MIRTAZAPINA BLUEFISH 45 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirtazapină Bluefish 15 mg comprimate orodispersabile
Mirtazapină Bluefish 30 mg comprimate orodispersabile
Mirtazapină Bluefish 45 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 15 mg.
Excipient: aspartam 3 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient: aspartam 6 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 45 mg.
Excipient: aspartam 9 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate orodispersabile.
Mirtazapină Bluefish 15 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „36” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
Mirtazapină Bluefish 30 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „37” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
Mirtazapină Bluefish 45 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „38” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Mirtazapina este indicată pentru tratamentul episoadelor de depresie majoră.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de început este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o
doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient,
doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4
săptămâni, tratamentul trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani:
stă sub 18 ani deoarece eficacitatea sa nu a
fost demonstrată în cadrul a două studii clinice de scurtă durată (vezi pct. 5.1) şi datorită motivelor de
îngrijorare privind siguranţa (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
mirtazapină la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie mirtazapină la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 de ore şi de aceea mirtazapina este
adecvată pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrată într-o singură doză seara la
culcare. De asemenea, mirtazapina poate fi administrat în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi
o dată seara, doza mai mare trebuie administrată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatele se dezintegrează rapid şi pot fi înghiţite fără
apă.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină, pentru a evita apariţia simptomelor de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Utilizarea concomitentă a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
3 lescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studii clinice mai frecvent printre
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În cazul în
care, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent
monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung
pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea
ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se
poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc crescut, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi aparținătorilor) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării
oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii suicidară precum şi la
obligaţia de a solicita sfatul medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr mic de comprimate de Mirtazapina.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată
de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar în studiile
clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte
rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au
fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome cum sunt
febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
- epilepsie şi sindrom organic cerebral: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul
tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul
cu mirtazapină trebuie inițiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
- insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost
scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat cu
4subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ
55%.
- insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55% şi,
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
- afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuie administrate
atent.
- tensiune arterială scăzută
- diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală.
Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie
întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală.
- Deşi Mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de
şi autolimitate. Printre diversele
simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie, anxietate,
cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că
aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină.
- Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii
cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt anticipate probleme
deoarece Mirtazapina posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
- Acatizia/agitaţia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă
şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare.
Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă
aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost
raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc,
cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină
hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie spre delir şi comă. Se recomandă
prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt combinate cu
mirtazapină. Tratamentul cu mirtazapină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi iniţiat
5 tratament de susţinere simptomatic. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul
serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul studiilor clinice cu mirtazapină, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Mirtazapină Bluefish conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat cu mirtazapină
15 mg, 30 mg şi 45 mg corespunde la fenilalanină 3 mg, 6 mg şi respectiv 9 mg. Poate fi dăunător
pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori MAO (vezi pct.
4.3).
- În plus, similar ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (L-triptofan,
triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxină, litiu şi preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare – Hypericum perforatum) poate determina apariţia de efecte asociate serotoninei (sindrom
serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară monitorizare clinică mai
atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina administrată în doze de 30 mg o dată pe zi a determinat creşteri mici, dar semnificative
statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la pacienții trataţi cu warfarină. Deoarece la
doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată
monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi mirtazapină.
Interacţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce determină o scădere de 60% şi, respectiv 45% a concentraţiilor plasmatice medii de
mirtazapină. Când la terapia cu mirtazapină este adăugată carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară scăderea dozei de
mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte
concentraţia plasmatică maximă şi ASC pentru mirtazapină cu aproximativ 40% şi, respectiv 50%.
- Când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mirtazapină poate creşte cu mai mult de 50%. Este
necesară prudenţă şi poate fi necesară scăderea dozei când se administrează concomitent
mirtazapină cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice,
eritromicină, cimetidină sau nafazodonă.
- Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi
s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă
6
la femeia gravidă. Dacă se utilizează mirtazapina până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii administrării.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
mirtazapinei, acest risc potenţial nu poate fi exclus având în vedere mecanismul de acţiune asemănător
(creşterea concentraţiei de serotonină).
