VIDOTIN 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VIDOTIN 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate ovale, de culoare albă, marcate pe o faţă cu C53 şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială.
- Insuficienţă cardiacă.
- Boală coronariană stabilă. Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente
de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale.
Când sunt necesare doze mai mari de 4 mg se poate utiliza Vidotin 8 mg comprimate.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
În hipertensiunea arterială esenţială, doza iniţială recomandată este de 4 mg perindopril terţ-butilamină
administrat o dată pe zi, dimineaţa. După o lună de tratament, doza poate fi crescută la 8 mg
perindopril terţ-butilamină o dată pe zi.
În cazul pacienţilor care au fost trataţi anterior cu un diuretic, hipotensiunea arterială simptomatică
poate să apară după administrarea primei doze de medicament, mai ales în cazul pacienţilor cu depleţie
salină (hiponatremie) şi/sau hipovolemie, determinate de tratamentul anterior cu diuretic. Diureticul
trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu perindopril; în cazul pacienţilor la care
nu se poate întrerupe tratamentul cu diuretic, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril
terţ-butilamină.
2
Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate. Schema de tratament trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special hipertensiune
arterială renovasculară, depleţie salină (hiponatremie) şi/sau hipovolemie, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială severă) pot să prezinte hipotensiune arterială simptomatică, marcată, după
administrarea primei doze de perindopril. Se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 2 mg
perindopril terţ-butilamină pe zi, sub supraveghere medicală, iar doza va fi ajustată în funcţie de
răspunsul pacientului.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril terţ-butilamină pe zi,
doză ce poate fi crescută progresiv până la 4 mg după o lună de tratament; ulterior, dacă este necesar,
doza poate fi crescută până la 8 mg pe zi, în funcţie de capacitatea de funcţionare a rinichilor (vezi
tabelul de mai jos).
Insuficienţă cardiacă
Se recomandă ca perindoprilul, care în general se asociază cu un diuretic care nu economiseşte potasiu
şi/sau digoxină şi/sau un betablocant, să fie introdus sub strictă supraveghere medicală, cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg, administrat dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu 2 mg, la un
interval de cel puţin 2 săptămâni până la 4 mg, o dată pe zi, dacă această doză este bine tolerată. Doza
va fi ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament.
În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu insuficienţă renală,
predispuşi la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau vasodilatatoare),
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică (de exemplu pacienţi cu depleţie
salină cu sau fără hiponatremie, pacienţi cu hipovolemie, pacienţi trataţi cu doze mari de diuretice)
aceste condiţii clinice trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea tratamentului cu
perindopril cât şi în timpul acestuia (vezi pct 4.4).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni
doza trebuie crescută la 8 mg, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 4 mg să fie bine
tolerată.
Pacienţilor vârstnici trebuie să li se administreze o doză de 2 mg, o dată pe zi, timp de o săptămână, iar
în următoarea săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până
la 8 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de gradul
insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, supravegherea medicală va include monitorizarea potasemiei şi
creatininemiei.
Dozajul la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei,
aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală:
*) Clearance-ul de dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr≥60 4 mg pe zi
30
15
Pacienţi hemodializaţi*)
ClCr<15 2 mg, în ziua efectuării dializei, după şedinţa
de dializă
3
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Deoarece la copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea administrării de perindopril nu au fost
studiate, nu se recomandă utilizarea Vidotin la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Administrare orală.
Ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, de aceea, se recomandă ca
Vidotin să fie administrat înainte de masă, o dată pe zi, dimineaţa (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai
ECA;
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
- Administrarea concomitentă a Vidotin cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2), (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(majoră sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată. La pacienţii hipertensivi trataţi cu perindopril, hipotensiunea arterială este posibil să
apară mai ales în cazul în care pacientul prezintă depleţie hipovolemică (de exemplu, terapie cu
diuretice, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături) sau hipertensiune arterială severă dependentă
de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta
apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze
mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională.
