ALENDRONAT SANDOZ 70 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alendronat Sandoz 70 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 70 mg acid alendronic (sub formă de alendronat de sodiu trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, marcate cu "ALN 70" pe una dintre feţe, cu diametrul
de 10 mm.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei din post-menopauză.
Alendronatul reduce riscul de fracturi vertebrale şi de şold.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat de 70 mg pe săptămână.
Durata optimă de administrare a tratamentului cu bifosfonaţi nu a fost stabilită. Necesitatea
administrării unui tratament continuu trebuie reevaluată periodic pe baza riscurilor şi beneficiilor
potenţiale ale tratamentului cu alendronat la diferiţi pacienţi, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D, dacă dieta este inadecvată
(vezi pct. 4.4).
Pacienţii vârstnici
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe legate de vârstă, în legătură cu eficacitatea sau profilul
de siguranţă al alendronatului. În consecinţă, nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacientele
vârstnice.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele care au o rată de filtrare glomerulară (RFG) mai mare de
35 ml/min. Alendronatul nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală, dacă rata de filtrare
glomerulară (RFG) este mai mică de 35 ml/min, deoarece nu există experienţă în aceste cazuri.
2
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii și adolescenți
Alendronatul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza
datelor insuficiente cu privire la siguranță și eficacitate în condiții asociate cu osteoporoza (vezi și pct.
5.1).
Alendronat Sandoz nu a fost studiat în tratamentul osteoporozei induse de corticosteroizi.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pentru a obţine o absorbţie satisfăcătoare a alendronatului
Alendronat Sandoz trebuie administrat pe stomacul gol, imediat după trezire, dimineaţa, numai cu apă
plată, cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte de a bea lichide sau de a lua alte
medicamente. Alte băuturi (incluzând apa minerală), alimente şi unele medicamente reduc probabil
absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea medicamentului în stomac şi în acest fel reducerea riscului de
iritaţii/reacţii adverse locale şi la nivelul esofagului (vezi pct. 4.4).
Alendronat Sandoz trebuie administrat numai prin înghiţire, dimineaţa, cu un pahar plin cu
apă (nu mai puţin de 200 ml).
Comprimatele filmate de Alendronat Sandoz trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie
să fie mestecate, supte sau lăsate să se dizolve în cavitatea bucală, ţinând cont de riscul de ulceraţii
orofaringiene.
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat până vor lua prima masă a zilei, care va trebui să fie la
cel puţin o jumătate de oră de la administrarea comprimatului.
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat cel puţin 30 de minute după administrarea Alendronat
Sandoz.
Alendronat Sandoz nu trebuie administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat
dimineaţa.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Anomalii ale esofagului şi alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile
sau acalazia.
Incapacitatea de a sta în picioare sau aşezat pe scaun pentru cel puţin 30 de minute.
Hipocalcemie.
Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alendronatul poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior.
Din cauza riscului de agravare a unor boli preexistente, alendronatul va fi administrat cu prudenţă la
pacientele cu afecţiuni active ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagie, afecţiuni ale
esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu afecţiuni gastro-intestinale severe, recente
3
(în timpul ultimului an) cum sunt ulcer gastric, hemoragii gastro-intestinale active sau intervenţii
chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La
pacientele diagnosticate cu esofag Barrett, medicii trebuie să evalueze beneficiile şi potenţialele riscuri
ale alendronatului pentru fiecare pacientă în parte.
La pacientele tratate cu alendronat au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (în unele
cazuri severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, ulcer esofagian sau eroziuni
esofagiene, care, în cazuri rare, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie
informat despre orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană. Pacientele trebuie
instruite să întrerupă tratamentul cu alendronat şi să solicite consult medical, în cazul în care prezintă
simptome de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau arsuri
retrosternale nou apărute/agravate.
Riscul reacţiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu urmează corect
indicaţiile de administrare a alendronatului şi/sau continuă administrarea alendronatului chiar şi după
apariţia simptomelor care indică iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere
informaţiile complete despre modul de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese (vezi pct. 4.2).
Pacientele trebuie informate că nerespectarea acestor instrucţiuni poate creşte riscul apariţiei
afecţiunilor esofagiene.
Deşi în studiile clinice extinse nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri rare de ulcer gastric şi ulcer duodenal, unele dintre ele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, trataţi cu o schemă terapeutică incluzând, în
principal, administrarea intravenoasă de bifosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi
concomitent cu chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată, de
asemenea, la pacienţi cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Trebuie luați în considerare următorii factori de risc atunci când se evaluează riscul individual de a
dezolta osteonecroză a maxilarului:
- potența bifosfonatului (mai mare pentru acidul zoledronic), calea de administrare (a se vedea
mai sus) și doza cumulativă
- cancer, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, fumat
- antecedente de boli dentare, igienă dentară precară, boală periodontală, proceduri dentare
invazive și protezele dentare ajustate incorect
La pacienţii cu status dentar deficitar trebuie avută în vedere o examinare a danturii, asociată cu
măsuri de prevenţie stomatologică, înainte de iniţierea tratame
ntului cu bifosfonaţi cu administrare
orală.
Dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile dentare invazive în timpul tratamentului.
