SINDROXOCIN 2mg/ml


Substanta activa: DOXORUBICINUM
Clasa ATC: L01DB01
Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie x 1 flac. din sticla incolora cu capacitatea de 50 ml x 50 mg clorhidrat de doxorubicina
Producator: ACTAVIS S.R.L - ROMANIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sindroxocin 2 mg/ml , pulbere pentru soluţie perfuzabilă



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie reconstituită conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg

Excipien t cu efect cunoscut : p-hidroxibenzoat de metil 0,2 mg per ml .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Agregat compact sau fragmente de agregat cu aspect poros, de culoare roşie.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Doxorubicina este indicată în :
- cancer bronhopulmonar microcelular,
- cancer al glandei mamare,
- cancer ovarian avansat,
- osteosarcom, ca tratament neoadjuvant sau adjuvant,
- cancer al vezicii urinare – admi nistrare intravezicală,
- sarcoame ale ţesuturilor moi în stadii avansate,
- sarcom Ewing,
- boala Hodgkin,
- limfom non- Hodgkin,
- leucemie limfatică acută,
- leucemie mieloblastică acută,
- mielom multiplu în stadiu avansat,
- carcinom endometrial în stadii avansate sau recidivat,
- cancer tiroidian papilar/folicular în stadii avansate,
- tumori Wilms,
- cancer tiroidian anaplazic,
- neuroblastom în stadii avansate.

Doxorubicina poate fi utilizată în monoterapie sau în asocieri polichimioterapice.


4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu doxorubicină trebuie administrat sub stricta îndrumare a unui medic oncolog şi de
către personal medical specializat în tratamentul cu medica ţie citostatică.
2
Din cauza riscului de cardiomiopatie letală, riscurile şi beneficiile trebuie evaluate pentru fiecare
pacient în parte înainte de fiecare administrare.

Doze

Administrare intravenoasă :
Doza de doxorubicină depinde de schema terapeutică aleasă (pentru tumori solide sau pentru
malignită ţi hematologice) , statusul de performan ță al paci entului și medica ția anterioară sau
concomitentă (hormonoterapie, radioterapie, alte forme de chimioterapie).

Monochimioterapie
Doza recomandată este de 60 -75 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată intravenos ca doza unică , cu
intervale de 21 de zile între administrări. Pacienţilor cu supresie a măduvei hematogene trebuie să li se
administreze o doză mai mică.

Polichimioterapie
În cazul în care doxorubicina se administrează în asociere cu alte citostatice, doza trebuie redusă la 30 -
60 mg/m2, administrată la intervale de 3 săptămâni.

La pacienţii care nu pot primi doza întreagă (de exemplu în caz de imunosupresie, vârstă înaintată),
doza alternativă este de 15-20 mg/m2 suprafaţă corporală pe săptămână).

Pentru evitarea instalării cardiomiopatiei, se recomandă ca doza totală cumulată (inclusiv a
medicamentelor asociate, cum este daunorubicina), să nu depăşească 450 -550 mg/m2 suprafaţă
corporală. În cazul pacienţilor cu boală cardiacă iradiaţi la nivelul mediastinului şi/sau inimii şi al
pacienţilor cu risc înalt (cu hipertensiune arterială mai veche de 5 ani, cu leziuni coronariene,
valvulare sau miocar dice anterioare , cu vârsta peste 70 de ani), nu trebuie depăşită doza totală maximă
de 400 mg/m2 suprafaţă corporală, iar funcţia cardiacă a acestor pacienţi trebuie monitorizată (vezi pct.

4.4).

Administrarea intravezicală
Administrarea doxorubicinei prin instilaţii intravezicale poate fi utilizată pentru tratamentul tumorilor
superficiale de vezică urinară sau profilactic pentru reducerea recurenţelor după rezecţie transuretrală
(RTU). În terapia intravezicală a carcinomului superficial de vezică urinară se recomandă instilarea a
30- 50 mg în 25-50 ml soluţie salină izotonă. Concentraţia optimă este de aproximativ 1 mg/ml. Se
recomandă menţinerea soluţiei în vezică 1- 2 ore. După introducerea soluţiei, pacientul trebuie să se
întoarcă în pat cu 900 la fiecare 15 minute. În caz de toxicitate locală (cistită chimică), doza se
instilează în 50-100 ml soluţie salină izotonă. Pentru a evita diluarea soluţiei cu uri nă, pacientul nu
trebuie să consume lichide cu 12 ore înainte de administrare, pentru a limita debitul urinar la 50
ml/oră. Instilaţia poate fi repetată la un interval de o săptămână până la o lună, dacă tratamentul este
terapeutic, respectiv profilactic.