În cazul pacienţilor cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi
ajustarea dozelor trebuie făcute sub monitorizare strictă. O abordare terapeutică similară trebuie
aplicată şi pacienţilor cu cardiopatii ischemice sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
4
În cazul în care apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, în
mod normal, se pot administra fără complicaţii, în momentul în care presiunea arterială a crescut în
urma creşterii volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au tensiune arterială normală sau mică, administrarea de
perindopril poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect poate fi
anticipat şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie monitorizată funcţia renală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din conduita
terapeutică (vezi pct. 4.8) pentru aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială determinată de iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate duce, ulterior, la instalarea insuficienţei renale. În aceste cazuri s-a raportat
insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
În cazul unor pacienţi cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză arterială renală pe rinichi
unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi
creatininei, în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect este întâlnit mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există
un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu cele mai mici doze şi cu o atentă
creştere gradată a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine
instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în
timpul primei săptămâni de tratament cu perindopril.
La unii pacienţi hipertensivi, care aparent nu prezentau boli vasculare renale preexistente, s-a produs
creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special
când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest efect este de aşteptat să apară
mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau
întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau perindopril.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu
AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. În cazul
acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul
cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Pacienţi cu transplant renal
Deoarece nu există experienţă privind utilizarea perindoprilului la pacienţii cu transplant renal recent,
administrarea perindoprilului nu este recomandată la această grupă de pacienţi.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost rar raportat
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acest
efect poate să apară în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril
trebuie întrerupt imediat, trebuie instituit un tratament adecvat iar pacientul va fi monitorizat până la
dispariţia completă a simptomelor, înainte de externare. În cazurile în care edemul a fost localizat doar
la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele au
fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
5
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
fapt care poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă.
Acestea pot include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie menţinut sub monitorizare medicală strictă, până la dispariţia completă şi susţinută a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot
să aibă un risc crescut de a dezvolta aceste reacţii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
La pacienţii la care s-a administrat tratament cu inhibitori ai ECA s-a raportat edem angioneurotic
intestinal. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele
cazuri nu a existat în antecedente edem angioneurotic facial şi valorile esterazei C
1 au fost normale.
Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin investigaţii care au inclus tomografia computerizată
abdominală sau ecografia sau în timpul intervenţiei chirurgicale, iar simptomele au dispărut după
întreruperea administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în cadrul
diagnosticului diferenţial, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor de mică densitate (LDL)
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor de mică densitate (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei proceduri de
afereză.
Tratament de desensibilizare
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide susţinute. La aceşti pacienţi
aceste reacţii au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar
au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatită şi a evoluat până la necroză fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui
sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi dezvoltă icter sau
la care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată.
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte complicaţii.
Perindoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de colagen (de
exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie), la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol
sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul
unei insuficienţe renale preexistente. Unii din aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Este recomandată monitorizarea regulată a
numărului de celule albe pentru toţi pacienţii, dar mai frecvent pentru cei care prezintă factori de risc.
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii.
La pacienţii cu deficit congenital de G6-PDH s-a constatat apariţia ocazională a anemiei hemolitice.
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi
mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu
6
celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia
hipertensivă de culoare.
Tuse
S-a raportat tuse în legătură cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de către inhibitorul ECA trebuie
luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, consecutiv
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia
chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este consecinţa acestui mecanism, se
poate corecta prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei sunt: insuficienţa renală, deteriorarea funcţiei
renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente cum sunt: deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), suplimente cu
potasiu sau suplimente de săruri cu conţinut de potasiu ori pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate
cu creşterea potasemiei (de exemplu: heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele
menţionate anterior este absolut necesar, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct.
4.5).
Utilizarea suplimentelor cu potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a suplimentelor de
săruri cu potasiu la pacienţii cu funcţia renală alterată poate conduce la creşterea semnificativă a
potasiului seric. Hiperpotasemia poate cauza aritmie serioasă uneori fatală.
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului şi perindoprilului (vezi pct. 4.5).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA, deoarece unii dintre pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la acest tratament (vezi
pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Deoarece Vidotin conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sărurilor ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. De aceea, asocierea
perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct.
4.4).
În caz de hipopotasemie diagnosticată, manifestă clinic, dacă se impune administrarea concomitentă
de inhibitori ECA şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sărurilor ce conţin potasiu, se recomandă precauţie şi monitorizarea frecventă a potasemiei.
Diuretice
Când se adaugă un diuretic la schema terapeutică a unui pacient tratat cu perindopril, de regulă, efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic s-a instituit recent, pot
prezenta, ocazional, o scădere marcată a tensiunii arteriale atunci când se adaugă perindopril.
Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de perindopril poate fi redusă prin
întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de sare, înainte de iniţierea
tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril (vezi pct. 4.4).
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat
de inhibitorii ECA. Nu se recomandă administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere
se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a concentraţiei plasmatice a litiului
(vezi pct. 4.4).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina creşterea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mult mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tens
iunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu trinitratul de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare, poate
determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale.
Alopurinol
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu alopurinol creşte riscul de insuficienţă renală şi
poate creşte riscul de leucopenie.
Procainamidă, citostatice sau medicamente imunosupresoare
8
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Administrarea concomitentă de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorului ECA. În
plus, AINS şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi pot determina
deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, în general, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă
renală acută, mai ales în cazul pacienţilor cu funcţie renală afectată, cum sunt vârstnicii sau pacienţii
deshidrataţi.
Antiacide
Dacă sunt administrate concomitent, medicamentele antiacide reduc biodisponibilitatea inhibitorilor
ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi
atent.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca
trombolitic), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu ciclosporină creşte riscul de insuficienţă renală şi
hiperpotasemie.
Alte interacţiuni:
Alcool etilic
Ingestia de alcool etilic în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA creşte efectul hipotensiv al
acestora.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ bufeuri, greaţă, vărsături, hipotensiune) au fost raportate la
pacienţii aflaţi sub terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi tratament concomitent cu IECA,
inclusiv perindopril.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
9
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie ) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea de Vidotin şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindoprilul poate determina reacţii adverse cum sunt ameţeală şi oboseală, şi, în consecinţă,
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
În cursul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost
clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar: au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-6-
PDH au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4, 4.5).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei şi ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale
marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale.
Foarte rare: accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4).
10
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Mai puţin frecvente: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Rare: agravare a psoriazisului.
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Pot să apară: creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar, s-a raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubinemiei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6
pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat
angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din
grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii
arteriale sau intoleranţei, 6,0% (n=366), comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
La om, sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj. Simptomele supradozajului cu inhibitori
ECA pot să includă hipotensiune arterială severă, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Abordare terapeutică
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie salină izotonă. În cazul producerii hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în
clinostatism, cu membrele inferioare ridicate. Dacă răspunsul este inadecvat, se pot administra
catecolamine intravenos. Se poate lua în considerare şi tratamentul cu angiotensină II. Perindoprilul
poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 4.4, Pacienţi hemodializaţi). În cazul unei bradicardii refractare,
trebuie instituit tratament cu pacemaker. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale,
concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04.
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) care transformă
angiotensina I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II, care are proprietăţi vasoconstrictoare dar produce şi
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA (enzima
de conversie a angiotensinei) determină o reducere a concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, care
conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de
renină) şi reduce secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA
determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină la nivel circulator şi local (şi
astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
hipotensiv al inhibitorilor ECA şi este responsabil, parţial, pentru anumite reacţii adverse (de exemplu,
tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în
clinostatism, cât şi ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, scăzând astfel
tensiunea arterială crescută patologic. Fluxul sanguin periferic creşte, dar frecvenţa cardiacă nu se
modifică.
Ca regulă, fluxul renal sanguin creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG), de obicei, este
nemodificată.
Eficacitatea este menţinută 24 ore. Efectul antihipertensiv maxim este atins la 4-6 ore după
administrarea unei doze unice de perindopril.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este
atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de apariţie a tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu
determină efect de rebound.
La om, s-a demonstrat că perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare. Perindoprilul creşte elasticitatea
arterelor mari, corectează modificările structurale în arterele mici şi reduce hipertrofia ventriculară
stângă. Terapia asociată cu un diuretic tiazidic are efect aditiv, de tip sinergic. Asocierea unui inhibitor
ECA cu un diuretic tiazidic scade, de asemenea, riscul de hipopotasemie determinat de tratamentul
diuretic.
12
Insuficienţă cardiacă
În insuficienţa cardiacă congestivă indusă experimental prin ligaturarea arterei coronare, perindoprilul
corectează hipertrofia miocardului şi excesul de colagen subendocardic, reface profilul izoenzimatic al
miozinei şi scade frecvenţa aritmiilor prin reperfuzare.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi a ventriculului drept;
- scăderea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac;
- creşterea fluxului sanguin regional.
