SEROQUEL XR 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Seroquel XR 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Seroquel XR 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:
lactoză (anhidră) 119 mg per comprimat
Seroquel XR 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 71 mg per comprimat
Seroquel XR 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 50 mg per comprimat
Seroquel XR 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 47 mg per comprimat
Seroquel XR 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 15 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare portocalie, imprimate
cu ,,XR 50’’ pe o faţă.
Comprimatele cu eliberare prelungită de Seroquel XR 150 mg sunt de culoare albă, imprimate cu ,,XR
150’’ pe o faţă
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galbenă, imprimate cu
,,XR 200’’ pe o faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galben-pal, imprimate
cu „XR 300” pe o faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, imprimate
2
cu ,,XR 400’’ pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Seroquel XR este indicat în:
tratamentul schizofreniei
tratamentul tulburării afective bipolare:
o pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
o pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
o pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii
cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adăugată la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu
antidepresive (vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în
considerare profilul de siguranţă al Seroquel XR (vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, la un interval de timp faţă de aportul alimentar.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau sfărâmate.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din
tulburarea afectivă bipolară
Seroquel XR trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea
tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar
în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi
ajustată în intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea
pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică pentru primele patru zile
de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimetar la grupul
tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi
pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat
de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul
problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere
a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Seroquel XR ca tratament acut al tulburării afective bipolare-
trebuie să continue tratamentul cu Seroquel XR în aceeaşi doză. Doza de Seroquel XR poate fi ajustată
în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg – 800 mg pe zi.
Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
3
Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Seroquel XR trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este
de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de
150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul cărora s-a utilizat terapie adăugată (cu
amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi
venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la doza de 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt în cadrul cărora s-a
utilizat monoterapia. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare,
medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu
50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare
pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu Seroquel comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Seroquel comprimate cu
eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Seroquel XR cu administrare
o singură dată pe zi, utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină din Seroquel cu
eliberare imediată. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Seroquel XR trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici,
mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de
Seroquel XR poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul
pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50%
în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici
trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză
eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu doza
de 50 mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg/zi în ziua 4 şi la 150 mg/zi în ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în
parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Seroquel XR nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic
. De aceea, Seroquel XR trebuie utilizat
cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe
zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
de tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Seroquel XR are mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând
cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu a fost evaluate în cazul terapiei
adăugate, însă eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate la pacienții adulți trataţi cu
monoterapie (vezi pct 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus, faţă
de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale
concentraţiei de prolactină serică, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite la copii şi
adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost
observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale valorilor testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi, administrarea de
quetiapină a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii
trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie din tulburarea afectivă bipolară, comparativ cu
placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice :
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Deoarece îmbunătăţirea stării poate să nu apară în primele săptămâni de tratament sau mai târziu,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent până când aceasta apare. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Seroquel XR se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut
de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
5
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei la
care s-a administrat
placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM,
incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a
fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,
parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie
evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul
tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator, în funcţie de
simtomatologia clinică (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale :
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă :
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli :
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare
somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2
săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului
poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare
hipotensiunea arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, trebuie
luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă
a acestora, în special la pacienţii cu
afecţiuni cardiovasculare de fond.
6
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții trataţi cu quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii :
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign :
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stării de conștiență, rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom,
tratamentul cu Seroquel XR trebuie întrerupt şi administrat tratamentul medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză:
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după
punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie
includ pre-existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi.
Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile
monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 10
9/l) (vezi pct 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau
febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată
corespunzator în funcţie de simptomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu Seroquel XR. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice):
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,
hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune
intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu Seroquel XR
la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
7
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu medicamente care nu au
efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria,
polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică
Prelungire a intervalului QT :
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de
supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice,
în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie şi miocardită:
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere a tratamentului:
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei :
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere
a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În
două studii cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la aceeaşi grupă de
8
pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care
s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei
grupe de vârstă.
Disfagie:
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Seroquel trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţie şi obstrucţie intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta
include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie
intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea
intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus
trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent.
Tromboembolism venos (TV)
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism
venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu Seroquel şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele privitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză
Seroquel XR conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții trataţi concomitant cu medicamente cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiuni efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentr
aţiei plasmatice în funcţie de timp) a
quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu
sucul de grepfrut.