La pacienţii la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, o intervenţie
chirurgicală dentară poate exacerba această situaţie. Pentru pacienţii care necesită proceduri
stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Evaluarea clinică a medicului curant trebuie să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacient, în
funcţie de raportul individual beneficiu/risc.
În timpul tratamentului cu bifosfonați toți pacienții trebuie încurajați să mențină o igienă dentară bună,
să efectueze verificări dentare de rutină și să raporteze orice simptom la nivelul cavităţii bucale,
precum mobilitate dentară, durere sau umflare.
4
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi au fost raportate durere osoasă, articulară şi/sau musculară. În cadrul
experienţei după punerea pe piaţă aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante (vezi pct.
4.8). Debutul acestor simptome a variat de la o zi la câteva luni de la iniţierea tratamentului. La
majoritatea pacienţilor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. O reapariţie a
simptomelor s-a produs când pacienţii au fost expuşi la acelaşi medicament sau la alt bifosfonat.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Rar, în perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Dacă pacientele uită să utilizeze o doză de Alendronat Sandoz trebuie instruite să îşi administreze
comprimatul în dimineaţa zilei următoare. Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în
aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea unui comprimat pe săptămână, conform schemei
terapeutice originale, în ziua stabilită iniţial.
Alendronatul nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală, dacă RFG este mai mică de 35
ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie luate în considerare şi cauzele de osteoporoză, altele decât deficitul de estrogeni şi
îmbătrânirea.
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu alendronat (vezi pct. 4.3.). Alte tulburări
ale metabolismului mineralelor (cum sunt deficitul de vitamină D şi hipoparatiroidismul) trebuie, de
asemenea, obligatoriu tratate înaintea iniţierii terapiei cu alendronat. La pacientele aflate în aceste
condiţii, calcemia şi simptomele de hipocalcemie trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu
alendronat.
Datorită efectului pozitiv al alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale
calcemiei şi fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei, uşoare şi asimptomatice. Totuşi, în cazuri rare, a fost
raportată hipocalcemie simptomatică, ocazional severă şi care apare mai ales la pacientele aflate în
condiţii predispozante (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de vitamina D şi în caz de malabsorbţie
a calciului).
În consecinţă, asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este importantă, în mod special, la
pacientele tratate cu corticosteroizi.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ingerarea de alimente sau băuturi în acelaşi timp (incluzând apa minerală) sau administrarea
concomitentă de suplimente de calciu, antiacide sau alte medicamente cu administrare orală, poate
modifica absorbţia alendronatului. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute de
la administrarea alendronatului, înainte de a lua alte medicamente pe cale orală (vezi pct. 4.2).
Nu se anticipează interacţiuni clinic semnificative cu alte medicamente. În studiile clinice, la un număr
de paciente s-a administrat estrogen (intravaginal, transdermic sau oral) concomitent cu alendronat.
Niciun fel de reacţii adverse nu au putut fi relaţionate cu acest tratament concomitent.
Deoarece utilizarea medicamentelor AINS se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.
Deşi nu au fost realizate studii specifice privind interacţiunile, în cadrul studiilor clinice alendronatul a
fost administrat concomitent cu un număr de alte medicamente prescrise frecvent, fără nicio evidenţă a
unor interacţiuni care să inducă reacţii adverse, clinic semnificative.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea alendronatului la gravide. Studiile la animale nu au indicat
efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau dezvoltării post-natale.
Alendronatul administrat la femelele gestante de şobolan a determinat distocie, indusă de hipocalcemie
(vezi pct. 5.3). Conform indicaţiilor, alendronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă alendronatul este excretat în lapte matern uman. Conform indicaţiilor,
alendronatul nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, unele reacţii adverse care au fost raportate la utilizarea Alendronat Sandoz pot afecta
capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Răspunsurile individuale la
Alendronat Sandoz pot varia (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Profilul global de siguranţă pentru alendronat, în cazul administrării unui comprimat pe săptămână
(n=519) şi a dozei de alendronat 10 mg pe zi (n=370), obţinut după un studiu de 1 an realizat la femei
în post-menopauză, a fost similar.
În două studii cu durata de trei ani, cu un protocol aproape identic, efectuate la femei aflate în post-
menopauză (alendronat 10 mg: n=196 ; placebo: n=397) profilurile de siguranţă globale pentru
alendronat 10 mg zilnic şi placebo au fost similare.