Tratamentul leucemiilor acute
Doza de doxorubicină uzuală este de 75- 90 mg/m
2 (echivalent la 2,4 mg/kg) administrată fracţionat în
3 zile consecutiv (pentru o cură). Intervalul dintre 2 cure trebuie să fie de minim 10 zile şi se stabileşte
în funcţie de răspunsul terapeutic atât la nivelul măduvei osoase cât şi al cel ulelor sanguine periferice.

Insuficienţă hepatică
În cazul unei funcţii hepatice diminuate, doza t rebuie redusă conform următorului tabel:

Bilirubină serică Doza recomandată
20-50 micromol/L ½ di n doza normală
>50 micromol/L ¼ din doza normală

Doxorubicina este contraindicată pacienţilor cu afecţiuni grave ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă re nală
3
În caz de insuficienţă renală cu RFG sub 10 ml/min, trebuie administrată 75% din doza calculată.

Copii
Doza la copii trebuie redusă, deoarece la acest grup de vârstă există un risc ridicat de cardiotoxicitate
întârziată. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu un maxim la 10 -14 zile de la începutul tratamentului.

Pacienţi obezi
La aceşti pacienţi poate fi necesară o doză de iniţiere redusă sau prelungirea intervalului dintre
administrări (vezi pct. 4.4 „ Atenţionări speciale şi precauţii ”).

Mod de administrare
Doxorubicina trebuie administrat ă intravenos sau intravezical și nu trebuie administrată oral,
subcutanat, intramuscular sau intratecal. Administrarea se poate face în bolus, în câteva minute sau în
perfuzie intravenoasă, cu durata de maxim 1 oră, sau ca perfuzie endovenoasă continuă, cu durata de
96 de ore.
Ea poate fi administrată diluată în solu ție de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) sau sol uție de
glucoză 5%, în maxim 2- 15 minute. Aceste măsuri previn apari ția tromboflebitei, extravazării
paravenoase care poate conduce la apari ția celulitei severe, a veziculelor sau chiar a necrozei tisulare.

Administrarea injectabilă intravenoasă directă, nediluat, nu este recomandată datorită riscului de
extravazare, care este prezent și în cazul verificării prezen ței acului în lumenul venos la momentul
punc ționării venei.

R estricţiile privind doza maximă cumulativă valabile pentru administrarea intravenoasă nu se aplică la
administrarea intravezicală deoarace absorbţia sistemică a doxorubicinei este neglijabilă.


4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la doxorubicină, la al te antracicline, antracendione sau la oricare dintre excipien ţii
enumeraţi la pct. 6.1.

Contraindicaţii la administrarea intravenoasă :
• Mielosupresie persistentă sau severă sau stomatită severărezultate în urma unui tratament
anterior cu citotoxice şi/sau radioterapie;
• Infecţii generalizate ,
• Insuficienţă hepatică severă,
• Aritmii severe, insuficienţă cardiacă, antecedente de infarct miocardic, boală inflamatorie
cardiacă acută
• Tratament anterior cu antracicline în doze maxime cumulative,
• Diateză hemoragică.


Contraindicaţii la administrarea intravezicală :
• Tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare ( mai mult de T1),
• Infecţii ale tractului urinar,
• Cistită ,
• Dificultă ţi de cateterizare, de exemplu stenoză uretrală,
• Hematurie.

Doxorubicina nu poa te fi administrată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unor medici cu experienţă în
administrarea tratamentului citotoxic. Ini ţierea tratamentului se face sub strictă monitorizare biologică
ş i clinică a pacientului.
4

Înaintea începerii tratamentului cu doxorubicină, pacienţii trebuie să se recupereze după fenomenele
de toxicitate acută determinate de terapii anterioare cu citotoxice (cu sunt stomatită, neutropenie,
trombocitopenie şi infecţii generalizate) .

Înaintea sau în timpul tratamentului cu doxorubicină, se recomandă următoarele investigaţii
diagnostice (frecvenţa acestora depinde de starea generală a pacientului, doză şi medicaţie
concomitentă):
- radiografie toraco -pleuro-mediastino -pulmonară ş i ECG;
- monitorizare periodică a funcţiei cardiace ( fracţie de ejec ţie a ventricolului stâng ( FEVS)
prin ecocardiogafie şi arteriografie prin achiziţie multiplă);
- exam inare zilnică a cav ităţii bucale şi faring iene, pentru identificarea modificărilor la nivelul
mucoasei ;
- teste de sânge: hemoleucogramă cu formulă leucocitară, AS AT, AL AT, LDH, bilirubină,
acid uric.

