XALCOM 50 micrograme/ml+5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xalcom 50 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie oftalmică conţine latanoprost 50 micrograme şi timolol 5 mg sub formă de maleat de timolol
6,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,20 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune intraoculară,
care răspund insuficient la tratamentul cu beta-blocante sau analogi ai prostaglandinelor administrate topic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza uzuală este de o picătură Xalcom instilată în ochiul/ochii afectat/afectaţi, o dată pe zi.
Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.
2
După instilare, se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei. Aceasta poate reduce
absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat diminuarea reacţiilor adverse
sistemice.
În cazul omiterii unei doze, tratamentul se continuă cu doza următoare, conform schemei de tratament. Doza
zilnică nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul afectat.
Mod de administrare:
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reinserate după 15
minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente
trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute.
Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape,
suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe.
Administrarea la copii şi adolescenţi:
Eficacitatea şi siguranţa Xalcom la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite şi nu este recomandată
utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi până când nu vor fi disponibile date suplimentare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Boli cu hiperreactivitate a căilor respiratorii cum sunt astmul bronşic sau antecedentele de astm
bronşic, bronhopneumopatie cronică obstructivă severă.
- Bradicardie sinusală, bloc sino-atrial, sindromul de nod sinusal, bloc atrio-ventricular de gradul II sau
III necontrolat cu pacemaker, insuficienţă cardiacă insuficient controlată prin tratament, şoc cardiogenic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Ca şi alte medicamente topice oftalmice, Xalcom poate fi abosorbit sistemic. Datorită timolului, pot să apară
reacţii adverse cardio-vasculare şi pulmonare specifice beta-blocantelor.
Reacţii cardiace
La pacienţii care prezintă afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boală coronariană, boală de nod sinusal,
tulburări circulatorii periferice – Sindrom Raynaud. hipotensiune, angina Prinzmetal, insuficienţă cardiacă)
tratamentul cu beta-blocante trebuie obligatoriu evaluat şi ar trebui luat în considerare tratamentul cu alte
substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi cu privire la apariţia semnelor de
agravare a acestor afecţiuni sau a reacţiilor adverse.
Datorită efectului negativ asupra conductibilităţii cardiace, beta-blocanţii trebuie folosiţi cu precauţie la
pacienţii cu bloc cardiac grad I.
3
Reacţii vasculare
Pacienţii cu tulburări vasculare periferice severe (ex. forme grave de sindrom Raynaud) trebuie trataţi cu
precauţie.
Reacţii respiratorii
În urma administrării de maleat de timolol au fost raportate reacţii respiratorii şi cardiace, inclusiv deces
datorat bronhospasmului la pacienţii cu astm şi, rar, deces asociat insuficienţei cardiace. Precauţie trebuie
avută şi în cazul administrării Xalcom la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) uşoară
sau moderată şi numai când beneficiul este mai mare decât potenţialul risc.
Hipoglicemie/diabet
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu hipoglicemie spontană sau cu diabet insulino-
dependent necontrolat, deoarece pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele de hipertiroidism.
Modificări corneene
Beta-blocanţii cu administrare oftalmică pot induce uscăciunea ochilor. Pacienţii care au afectare corneană
trebuie trataţi cu precauţie.
Prostaglandinele şi analogii de prostaglandine sunt materiale biologic active care pot fi absorbite prin
tegument. Femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide trebuie să ia anumite măsuri de
precauţie pentru a evita expunerea directă la conţinutul flaconului. În eventualitatea neplăcută a contactului
cu conţinutul flaconului, se spală imediat zona expusă.
Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de reacţii anafilactice severe la mai mulţi
alergeni pot să nu reacţioneze la dozele uzuale de adrenalină folosite pentru tratarea reacţiilor anafilactice.
Terapia concomitentă/alţi agenţi beta-blocanţi
Timololul poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate
atunci când Xalcom este administrat pacienţilor deja în tratament cu beta-blocante orale. Folosirea
concomitentă a două beta-blocante locale sau a două prostaglandine locale nu este recomandată.
Efecte oftalmice
Latanoprostul poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea numărului de granule de pigment brun în
iris. Similar experienţei cu latanoprost sub formă de picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost
observată la 16-20% dintre pacienţii trataţi cu Xalcom timp de până la 1 an (pe baza fotografiilor).
Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienţi cu iris având mai multe culori, de
exemplu: verde-căprui, galben-căprui, albastru-căprui sau cenuşiu-căprui şi este datorată creşterii
conţinutului de melanină în melanocitele stromale ale irisului. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din
jurul pupilei se extinde excentric, spre periferia irisului, dar întreg irisul sau părţi ale acestuia pot deveni brun
mai închis. La pacienţii cu ochi de culoare omogenă - albaştri, gri, verzi sau căprui, această modificare a fost
observată rareori în cursul celor 2 ani de tratament din cadrul studiului clinic cu latanoprost.
4
Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de luni până la ani şi nu a fost
asociată cu simptome sau modificări patologice.
După întreruperea tratamentului nu a fost observată accentuarea în continuare a hiperpigmentării brune a
irisului, dar modificarea de culoare deja dobândită poate fi permanentă.