În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse raportate de investigatori ca fiind posibile, probabil sau
categoric determinate de către medicament şi care au apărut în procente mai mari de 1% în studiile cu
durata de 1 an la oricare dintre grupurile tratate sau care au apărut la mai mult de 1% dintre pacientele
tratate cu alendronat 10 mg pe zi şi cu o incidenţă mai mare decât la pacientele la care s-a administrat
placebo, în studiile cu durata de trei ani:
6
Studiu cu durata de un an Studii cu durata de trei ani
Alendronat
un comprimat pe
săptămână
(n=519)
% Alendronat
10 mg zilnic
(n=370)
% Alendronat
10 mg zilnic
(n=196)
% Placebo
(n=397)
%
Tulburări
gastro-intestinale
Durere abdominală 3,7 3,0 6,6 4,8
Dispepsie 2,7 2,2 3,6 3,5
Regurgitaţie acidă 1,9 2,4 2,0 4,3
Greaţă 1,9 2,4 3,6 4,0
Distensie abdominală 1,0 1,4 1,0 0,8
Constipaţie 0,8 1,6 3,1 1,8
Diaree 0,6 0,5 3,1 1,8
Disfagie 0,4 0,5 1,0 0
Flatulenţă 0,4 1,6 2,6 0,5
Gastrită 0,2 1,1 0,5 1,3
Ulcer gastric 0 1,1 0 0
Ulcer esofagian 0 0 1,5 0
Tulburări
musculo-scheletice
Durere musculo-scheletică
(oase, muşchi sau
articulaţii) 2,9 3,2 4,1 2,5
Crampe musculare 0,2 1,1 0 1,0
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee 0,4 0,3 2,6 1,5
Următoarele reacţii adverse au fost raportate, de asemenea, în studiile clinice şi/sau după punerea pe
piaţă:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: 1/1000 şi < 1/100
Rare: 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, inclusiv cazuri izolate
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare: hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu afecţiuni predispozante$
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, amețeli†
Mai puțin frecvente: disgeuzie†
7
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: inflamație oculară (uveite, sclerite, episclerite)
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente: vertij†
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer esofagian*, disfagie*,
distensie abdominală, regurgitaţie acidă
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă
†.
Rare: stricturi esofagiene*, ulceraţii orofaringiene*, leziuni la nivel gastro-intestinal superior
(perforaţii, ulcere şi hemoragii).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: alopecie†, prurit†
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Rare: erupţii cutanate tranzitorii cu fotosensibilitate, reacţii cutanate severe, incluzând sindromul
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică
‡.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau articulară) care este uneori
severㆧ
Frecvente: tumefiere a articulațiilor†
Rare: osteonecroză a maxilarului‡, fracturi subtrohanteriene și fracturi de diafiză femurală atipice
(reacții adverse specific clasei bifosfonaților)c
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie†, edem periferic†
Mai puțin frecvente: simptome tranzitorii asemănătoare celor din răspunsul din faza acută (mialgie,
stare generală de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului
†
§Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la
grupul care a utilizat placebo.
*Vezi pct. 4.2 și 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de
reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante
cIdentificate după punerea pe piață.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După supradozajul prin administrare orală pot să apară hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse
la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită
sau ulcer. Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la abordarea terapeutică a supradozajului
8
cu alendronat. Trebuie administrate lapte sau antiacide, pentru a fixa alendronatul. Din cauza riscului
de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsături şi pacienta trebuie menţinută în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC : M05BA04
Mecanism de acțiune
Substanţa activă din Alendronat Sandoz, alendronatul de sodiu trihidrat, este un bifosfonat ce inhibă
resorbţia osoasă osteoclastică, fără efecte directe asupra formării osoase. Studiile preclinice au
demonstrat localizarea preferenţială a alendronatului la nivelul situs-urilor unde are loc resorbţia
activă. Activitatea osteoclastică este inhibată, dar formarea şi legarea osteoclastelor nu este afectată.
Oasele formate în timpul tratamentului cu alendronat au structură normală.
Tratamentul osteoporozei post-menopauză
Osteoporoza este definită ca densitate minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a
articulaţiei şoldului cu o deviaţie standard de 2,5 sub valoarea medie a populaţiei tinere
sănătoase sau ca o fractură anterioară determinată de fragilitatea osoasă, fără legătură cu
DMO.
Eficacitatea și siguranța clinică
Echivalenţa terapeutică dintre alendronat un comprimat pe săptămână (n=519) şi alendronat 10 mg pe
zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric cu durata de 1 an, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, diagnosticate cu osteoporoză. Creşterea medie a valorii iniţiale a DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, după un an, a fost de 5,1% (interval de încredere 95%: 4,8; 5,4%) la
grupul tratat cu alendronat 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% (interval de încredere 95%: 5,0;
5,8%) la grupul tratat cu alendronat 10 mg pe zi. Creşterea DMO la nivelul capului femural a fost de
2,3% la grupul tratat cu alendronat 70 mg o dată pe săptămână, respectiv, 2,9% la grupul tratat cu
alendronat 10 mg pe zi, iar la nivelul şoldului de 2,9%, respectiv de 3,1%. Creşterea densităţii osoase
la nivelul altor părţi ale scheletului a fost similară, pentru ambele grupuri de tratament.
Efectele alendronatului asupra DMO şi incidenţei fracturilor la femeile aflate în postmenopauză au
fost studiate în două studii de eficacitate iniţiale, cu protocol identic (n=994) şi într-un studiu
intervenţional privind fracturile (SIF: n= 6459).
În studiile iniţiale de eficacitate, la pacientele tratate cu alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu grupul
la care s-a administrat placebo, creşterea DMO, după 3 ani, a fost de 8,8% la nivelul coloanei
vertebrale, de 5,9% la nivelul capului femural şi de 7,8%la nivelul trohanterului. Creşterea DMO la
nivelul întregului corp a fost, de asemenea, semnificativă. S-a înregistrat o reducere cu 48% a cazurilor
de fracturi vertebrale (3,2% la pacientele tratate cu alendronat faţă de 6,2% la grupul la care s-a
administrat placebo). În perioada de extensie, de doi ani, care a urmat acestor studii, s-a observat
continuarea creşterii DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului. În plus, DMO la nivelul
capului femural şi a corpului ca întreg, s-a menţinut.