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/ întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
ptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Mirtazapina pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Mirtazapina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Mirtazapina poate influenţa concentrarea şi vigilenţa (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită vigilenţă şi o bună concentrare,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu afecţiunea în sine. Prin urmare,
uneori este dificil de precizat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care apar ca urmare a
tratamentului cu mirtazapina.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu
mirtazapina în studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, ameţeală şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţii adverse ale Mirtazapina. Metaanaliza a
evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 pacienţi (134
de persoane-ani) la care s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79
persoane-ani) la care s-a administrat placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine compatibilitatea cu placebo.
Tabelul 1 prezintă incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu Mirtazapina faţă de placebo, la care s-au adăugat reacţiile
adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe frecvenţa de
raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan
fără corespondent în studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi au fost clasificate ca având
„frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
7Tulburări
hematologice şi
limfatice Deprimarea
funcţiei
măduvei osoase
(granulocito-
penie,
agranuloci-toză,
anemie
aplastică,
trombocitope-
nie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă1
,4
Sedare1,4
Cefalee2 Letargie
1
Ameţeli
Tremor Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Dizartrie
Tulburări gastro-
intestinale Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2 Hipoestezie
orală Edeme la
nivelul gurii
Hipersalivaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Exantem2 Sindrom
Stevens-
Johnson
Dermatită
buloasă
Eritem polimorf
Necroliză
epidermică
toxică
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie
Mialgie
Dorsalgie
1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Greutate
crescută1
Creşterea
apetitului
alimentar
1 Hiponatremie
Tulburări
vasculare Hipotensiun
e arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Edem
periferic1
Astenie Somnambulism
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
activităţii
transamina-
8zelor serice
Tulburări psihice Vise
neobişnuite
Confuzie
Anxietate
2,5
Insomnie3,5 Coşmaruri
2
Manie
Agitaţie
2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie
(inclusiv
acatizie,
hiperchinezie) Agresivitate Ideaţie
suicidară
6
Comportament
suicidar
6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului
cu mirtazapina faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapina, totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului
cu placebo faţă de mirtazapina.
4 N.B. reducerea dozei nu determină, în general, reducerea somnolenţei/sedării, dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi
insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi
insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină
sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gama-glutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent decât cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Următoarele reacții adverse au fost observate frecvent în studii clinice la copii şi adolescenţi: creştere
ponderală, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu Mirtazapina în monoterapie indică faptul că
simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare
9 prelungită a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există
posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în
special în cazul unui supradozaj cu mai multe substanţe.
Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale adecvate. Cărbunele activat sau lavajul gastric trebuie, de asemenea, luate în considerare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată
specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra
aparatului cardiovascular.
Copii şi adolescenţi
Două studii clinice dublu orb randomizate, placebo controlate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (n-259) în care au fost utilizate doze flexibile în primele 4
săptămâni (15-45 mg mirtazapină) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) timp de alte 4
săptămâni nu au demonstrat diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare primar şi toate cele secundare. O creştere ponderală semnificativă (≥7%) a fost
observată la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină comparativ cu 5,7% în braţul placebo. Au fost,
de asemenea, observate frecvent urticarie (11,8% faţă de 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% faţă de 0%)
au fost de asemenea observate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de Mirtazapina, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore.
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85 %.
Căile de metabolizare principale sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului
P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este
considerată a fi responsabilă de formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ
farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic ca substanța de bază.
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin materiile fecale după
câteva zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de
înjumătăţire mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire mai mici
au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a
10 justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, după care nu mai
există acumulare.
Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate. Ingestia de alimente nu are
efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ
farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus ca rezultat al insuficienței renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţial
carcinogenic. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s-au
observat efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică
maximă la om, a existat o creştere a pierderii postimplantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi
reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
entru mutaţii genetice, pentru leziuni
cromozomiale şi ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi
neoplasmele hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi
răspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Crospovidonă tip B
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină PH 101
Celuloză microcristalină PH 112
Aspartam (E 951)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Aromă căpşuni şi guarana (maltodextrină, propilenglicol, arome artificiale, acid acetic (<1%))
Aromă de mentă (arome artificiale, amidon de porumb modificat)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
11 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister unidoză perforat din PA-Al-PVC/Al-Poliester-Hârtie.