Evaluare preterapeutic ă periodică
Înainte de începerea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice prin teste convenţionale,
cum sunt AST, ALT, ALP şi bilirubin ă, precum şi a funcţiei renale.

Controlul funcţiei ventriculului stâng
Pentru a monitoriza optim statusul cardiac al pacientului, trebuie realizată analiza FE VS prin ecografie
sau scintigrafie cardiacă. Acest control trebuie efectuat înainte de începerea tratamentului şi după
fiecare doză cumulată de aproximativ 100 mg/m

2.

Tulburări la nivelul locului de injectare
Perfuzarea într -un vas mic sau perfuzările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei.

Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte
imediate (acute) sau tardive (întârziate).

Cardiotoxicitatea imediat ă (acută). Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în
principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ale electrocardiogramei (ECG ), precum modificări
ST -T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature,
tahicardie ventriculară sau bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste
simptome indică în general toxicitate tranzitorie. Aplatizarea şi lărgirea complexului QRS dincolo de
limitele normale indică existenţa unei cardiomiopatii induse de hidroclorura de epirubicină. La
pacienţii cu valoare iniţială normală a FEVS ( =50%), scăderea cu 10% a valorii absolute sau scăderea
sub 50% indică în general o disfuncţie cardiacă, iar în această situaţie trebuie reevaluată necesitatea
tr atamentul cu hidroclorură de doxorubicină.

C ardioto xicitatea tardivă (în târziată) . Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul
tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2- 3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost
raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului.
Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)
şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precu m dispneea, edemul
pulmonar, edeme periferice, cardio- şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au
fost raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC care periclitează viaţa este cea
mai severă formă de cardio miopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care
limitează doza cumulativă a medicamentului.

Fun cţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi
monitorizată pe parcursul terapiei, pen tru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe.
Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind
administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografie prin achiziţie multiplă
5
(MUG A) sau ecocardiografia (ECH O). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin EC G, însoţită
de un examen MUGA sau ECH O, mai ales la pacienţii cu factori de r isc pentru cardiotoxicitate
crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECH O în special
când se ating doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie
aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1 -2% la o doză cumulativă de 300 mg/m
2 creşte uşor, până la
doza cumulativă de 450- 550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se
recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2. Dacă pacientul prezintă alţi posibili
factori de risc ai insuficienţei cardiace cronice (antecedente de boli cardiovasculare , radioterapie
anterioară sau concomitentă în zona mediastinală/pericardică, tratament anterior cu alte antracicline
sau antracendione şi folosire concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea cardiacă ,
inclusiv ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil)
cardiotoxicitatea doxorubicinei poate apărea la doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie
monitorizată cu grijă.
Este probabil ca toxicitatea doxorubicinei şi a altor antraciline sau antracenedione să fie aditivă.

Funcţia hepatică
Eliminarea doxorubicinei se face în principal la nivel hepato -biliar . Bilirubina serică trebuie evaluată
înainte de şi în timpul t erapiei cu doxorubicină. Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un
clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă
doze mai mici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea de
doxorubicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Toxicitatea hematologică
Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Parametrii hematologici trebuie evaluaţi
înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei.
Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice asociată doxorubicinei şi fenomenul de
toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau
granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, aceste manifestări ating un
maximum între zilele 10 şi 14 după administrarea medicamentului; de regulă, valorile
leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Dacă parametrii hematologici nu ajung la
valori normale, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau creşterea intervalului dintre
administrări. Mai pot apare trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
sunt febra, infecţia, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul.

Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline (inclusiv doxorubicină) s- a raportat apariţia leucemiei secundare, cu
sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente
se administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN -ul, când se recurge la
radioterapie concomitentă, când pacienţii au fost pre- trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice
sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1 - 3 ani.

Carcinogeneza, mutageneza şi afectarea fertilităţii
Doxorubicina a fost genotoxică şi mutagenică în cadrul testelor in vitro şi in vivo .
La femei, doxorubicina poate cauza infertilitate în timpul administrării medicamentului. Doxorubicina
poate determina amenoree (vezi pct. 4.8). Ovulaţia şi menstruaţia reapar după încetarea tratamentului,
cu toate acestea fi ind posibilă instalarea menopauzei premature.
Doxorubicina este mutagenică şi poate induce leziuni cromozomiale în spermatozoizii uman i.
O ligospermia şi azoospermia pot fi permanente; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat revenirea
la normal a numărului spermatozoizilor . Aceast fenomen poate avea loc la mai mulţi ani după
termin area tratamentului. B ărbaţii aflaţi sub tratament cu doxorubicină trebuie să utilizeze metode
contraceptive eficiente.
B ărbaţii şi femeile activi din punct de vedere sexual şi aflaţi sub tratament cu doxorubicină trebuie să
utilizeze metode contraceptive eficiente.