Studiile SIF au inclus două studii placebo-controlate, în care s-a administat alendronat zilnic (5 mg pe
zi, timp de 2 ani şi 10 mg pe zi pentru încă unul sau doi ani).
9
Studiul SIF 1: studiu cu durata de 3 ani, efectuat la 2027 pacienţi care suferiseră cel puţin o
fractură (compresie) vertebrală. În acest studiu, administrarea zilnică de alendronat a redus incidenţa
fracturilor noi de coloană vertebrală ≥1 cu 47% (alendronat 7,9% comparativ cu placebo 15%). În
plus, s-a înregistrat o reducere statistic semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (1,1% comparativ
cu 2,2%, o reducere de 51%).
Studiul SIF 2: studiu cu durata de 4 ani, efectuat la 4432 pacienţi cu masă osoasă redusă, dar
fără fracturi vertebrale în antecedente. În acest studiu, în analiza subgrupului femeilor cu osteoporoză
(37% din totalul populaţiei care a îndeplinit caracteristicele definiţiei osteoporozei, detaliate mai sus) a
fost observată o diferenţă semnificativă referitoare la incidenţa fracturilor de şold (alendronat 1%,
comparativ cu placebo 2,2%, o reducere de 56%) şi la incidenţa fracturilor de coloană ≥1 (2,9%
comparativ cu 5,8%, o reducere de 50%).
Copii și adolescenți
Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienţi cu osteogenesis imperfecta, cu vârsta sub
18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine utilizarea alendronatului sodic la pacienţi copii şi
adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a
alendronatului la femei a fost de 0,64%, pentru doze variind de la 5 la 70 mg, administrate după o
noapte de repaus alimentar şi cu 2 ore înainte de un mic dejun standardizat. Biodisponibilitatea a
scăzut cu un procent estimativ de 0,46% şi 0,39%, atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră
sau cu o jumătate de oră înainte de un mic dejun standard. În studiile efectuate pentru indicaţia de
osteoporoză alendronatul a fost eficace când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de
prima masă sau băutură din acea zi. Biodisponibilitatea a fost neglijabilă, indiferent dacă alendronatul
a fost administrat împreună cu alimente sau până la două ore după un mic dejun standardizat.
Administrarea concomitentă de alendronat cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu
aproximativ 60%. La persoanele sănătoase, administrarea orală de prednisolon (20 mg de trei ori pe zi,
timp de cinci zile) nu a determinat vreo modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii
alendronatului administrat oral (o creştere medie variind de la 20% la 44%).
Distribuţie
Studiile la şobolani au arătat că după administrarea intravenoasă a dozei de 1 mg/kg alendronatul este
distribuit iniţial către ţesuturile moi, dar este apoi rapid redistribuit către schelet sau excretat în urină.
La om, volumul mediu de distribuţie, la starea de echilibru, exclusiv la nivel osos, este de cel puţin 28
litri. Concentraţiile plasmatice ale medicamentului, după administrarea orală de dozele terapeutice,
sunt prea mici pentru detectarea analitică (<5 ng/ml). La om, legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 78%.
Metabolizare
La animale sau la om, nu există nicio evidenţă că alendronatul este metabolizat.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de alendronat (
14C), 50% din radioactivitate a fost
excretată în urină, în decurs de 72 ore, şi o cantitate mică de substanţă marcată radioactiv sau chiar
deloc a fost recuperată în materiile fecale. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 10
mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min şi clearance-ul sistemic nu a depăşit 200
ml/min. Concentraţia plasmatică a scăzut cu mai mult de 95%, în timpul următoarelor 6 ore de la
administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este estimat să
depăşească zece ani, reflectând eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului.
10
La şobolan, alendronatul nu se excretă prin mecanismele de transport acide sau bazice de la nivel renal
şi, de aceea, se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin aceste
mecanisme.
Grupe speciale de pacienţi
Studii preclinice au arătat medicamentul nu este depozitat în oase şi este rapid excretat în urină. La
animale, nu s-a evidenţiat saturaţia captării la nivel osos, după administrarea intravenoasă cronică de
doze cumulative, de până la 35 mg/kg. Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că, similar
cu rezultatele obţinute la animale, eliminarea renală a alendronatului este redusă la pacienţii cu
insuficienţă renală.
De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală, este posibilă o acumulare mai mare a alendronatului în
oase (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Studiile efectuate la femelele de şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat
în timpul gestaţiei este asociat cu distocie în timpul parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia.
La fetuşii femelelor de şobolan, cărora li s-au administrat doze mari de alendronat în timpul gestaţiei,
s-a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor constatări nu este
cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Carrageenan
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Acest medicament este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al şi în următoarele mărimi de
ambalaj:
2 comprimate filmate
4 comprimate filmate
6 comprimate filmate
8 comprimate filmate
12 comprimate filmate
14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
8465/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2015
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alendronat Sandoz 70 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 70 mg acid alendronic (sub formă de alendronat de sodiu trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, marcate cu "ALN 70" pe una dintre feţe, cu diametrul
de 10 mm.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei din post-menopauză.