Nici nevii, nici pistruii de la nivelul irisului nu au fost influenţaţi de tratament.
Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde în camera anterioară nu a fost observată, dar
pacienţii trebuie examinaţi regulat şi, în funcţie de starea clinică, dacă hiperpigmentarea irisului persistă, se
poate decide întreruperea tratamentului.
Înainte de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii acestor schimbări de
culoare. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă.
Nu există experienţă legată de administrarea latanoprostului la pacienţii cu glaucom de natură inflamatorie,
neovasculară, unghi iridocornean închis cronic sau glaucom congenital, glaucom cu unghi deschis la
pacienţi cu pseudofachie şi glaucom pigmentar. Latanoprost nu a afectat sau a avut un efect neglijabil asupra
pupilei, dar nu este consemnată nici o experienţă în ceea ce priveşte crizele acute ale glaucomului cu unghi
închis. De aceea, până ce se acumulează suficientă experienţă, Xalcom trebuie folosit cu prudenţă în aceste
situaţii.
Latanoprost trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de keratită herpetică şi trebuie evitată
administrarea la pacienţii cu keratită activă cauzata de herpesul simplex sau la cei cu antecedente de keratită
herpetică recidivantă în special în asociere cu analogi de prostaglandine.
În timpul tratamentului cu latanoprost s-au raportat cazuri de edem macular, inclusiv edem macular chistoid.
Acestea au apărut mai ales la pacienţi cu afachie, la pacienţi cu pseudofachie cu ruptură de capsulă
posterioară sau la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular. Xalcom trebuie folosit cu
prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazul tratamentului cu antiglaucomatoase apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) au fost raportate
detaşări coroidiene după procedurile de filtrare.
Anestezia
Preparatele oftalmologice care conţin beta-blocanţi pot bloca efectul beta-agoniştilor sistemici (ex.
adrenalina). Anestezistul trebuie informat din timp asupra faptului că pacientul este în tratament cu timolol.
Folosirea lentilelor de contact
Xalcom conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată cu rol de conservant în mod normal în produsele
oftalmice. Clorura de benzalconiu a fost raportată ca producând keratopatii punctate şi/sau keratopatii toxice
ulcerative, poate cauza iritaţie oculară şi este cunoscută pentru decolorarea lentilelor de contact moi. Este
necesară monitorizarea cu atenţie în cazul utilizării frecvente sau prelungite a Xalcom la pacienţi cu
uscăciune oculară sau în cazul în care cornea este compromisă. Lentilele de contact pot absorbi clorură de
benzalconiu si astfel acestea trebuie scoase înainteautilizării Xalcom dar pot fi reinserate după 15 minute
(vezi pct. 4.2).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune între Xalcom şi alte medicamente.
Au fost raportate cazuri de creştere paradoxală a presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. Astfel, nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe
prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandine.
Asocierea administrării oftalmice a soluţiei de beta-blocant cu blocanţi ai canalelor de calciu, blocanţi beta-
adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidină,
administrate oral a generat, prin efect aditiv, hipotensiune şi / sau bradicardie marcată.
Beta blocada sistemică (bradicardie, depresie) este potenţată de tratamentul concomitent cu inhibitori
de CYP2D6 (chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol.
Efectul asupra presiunii intraoculare al beta blocadei sistemice poate fi potenţat atunci când Xalcom este
administrat la pacienţi care au deja tratament cu blocanţi beta-adrenergici orali. Utilizarea a două sau mai
multe blocante beta-adrenergice topice nu este recomandată.
Midriaza a fost raportată ocazional la pacienţii care au primit tratament concomitent cu beta-blocanţi
oftalmici şi adrenalină (epinefrină).
Crizele hipertensive apăute în cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină pot fi potenţate de beta-
blocanţi.
Beta-blocanţii pot creşte efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor. Beta-blocanţii pot masca semnele şi
simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Latanoprost:
Nu există date adecvate privind utilizarea latanoprost la femeia gravidă. Studiile la animale au demonstrat
toxicitatea asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Timolol:
Studii epidemiologice bine controlate privind administrarea sistemică de beta-blocante nu au demonstrat
efecte dismorfogene sau teratogene, dar la feţi şi nou-născuţi au fost observate unele efecte farmacologice,
cum este bradicardia.
În consecinţă, Xalcom nu trebuie administrat în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Timolulul se excretă în laptele matern. Latanoprostul şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern. De aceea,
Xalcom nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Instilarea picăturilor oftalmice poate determina înceţoşarea tranzitorie a vederii. Pacienţii nu trebuie să
conducă sau să folosească utilaje atâta timp cât tulburarea nu a dispărut.
4.8 Reacţii adverse
Pentru Latanoprost, majoritatea reacţiilor adverse observate sunt legate de sistemul ocular. Conform datelor
obţinute din faza de extensie a studiilor pivot pentru Xalcom, 16-20% dintre pacienţi au dezvoltat
hiperpigmentarea irisului, care poate fi permanentă. Într-un studiu de siguranţă deschis, cu o durată de 5 ani
pentru Latanoprost, 33% dintre pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse
oculare sunt în general tranzitorii şi apar la administrarea dozei. Pentru timolol, cele mai grave reacţii
adverse sunt de natură sistemică, incluzând bradicardie, aritmie, insuficienţa cardiacă congestivă,
bronhospasm şi reacţii alergice.