9
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării în monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Seroquel XR. Administrarea concomitentă de
quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului
cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non -
inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2
D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi Seroquel XR cu utilizarea de placebo şi Seroquel XR la pacienţi adulţi cu
manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special
tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul la care s-a administrat litiu în asociere,
comparativ cu grupul căruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat,
quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în grupul la care s-a
administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
balanţa hidro-electrolitică sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor im
unoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc
crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Seroquel XR,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească
utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor
activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (10%) sunt
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de întrerupere, creșteri ale
nivelului trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea
colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
11
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări
hematologice
şi limfatice Scădere a
valorii
hemoglobinei
22 Leucopenie
1, 28,
scădere a
numărului de
neutrofile,
creştere a
numărului de
eozinofile
27
Neutropenie
1,
trombocitopenie,
anemie, scădere a
numărului de
trombocite
13, Agranulocitoză
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la nivelul
pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine-
mie15, scăderi
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424 liber,
scăderi ale T
324 total, creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
TSH
24 Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber,
Hipotiroidism21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 30
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
HDL
colesterol
17,30,
Creştere
ponderală
8,30, Apetit alimentar
crescut, creştere
a valorii
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemice
6,
30
Hiponatremie
19,
Diabet zaharat1,5
Exacerbare a unui
diabet zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice Vise anormale
şi coşmaruri,
Ideaţie suicidară
şi
comportament
suicidar
20 Somnambulism şi
simptomatologie
asociată ca vorbit
în somn sau
tulburări
alimentare în
somn
12
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2, 16,
cefalee,
Simptome
extrapiramidale
1
, 21
Dizartrie Convulsii
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dischinezie
tardivă
1,5,
Sincopă 4, 16
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungire a
intervalului
QT1,12,18
Bradicardie32
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16 Tromboembo-
lism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vomă
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
Obstrucţie
intestinală/Ileus
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotran
sferazei (ALT)
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
gama-GT
3 Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
(AST)
3 Icter
5,, Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Angioedem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
Eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale Sindrom
de
întrerupere
la nou
născut
31
13
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări ale
sistemului de
reproducere şi
ale sânului Disfuncţie sexuală Priapism,
galactoree, mărire
de volum a
sânilor, tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie uşoară,
edem periferic,
iritabilitate,
febră Sindrom
neuroleptic
malign 1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
14
14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se remite la
continuarea tratamentului cu quetiapină
(3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a administrat
quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa
1 adrenergici, quetiapina poate induce
frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
(5)
Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea pe
piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dL
(≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de placebo
doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul
primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice
cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1
săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi <
18 ani) cel puţin o dată.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l)
(pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl (0,769 mmol/l) a fost
observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această creştere a fost de 41,7 mg/dl
(1,07 mmol/).
(12) A se vedea textul de mai jos
(13) Trombocite ≤100 x 109/l cel puţin o dată
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;
>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) HDL-colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei în orice
moment
(18) Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30
msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de prelungire a
intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
(19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină
sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel
puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate
studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment
pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3
total şi T3 liber sunt definite ca 5 mUI/l la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani).
(26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10^9/l la valori 1x 10^9 celule/l în orice moment.
(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul
tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X10^9 celule/l în orice moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un factor
metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4).
15
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială
şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente asociate
din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26
μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a
valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm
Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice
diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
16
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu boală
cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului (vezi şi
pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Abordarea terapeutică a supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere
a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei
oxigenări si ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susținerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fiziostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fiziostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fiziostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fiziostigmină în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil, la maximum o oră după ingestie. Administrarea
de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice .
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină).
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2),
de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa
1-adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea
afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a Seroquel XR ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice :
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
17
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D
2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după administrarea pe
termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare
pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică:
Schizofrenie
Eficacitatea Seroquel XR în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni
placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu
activ-controlat, de trecere de la Seroquel cu eliberare imediată la Seroquel XR la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de Seroquel XR în
doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări semnificative din
punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai
important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată
a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu Seroquel cu eliberare imediată cu
concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu Seroquel XR într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de
întreţinere cu Seroquel XR timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că Seroquel XR a fost mai eficace decât
placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3%
pentru Seroquel XR, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat
reacţii adverse noi asociate tratamentului cu Seroquel XR timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În
mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-
au accentuat cu prelungirea tratamentului cu Seroquel XR.
Tulburare afectivă bipolară
În două studii cu quetiapină în monoterapie, Seroquel a demonstrat o eficacitate superioară faţă de
placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor
maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea Seroquel XR a fost demonstrată comparativ cu
placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Seroquel XR s-a administrat în doze de 400
până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea
quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6
săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
Seroquel XR în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea
scorului MADRS total.