Alendronatul reduce riscul de fracturi vertebrale şi de şold.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat de 70 mg pe săptămână.
Durata optimă de administrare a tratamentului cu bifosfonaţi nu a fost stabilită. Necesitatea
administrării unui tratament continuu trebuie reevaluată periodic pe baza riscurilor şi beneficiilor
potenţiale ale tratamentului cu alendronat la diferiţi pacienţi, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D, dacă dieta este inadecvată
(vezi pct. 4.4).
Pacienţii vârstnici
În studiile clinice nu au fost observate diferenţe legate de vârstă, în legătură cu eficacitatea sau profilul
de siguranţă al alendronatului. În consecinţă, nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacientele
vârstnice.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele care au o rată de filtrare glomerulară (RFG) mai mare de
35 ml/min. Alendronatul nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală, dacă rata de filtrare
glomerulară (RFG) este mai mică de 35 ml/min, deoarece nu există experienţă în aceste cazuri.
2
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii și adolescenți
Alendronatul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza
datelor insuficiente cu privire la siguranță și eficacitate în condiții asociate cu osteoporoza (vezi și pct.
5.1).
Alendronat Sandoz nu a fost studiat în tratamentul osteoporozei induse de corticosteroizi.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pentru a obţine o absorbţie satisfăcătoare a alendronatului
Alendronat Sandoz trebuie administrat pe stomacul gol, imediat după trezire, dimineaţa, numai cu apă
plată, cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte de a bea lichide sau de a lua alte
medicamente. Alte băuturi (incluzând apa minerală), alimente şi unele medicamente reduc probabil
absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5).
Pentru a facilita ajungerea medicamentului în stomac şi în acest fel reducerea riscului de
iritaţii/reacţii adverse locale şi la nivelul esofagului (vezi pct. 4.4).
Alendronat Sandoz trebuie administrat numai prin înghiţire, dimineaţa, cu un pahar plin cu
apă (nu mai puţin de 200 ml).
Comprimatele filmate de Alendronat Sandoz trebuie înghiţite întregi. Comprimatele nu trebuie
să fie mestecate, supte sau lăsate să se dizolve în cavitatea bucală, ţinând cont de riscul de ulceraţii
orofaringiene.
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat până vor lua prima masă a zilei, care va trebui să fie la
cel puţin o jumătate de oră de la administrarea comprimatului.
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat cel puţin 30 de minute după administrarea Alendronat
Sandoz.
Alendronat Sandoz nu trebuie administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat
dimineaţa.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Anomalii ale esofagului şi alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile
sau acalazia.
Incapacitatea de a sta în picioare sau aşezat pe scaun pentru cel puţin 30 de minute.
Hipocalcemie.
Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alendronatul poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior.
Din cauza riscului de agravare a unor boli preexistente, alendronatul va fi administrat cu prudenţă la
pacientele cu afecţiuni active ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagie, afecţiuni ale
esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu afecţiuni gastro-intestinale severe, recente
3
(în timpul ultimului an) cum sunt ulcer gastric, hemoragii gastro-intestinale active sau intervenţii
chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La
pacientele diagnosticate cu esofag Barrett, medicii trebuie să evalueze beneficiile şi potenţialele riscuri
ale alendronatului pentru fiecare pacientă în parte.
La pacientele tratate cu alendronat au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (în unele
cazuri severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, ulcer esofagian sau eroziuni
esofagiene, care, în cazuri rare, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie
informat despre orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană. Pacientele trebuie
instruite să întrerupă tratamentul cu alendronat şi să solicite consult medical, în cazul în care prezintă
simptome de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau arsuri
retrosternale nou apărute/agravate.
Riscul reacţiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu urmează corect
indicaţiile de administrare a alendronatului şi/sau continuă administrarea alendronatului chiar şi după
apariţia simptomelor care indică iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere
informaţiile complete despre modul de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese (vezi pct. 4.2).
Pacientele trebuie informate că nerespectarea acestor instrucţiuni poate creşte riscul apariţiei
afecţiunilor esofagiene.
Deşi în studiile clinice extinse nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost
raportate cazuri rare de ulcer gastric şi ulcer duodenal, unele dintre ele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, trataţi cu o schemă terapeutică incluzând, în
principal, administrarea intravenoasă de bifosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi
concomitent cu chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată, de
asemenea, la pacienţi cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
Trebuie luați în considerare următorii factori de risc atunci când se evaluează riscul individual de a
dezolta osteonecroză a maxilarului:
- potența bifosfonatului (mai mare pentru acidul zoledronic), calea de administrare (a se vedea
mai sus) și doza cumulativă
- cancer, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, fumat
- antecedente de boli dentare, igienă dentară precară, boală periodontală, proceduri dentare
invazive și protezele dentare ajustate incorect
La pacienţii cu status dentar deficitar trebuie avută în vedere o examinare a danturii, asociată cu
măsuri de prevenţie stomatologică, înainte de iniţierea tratame
ntului cu bifosfonaţi cu administrare
orală.
Dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile dentare invazive în timpul tratamentului.
