5- FU/AF)
NA* 5,1
(3,1-5,7)
NA*
NA* = nu este cazul
Valoarea mediană a s upravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
Valoarea mediană a SG
Luni ( IÎ 95%)
Analiză ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
(de Gramont, A şi colaboratorii, 2000)
14,7
(13,0- 18,2)
16,2
(14,7- 18,2)
NA*
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
(Rothemberg ML şi colaboratorii,
2003)
(refractari la CPT -11 + 5-FU/AF)
8,8
(7,3-9,3)
9,9
(9,1- 10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a
valorii P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
(André, T şi colaboratorii, 1999)
(refractari la 5- FU/AF)
NA* 10,8
(9,3-12,8)
NA*
NA* = nu este cazul.
La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii , 2003), care au fost iniţial simptomatici,
un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5- FU/AF au prezentat o ameliorare
semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5- FU/AF în
monoterapie (27,7% comparative cu 14,6%; p < 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), î ntre cele două grupuri de
tratament nu s -a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu
13
toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în
ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu
oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul ad juvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat
2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia
chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5- FU/AF în monoterapie
(LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5- FU/AF
(FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).
Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
glob ală
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de
boală
(IÎ 95%)
73,3
(70,6-75,6)
78,7
(76,2- 81,1)
Risc relativ (IÎ 95%)
0,76
(0,64- 0,89)
Valoarea logaritmică stratificată P = 0,0008
*urmărirea mediană tim p de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5 -FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu
5- FU/AF (LV5FU2).
Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de
stadiul bolii
Stadiul bolii
Stadiul II
(Duke B2)
Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2
FOLFOX4 LV5FU2
FOLFOX4
Procent de supravieţuire la 3 ani
fără semne de boală (IÎ 95%)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3- 90,5)
65,8
(62,1- 69,5)
72,8
(69,4- 76,2)
Riscul relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57- 1,09)
0,75
(0,62- 0,90)
Valoarea logaritmică stratificată P = 0,151
P = 0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre paci enţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr -o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc
relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc
relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxal iplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Rezumatul estimări lor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat dup ă
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză Cmax
ASC0- 48
ASC
t1/2α
t1/2β
t1/2γ
Vss
Cl
μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră
85 mg/m2
Media
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2
Media
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5
(130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0 -48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0- 48, Vss şi C l au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t
1/2 α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circul aţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn- over-ul fiziologic al he matiilor şi al albuminei serice. Nu a fost
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter - şi intraindividuală este, în general, mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament
nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusi v speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro -
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându -se, în principal, în primele 48 ore după
a dministrare.
Până în ziua a 5- a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance- ului, de la
17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră ş i scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la
330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance- ului
platinei.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă identficate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau
maimuţe) în care s -au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul
gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă
observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care
afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia
efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra i nimii au fost observate numai la câini şi au inclus
tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca
fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că
doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la
om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele
neurosenzitive acute determinate de oxaliplati nă pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-
dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicament e în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie.
Cu respectarea instrucţiunilor de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent
cu acidul folinic pe calea unei piese în Y.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -flurouracil, p reparate de
acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor
medicamente. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatin ei
(vezi pct. 6.6).
- A NU se dilua oxaliplatin a cu soluţii saline sau alte soluţii conţinând ioni de clor (incluzând
clorur ă de calciu, potasiu sau sodiu).
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6
pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- A NU se utiliza echipament de perfuzare care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru comercializare :
4 ani.
Soluţi a concentrată reconstituită în flacon original:
Soluţia concentrată reconstituită trebuie diluată imedia t.
Soluţie perfuzabilă după diluare:
După diluarea soluţiei reconstituite în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico -chimică în timpul
utiliz ării a fost demonstrată pentru
24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
16
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 re la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C , cu excepţia cazului în care diluarea s -a realizat în condiţii aseptice
controlate şi valitate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Medicamentul ambalat pentru comercializare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile păstrare a soluţiei reconstituite şi a medicamentului diluat ,vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I) închis cu dop d in cauciuc clorobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu
şi disc din plastic .
Mărimi de a mbalaj:
1 flacon a 50 mg oxaliplatin ă.