Administrare intravezicală
6
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate cauza simptome ale cistitei chimice (de exemplu
disurie, frecvenţă urinară, nocturie, stangurie, hematurie, necroză a peretelui vezical).
Se impune o atenţie sporită în cazul problemelor de cateterizare (de exemplu obstrucţie uretrală
cauzată de o tumoră intravezicală invazivă).
Administrarea intravezicală este contraindicată în cazul tumorilor care au penetrat vezica (dincolo de
T1).
Calea de administrare intraveziclă nu trebuie utilizată la pacienţii cu tu mori invazive care au penetrat
peretele vezical, infecţii ale tractului urinar, afecţiuni inflamatorii ale vezicii urinare
.

Radioterapie
La pacienţii trataţi în prealabil sau concomitent prin radioterapie sau care in tenţionează să facă
radioterapie se impune precauţie deosebită. Aceşti pacienţi prezintă un risc deosebit pentru reacţii
adverse locale, la nivelul câmpului de iradiere (fenomen de reamintire), dacă utilizează doxorubicină.
Legat de această asociere a fost raportată hepatotoxicitate severă, uneori letală. Iradierea anterioară a
mediastinului creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În mod special în acest caz , nu trebuie depăşită
doza cumulată de 400 mg/m

2.

Terapii antineoplazice
Este posibil ca doxorubicina să potenţeze toxicitatea altor terapii antineoplazice. Au fost semnalate
exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă şi hepatotoxicitate crescută a 6-
mercaptopurinei.
Similar altor agenţi citotoxici, în cazul utilizării doxorubicinei au fost raportate în mod incidental
tromboflebită şi fenomene tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar (în unele cazuri fatal) (vezi
pct. 4.8).

Vaccinuri
În general nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu vaccinuri vii atenuate.
Contactul cu persoane vaccinate recent împo triva poliomielitei trebuie evitat.

Tulburări gastro -intestinale - Doxorubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatita apare, în general,
la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poat e progresa în decurs
de câteva zile pâna la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor această reacţie adversă dispare
până în cea de- a treia săptămână de tratament.


Altele
Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi ( cu greutate corporală cu peste
130% faţă de greutatea ideală) (vezi pc t. 4.2).


Pacientul trebuie informat că urina, în special prima probă de urină după administrare, poate fi
colorată în roşu, acest lucru nefiind un motiv de îngrijorare.

Extravazarea:
Apa riţia senzaţiei de înţepături sau de arsură la locul de administrare poate indica un grad mic de
extravazare. Dacă se suspectează sau are loc extravazarea, perfuzia trebuie oprită şi continuată în altă
venă . Răcirea zonei timp de 24 de ore poate reduce disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu grijă
timp de câteva săptămâni. Pot fi necesare intevenţii chirurgicale (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală
Doxorubicina poate induce hiperuricemie ca o consecin ță a catabolismului excesiv al purinelor , care
înso țe ște liza rapidă a celulelor tumorale (sindrom de liză tumorală – vezi pct. 4.8).
După tratamentul ini țial trebuie evaluat nivelul seric al acidului uric și creatininei, potasiului și
fosfatului de calciu. Hidratarea, alcalinizarea urinii și a dministrarea profilacică de allopurinol pot
preveni hiperuricemia și eventualele complica ții ale sindromului de liză tumorală.

Excipienţi
7
Sindroxocin conţine p-hidroxibenzoat de metil care poate determina reacţii alergice (posibil de tip
întârziat) şi în mod exceptional, bronhospasm.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Doxorubicina este utilizată în principal în asociere cu alte medicamente citotoxice. Fenomenele de
toxicitate aditivă survin în special la nivel medular/hem atologic şi gastro-intestinal (vezi pct. 4.4).

Cardiotoxicitatea doxorubici nă este mărită de administrarea anterioară sau concomitentă a altor
antracicline (cum ar fi mitomicina -C, dacarbazină, dactinomicină), altor mediamente cu potenţial
citotoxic (de exemplu 5-fluorouracil, paclitaxel sau ciclofosfamidă ), precum şi utilizarea concomitentă
a altor compuşi cardioactivi (de exemplu blocante ale canalelor de calciu); se impune monitorizarea
funcţiei cardiace pe tot parcursul tratamentului.