Mărimile de ambalaj:
6, 18, 30, 48, 90 şi 96 comprimate orodispersabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB,
Torsgatan 11, 111 23 Stockholm,
Suedia
Tel. +46 8 679 50 70
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8777/2016/01-02-03-04-05-06
8778/2016/01-02-03-04-05-06
8779/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirtazapină Bluefish 15 mg comprimate orodispersabile
Mirtazapină Bluefish 30 mg comprimate orodispersabile
Mirtazapină Bluefish 45 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 15 mg.
Excipient: aspartam 3 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient: aspartam 6 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 45 mg.
Excipient: aspartam 9 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate orodispersabile.
Mirtazapină Bluefish 15 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „36” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
Mirtazapină Bluefish 30 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „37” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
Mirtazapină Bluefish 45 mg, comprimate orodispersabile:
Comprimate orodispersabile rotunde, albe, marcate cu „38” pe o față şi „A” pe cealaltă față, având
margine circulară.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Mirtazapina este indicată pentru tratamentul episoadelor de depresie majoră.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de început este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o
doză adecvată trebuie să producă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient,
doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4
săptămâni, tratamentul trebuie oprit.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub
o strictă supraveghere pentru a obţine un răspuns sigur şi satisfăcător.
Copii şi adolescenţi cu vârstă sub 18 ani:
stă sub 18 ani deoarece eficacitatea sa nu a
fost demonstrată în cadrul a două studii clinice de scurtă durată (vezi pct. 5.1) şi datorită motivelor de
îngrijorare privind siguranţa (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
mirtazapină la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în
considerare atunci când se prescrie mirtazapină la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 de ore şi de aceea mirtazapina este
adecvată pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrată într-o singură doză seara la
culcare. De asemenea, mirtazapina poate fi administrat în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi
o dată seara, doza mai mare trebuie administrată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatele se dezintegrează rapid şi pot fi înghiţite fără
apă.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină, pentru a evita apariţia simptomelor de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Utilizarea concomitentă a mirtazapinei cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
3 lescenţilor cu vârsta sub 18 ani.
Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant
agresivitate, comportament opoziţional şi furie) au fost observate în studii clinice mai frecvent printre
copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În cazul în
care, bazat pe necesitate clinică, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent
monitorizat pentru apariţia simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung
pentru copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, autovătămare şi suicid (evenimente legate
de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea
ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se
poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie
suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului.
Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive
la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc crescut, trebuie să fie
însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi aparținătorilor) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării
oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii suicidară precum şi la
obligaţia de a solicita sfatul medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.
Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la
dispoziţie numai un număr mic de comprimate de Mirtazapina.
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei osoase, manifestată
de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar în studiile
clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte
rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au
fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de simptome cum sunt
febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome, tratamentul
trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă şi regulată este necesară la pacienţii cu:
- epilepsie şi sindrom organic cerebral: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul
tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul
cu mirtazapină trebuie inițiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie
întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor.
- insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 ml mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost
scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparat cu
4subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ
55%.
- insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a
scăzut cu aproximativ 30% şi respectiv 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-
ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a fost crescută cu aproximativ 55% şi,
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
- afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent,
când trebuie luate măsurile de precauţie uzuale şi medicamentele concomitente trebuie administrate
atent.
- tensiune arterială scăzută
- diabet zaharat: La pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală.
Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie
întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală.
- Deşi Mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea
bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate conduce uneori la simptome de
şi autolimitate. Printre diversele
simptome de întrerupere raportate, cele mai frecvent raportate sunt ameţeli, agitaţie, anxietate,
cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că
aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă
întreruperea gradată a tratamentului cu mirtazapină.
- Trebuie avut grijă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii
cu glaucom acut cu unghi îngust şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt anticipate probleme
deoarece Mirtazapina posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică).
- Acatizia/agitaţia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei,
caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă
şi prin nevoia de mişcare însoţită frecvent de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare.
Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă
aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Hiponatremia
Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH), a fost
raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc,
cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină
hiponatremie.