18
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la
severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, Seroquel 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ
superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit
ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio
diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg Seroquel faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la Seroquel 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori de dispoziţie, în prelungirea timpului până la prima
recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe
zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroquel XR comparativ cu placebo şi
Seroquel XR la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS intre grupul
tratat cu litiu şi Seroquel XR şi grupul tratat cu placebo şi Seroquel XR a fost de 2,8 puncte, iar rata de
răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea iniţială a
fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu terapie
asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea Seroquel XR 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un
tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram,
fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei aadjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai
jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu Seroquel XR administrat ca monoterapie; totuşi Seroquel XR
este indicat numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, Seroquel XR 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu Seroquel XR administrat timp de cel puţin 12
săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu Seroquel XR o dată pe zi, fie în grupul
19
placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de Seroquel XR în timpul fazei randomizate a
fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu Seroquel XR şi de 34,4% la
pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, Seroquel XR administrat în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu Seroquel XR li s-au administrat 50 mg/zi în zilele 1-3,
doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi până la 300 mg/zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de Seroquel XR a fost de 160 mg/zi. Cu
excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos),
tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea Seroquel XR o dată pe zi a fost comparabilă cu cea
observată la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu
vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu
placebo la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În
studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul Seroquel
XR şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul Seroquel XR şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu
acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare
involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de
tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, controlate cu placebo (cu durata de la 3 până la 8
săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii
trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice
de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate
a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică
de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ
cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroq
uel XR versus placebo şi SEROQUEL
XR la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea Seroquel XR cu litiu conduce la mai multe
reacţii adverse (63% versus 48% în cazul asocierii Seroquel XR cu placebo). Rezultatele referitoare la
siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre
pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată
cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie
asociată cu litiu şi 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa
somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu litiu (12,7%) comparativ cu
grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi
trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul
tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
20
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În
cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe
durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în
greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a
fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89
kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei,
incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii
trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată controlate cu placebo în monoterapie efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări
de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost de 0,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5
X 10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x
109/L a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru
quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic
ale T
3 sau-T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale
concetraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic
simptomatic. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber a fost maximă în primele
şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă
durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu
reversibilitatea efectului asupra concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber indiferent de durata
terapiei.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al Seroquel (200 – 800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul Seroquel (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa Seroquel au fost evaluate într-un studiu controlat cu placebo, de 3 săptămâni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un
studiu controlat cu placebo de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu
răspund la terapia cu Seroquel. Tratamentul cu Seroquel a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în
ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400-
600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau
trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţi cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –
21
5,21 pentru Seroquel 400 mg pe zi şi –6,56 pentru Seroquel 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic
(definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru Seroquel 400 mg/zi, de 58% pentru 600
mg pe zi şi 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru Seroquel 400 mg/zi şi –9,29 pentru Seroquel 800 mg/zi. Nici schema terapeutică
cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a fost superior
faţă de placebo în ceea ce priveşte procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o
reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie,
dozele mai ridicate au determinat rate de răspuns mai reduse.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, controlat cu placebo, cu monoterapie cu Seroquel XR, la
pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Eficacitate clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în
braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
12,9% comparativ cu. 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu
1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în
braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul efectuat la pacienţi cu
schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul efectuat la pacienţii cu
depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă
activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,3% în
studiul efectuat lapacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacientii cu
manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În
timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie
bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma
tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu Seroquel în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de
creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de
valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a
greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni
de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul administrării de Seroquel XR,
concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după
administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului
activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care Seroquel XR este administrat o dată pe zi şi comparat cu aceeaşi doză de quetiapină
22
fumarat în forma farmaceutică cu eliberare imediată (Seroquel IR) administrată în două prize zilnice,
aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia
plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai mică la starea de echilibru. Când Seroquel XR este
comparat cu Seroquel IR, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
În cazul utilizării de Seroquel XR, într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra
biodisponibilităţii quetiapinei, s-a arătat că o masă hiperlipidică determină o creştere semnificativă a
