CEZERA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cezera 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 88,63 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei idiopatice
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii şi adolescenţi.
2
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CLcr) în ml/min. Clearance-ul creatininei se poate calcula
pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CLcr = [140 –=vârstă (ani)] x greutate(kg)=(x 0,85 pentru femeiF=72 x creatinina serică (mg/dl)=
=
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome < 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai scurtă de 4
săptămâni) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi
întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În caz de rinită alergică
persistentă (simptome > 4 zile/săptămână şi cu durata mai mare de 4 săptămâni), tratamentul continuu
poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. Experienţa clinică cu
levocetirizină 5 mg sub formă de comprimate filmate este disponibilă pentru o perioadă de tratament
de 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică se extinde până la un an
pentru forma racemică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levocetirizină, la alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă,cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Nu este recomandată administrarea levocetirizinei la sugari şi copiii cu vârsta sub 2 ani.
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doze şi frecvenţă=
Funcţie renală normală=≥ 80=1 tb=o dată pe zi=
Insuficienţă renală uşoară=50=–=79=1 tb=o dată pe zi=
Insuficienţă renală
moderată=
30=–=49=1 tb=o dată la 2 zile=
Insuficienţă renală severă=< 30=1 tb=o dată la 3 zile=
Boală renală în stadiul
terminal-pacienţi care
necesită dializă=
< 10=Contraindicat=
3
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi punctul 4.5). Este necesară
precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi de retenţie urinară (de exemplu, leziune a măduvei
spinării, hiperplazie de prostată), deoarece levocetirizina poate creşte riscul de retenţie urinară.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu pseudoefedrină,
cimetidină, ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). Într-un studiu cu doze
multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului
cetirizinei (16%) în timp ce valoarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de
cetirizină. Într-un studiu cu administrare de doze repetate de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi
cetirizină (10 mg pe zi), valoarea expunerii la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce
distribuţia ritonavir a fost uşor modificată (-11%) în timpul administrării concomitente de cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi
s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru levocetirizină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu levocetirizină se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
4
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită reacţiilor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
recomandată de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă
a reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥ 1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART)
Placebo
(n = 771)
Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă=11 (1.4%F=49 (5.2%F=
Xerostomie=12 (1.6%F=24 (2.6%F=
Fatigabilitate=9 (1.2%)=23 (2.5%F=
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000, <1/100)
cum sunt astenia şi durerile abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse foarte rare:
• - Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
- Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea apetitului alimentar
- Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie, insomnie, ideaţie suicidară
- Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: convulsii, paraestezie, ameţeli, sincopă, tremor, disgeuzie
- Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: vertij
- Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări vizuale, vedere înceţoşată
- Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: palpitaţii, tahicardie
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: dispnee
- Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: greaţă, vărsături
- Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită
- Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: disurie, retenţie urinară
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, erupţie cutanată provocată de medicament, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie
5
- Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: mialgie
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: edeme
- Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia comprimatelor, trebuie luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
6
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb,
placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică
perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina
ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata
întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.
La copii siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei au fost analizate în câteva studii clinice, placebo-
controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră şi perenă. În
ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea
vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită prin câteva studii clinice pe termen scurt
sau îndelungat:
- un studiu clinic la 29 copii cu vârsta de 2 până la 6 ani cu rinită alergică, care au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic la 114 copii cu vârsta de 1 până la 5 ani cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic la 45 copii cu vârsta de 6 până la 11 luni cu rinită alergică sau urticarie cronică
au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen îndelungat (18 luni) la 255 copii cu vârsta de 12 până la 24 luni cu
rinită atopică tratată cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar celui observat în studiile pe termen scurt efectuate la copiii cu vîrstă
de 1 până la 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în
prima săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs
o îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
Examenele ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer
sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie:
7
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu este
de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară,
reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este
excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală
renală, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
Copii
Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica, în care s-a administrat o doză orală unică de 5 mg
levocetirizină la 14 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, cu greutate corporală cuprinsă între 20 şi
40 kg, au arătat că valorile Cmax şi ASC au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât cele raportate la
adulţii sănătoşi, determinate într-un studiu încrucişat comparativ. Valorile medii ale Cmax au fost de
450 ng/ml, apărute într-un interval mediu de 1,2 ore; clearance-ul total (valori normalizate la greutatea
corporală), a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost cu 24% mai scurt
la copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate studii specifice privind farmacocinetica la copii cu vârsta
sub 6 ani. A fost efectuată o analiză retrospectivă populaţională privind farmacocinetica la 324
subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani, 18 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, şi
124 adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani) care au primit doze unice sau multiple de
levocetirizină de 1,25 mg până la 30 mg. Rezultatele acestei analize au indicat faptul că administrarea
unei doze de levocetirizină de 1,25 mg o dată pe zi la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani se
aşteaptă să determine concentraţii plasmatice similare unei doze unice de 5 mg administrată la adulţi.