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune
serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, modificări ale statusului
mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie spre delir şi comă. Se recomandă
prudenţă şi o monitorizare clinică atentă atunci când aceste substanţe active sunt combinate cu
mirtazapină. Tratamentul cu mirtazapină trebuie întrerupt dacă apar astfel de evenimente şi iniţiat
5 tratament de susţinere simptomatic. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul
serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul studiilor clinice cu mirtazapină, reacţiile adverse nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Mirtazapină Bluefish conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat cu mirtazapină
15 mg, 30 mg şi 45 mg corespunde la fenilalanină 3 mg, 6 mg şi respectiv 9 mg. Poate fi dăunător
pentru persoanele cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni
după întreruperea terapiei cu inhibitori MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni
înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori MAO (vezi pct.
4.3).
- În plus, similar ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (L-triptofan,
triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxină, litiu şi preparate pe bază de plante care conţin
sunătoare – Hypericum perforatum) poate determina apariţia de efecte asociate serotoninei (sindrom
serotoninergic: vezi pct. 4.4) . Se recomandă prudenţă şi este necesară monitorizare clinică mai
atentă când aceste substanţe sunt prescrise împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina administrată în doze de 30 mg o dată pe zi a determinat creşteri mici, dar semnificative
statistic ale raportului normalizat internaţional (INR) la pacienții trataţi cu warfarină. Deoarece la
doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată
monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi mirtazapină.
Interacţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce determină o scădere de 60% şi, respectiv 45% a concentraţiilor plasmatice medii de
mirtazapină. Când la terapia cu mirtazapină este adăugată carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină.
Dacă este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară scăderea dozei de
mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte
concentraţia plasmatică maximă şi ASC pentru mirtazapină cu aproximativ 40% şi, respectiv 50%.
- Când se administrează cimetidină (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4) împreună cu
mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mirtazapină poate creşte cu mai mult de 50%. Este
necesară prudenţă şi poate fi necesară scăderea dozei când se administrează concomitent
mirtazapină cu inhibitori puternici de CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice,
eritromicină, cimetidină sau nafazodonă.
- Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în tratamentul concomitent
cu mirtazapină şi paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică, totuşi
s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă
6
la femeia gravidă. Dacă se utilizează mirtazapina până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii administrării.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
mirtazapinei, acest risc potenţial nu poate fi exclus având în vedere mecanismul de acţiune asemănător
(creşterea concentraţiei de serotonină).
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern
în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/ întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe terapia cu
ptării la sân pentru copil şi de beneficiile
terapiei cu Mirtazapina pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Mirtazapina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Mirtazapina poate influenţa concentrarea şi vigilenţa (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită vigilenţă şi o bună concentrare,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, oricând sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă o serie de simptome care sunt asociate cu afecţiunea în sine. Prin urmare,
uneori este dificil de precizat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care apar ca urmare a
tratamentului cu mirtazapina.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu
mirtazapina în studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare,
xerostomie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, ameţeală şi fatigabilitate.
Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţii adverse ale Mirtazapina. Metaanaliza a
evaluat 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 pacienţi (134
de persoane-ani) la care s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 de pacienţi (79
persoane-ani) la care s-a administrat placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a
menţine compatibilitatea cu placebo.
Tabelul 1 prezintă incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ
statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu Mirtazapina faţă de placebo, la care s-au adăugat reacţiile
adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe frecvenţa de
raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan
fără corespondent în studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienţi au fost clasificate ca având
„frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale mirtazapinei
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Cu frecvenţă
necunoscută
7Tulburări
hematologice şi
limfatice Deprimarea
funcţiei
măduvei osoase
(granulocito-
penie,
agranuloci-toză,
anemie
aplastică,
trombocitope-
nie)
Eozinofilie
Tulburări ale
sistemului nervos Somnolenţă1
,4
Sedare1,4
Cefalee2 Letargie
1
Ameţeli
Tremor Parestezie2
Picioare
neliniştite
Sincopă Mioclonie Convulsii
Sindrom
serotoninergic
Parestezie orală
Dizartrie
Tulburări gastro-
intestinale Xerostomie Greaţă3
Diaree2
Vărsături2 Hipoestezie
orală Edeme la
nivelul gurii
Hipersalivaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Exantem2 Sindrom
Stevens-
Johnson
Dermatită
buloasă
Eritem polimorf
Necroliză
epidermică
toxică
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie
Mialgie
Dorsalgie
1
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Greutate
crescută1
Creşterea
apetitului
alimentar
1 Hiponatremie
Tulburări
vasculare Hipotensiun
e arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială2
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Edem
periferic1
Astenie Somnambulism
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
activităţii
transamina-
8zelor serice
Tulburări psihice Vise
neobişnuite
Confuzie
Anxietate
2,5
Insomnie3,5 Coşmaruri
2
Manie
Agitaţie
2
Halucinaţii
Nelinişte
psihomototie
(inclusiv
acatizie,
hiperchinezie) Agresivitate Ideaţie
suicidară
6
Comportament
suicidar
6
Tulburări
endocrine
Secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului
cu mirtazapina faţă de placebo.