C
max de aproximativ 50% şi a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice
asupra acestei forme framaceutice cu eliberare prelungită poate fi şi mai mare. În schimb, mesele cu
conţinut redus de lipide nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se
recomandă ca Seroquel XR să se administreze o dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în proporţie mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent
cu alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului
P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se
pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la
pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21%
în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină
nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
23
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere, cu doza de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au avut valori mai
mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17
ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru Seroquel XR la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani,
s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei
terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Hipromeloză 2208
Film
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
24
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din policlorotrifluoroetilenă şi clorură de polivinil cu aluminiu
Concentraţia comprimatelor Conţinutul cutiei (ambalajul secundar) Blistere
50 mg, 150 mg 200 mg, 300 mg şi
400 mg comprimate 10 comprimate 1 blister a 10 comprimate
30 comprimate 3 blistere a câte 10 comprimate 50 comprimate 10 blistere a câte 5 comprimate 50 comprimate 5 blistere a câte 10 comprimate 60 comprimate 6 blistere a câte 10 comprimate 100 comprimate 10 blistere a câte 10 comprimate 100 comprimate 100 blistere a câte 1 comprimat
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
25
AstraZeneca UK Limited
2 Kingdom Street
Londra W2 6BD, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9528/2016/01-02-03-04-05-06-07
9529/2016/01-02-03-04-05-06-07
9530/2016/01-02-03-04-05-06-07
9531/2016/01-02-03-04-05-06-07
9532/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Seroquel XR 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Seroquel XR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Seroquel XR 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:
lactoză (anhidră) 119 mg per comprimat
Seroquel XR 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 71 mg per comprimat
Seroquel XR 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 50 mg per comprimat
Seroquel XR 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 47 mg per comprimat
Seroquel XR 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut:lactoză (anhidră) 15 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare portocalie, imprimate
cu ,,XR 50’’ pe o faţă.
Comprimatele cu eliberare prelungită de Seroquel XR 150 mg sunt de culoare albă, imprimate cu ,,XR
150’’ pe o faţă
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galbenă, imprimate cu
,,XR 200’’ pe o faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită în formă de capsule biconvexe, de culoare galben-pal, imprimate
cu „XR 300” pe o faţă.
Comprimate cu eliberare prelungită, în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, imprimate
2
cu ,,XR 400’’ pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Seroquel XR este indicat în:
tratamentul schizofreniei
tratamentul tulburării afective bipolare:
o pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă
bipolară
o pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
o pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii
cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adăugată la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu
antidepresive (vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în
considerare profilul de siguranţă al Seroquel XR (vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, la un interval de timp faţă de aportul alimentar.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau sfărâmate.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din
tulburarea afectivă bipolară
Seroquel XR trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea
tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar
în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi
ajustată în intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea
pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară
Seroquel XR trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică pentru primele patru zile
de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimetar la grupul
tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi
pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat
de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul
problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere
a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Seroquel XR ca tratament acut al tulburării afective bipolare-
trebuie să continue tratamentul cu Seroquel XR în aceeaşi doză. Doza de Seroquel XR poate fi ajustată
în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg – 800 mg pe zi.
Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.
3
Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :
Seroquel XR trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este
de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de
150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul cărora s-a utilizat terapie adăugată (cu
amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi
venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la doza de 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt în cadrul cărora s-a
utilizat monoterapia. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare,
medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu
50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare
pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu Seroquel comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Seroquel comprimate cu
eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Seroquel XR cu administrare
o singură dată pe zi, utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină din Seroquel cu
eliberare imediată. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Seroquel XR trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici,
mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de
Seroquel XR poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul
pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50%
în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici
trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză
eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu doza
de 50 mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg/zi în ziua 4 şi la 150 mg/zi în ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în
parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Seroquel XR nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic
. De aceea, Seroquel XR trebuie utilizat
cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe
zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
de tolerabilitatea pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Seroquel XR are mai multe indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând
cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu a fost evaluate în cazul terapiei
adăugate, însă eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate la pacienții adulți trataţi cu
monoterapie (vezi pct 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus, faţă
de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai
frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale
concentraţiei de prolactină serică, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite la copii şi
adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost
observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale valorilor testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi, administrarea de
quetiapină a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii
trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie din tulburarea afectivă bipolară, comparativ cu
placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice :
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Deoarece îmbunătăţirea stării poate să nu apară în primele săptămâni de tratament sau mai târziu,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent până când aceasta apare. Experienţa clinică generală arată că riscul
de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Seroquel XR se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut
de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
5
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei la
care s-a administrat
placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM,
incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a
fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo.