Pacienţi vârstnici
8
La vârstnici nu există suficiente date privind farmacocinetica. După administrarea orală repetată a unei
doze unice de levocetirizină de 30 mg timp de 6 zile la 9 vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65–74 ani),
valoarea clearance-ului total a fost mai scăzută cu aproximativ 33% comparativ cu adulţii mai tineri.
S-a arătat că dispoziţia de cetirizină racemică este dependentă mai ales de funcţia renală, decât de
vârstă. Aceste rezultate ar putea fi extrapolate şi la levocetirizină, deoarece levocetirizina şi cetirizina
sunt ambele excretate în principal renal. Prin urmare, la pacienţii vârstnici, doza de levocetirizină
trebuie ajustată în concordanţă cu funcţia renală.
Sex
Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica la 77 pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate
privind efectul potenţial în funcţie de sexul pacienţilor. Timpul de înjumătăţire a fost uşor mai scurt la
femei (7,08 ± 1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul (valori
normalizate la greutatea corporală) unei doze administrate pe cale orală la femei (0,67 ± 0,16
ml/min/kg geutate corporală) pare comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59 ± 0,12 ml/min/kg greutate
corporală). La bărbaţii şi femeile cu funcţie renală normală, sunt necesare aceleaşi doze zilnice şi
intervale de dozare.
Rasă
Nu a fost studiată influenţa rasei asupra eficacităţii levocetirizinei. Deoarece levocetirizina este în
principal excretată pe cale renală şi nu există diferenţe importante din punct de vedere al clearance-
ului creatininei în funcţie de rasă, nu sunt de aşteptat nici diferenţe ale caracteristicilor farmacocinetice
în funcţie de rasă. Nu au fost observate diferenţe ale farmacocineticii formei racemice a cetirizinei in
funcţie de rasă.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost studiate caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. La pacienţii cu boli cronice hepatice (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) la care s-au
administrat 10 sau 20 mg de amestec racemic de cetirizină sub formă de doză unică, s-a constatat o
prelungire cu 50% a timpului de înjumătăţire şi o scădere cu 40% a clearance-ului, comparativ cu
subiecţii sănătoşi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere, genotoxicitatea sau potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Triacetină
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aceste medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC-PVDC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
(blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate).
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
(blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5452/2013/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cezera 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză 88,63 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei idiopatice
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii şi adolescenţi.
2
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CLcr) în ml/min. Clearance-ul creatininei se poate calcula
pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CLcr = [140 –=vârstă (ani)] x greutate(kg)=(x 0,85 pentru femeiF=72 x creatinina serică (mg/dl)=
=
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome < 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai scurtă de 4
săptămâni) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi
întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În caz de rinită alergică
persistentă (simptome > 4 zile/săptămână şi cu durata mai mare de 4 săptămâni), tratamentul continuu
poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. Experienţa clinică cu
levocetirizină 5 mg sub formă de comprimate filmate este disponibilă pentru o perioadă de tratament
de 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică se extinde până la un an
pentru forma racemică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levocetirizină, la alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Pacienţii cu
insuficienţă renală severă,cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Nu este recomandată administrarea levocetirizinei la sugari şi copiii cu vârsta sub 2 ani.
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doze şi frecvenţă=
Funcţie renală normală=≥ 80=1 tb=o dată pe zi=
Insuficienţă renală uşoară=50=–=79=1 tb=o dată pe zi=
Insuficienţă renală
moderată=
30=–=49=1 tb=o dată la 2 zile=
Insuficienţă renală severă=< 30=1 tb=o dată la 3 zile=
Boală renală în stadiul
terminal-pacienţi care
necesită dializă=
< 10=Contraindicat=
3
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi punctul 4.5). Este necesară
precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi de retenţie urinară (de exemplu, leziune a măduvei
spinării, hiperplazie de prostată), deoarece levocetirizina poate creşte riscul de retenţie urinară.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu pseudoefedrină,
cimetidină, ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). Într-un studiu cu doze
multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului
cetirizinei (16%) în timp ce valoarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de
cetirizină. Într-un studiu cu administrare de doze repetate de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi
cetirizină (10 mg pe zi), valoarea expunerii la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce
distribuţia ritonavir a fost uşor modificată (-11%) în timpul administrării concomitente de cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi
s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru levocetirizină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ce pot apărea în cursul tratamentului cu levocetirizină se clasifică în următoarele
grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
4
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită reacţiilor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
recomandată de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă
a reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥ 1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART)
Placebo
(n = 771)
Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă=11 (1.4%F=49 (5.2%F=
Xerostomie=12 (1.6%F=24 (2.6%F=
Fatigabilitate=9 (1.2%)=23 (2.5%F=
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000, <1/100)
cum sunt astenia şi durerile abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse foarte rare:
• - Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
- Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea apetitului alimentar
- Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie, insomnie, ideaţie suicidară
- Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: convulsii, paraestezie, ameţeli, sincopă, tremor, disgeuzie
- Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: vertij
- Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări vizuale, vedere înceţoşată
- Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: palpitaţii, tahicardie
- Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: dispnee
- Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: greaţă, vărsături
- Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită
- Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: disurie, retenţie urinară
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: angioedem, erupţie cutanată provocată de medicament, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie
5
- Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: mialgie
- Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: edeme
- Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia comprimatelor, trebuie luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
6
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb,
placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică
perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina
ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata
întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.