La pacienţii la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, o intervenţie
chirurgicală dentară poate exacerba această situaţie. Pentru pacienţii care necesită proceduri
stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Evaluarea clinică a medicului curant trebuie să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacient, în
funcţie de raportul individual beneficiu/risc.
În timpul tratamentului cu bifosfonați toți pacienții trebuie încurajați să mențină o igienă dentară bună,
să efectueze verificări dentare de rutină și să raporteze orice simptom la nivelul cavităţii bucale,
precum mobilitate dentară, durere sau umflare.
4
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi au fost raportate durere osoasă, articulară şi/sau musculară. În cadrul
experienţei după punerea pe piaţă aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante (vezi pct.
4.8). Debutul acestor simptome a variat de la o zi la câteva luni de la iniţierea tratamentului. La
majoritatea pacienţilor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. O reapariţie a
simptomelor s-a produs când pacienţii au fost expuşi la acelaşi medicament sau la alt bifosfonat.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Rar, în perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse cutanate severe care includ
sindrom Stevens Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Dacă pacientele uită să utilizeze o doză de Alendronat Sandoz trebuie instruite să îşi administreze
comprimatul în dimineaţa zilei următoare. Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în
aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea unui comprimat pe săptămână, conform schemei
terapeutice originale, în ziua stabilită iniţial.
Alendronatul nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală, dacă RFG este mai mică de 35
ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie luate în considerare şi cauzele de osteoporoză, altele decât deficitul de estrogeni şi
îmbătrânirea.
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu alendronat (vezi pct. 4.3.). Alte tulburări
ale metabolismului mineralelor (cum sunt deficitul de vitamină D şi hipoparatiroidismul) trebuie, de
asemenea, obligatoriu tratate înaintea iniţierii terapiei cu alendronat. La pacientele aflate în aceste
condiţii, calcemia şi simptomele de hipocalcemie trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu
alendronat.
Datorită efectului pozitiv al alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale
calcemiei şi fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei, uşoare şi asimptomatice. Totuşi, în cazuri rare, a fost
raportată hipocalcemie simptomatică, ocazional severă şi care apare mai ales la pacientele aflate în
condiţii predispozante (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de vitamina D şi în caz de malabsorbţie
a calciului).
În consecinţă, asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este importantă, în mod special, la
pacientele tratate cu corticosteroizi.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ingerarea de alimente sau băuturi în acelaşi timp (incluzând apa minerală) sau administrarea
concomitentă de suplimente de calciu, antiacide sau alte medicamente cu administrare orală, poate
modifica absorbţia alendronatului. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute de
la administrarea alendronatului, înainte de a lua alte medicamente pe cale orală (vezi pct. 4.2).
Nu se anticipează interacţiuni clinic semnificative cu alte medicamente. În studiile clinice, la un număr
de paciente s-a administrat estrogen (intravaginal, transdermic sau oral) concomitent cu alendronat.
Niciun fel de reacţii adverse nu au putut fi relaţionate cu acest tratament concomitent.
Deoarece utilizarea medicamentelor AINS se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă
precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.
Deşi nu au fost realizate studii specifice privind interacţiunile, în cadrul studiilor clinice alendronatul a
fost administrat concomitent cu un număr de alte medicamente prescrise frecvent, fără nicio evidenţă a
unor interacţiuni care să inducă reacţii adverse, clinic semnificative.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea alendronatului la gravide. Studiile la animale nu au indicat
efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau dezvoltării post-natale.
Alendronatul administrat la femelele gestante de şobolan a determinat distocie, indusă de hipocalcemie
(vezi pct. 5.3). Conform indicaţiilor, alendronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă alendronatul este excretat în lapte matern uman. Conform indicaţiilor,
alendronatul nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, unele reacţii adverse care au fost raportate la utilizarea Alendronat Sandoz pot afecta
capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Răspunsurile individuale la
Alendronat Sandoz pot varia (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Profilul global de siguranţă pentru alendronat, în cazul administrării unui comprimat pe săptămână
(n=519) şi a dozei de alendronat 10 mg pe zi (n=370), obţinut după un studiu de 1 an realizat la femei
în post-menopauză, a fost similar.
În două studii cu durata de trei ani, cu un protocol aproape identic, efectuate la femei aflate în post-
menopauză (alendronat 10 mg: n=196 ; placebo: n=397) profilurile de siguranţă globale pentru
alendronat 10 mg zilnic şi placebo au fost similare.