În studiile clinice efectuate cu alţi inhibitori ECA, placebo controlate, prima administrare a unei doze
de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară - moderată, nu a fost asociată cu
reducerea semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9%,
echivalentă cu o reducere din punct de vedere al riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) –
pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
13
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, metabolizare
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 65% şi 70%.
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbit este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. În afară de perindoprilat, metabolitul activ, perindoprilul mai are 5 metaboliţi, toţi
inactivi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă după 3-4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, dimineaţa, în doză unică zilnică, înainte de
micul dejun.
Distribuţie
Volumul de distribuţie pentru perindoprilatul nelegat este de aproximativ 0,2 l/kg. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie mică (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a
angiotensinei este de mai puţin de 30%), dar legarea este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fracţiei nelegate este de
aproximativ 3-5 ore. Disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei
conduce la un timp „efectiv" de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 25 ore, rezultând o stare de
echilibru cu durata de 4 zile.
După administrarea de doze repetate, nu s-a observat acumulare de perindopril.
Grupe speciale de pacienţi
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
renală sau cardiacă. În insuficienţa renală este recomandată ajustarea dozelor, în funcţie de gradul de
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei). Clearance-ul de dializă al perindoprilatului este de 70
ml/min.
La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată; clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fost evaluată la şoarece şi şobolan şi nu au apărut decese după administrarea orală
de perindopril, până la dozele maxime tolerabile (2500 mg/kg, respectiv 3000 mg/kg). Câinii au
supravieţuit după administrarea orală a unei doze de 800 mg/kg.
Toxicitatea cronică după administrarea orală a fost evaluată la şobolan şi maimuţă, în studii cu durată
de până la 18, respectiv 12 luni. La doze mari au fost observate afectare renală reversibilă dar fără
importanţă clinică pentru om. În studiile in vitro şi in vivo nu s-a observat potenţial genotoxic.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
În studiile pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece nu s-a observat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7319/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VIDOTIN 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate ovale, de culoare albă, marcate pe o faţă cu C53 şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială.
- Insuficienţă cardiacă.
- Boală coronariană stabilă. Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente
de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale.
Când sunt necesare doze mai mari de 4 mg se poate utiliza Vidotin 8 mg comprimate.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
În hipertensiunea arterială esenţială, doza iniţială recomandată este de 4 mg perindopril terţ-butilamină
administrat o dată pe zi, dimineaţa. După o lună de tratament, doza poate fi crescută la 8 mg
perindopril terţ-butilamină o dată pe zi.
În cazul pacienţilor care au fost trataţi anterior cu un diuretic, hipotensiunea arterială simptomatică
poate să apară după administrarea primei doze de medicament, mai ales în cazul pacienţilor cu depleţie
salină (hiponatremie) şi/sau hipovolemie, determinate de tratamentul anterior cu diuretic. Diureticul
trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu perindopril; în cazul pacienţilor la care
nu se poate întrerupe tratamentul cu diuretic, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril
terţ-butilamină.
2
Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate. Schema de tratament trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special hipertensiune
arterială renovasculară, depleţie salină (hiponatremie) şi/sau hipovolemie, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială severă) pot să prezinte hipotensiune arterială simptomatică, marcată, după
administrarea primei doze de perindopril. Se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 2 mg
perindopril terţ-butilamină pe zi, sub supraveghere medicală, iar doza va fi ajustată în funcţie de
răspunsul pacientului.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril terţ-butilamină pe zi,
doză ce poate fi crescută progresiv până la 4 mg după o lună de tratament; ulterior, dacă este necesar,
doza poate fi crescută până la 8 mg pe zi, în funcţie de capacitatea de funcţionare a rinichilor (vezi
tabelul de mai jos).
Insuficienţă cardiacă
Se recomandă ca perindoprilul, care în general se asociază cu un diuretic care nu economiseşte potasiu
şi/sau digoxină şi/sau un betablocant, să fie introdus sub strictă supraveghere medicală, cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg, administrat dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu 2 mg, la un
interval de cel puţin 2 săptămâni până la 4 mg, o dată pe zi, dacă această doză este bine tolerată. Doza
va fi ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament.