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,
parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie
evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul
tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator, în funcţie de
simtomatologia clinică (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale :
În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost
asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă :
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli :
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare
somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2
săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului
poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare
hipotensiunea arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, trebuie
luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă
a acestora, în special la pacienţii cu
afecţiuni cardiovasculare de fond.
6
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții trataţi cu quetiapină. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii :
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign :
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stării de conștiență, rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom,
tratamentul cu Seroquel XR trebuie întrerupt şi administrat tratamentul medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză:
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea
tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după
punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie
includ pre-existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă
medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi.
Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile
monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 10
9/l) (vezi pct 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau
febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată
corespunzator în funcţie de simptomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu Seroquel XR. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în
absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice):
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,
hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune
intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu Seroquel XR
la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
7
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu medicamente care nu au
efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu).
Greutate
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi
abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea
antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie
monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria,
polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat
trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie
monitorizată periodic.
Lipide
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică
Prelungire a intervalului QT :
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de
supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se
facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT
prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă
concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice,
în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie şi miocardită:
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere a tratamentului:
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei :
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea
de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere
a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În
două studii cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la aceeaşi grupă de
8
pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care
s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei
grupe de vârstă.
Disfagie:
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Seroquel trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţie şi obstrucţie intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta
include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie
intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea
intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus
trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent.
Tromboembolism venos (TV)
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism
venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu Seroquel şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost
însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Datele privitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Lactoză
Seroquel XR conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții trataţi concomitant cu medicamente cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiuni efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentr
aţiei plasmatice în funcţie de timp) a
quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu
sucul de grepfrut.
9
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării în monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Seroquel XR. Administrarea concomitentă de
quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului
cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor
enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non -
inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2
D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea
concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu
aproximativ 70%.
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente de cimetidină.
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi Seroquel XR cu utilizarea de placebo şi Seroquel XR la pacienţi adulţi cu
manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special
tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul la care s-a administrat litiu în asociere,
comparativ cu grupul căruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat,
quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în grupul la care s-a
administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa
balanţa hidro-electrolitică sau pot prelungi intervalul QT.
Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor im
unoenzimatice pentru metadonă şi
antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor
fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc
crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Seroquel XR,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi
care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească
utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor
activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (10%) sunt
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de întrerupere, creșteri ale
nivelului trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea
colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
11
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări
hematologice
şi limfatice Scădere a
valorii
hemoglobinei
22 Leucopenie
1, 28,
scădere a
numărului de
neutrofile,
creştere a
numărului de
eozinofile
27
Neutropenie
1,
trombocitopenie,
anemie, scădere a
numărului de
trombocite
13, Agranulocitoză
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la nivelul
pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine-
mie15, scăderi
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424 liber,
scăderi ale T
324 total, creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
TSH
24 Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber,
Hipotiroidism21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilor
serice de
trigliceride
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale
(predominant
LDL
colesterol)
11, 30
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
HDL
colesterol
17,30,
Creştere
ponderală
8,30, Apetit alimentar
crescut, creştere
a valorii
glucozei în
sânge până la
valori
hiperglicemice
6,
30
Hiponatremie
19,
Diabet zaharat1,5
Exacerbare a unui
diabet zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice Vise anormale
şi coşmaruri,
Ideaţie suicidară
şi
comportament
suicidar
20 Somnambulism şi
simptomatologie
asociată ca vorbit
în somn sau
tulburări
alimentare în
somn
12
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2, 16,
cefalee,
Simptome
extrapiramidale
1
, 21
Dizartrie Convulsii
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dischinezie
tardivă
1,5,
Sincopă 4, 16
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungire a
intervalului
QT1,12,18
Bradicardie32
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16 Tromboembo-
lism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vomă
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
Obstrucţie
intestinală/Ileus
Tulburări
hepatobiliare Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotran
sferazei (ALT)
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
gama-GT
3 Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
(AST)
3 Icter
5,, Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Angioedem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
Eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Retenţie urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale Sindrom
de
întrerupere
la nou
născut
31
13
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Tulburări ale
sistemului de
reproducere şi
ale sânului Disfuncţie sexuală Priapism,
galactoree, mărire
de volum a
sânilor, tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie uşoară,
edem periferic,
iritabilitate,
febră Sindrom
neuroleptic
malign 1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
14
14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se remite la
continuarea tratamentului cu quetiapină
(3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment) ale
valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a administrat
quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa
1 adrenergici, quetiapina poate induce
frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,
sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
(5)
Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea pe
piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dL
(≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de placebo
doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul
primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice
cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1
săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi <
18 ani) cel puţin o dată.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l)
(pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl (0,769 mmol/l) a fost
observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această creştere a fost de 41,7 mg/dl
(1,07 mmol/).