În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse raportate de investigatori ca fiind posibile, probabil sau
categoric determinate de către medicament şi care au apărut în procente mai mari de 1% în studiile cu
durata de 1 an la oricare dintre grupurile tratate sau care au apărut la mai mult de 1% dintre pacientele
tratate cu alendronat 10 mg pe zi şi cu o incidenţă mai mare decât la pacientele la care s-a administrat
placebo, în studiile cu durata de trei ani:
6
Studiu cu durata de un an Studii cu durata de trei ani
Alendronat
un comprimat pe
săptămână
(n=519)
% Alendronat
10 mg zilnic
(n=370)
% Alendronat
10 mg zilnic
(n=196)
% Placebo
(n=397)
%
Tulburări
gastro-intestinale
Durere abdominală 3,7 3,0 6,6 4,8
Dispepsie 2,7 2,2 3,6 3,5
Regurgitaţie acidă 1,9 2,4 2,0 4,3
Greaţă 1,9 2,4 3,6 4,0
Distensie abdominală 1,0 1,4 1,0 0,8
Constipaţie 0,8 1,6 3,1 1,8
Diaree 0,6 0,5 3,1 1,8
Disfagie 0,4 0,5 1,0 0
Flatulenţă 0,4 1,6 2,6 0,5
Gastrită 0,2 1,1 0,5 1,3
Ulcer gastric 0 1,1 0 0
Ulcer esofagian 0 0 1,5 0
Tulburări
musculo-scheletice
Durere musculo-scheletică
(oase, muşchi sau
articulaţii) 2,9 3,2 4,1 2,5
Crampe musculare 0,2 1,1 0 1,0
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee 0,4 0,3 2,6 1,5
Următoarele reacţii adverse au fost raportate, de asemenea, în studiile clinice şi/sau după punerea pe
piaţă:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: 1/1000 şi < 1/100
Rare: 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, inclusiv cazuri izolate
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem
Tulburări metabolice și de nutriție
Rare: hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu afecţiuni predispozante$
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, amețeli†
Mai puțin frecvente: disgeuzie†
7
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: inflamație oculară (uveite, sclerite, episclerite)
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente: vertij†
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer esofagian*, disfagie*,
distensie abdominală, regurgitaţie acidă
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă
†.
Rare: stricturi esofagiene*, ulceraţii orofaringiene*, leziuni la nivel gastro-intestinal superior
(perforaţii, ulcere şi hemoragii).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: alopecie†, prurit†
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, eritem
Rare: erupţii cutanate tranzitorii cu fotosensibilitate, reacţii cutanate severe, incluzând sindromul
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică
‡.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau articulară) care este uneori
severㆧ
Frecvente: tumefiere a articulațiilor†
Rare: osteonecroză a maxilarului‡, fracturi subtrohanteriene și fracturi de diafiză femurală atipice
(reacții adverse specific clasei bifosfonaților)c
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie†, edem periferic†
Mai puțin frecvente: simptome tranzitorii asemănătoare celor din răspunsul din faza acută (mialgie,
stare generală de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului
†
§Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la
grupul care a utilizat placebo.
*Vezi pct. 4.2 și 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de
reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante
cIdentificate după punerea pe piață.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
După supradozajul prin administrare orală pot să apară hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse
la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită
sau ulcer. Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la abordarea terapeutică a supradozajului
8
cu alendronat. Trebuie administrate lapte sau antiacide, pentru a fixa alendronatul. Din cauza riscului
de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsături şi pacienta trebuie menţinută în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC : M05BA04
Mecanism de acțiune
Substanţa activă din Alendronat Sandoz, alendronatul de sodiu trihidrat, este un bifosfonat ce inhibă
resorbţia osoasă osteoclastică, fără efecte directe asupra formării osoase. Studiile preclinice au
demonstrat localizarea preferenţială a alendronatului la nivelul situs-urilor unde are loc resorbţia
activă. Activitatea osteoclastică este inhibată, dar formarea şi legarea osteoclastelor nu este afectată.
Oasele formate în timpul tratamentului cu alendronat au structură normală.
Tratamentul osteoporozei post-menopauză
Osteoporoza este definită ca densitate minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a
articulaţiei şoldului cu o deviaţie standard de 2,5 sub valoarea medie a populaţiei tinere
sănătoase sau ca o fractură anterioară determinată de fragilitatea osoasă, fără legătură cu
DMO.
Eficacitatea și siguranța clinică
Echivalenţa terapeutică dintre alendronat un comprimat pe săptămână (n=519) şi alendronat 10 mg pe
zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric cu durata de 1 an, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, diagnosticate cu osteoporoză. Creşterea medie a valorii iniţiale a DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, după un an, a fost de 5,1% (interval de încredere 95%: 4,8; 5,4%) la
grupul tratat cu alendronat 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% (interval de încredere 95%: 5,0;
5,8%) la grupul tratat cu alendronat 10 mg pe zi. Creşterea DMO la nivelul capului femural a fost de
2,3% la grupul tratat cu alendronat 70 mg o dată pe săptămână, respectiv, 2,9% la grupul tratat cu
alendronat 10 mg pe zi, iar la nivelul şoldului de 2,9%, respectiv de 3,1%. Creşterea densităţii osoase
la nivelul altor părţi ale scheletului a fost similară, pentru ambele grupuri de tratament.
Efectele alendronatului asupra DMO şi incidenţei fracturilor la femeile aflate în postmenopauză au
fost studiate în două studii de eficacitate iniţiale, cu protocol identic (n=994) şi într-un studiu
intervenţional privind fracturile (SIF: n= 6459).
În studiile iniţiale de eficacitate, la pacientele tratate cu alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu grupul
la care s-a administrat placebo, creşterea DMO, după 3 ani, a fost de 8,8% la nivelul coloanei
vertebrale, de 5,9% la nivelul capului femural şi de 7,8%la nivelul trohanterului. Creşterea DMO la
nivelul întregului corp a fost, de asemenea, semnificativă. S-a înregistrat o reducere cu 48% a cazurilor
de fracturi vertebrale (3,2% la pacientele tratate cu alendronat faţă de 6,2% la grupul la care s-a
administrat placebo). În perioada de extensie, de doi ani, care a urmat acestor studii, s-a observat
continuarea creşterii DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului. În plus, DMO la nivelul
capului femural şi a corpului ca întreg, s-a menţinut.