Utilizarea trastazumab în asociere cu alte antr acicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un risc
crescut de cardiotoxicitate. Trastazumab şi antraciclinele nu trebuie utilizate concomitent, decât în
cadrul studiilor clinice bine controlare, în care funcţia cardiacă este monitorizată. În cazul utilizării
antraciclinelor după încetarea tratamentului cu trastazumab, poate apărea un risc crescut de
cardiotoxicitate. Dacă este posibil, trebuie lăsat un interval suficient de lung (până la 22 de săptămâni)
între încheierea tratamentului cu trastazumab şi iniţierea terapiei cu antracicline. Monitorizarea atentă
a funcţiei cardiace este obligatorie.
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută de alte tipuri de tratamente cu potenţial hepatotoxic.

Doxorubic ina este metabolizată pe calea citocromului P450 (C YP450) şi este un substrat al proteinei
de transport Pgp. Administrarea cocomitentă de inhibitori ai C YP450 şi/sau Pgp poate duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale doxorubicinei, şi prin urmare la toxicitate crescută. În mod
contrar, administrarea concomitentă de inductori ai C YP450, cum sunt rifampicina şi barbituratele, pot
scădea concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei, reducând eficacitatea acesteia.

Ciclosporina, un inhibitor al C YP450 şi Pgp, a crescut ASC a doxorubicinei şi doxorubicinolului cu
55%, respectiv 350%. Această asociere poate impune ajustări de doză. De asemenea, cimetidina a
redus clearance-ul plasmatic şi a crescut ASC a doxorubicinei.

Paclit axel, administrat la scurt timp după doxorubicină, poate scădea clearance-ul, crescând
concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei. U nele date sugerează că aceste interacţii sunt mai puţin
pronunţate atunci când doxorubicina este administrată înainte de paclitaxel.

Barbituricele pot conduce la un clearance plasmatic accelerat al doxorubicinei, în timp ce
administrarea concomitentă a fenitoinei poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale fenitoinei.

După administrarea concomitentă de doxorubicină şi ritonavir au fost raportate concentraţ ii serice
crescute ale doxorubicinei.

Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi potenţate la asocierea cu alte citostatice (de exemplu
citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Au fost raportate necroz a intestinului gros, cu hemoragie
masivă şi infecţii severe asociate terapiei combinate cu citarabină.
Clozapina poate creşte riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.

În timpul terapiei cu doxorubicină se poate mainfesta o toxicitate marcantă a amfotericinei B.

Deoarece doxor ubicina este metabolizată rapid şi eliminată predominant prin sistemul biliar ,
administrarea concomitentă a agenţilor chemoterapeutici cu potenţial hepatotoxic cunoscut (de
exemplu mercaptopurină, metotrexat, streptozocin) pot creşte toxicitatea doxorubici nei, ca urmare a
clearance- ului hepatic redus al medicamentului. Dacă se impune tratamentul concomitent cu
medicamente hepatotoxice, dozajul doxorubicinei trebuie obligatoriu modificat.
Doxorubicina este un agent potent, radiosensibilizator , iar fenomenele de reamintire pe care le induce
pot periclita viaţa. Orice radioterapie precedentă, concomitentă sau ulterioară poate creşte
8
cardiotoxicitatea sau hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este valabil şi pentru tratamentele
concomitente cu medicament e cardiotoxice sau hepatotoxice.

Doxorubicina poate determina exacerbarea cistitei hemoragice provocată de o terapie anterioară cu
ciclofosfamidă.

Terapia cu doxorubicină poate conduce la concentraţii serice ridicate ale acidului uric, drept urmare
poate fi necesară ajustarea dozajului pentru agenţii care scad nivelurile de acid uric.

Tratamentul anterior sau concomitent cu medicamente care afectează funcţia măduvei osoase (de
exemplu citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivate de amidopirină, medicamente
antiretrovirale) poate duce la tulburări hematopoetice severe.


Doxorubicina poate reduce biodisponibilitatea orală a digoxinei.

În timpul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie vaccinaţi activ şi de asemenea trebuie să
evite contactul cu persoanele vaccinate recent împotriva poliomielitei.