(12) A se vedea textul de mai jos
(13) Trombocite ≤100 x 109/l cel puţin o dată
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;
>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) HDL-colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei în orice
moment
(18) Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30
msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de prelungire a
intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
(19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină
sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel
puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate
studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.
(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale ortostatice
şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment
pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3
total şi T3 liber sunt definite ca 5 mUI/l la orice determinare.
(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani).
(26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10^9/l la valori 1x 10^9 celule/l în orice moment.
(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul
tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X10^9 celule/l în orice moment.
(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un factor
metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4).
15
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială
şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente asociate
din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26
μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a
valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm
Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice
diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
16
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu boală
cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului (vezi şi
pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Abordarea terapeutică a supradozajului
Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere
a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei
oxigenări si ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susținerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fiziostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fiziostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fiziostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fiziostigmină în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil, la maximum o oră după ingestie. Administrarea
de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice .
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină).
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04.
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2),
de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la
baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa
1-adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea
afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a Seroquel XR ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice :
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
17
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat
că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină
stimularea excesivă a receptorilor D
2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină
doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina
acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor
mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după administrarea pe
termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu
sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare
pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică:
Schizofrenie
Eficacitatea Seroquel XR în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni
placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu
activ-controlat, de trecere de la Seroquel cu eliberare imediată la Seroquel XR la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de Seroquel XR în
doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări semnificative din
punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai
important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată
a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu Seroquel cu eliberare imediată cu
concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu Seroquel XR într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de
întreţinere cu Seroquel XR timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că Seroquel XR a fost mai eficace decât
placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3%
pentru Seroquel XR, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat
reacţii adverse noi asociate tratamentului cu Seroquel XR timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În
mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-
au accentuat cu prelungirea tratamentului cu Seroquel XR.
Tulburare afectivă bipolară
În două studii cu quetiapină în monoterapie, Seroquel a demonstrat o eficacitate superioară faţă de
placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor
maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea Seroquel XR a fost demonstrată comparativ cu
placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Seroquel XR s-a administrat în doze de 400
până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea
quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6
săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,
Seroquel XR în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea
scorului MADRS total.
18
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la
severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, Seroquel 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ
superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit
ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio
diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg Seroquel faţă de cei trataţi cu 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen
lung, la pacienţii ce au răspuns la Seroquel 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu
placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de
dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a
fost superioară monoterapiei cu stabilizatori de dispoziţie, în prelungirea timpului până la prima
recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe
zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroquel XR comparativ cu placebo şi
Seroquel XR la pacienţi adulţi cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS intre grupul
tratat cu litiu şi Seroquel XR şi grupul tratat cu placebo şi Seroquel XR a fost de 2,8 puncte, iar rata de
răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea iniţială a
fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu comparativ cu 68% în grupul cu terapie
asociată cu placebo).
Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea Seroquel XR 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un
tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram,
fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei aadjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai
jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu Seroquel XR administrat ca monoterapie; totuşi Seroquel XR
este indicat numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, Seroquel XR 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu Seroquel XR administrat timp de cel puţin 12
săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu Seroquel XR o dată pe zi, fie în grupul
19
placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de Seroquel XR în timpul fazei randomizate a
fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu Seroquel XR şi de 34,4% la
pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, Seroquel XR administrat în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu Seroquel XR li s-au administrat 50 mg/zi în zilele 1-3,
doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi până la 300 mg/zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de Seroquel XR a fost de 160 mg/zi. Cu
excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos),
tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea Seroquel XR o dată pe zi a fost comparabilă cu cea
observată la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu
vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost
similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade
maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii
clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost
observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină
comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu
placebo la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În
studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul Seroquel
XR şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul Seroquel XR şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu
acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare
involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în nici un grup de
tratament.