În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu insuficienţă renală,
predispuşi la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau vasodilatatoare),
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică (de exemplu pacienţi cu depleţie
salină cu sau fără hiponatremie, pacienţi cu hipovolemie, pacienţi trataţi cu doze mari de diuretice)
aceste condiţii clinice trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea tratamentului cu
perindopril cât şi în timpul acestuia (vezi pct 4.4).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni
doza trebuie crescută la 8 mg, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 4 mg să fie bine
tolerată.
Pacienţilor vârstnici trebuie să li se administreze o doză de 2 mg, o dată pe zi, timp de o săptămână, iar
în următoarea săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până
la 8 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de gradul
insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, supravegherea medicală va include monitorizarea potasemiei şi
creatininemiei.
Dozajul la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei,
aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală:
*) Clearance-ul de dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr≥60 4 mg pe zi
30
15
Pacienţi hemodializaţi*)
ClCr<15 2 mg, în ziua efectuării dializei, după şedinţa
de dializă
3
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Deoarece la copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea administrării de perindopril nu au fost
studiate, nu se recomandă utilizarea Vidotin la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Administrare orală.
Ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, de aceea, se recomandă ca
Vidotin să fie administrat înainte de masă, o dată pe zi, dimineaţa (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai
ECA;
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
- Administrarea concomitentă a Vidotin cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2), (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(majoră sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată. La pacienţii hipertensivi trataţi cu perindopril, hipotensiunea arterială este posibil să
apară mai ales în cazul în care pacientul prezintă depleţie hipovolemică (de exemplu, terapie cu
diuretice, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături) sau hipertensiune arterială severă dependentă
de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta
apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze
mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională.
În cazul pacienţilor cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi
ajustarea dozelor trebuie făcute sub monitorizare strictă. O abordare terapeutică similară trebuie
aplicată şi pacienţilor cu cardiopatii ischemice sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
4
În cazul în care apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, în
mod normal, se pot administra fără complicaţii, în momentul în care presiunea arterială a crescut în
urma creşterii volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care au tensiune arterială normală sau mică, administrarea de
perindopril poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect poate fi
anticipat şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie monitorizată funcţia renală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din conduita
terapeutică (vezi pct. 4.8) pentru aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială determinată de iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate duce, ulterior, la instalarea insuficienţei renale. În aceste cazuri s-a raportat
insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
În cazul unor pacienţi cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză arterială renală pe rinichi
unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi
creatininei, în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect este întâlnit mai ales la
pacienţii cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există
un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu cele mai mici doze şi cu o atentă
creştere gradată a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine
instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în
timpul primei săptămâni de tratament cu perindopril.
La unii pacienţi hipertensivi, care aparent nu prezentau boli vasculare renale preexistente, s-a produs
creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special
când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest efect este de aşteptat să apară
mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau
întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau perindopril.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu
AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. În cazul
acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul
cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Pacienţi cu transplant renal
Deoarece nu există experienţă privind utilizarea perindoprilului la pacienţii cu transplant renal recent,
administrarea perindoprilului nu este recomandată la această grupă de pacienţi.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost rar raportat
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acest
efect poate să apară în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril
trebuie întrerupt imediat, trebuie instituit un tratament adecvat iar pacientul va fi monitorizat până la
dispariţia completă a simptomelor, înainte de externare. În cazurile în care edemul a fost localizat doar
la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele au
fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
5
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
fapt care poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă.
Acestea pot include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie menţinut sub monitorizare medicală strictă, până la dispariţia completă şi susţinută a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot
să aibă un risc crescut de a dezvolta aceste reacţii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
La pacienţii la care s-a administrat tratament cu inhibitori ai ECA s-a raportat edem angioneurotic
intestinal. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele
cazuri nu a existat în antecedente edem angioneurotic facial şi valorile esterazei C
1 au fost normale.
Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin investigaţii care au inclus tomografia computerizată
abdominală sau ecografia sau în timpul intervenţiei chirurgicale, iar simptomele au dispărut după
întreruperea administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în cadrul
diagnosticului diferenţial, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor de mică densitate (LDL)
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor de mică densitate (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei proceduri de
afereză.
Tratament de desensibilizare
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide susţinute. La aceşti pacienţi
aceste reacţii au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar
au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatită şi a evoluat până la necroză fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui
sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi dezvoltă icter sau
la care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată.