Într -un studiu clinic a fost observată cre șterea cu 21% a A UC a doxorubicină, atunci când aceasta a
fost co -administrată cu sorafenib 400 mg de două ori pe zi. Implica țiile clinice al e acestei observ ații nu
sunt cunoscute.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:
Sindroxocin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În general, nu se recomandă administrarea
citostaticelor în timpul sarcinii d ecât dacă este absolut necesar, iar beneficiul pentru mamă depăşeşte
posibilul pericol pentru făt. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice embrionare şi fetale şi efecte
malformative (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).

Fertilitatea:
Atât bărbaţii cât şi femeile trebuie să ia măsuri contraceptive eficace în timpul şi cel puţin 6 luni după
terapia cu doxorubicină. În cazul bărbaților se poate recomanda recoltarea și prezervarea spermei
anterior începerii tratamentului cu doxorubicină.

Alăptarea:
Doxorubicina se excretă în lap tele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu Sindroxocin.


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece greaţa şi vărsăturile apar frecvent, nu se recomandă conducerea vehiculelor şi folosi rea
utilaje lor.


4.8 Reacţii adverse

Tratamentul cu doxorubicină cauzează frecvent reacţii adverse, unele dintre acestea fiind suficient de
grave pentru a impune monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse depind
de viteza de administare şi de doză. Mielosupresia este o reacţie adversă acută limitantă a dozei, în
general tranzitorie. Consecinţele clinice posibile ale toxicităţii medulare/hematologice induse de
doxorubicină sunt febră, inf ecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragii, hipoxie tisulară sau moarte.

Estimarea frecvenţei : foarte frecvente (≥1/10), frecvente ( ≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi <1/100), rare ( ≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frec venţă necunoscută (nu
poate fi estimată din datele disponibile) .
9
Clasa de aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse şi frecvenţă
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Sepsis, septicemie
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi polipi)
Leucemie
secundară în cazul
asocierii cu
antineoplazice
care induc leziuni
în ADN (vezi pct.

4.4),
sindrom de
liză tumorală

Tulburări
hematologice şi
limfatice
Mielosupresie,
leucopenie,
neutropen ie
Trombocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii
anafilactice

Tulburări
endocrine
Bufeuri
Tulburări
oculare
Conjunctivită
Tulburări
cardiace
Cardiomiopatie
(2%; de ex.
scăderea FEVS,
dispnee)
Modificări ale
ECG (de ex.
tahicardie
sinusală,
tahiaritmie,
tahicardie
ventriculară ,
bradicardie, bloc
de ramură
Aritmie,
insuficienţă
cardiacă
Tulburări
vasculare
Flebită Tromboflebită;
tromboembolism
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, vărsături,
mucozită,
anorexie, diaree
Hemoragie
gastrointestinală,
dureri
abdominale, pot
apărea ulceraţii
ale mucoasei
bucale, far ingelui,
esofagului şi
tractului
gastrointestinal ; la
asocierea cu
citarabina
au fost
raportate ulceraţii
şi necroză la
10
nivelul colonului
şi în special al
cecului (v
ezi pct.

4.5)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm ,
pneumonie indusă
de radiaţii
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie Mâncărimi, reacţii
de
hipersensibilitate
la nivelul
câmpului de
iradiere (fenomen
de reamintire)
Urticarie,
exantem, reacţii
eritematoase
locale de-a lungul
venei perfuzate,
hiperpigmentarea
pielii şi unghiilor,
onicoliză
Hipoxie tisulară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
În cazul
tratamentului
intravezical pot
apărea r eacţii
locale (cistită
chimică),
de ex.
disurie, frecvenţă
urina ră, nocturie,
stangurie,
hematurie,
necroza peretelui
vezical)
Insuficienţă renală
acută,
hiperuricemie
(vezi pct. 4.4).
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului
Amenoree,
oligospermie,
azoosper
mie (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Deshidratare Reacţii
anafilactice,
tremor, febră,
ameţeli
Senzaţie de
înţepături sau
arsură la locul d e
admini
strare (vezi
pct. 4.4)
Stare de
rău/slăbiciune
Tulburări
hepatobil iare
Hepatotoxicitate,
creşterea
tranzitorie a
enzimelor
hepatice
Proceduri
medicale şi
chirurgicale
Extravazarea
poate duce la
celulită severă,
băşicare şi
necroză tisulară
locală care poate
necesita
intervenţii
chirurgicale
(inclusiv grefe de
piel
e) (vezi pct.

4.4).
11
Excipient:
4-hidroxibenzoat ul de metil poate induce reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii întârziate şi, rar,
bronhospasm (contracţii bronşice).