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, controlate cu placebo (cu durata de la 3 până la 8
săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii
trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice
de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate
a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică
de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ
cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Seroq
uel XR versus placebo şi SEROQUEL
XR la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea Seroquel XR cu litiu conduce la mai multe
reacţii adverse (63% versus 48% în cazul asocierii Seroquel XR cu placebo). Rezultatele referitoare la
siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre
pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată
cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie
asociată cu litiu şi 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa
somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu litiu (12,7%) comparativ cu
grupul cu terapie asociată Seroquel XR cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi
trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul
tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
20
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În
cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe
durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în
greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul
pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a
fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89
kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei,
incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii
trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice de scurtă durată controlate cu placebo în monoterapie efectuate la pacienţii cu
număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări
de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/l a fost de 0,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5
X 10
9/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x
109/L a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor plasmatice ale
hormonilor tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru
quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic
ale T
3 sau-T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale
concetraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic
simptomatic. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber a fost maximă în primele
şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă
durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu
reversibilitatea efectului asupra concentraţiilor plasmatice ale T
4 total şi T4 liber indiferent de durata
terapiei.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al Seroquel (200 – 800 mg pe zi)
comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,
procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare
în cazul Seroquel (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de
expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa Seroquel au fost evaluate într-un studiu controlat cu placebo, de 3 săptămâni
pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un
studiu controlat cu placebo de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu
răspund la terapia cu Seroquel. Tratamentul cu Seroquel a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în
ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400-
600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau
trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţi cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –
21
5,21 pentru Seroquel 400 mg pe zi şi –6,56 pentru Seroquel 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic
(definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru Seroquel 400 mg/zi, de 58% pentru 600
mg pe zi şi 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru Seroquel 400 mg/zi şi –9,29 pentru Seroquel 800 mg/zi. Nici schema terapeutică
cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a fost superior
faţă de placebo în ceea ce priveşte procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o
reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie,
dozele mai ridicate au determinat rate de răspuns mai reduse.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, controlat cu placebo, cu monoterapie cu Seroquel XR, la
pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Eficacitate clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în
braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de
12,9% comparativ cu. 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu
1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul
efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în
braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul efectuat la pacienţi cu
schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul efectuat la pacienţii cu
depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă
activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,3% în
studiul efectuat lapacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacientii cu
manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În
timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie
bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma
tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu Seroquel în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă
suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea
apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de
creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de
valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a
greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni
de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul administrării de Seroquel XR,
concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după
administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului
activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care Seroquel XR este administrat o dată pe zi şi comparat cu aceeaşi doză de quetiapină
22
fumarat în forma farmaceutică cu eliberare imediată (Seroquel IR) administrată în două prize zilnice,
aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia
plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai mică la starea de echilibru. Când Seroquel XR este
comparat cu Seroquel IR, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
În cazul utilizării de Seroquel XR, într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra
biodisponibilităţii quetiapinei, s-a arătat că o masă hiperlipidică determină o creştere semnificativă a
C
max de aproximativ 50% şi a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice
asupra acestei forme framaceutice cu eliberare prelungită poate fi şi mai mare. În schimb, mesele cu
conţinut redus de lipide nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se
recomandă ca Seroquel XR să se administreze o dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în proporţie mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent
cu alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului
P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se
pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la
pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21%
în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină
nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman
norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
23
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere, cu doza de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au avut valori mai
mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17
ani), în comparaţie cu adulţii.
Nu sunt disponibile informaţii pentru Seroquel XR la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani,
s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-a observat
hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3, scăderea concentraţiei
hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei
terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Hipromeloză 2208
Film
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
24
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Hipromeloză 2910
Polietilenglicol 400
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din policlorotrifluoroetilenă şi clorură de polivinil cu aluminiu
Concentraţia comprimatelor Conţinutul cutiei (ambalajul secundar) Blistere
50 mg, 150 mg 200 mg, 300 mg şi
400 mg comprimate 10 comprimate 1 blister a 10 comprimate
30 comprimate 3 blistere a câte 10 comprimate 50 comprimate 10 blistere a câte 5 comprimate 50 comprimate 5 blistere a câte 10 comprimate 60 comprimate 6 blistere a câte 10 comprimate 100 comprimate 10 blistere a câte 10 comprimate 100 comprimate 100 blistere a câte 1 comprimat
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
25
AstraZeneca UK Limited
2 Kingdom Street
Londra W2 6BD, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9528/2016/01-02-03-04-05-06-07
9529/2016/01-02-03-04-05-06-07
9530/2016/01-02-03-04-05-06-07
9531/2016/01-02-03-04-05-06-07
9532/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016