1 flacon a 100 mg oxaliplatin ă.
1 flacon a 150 mg oxaliplatin ă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi al te instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi cu potenţial toxic , este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatin ă.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistente sau personalul medical necesită toate
precauţiile pentru a garanta protecţia celui care- l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de către personal
specializat instruit, având cunoşt inţe desp re medicament ele utilizat e, în condiţii care să garanteze
prote jarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele ,
în conformitate cu procedurile standard ale spital ului. Este necesar să existe o zonă de prepa rare
rezervată acestui scop. În această zonă sunt interzis e fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Personalul trebuie să aibă la dispoziţie materiale corespunzătoare destinate manipulării, în special
îmbrăcăminte cu mâneci lungi, m ască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică
folosinţă sterile , câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci de colectare pentru
colectarea deşeuri lor.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie .
G ravid ele trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea mai jos
pct. "Eliminare".
Dacă pulberea de oxaliplatin ă, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
tegumentele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă .
Dacă pulberea de oxaliplatin ă, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă .
17
Precauţii speciale la administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va uti liza ca solvent numai soluţi a de glucoză 5% (50 mg/ml).
- A NU se reconstitui sau dilua în vederea administrării în perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu
sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se administra extravascular.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra
simultan pe aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5 -flurouracil, preparate de
acid folinic conţinând trometamol ca excipient sau săruri de tr ometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatin ei.
Instrucţiuni pentru utilizarea î n asociere cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Soluţia perfuzabilă de oxal iplatină 85 mg/m² administrată i .v. în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml) se administrează concomitent soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de
glucoză 5%, în decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului de
perfuz are.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu
trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonică de glucoză 5%,
niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau alte cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5- fluroruracil
Oxaliplatina trebuie administrat întotdeauna înaintea fluropirimidinelor - adică 5 -flurouracil.
După administrarea oxaliplatine i, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5- flurouracilul.
Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu
oxaliplatin a, a se vedea rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.
Ori ce soluţie reconstituită care prezintă dovezi de precipitare nu trebuie utilizată şi trebuie eliminată
ţinând cont de reglementările legale pentru eliminarea deşeurilor periculoase (vezi mai jos).
Reconstituirea pulberii
- Pentru a reconstitui soluţia se ut ilizează apă pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză
5% (50 mg/ml).
- Pentru un flacon a 50 mg: se vor adăuga 10 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă de 5 mg /ml.
- Pentru un flacon a 100 mg: se v or adăuga 20 ml de solvent pe ntru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă de 5 mg /ml.
- Pentru un flacon a 150 mg: se vor adăuga 30 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de
oxaliplatin ă 5 mg /ml.
A se i nspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi , fără par ticule vizibile trebuie
utilizate .
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată (vezi mai
jos pct. "Eliminare").
Diluarea înaintea administrarii în perfuzi e
Se extrage cantitatea necesară de soluţie concen trată reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi se
dilu ează cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatin ă
cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml, concentraţii pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizic o-chimică a oxaliplatin ei.
A s e administra prin perfuzie intravenoasă.
18
După diluarea cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică în timpul utiliz ării a fost
demonstrată pentru 24 la temperaturi cuprinse între +2°C şi +8°C.
Din punct de vedere microbiologic, preparatul perfuzabil trebuie utiliza t imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperat uri
cuprinse între 2°C şi 8°C.
A se i nspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi fără particule în suspensie
trebuie utilizate .
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.
A NU se utiliza niciodată soluţie de clorură de sodiu pentru reconstituire sau diluare.
Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatin a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie pe bază de
PVC.
Perfuzi a
Administrarea de oxali platină nu necesită hidratare prealabilă .
Oxaliplatin a diluat în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de
minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într -o venă periferică fie printr -o linie venoasă centrală, în
decurs de 2 până la 6 ore. Atunci c ând oxaliplatina este administrat ă în asociere cu 5 -flurouracil,
perfuzia cu oxaliplatin ă trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Eliminare
Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare sau administrare, trebuie
eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice
cu respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Stada Arzneimittel AG
Stadastraβ e 2- 18, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4202/20 12/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Aprilie 2008
Reînnoirea autorizaţiei –Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 20 15