4.9 Supradozaj
Supradozajul acut de doxorubicină poate duce la mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie) în general la 10-14 zile după supradozaj, efec te toxice gastrointestinale (în special
mucozită) şi modificări cardiace acute care pot avea loc în decurs de 24 de ore. Tratamentul include
administrarea intravenoasă de antibiotice, transfuzie de granul ocite şi trombocite şi tratarea
simptomelor gastrointestinale şi cardiace. Trebuie luat e în considerare mutarea pacientului într -o
cameră sterilă şi utilizarea factor ilor de creştere hematopoietici.
Dozele unice de 250 mg şi 500 mg s- au dovedit a fi letale.

Supradozajul cronic cu o doză cumulativă de peste 550 mg/m
2 creşte riscul de cardiomiopatie şi poate
determina insuficienţă cardiacă , ce trebuie tratată convenţional. Poate apărea insuficienţa cardiacă
întârziată, până la 6 luni după supradozaj.



5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLO GICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

G rupa farmacoterapeutică: agenţi citotoxici (antracicline şi substanţe înrudite) .
cod ATC: L01D B01
Doxorubicina este un antibiotic din clasa antraciclinelor . Mecanismul său de acţiune nu a fost complet
elucidat. Se presupune că doxorubicina exercită un efect antineoplazic prin mecanisme citotoxice de
acţiune, în special in corporarea în ADN, inhibiţia enzimei Topoizomerază II şi formarea de specii
reactive de oxigen (SRO). Toate aceste fenomene au un efect nociv asupra sintezei ADN. Incorporarea
moleculei de doxorubicină determină inhibiţia polimerazelor ARN şi ADN, prin intermediul
dereglărilor de recunoaştere a bazelor azotate şi a specificităţii secvenţelor. Inhibiţia Topoizomerazei
II produce rupturi mono - şi bicatenare în helixul ADN. Scindarea ADN -ului provine de asemenea din
reacţia cu specii de oxigen foarte reactive, cum sunt radicalul hidroxil OH •. Consecinţele acesteia sunt
mutageneza şi aberaţiile cromozomiale.
Specificitatea toxicităţi doxorubicinei pare a fi legată în primul rând de activitatea proliferativă a
ţesutului normal. Astfel, măduva osoasă hematogenă, tractul gastrointestinal şi gonadele sunt
principalele ţesuturi afectate.
O cauza important ă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi cu alte antracicline este apariţia
rezistenţei. În încercarea de a împiedica rezistenţa celulară la doxorubicină, a fost luată în considerare
utilizarea antagoniştilor de calciu cum este verapamil, deoarece ţinta primară este membrana celulară.
Verapamil inhibă canalul de transport al calciului şi poate creşte accentua preluarea doxorubicinei în
interiorul celulei. Combinaţia de doxorubicină şi verapamil este asociată cu efecte cardiotoxice severe.


5.2 Propriet ăţi farmacocinetice

Distribuţie.
După injectarea intravenoasă, doxorubicina este eliminată rapid din sânge şi larg distribuită în ţesuturi
incluzând plămâni, inimă, splină, ganglioni limfatici , măduvă osoasă şi rinichi.Volumul de distribuţie
este de apro ximativ 25 de litri. Gradul de legare la proteine este de 60 -70%.

Doxorubicina nu traversează bariera hemato -encefalică, deşi pot fi atinse concentraţii mai mari în
lichidul cefalorahidian în cazul metastazelor cerebrale sau a diseminării leucemice la nivel cerebral .
Doxorubicina este distribuită rapid în lichidele de ascită, unde atinge concentraţii mai mari decât în
plasmă. Doxorubicina se excretă în laptele uman.
12

Excreţie
Eliminarea doxorubicinei din sânge este un proces trifazic, cu timpi medi i de î njumătăţire de 12
minute (distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este metabolizată rapid în ficat.
Principalul metabolit, activ din punct de vedere farmacologic, este doxorubicinol ul. Alţi metaboliţi
sunt a glicon ul şi glucuronida doxorubicinei şi conjugatul său sulfat. Aproximativ 40% până la 50%
din doză se excretează prin bilă în decurs de 7 zile , din care în jur de jumătate se excretează
nemodificată iar restul ca şi metaboliţi. Doar 5-15% din doza administrată este eliminată prin u rină.

G rupe speciale de pacenţi
Deoarece eliminarea doxorubicinei are loc în principal pe cale hepatică , diminuarea funcţiei hepatice
are ca rezultat o excreţie mai lentă, şi ca urmare o retenţie crescută şi acumulare în plasmă sau ţesuturi.
În general se recomandă reducerea dozei.