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte complicaţii.
Perindoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de colagen (de
exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie), la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol
sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul
unei insuficienţe renale preexistente. Unii din aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Este recomandată monitorizarea regulată a
numărului de celule albe pentru toţi pacienţii, dar mai frecvent pentru cei care prezintă factori de risc.
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii.
La pacienţii cu deficit congenital de G6-PDH s-a constatat apariţia ocazională a anemiei hemolitice.
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi
mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu
6
celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia
hipertensivă de culoare.
Tuse
S-a raportat tuse în legătură cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de către inhibitorul ECA trebuie
luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, consecutiv
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia
chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este consecinţa acestui mecanism, se
poate corecta prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei sunt: insuficienţa renală, deteriorarea funcţiei
renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente cum sunt: deshidratarea,
decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), suplimente cu
potasiu sau suplimente de săruri cu conţinut de potasiu ori pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate
cu creşterea potasemiei (de exemplu: heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele
menţionate anterior este absolut necesar, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct.
4.5).
Utilizarea suplimentelor cu potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a suplimentelor de
săruri cu potasiu la pacienţii cu funcţia renală alterată poate conduce la creşterea semnificativă a
potasiului seric. Hiperpotasemia poate cauza aritmie serioasă uneori fatală.
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului şi perindoprilului (vezi pct. 4.5).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA, deoarece unii dintre pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la acest tratament (vezi
pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Deoarece Vidotin conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sărurilor ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. De aceea, asocierea
perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct.
4.4).
În caz de hipopotasemie diagnosticată, manifestă clinic, dacă se impune administrarea concomitentă
de inhibitori ECA şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sărurilor ce conţin potasiu, se recomandă precauţie şi monitorizarea frecventă a potasemiei.
Diuretice
Când se adaugă un diuretic la schema terapeutică a unui pacient tratat cu perindopril, de regulă, efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic s-a instituit recent, pot
prezenta, ocazional, o scădere marcată a tensiunii arteriale atunci când se adaugă perindopril.
Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de perindopril poate fi redusă prin
întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de sare, înainte de iniţierea
tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril (vezi pct. 4.4).
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat
de inhibitorii ECA. Nu se recomandă administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere
se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a concentraţiei plasmatice a litiului
(vezi pct. 4.4).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina creşterea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mult mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tens
iunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu trinitratul de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare, poate
determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale.
Alopurinol
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu alopurinol creşte riscul de insuficienţă renală şi
poate creşte riscul de leucopenie.
Procainamidă, citostatice sau medicamente imunosupresoare
8
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Administrarea concomitentă de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorului ECA. În
plus, AINS şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creştere a potasemiei şi pot determina
deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, în general, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă
renală acută, mai ales în cazul pacienţilor cu funcţie renală afectată, cum sunt vârstnicii sau pacienţii
deshidrataţi.
Antiacide
Dacă sunt administrate concomitent, medicamentele antiacide reduc biodisponibilitatea inhibitorilor
ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA; pacienţii trebuie monitorizaţi
atent.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca
trombolitic), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu ciclosporină creşte riscul de insuficienţă renală şi
hiperpotasemie.
Alte interacţiuni:
Alcool etilic
Ingestia de alcool etilic în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA creşte efectul hipotensiv al
acestora.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ bufeuri, greaţă, vărsături, hipotensiune) au fost raportate la
pacienţii aflaţi sub terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi tratament concomitent cu IECA,
inclusiv perindopril.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
9
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie ) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea de Vidotin şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindoprilul poate determina reacţii adverse cum sunt ameţeală şi oboseală, şi, în consecinţă,
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
În cursul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost
clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar: au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-6-
PDH au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4, 4.5).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei şi ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale
marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale.
Foarte rare: accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii excesive la pacienţii cu risc
crescut (vezi pct. 4.4).
10
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Mai puţin frecvente: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Rare: agravare a psoriazisului.