Studiile SIF au inclus două studii placebo-controlate, în care s-a administat alendronat zilnic (5 mg pe
zi, timp de 2 ani şi 10 mg pe zi pentru încă unul sau doi ani).
9
Studiul SIF 1: studiu cu durata de 3 ani, efectuat la 2027 pacienţi care suferiseră cel puţin o
fractură (compresie) vertebrală. În acest studiu, administrarea zilnică de alendronat a redus incidenţa
fracturilor noi de coloană vertebrală ≥1 cu 47% (alendronat 7,9% comparativ cu placebo 15%). În
plus, s-a înregistrat o reducere statistic semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (1,1% comparativ
cu 2,2%, o reducere de 51%).
Studiul SIF 2: studiu cu durata de 4 ani, efectuat la 4432 pacienţi cu masă osoasă redusă, dar
fără fracturi vertebrale în antecedente. În acest studiu, în analiza subgrupului femeilor cu osteoporoză
(37% din totalul populaţiei care a îndeplinit caracteristicele definiţiei osteoporozei, detaliate mai sus) a
fost observată o diferenţă semnificativă referitoare la incidenţa fracturilor de şold (alendronat 1%,
comparativ cu placebo 2,2%, o reducere de 56%) şi la incidenţa fracturilor de coloană ≥1 (2,9%
comparativ cu 5,8%, o reducere de 50%).
Copii și adolescenți
Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienţi cu osteogenesis imperfecta, cu vârsta sub
18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine utilizarea alendronatului sodic la pacienţi copii şi
adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a
alendronatului la femei a fost de 0,64%, pentru doze variind de la 5 la 70 mg, administrate după o
noapte de repaus alimentar şi cu 2 ore înainte de un mic dejun standardizat. Biodisponibilitatea a
scăzut cu un procent estimativ de 0,46% şi 0,39%, atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră
sau cu o jumătate de oră înainte de un mic dejun standard. În studiile efectuate pentru indicaţia de
osteoporoză alendronatul a fost eficace când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de
prima masă sau băutură din acea zi. Biodisponibilitatea a fost neglijabilă, indiferent dacă alendronatul
a fost administrat împreună cu alimente sau până la două ore după un mic dejun standardizat.
Administrarea concomitentă de alendronat cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu
aproximativ 60%. La persoanele sănătoase, administrarea orală de prednisolon (20 mg de trei ori pe zi,
timp de cinci zile) nu a determinat vreo modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii
alendronatului administrat oral (o creştere medie variind de la 20% la 44%).
Distribuţie
Studiile la şobolani au arătat că după administrarea intravenoasă a dozei de 1 mg/kg alendronatul este
distribuit iniţial către ţesuturile moi, dar este apoi rapid redistribuit către schelet sau excretat în urină.
La om, volumul mediu de distribuţie, la starea de echilibru, exclusiv la nivel osos, este de cel puţin 28
litri. Concentraţiile plasmatice ale medicamentului, după administrarea orală de dozele terapeutice,
sunt prea mici pentru detectarea analitică (<5 ng/ml). La om, legarea de proteinele plasmatice este de
aproximativ 78%.
Metabolizare
La animale sau la om, nu există nicio evidenţă că alendronatul este metabolizat.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de alendronat (
14C), 50% din radioactivitate a fost
excretată în urină, în decurs de 72 ore, şi o cantitate mică de substanţă marcată radioactiv sau chiar
deloc a fost recuperată în materiile fecale. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 10
mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min şi clearance-ul sistemic nu a depăşit 200
ml/min. Concentraţia plasmatică a scăzut cu mai mult de 95%, în timpul următoarelor 6 ore de la
administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este estimat să
depăşească zece ani, reflectând eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului.
10
La şobolan, alendronatul nu se excretă prin mecanismele de transport acide sau bazice de la nivel renal
şi, de aceea, se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin aceste
mecanisme.
Grupe speciale de pacienţi
Studii preclinice au arătat medicamentul nu este depozitat în oase şi este rapid excretat în urină. La
animale, nu s-a evidenţiat saturaţia captării la nivel osos, după administrarea intravenoasă cronică de
doze cumulative, de până la 35 mg/kg. Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că, similar
cu rezultatele obţinute la animale, eliminarea renală a alendronatului este redusă la pacienţii cu
insuficienţă renală.
De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală, este posibilă o acumulare mai mare a alendronatului în
oase (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Studiile efectuate la femelele de şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat
în timpul gestaţiei este asociat cu distocie în timpul parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia.
La fetuşii femelelor de şobolan, cărora li s-au administrat doze mari de alendronat în timpul gestaţiei,
s-a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor constatări nu este
cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Carrageenan
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Acest medicament este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al şi în următoarele mărimi de
ambalaj:
2 comprimate filmate
4 comprimate filmate
6 comprimate filmate
8 comprimate filmate
12 comprimate filmate
14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
8465/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2015
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