Deşi excreţia pe cale renală este o cale minoră de eliminare a doxorubininei, insuficienţa renală severă
poate afecta eliminarea totală şi poate impune reducerea dozei.

În cadrul unui studiu la pacienţii obezi (cu greutate cor porală >130% din greutatea ideală), clearance-
ul doxorubicinei a fost redus, iar timpul de înjumătăţire crescut în comparaţie cu grupul de control cu
greutate corporală normală. La pacienţii obezi poate fi necesară ajustarea dozei.


5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile efectuate la animale au evidentiat că DL
50 a doxorubicinei este de 21,9 mg/kg la şoarece, 12,5
mg/kg la şobolan şi 2 mg/kg la câine.
Organele ţintă după administrarea unei doze unice au fost măduva hematopoietică şi, în special la
câine, tractul digestiv. Efectele toxice după administrări repetate au fost studiate la şobolan, iepure şi
câine. Organele ţintă la speciile mai sus menţionate au fost: măduva hematopoietică, tractul digestiv,
rinichii, ficatul şi gonadele.
Studiile de cardiotoxicitate acută şi subacută au evidenţiat că doxorubicina are efect cardiotoxic la
toate speciile studiate.
Testele de mutagenitate au arătat că medicamentul este genotoxic atât in vitro cât şi in vivo . Au fost
evidenţiate efecte toxice la nivelul gonadelor, efecte embriotoxice la şobolan şi iepure şi efecte
teratogene la şobolan.
Nu există informaţii cu privire la administrarea doxorubicinei în perioada peri- sau postnatală.
Doxorubicina, ca şi alte antracicline şi multe alte medicamente citotoxice, s- a dovedit a fi carcinogenă
la şobolan.
U n studiu de toleranţă locală efectuat la câine a evidenţiat că extravazarea perivenoasă a
medicamentului produce necroză tisulară.



6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

P- Hidroxibenzoat de metil,
Lacto ză anhidră


6.2 Incompatibilităţi
Treb uie evitat contactul cu orice soluţie cu pH alcalin , deoarece poate determina hidroliza
medicamentului. Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină şi 5 -fluorouracil, deoarece se
poate
forma un precipitat, şi nu s e recomandă amestecarea doxorubicinei cu niciun alt medicament dacă nu
sunt disponibile date specifice privind compatibilitatea.


6.3 Perioada de valabilitate
13

4 ani


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. După reconstituire,
soluţia obţinută este stabilă fizic şi chimic timp de 48 de ore la temperaturi de 2 °C -8° C sau 24 ore la
temperaturi sub 25°C . Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte
timpul şi condiţiile până la folosire revine utilizatorului.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră cu capacitate de 8 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină 10 mg
Flacon din sticlă incoloră cu capacitate de 30 ml, conţinând clorhidrat de doxorubicină 50 mg


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Conţinutul unui flacon de Sindroxocin se dizolvă cu 5 ml, respectiv 25 ml soluţie salină izotonă sau
apă pentru preparate i njectabile.
Conţinutul flaconului are p resiune negativă pentru a reduce formarea de aerosoli în timpul
reconstituirii soluţiei; se recomandă atenţie în momentul introducerii acului în flacon; trebuie evitată
inhalarea aerosolilor în timpul reconstituirii s oluţiei de doxorubicină.
Având în vedere natura toxică a doxorubicinei, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:
-personalul trebuie instruit pentru o bună tehnică de reconstituire şi administrare;
- purtarea hainelor şi a dispozitivelor de protecţie (ochelari, halat, mască şi mănuşi);
- su prafaţa de lucru pentru reconstituirea soluţiei trebuie protejată cu pungi de plastic, hârtie
absorbantă;
- întreg echipamentul folosit pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile de
protecţie tr ebuie pus în saci pentru deşeuri cu ris c crescut, care vor fi incinerate.
Dacă soluţia de doxorubicină vine accidental în contact cu pielea sau ochii, se recomandă spălarea
abundentă cu apă, apă şi săpun sau soluţie de bicarbonat de sodiu.



7. DEŢINĂT ORUL AUTORI ZAŢIEI DE P UNERE PE PI AŢĂ

Actavis S.R.L.
Bulevardul Ion Mihalache, nr.11,
Sector 1, Bucureşti, România


8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PU NERE PE PIA ŢĂ

609/2008/01-02



9. DATA PRIMEI AUTORI ZĂRI SAU A REÎ NNOIRII AUTORI ZAŢIEI

Reautorizare: Martie 2008


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2014