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Pot să apară: creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar, s-a raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubinemiei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6
pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat
angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din
grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii
arteriale sau intoleranţei, 6,0% (n=366), comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
La om, sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj. Simptomele supradozajului cu inhibitori
ECA pot să includă hipotensiune arterială severă, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Abordare terapeutică
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie salină izotonă. În cazul producerii hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în
clinostatism, cu membrele inferioare ridicate. Dacă răspunsul este inadecvat, se pot administra
catecolamine intravenos. Se poate lua în considerare şi tratamentul cu angiotensină II. Perindoprilul
poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 4.4, Pacienţi hemodializaţi). În cazul unei bradicardii refractare,
trebuie instituit tratament cu pacemaker. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale,
concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04.
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) care transformă
angiotensina I în angiotensină II. Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II, care are proprietăţi vasoconstrictoare dar produce şi
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA (enzima
de conversie a angiotensinei) determină o reducere a concentraţiei plasmatice a angiotensinei II, care
conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de
renină) şi reduce secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA
determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-kalikreină la nivel circulator şi local (şi
astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
hipotensiv al inhibitorilor ECA şi este responsabil, parţial, pentru anumite reacţii adverse (de exemplu,
tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în
clinostatism, cât şi ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, scăzând astfel
tensiunea arterială crescută patologic. Fluxul sanguin periferic creşte, dar frecvenţa cardiacă nu se
modifică.
Ca regulă, fluxul renal sanguin creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG), de obicei, este
nemodificată.
Eficacitatea este menţinută 24 ore. Efectul antihipertensiv maxim este atins la 4-6 ore după
administrarea unei doze unice de perindopril.
Scăderea tensiunii arteriale este rapidă. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este
atinsă într-o lună şi este menţinută fără risc de apariţie a tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu
determină efect de rebound.
La om, s-a demonstrat că perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare. Perindoprilul creşte elasticitatea
arterelor mari, corectează modificările structurale în arterele mici şi reduce hipertrofia ventriculară
stângă. Terapia asociată cu un diuretic tiazidic are efect aditiv, de tip sinergic. Asocierea unui inhibitor
ECA cu un diuretic tiazidic scade, de asemenea, riscul de hipopotasemie determinat de tratamentul
diuretic.
12
Insuficienţă cardiacă
În insuficienţa cardiacă congestivă indusă experimental prin ligaturarea arterei coronare, perindoprilul
corectează hipertrofia miocardului şi excesul de colagen subendocardic, reface profilul izoenzimatic al
miozinei şi scade frecvenţa aritmiilor prin reperfuzare.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi a ventriculului drept;
- scăderea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac;
- creşterea fluxului sanguin regional.
În studiile clinice efectuate cu alţi inhibitori ECA, placebo controlate, prima administrare a unei doze
de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară - moderată, nu a fost asociată cu
reducerea semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9%,
echivalentă cu o reducere din punct de vedere al riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) –
pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
13
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, metabolizare
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 65% şi 70%.
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbit este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. În afară de perindoprilat, metabolitul activ, perindoprilul mai are 5 metaboliţi, toţi
inactivi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă după 3-4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, dimineaţa, în doză unică zilnică, înainte de
micul dejun.
Distribuţie
Volumul de distribuţie pentru perindoprilatul nelegat este de aproximativ 0,2 l/kg. Se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie mică (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a
angiotensinei este de mai puţin de 30%), dar legarea este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fracţiei nelegate este de
aproximativ 3-5 ore. Disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei
conduce la un timp „efectiv" de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 25 ore, rezultând o stare de
echilibru cu durata de 4 zile.
După administrarea de doze repetate, nu s-a observat acumulare de perindopril.
Grupe speciale de pacienţi
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
renală sau cardiacă. În insuficienţa renală este recomandată ajustarea dozelor, în funcţie de gradul de
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei). Clearance-ul de dializă al perindoprilatului este de 70
ml/min.
La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată; clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fost evaluată la şoarece şi şobolan şi nu au apărut decese după administrarea orală
de perindopril, până la dozele maxime tolerabile (2500 mg/kg, respectiv 3000 mg/kg). Câinii au
supravieţuit după administrarea orală a unei doze de 800 mg/kg.
Toxicitatea cronică după administrarea orală a fost evaluată la şobolan şi maimuţă, în studii cu durată
de până la 18, respectiv 12 luni. La doze mari au fost observate afectare renală reversibilă dar fără
importanţă clinică pentru om. În studiile in vitro şi in vivo nu s-a observat potenţial genotoxic.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
În studiile pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece nu s-a observat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105
540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7319/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