2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapina, totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 În studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul tratamentului
cu placebo faţă de mirtazapina.
4 N.B. reducerea dozei nu determină, în general, reducerea somnolenţei/sedării, dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă.
5 În timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi
insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi
insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină.
6 Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu mirtazapină
sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor şi
gama-glutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai
frecvent decât cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Următoarele reacții adverse au fost observate frecvent în studii clinice la copii şi adolescenţi: creştere
ponderală, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa de până acum în ceea ce priveşte supradozajul cu Mirtazapina în monoterapie indică faptul că
simptomele sunt de obicei uşoare. Deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare
9 prelungită a fost raportată, împreună cu tahicardie şi hiper- sau hipotensiune arterială uşoară. Totuşi există
posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în
special în cazul unui supradozaj cu mai multe substanţe.
Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale adecvate. Cărbunele activat sau lavajul gastric trebuie, de asemenea, luate în considerare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia
serotoninergică şi noradrenergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată
specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de mirtazapină. Se
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+)
prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile
sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra
aparatului cardiovascular.
Copii şi adolescenţi
Două studii clinice dublu orb randomizate, placebo controlate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 7 şi 18 ani cu tulburare depresivă majoră (n-259) în care au fost utilizate doze flexibile în primele 4
săptămâni (15-45 mg mirtazapină) urmate de doze fixe (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) timp de alte 4
săptămâni nu au demonstrat diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo în ceea ce priveşte
criteriile de evaluare primar şi toate cele secundare. O creştere ponderală semnificativă (≥7%) a fost
observată la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină comparativ cu 5,7% în braţul placebo. Au fost,
de asemenea, observate frecvent urticarie (11,8% faţă de 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% faţă de 0%)
au fost de asemenea observate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de Mirtazapina, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore.
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85 %.
Căile de metabolizare principale sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro
utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului
P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este
considerată a fi responsabilă de formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ
farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic ca substanța de bază.
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin materiile fecale după
câteva zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de
înjumătăţire mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de înjumătăţire mai mici
au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a
10 justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, după care nu mai
există acumulare.
Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate. Ingestia de alimente nu are
efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile
principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând
microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt
implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi
responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ
farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus ca rezultat al insuficienței renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţial
carcinogenic. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu s-au
observat efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică
maximă la om, a existat o creştere a pierderii postimplantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi
reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan.
entru mutaţii genetice, pentru leziuni
cromozomiale şi ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate în studiile de carcinogenitate la şobolan şi
neoplasmele hepatocelulare observat în studiile de carcinogenitate la şoarece, sunt considerate a fi
răspunsuri specifice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de
inductori enzimatici hepatici.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Crospovidonă tip B
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină PH 101
Celuloză microcristalină PH 112
Aspartam (E 951)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Aromă căpşuni şi guarana (maltodextrină, propilenglicol, arome artificiale, acid acetic (<1%))
Aromă de mentă (arome artificiale, amidon de porumb modificat)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
11 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister unidoză perforat din PA-Al-PVC/Al-Poliester-Hârtie.
Mărimile de ambalaj:
6, 18, 30, 48, 90 şi 96 comprimate orodispersabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB,
Torsgatan 11, 111 23 Stockholm,
Suedia
Tel. +46 8 679 50 70
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8777/2016/01-02-03-04-05-06
8778/2016/01-02-03-04-05-06
8779/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