La copii siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei au fost analizate în câteva studii clinice, placebo-
controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică sezonieră şi perenă. În
ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ simptomele şi a îmbunătăţit calitatea
vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită prin câteva studii clinice pe termen scurt
sau îndelungat:
- un studiu clinic la 29 copii cu vârsta de 2 până la 6 ani cu rinită alergică, care au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic la 114 copii cu vârsta de 1 până la 5 ani cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic la 45 copii cu vârsta de 6 până la 11 luni cu rinită alergică sau urticarie cronică
au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen îndelungat (18 luni) la 255 copii cu vârsta de 12 până la 24 luni cu
rinită atopică tratată cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar celui observat în studiile pe termen scurt efectuate la copiii cu vîrstă
de 1 până la 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în
prima săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs
o îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
Examenele ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer
sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie:
7
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu este
de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară,
reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este
excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală
renală, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
Copii
Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica, în care s-a administrat o doză orală unică de 5 mg
levocetirizină la 14 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, cu greutate corporală cuprinsă între 20 şi
40 kg, au arătat că valorile Cmax şi ASC au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât cele raportate la
adulţii sănătoşi, determinate într-un studiu încrucişat comparativ. Valorile medii ale Cmax au fost de
450 ng/ml, apărute într-un interval mediu de 1,2 ore; clearance-ul total (valori normalizate la greutatea
corporală), a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost cu 24% mai scurt
la copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate studii specifice privind farmacocinetica la copii cu vârsta
sub 6 ani. A fost efectuată o analiză retrospectivă populaţională privind farmacocinetica la 324
subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani, 18 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani, şi
124 adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 ani) care au primit doze unice sau multiple de
levocetirizină de 1,25 mg până la 30 mg. Rezultatele acestei analize au indicat faptul că administrarea
unei doze de levocetirizină de 1,25 mg o dată pe zi la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani se
aşteaptă să determine concentraţii plasmatice similare unei doze unice de 5 mg administrată la adulţi.
Pacienţi vârstnici
8
La vârstnici nu există suficiente date privind farmacocinetica. După administrarea orală repetată a unei
doze unice de levocetirizină de 30 mg timp de 6 zile la 9 vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65–74 ani),
valoarea clearance-ului total a fost mai scăzută cu aproximativ 33% comparativ cu adulţii mai tineri.
S-a arătat că dispoziţia de cetirizină racemică este dependentă mai ales de funcţia renală, decât de
vârstă. Aceste rezultate ar putea fi extrapolate şi la levocetirizină, deoarece levocetirizina şi cetirizina
sunt ambele excretate în principal renal. Prin urmare, la pacienţii vârstnici, doza de levocetirizină
trebuie ajustată în concordanţă cu funcţia renală.
Sex
Rezultatele unui studiu privind farmacocinetica la 77 pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate
privind efectul potenţial în funcţie de sexul pacienţilor. Timpul de înjumătăţire a fost uşor mai scurt la
femei (7,08 ± 1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul (valori
normalizate la greutatea corporală) unei doze administrate pe cale orală la femei (0,67 ± 0,16
ml/min/kg geutate corporală) pare comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59 ± 0,12 ml/min/kg greutate
corporală). La bărbaţii şi femeile cu funcţie renală normală, sunt necesare aceleaşi doze zilnice şi
intervale de dozare.
Rasă
Nu a fost studiată influenţa rasei asupra eficacităţii levocetirizinei. Deoarece levocetirizina este în
principal excretată pe cale renală şi nu există diferenţe importante din punct de vedere al clearance-
ului creatininei în funcţie de rasă, nu sunt de aşteptat nici diferenţe ale caracteristicilor farmacocinetice
în funcţie de rasă. Nu au fost observate diferenţe ale farmacocineticii formei racemice a cetirizinei in
funcţie de rasă.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost studiate caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. La pacienţii cu boli cronice hepatice (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) la care s-au
administrat 10 sau 20 mg de amestec racemic de cetirizină sub formă de doză unică, s-a constatat o
prelungire cu 50% a timpului de înjumătăţire şi o scădere cu 40% a clearance-ului, comparativ cu
subiecţii sănătoşi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere, genotoxicitatea sau potenţialul carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Triacetină
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aceste medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC-PVDC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
(blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate).
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
(blistere a câte 7 sau 10 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5452/2013/01-22
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