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice cu Xalcom sunt prezentate în continuare.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie : foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100), rare
(≥1/10.000 şi <1/1.000) şi foarte rare (<1/10.000).
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: Cefalee.
Tulburări oculare
Foarte frecvente: Hiperpigmentarea irisului.
Frecvente: Iritaţie oculară (inclusiv cu senzaţie de înţepătură, arsură şi prurit), durere oculară.
Mai puţin frecvente: Hiperemie conjunctivală, conjunctivită, înceţoşarea vederii, lăcrimare excesivă,
blefarită, disfuncţie corneană.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvent: Erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Reacţii adverse suplimentare specifice utilizării componentelor individuale ale Xalcom, au fost raportate atât
din studii clinice cât şi în rapoarte spontane sau literatura diponibilă.
Pentru Latanoprost, acestea sunt:
Infecţii şi infestări:
Keratită herpetică
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli.
Tulburări oculare
Schimbări la nivelul genelor şi a pilozităţii fine de pe pleoape (alungirea, îngroşarea, închiderea la culoare şi
creşterea numerică), eroziuni epiteliale punctiforme, edem periorbital, irită/uveită, edem macular (pacienţii
cu afakie, la cei cu pseudofakie şi ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacienţii cu factori de
7
risc pentru apariţia edemului macular). Uscăciune oculară, keratită, edem şi eroziuni corneene, orientarea
dezordonată a genelor uneori determinând iritaţii oculare, chist irian.
Tulburări cardiace
Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu boală preexistentă, palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Astm, exacerbări ale astmului şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hiperpigmentarea tegumentului palpebral
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri articulare, dureri musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Durere toracică.
Pentru Timolol acestea sunt:
Tulburări ale sistemului imunitar
Semne şi simptome de reacţii alergice sistemice, incluzând edem angioneurotic, urticarie, rash localizat sau
generalizat, prurit, reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipoglicemie
Tulburări psihice
Depresie, amnezie, insomnie, coşmaruri.
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, parestezii, cefalee, ischemie cerebrală, accident vascular cerebral, accentuarea semnelor şi
simptomelor la pacienţii cu miastenia gravis, sincopă.
Tulburări oculare
Semne şi simptome de iritaţie oculară, incluzând keratite, scăderea sensibilităţii corneene şi uscăciune
oculară, tulburări vizuale, incluzând modificări de refracţie (în unele cazuri datorită opririi tratamentului cu
miotice), diplopie, ptoză palpebrală, detaşarea coroidei (după chirurgie filtrantă), eroziuni corneene.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus.
Tulburări cardiace
Palpitaţii, aritmii, bradicardie, dureri precordiale, arest cardiac, bloc atrioventricular, insuficienţa cardiacă
congestivă, edeme, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială, fenomenul Raynaud, extremităţi reci
8
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm (mai ales la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă, vărsătură, diaree, dispepsie, xerostomie, disgeuzie, dureri abdominale.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, rash psoriaziform sau exacerbarea psoriazisului.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie sexuală, libidou scăzut
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie, fatigabilitate
Au fost raportate foarte rar cazuri de calcifiere corneană care a fost asociată cu utilizarea picăturilor
oftalmice cu conţinut de fosfaţi la unii pacienţi care prezentau leziuni corneene semnificative.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu Xalcom la om.
Semnele şi simptomele supradozajului cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
stop cardiac. În cazul apariţiei acestor simptome, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Studiile au demonstrat că timololul nu este dializabil.
Exceptând iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală, nu se cunosc alte reacţii adverse oculare sau sistemice
consecutive supradozajului cu latanoprost.
Dacă se ingeră accidental latanoprost următoarele măsuri pot fi utile:
Tratment: Dacă este necesar, spălături gastrice; tratament simptomatic. Latanoprost este metabolizat în cea
mai mare parte la nivelul primului pasaj hepatic. Perfuzia intravenoasă cu 3 micrograme/kg la voluntarii
sănătoşi nu a indus simptome, dar dozele de 5,5-10 micrograme/kg au produs greaţă, dureri abdominale,
ameţeli, oboseală, înroşirea bruscă a feţei şi transpiraţii. Aceste efecte au fost uşoare sau moderate în
intensitate şi s-au remis fără nici un tratament în primele 4 ore de la terminarea perfuziei
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice agenţi beta-blocanţi - timolol, combinaţii, codul ATC:
S01ED51
Mecanism de acţiune
Xalcom conţine două substanţe active: latanoprost şi maleat de timolol. Acestea scad presiunea intraoculară
crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune diferite, efectele combinate ducând la o reducere suplimentară a
PIO faţă de fiecare component în parte.
Latanoprostul, un analog de prostaglandină F2α, este un agonist selectiv pentru receptorul prostaglandinic FP
care scade presiunea intraoculară prin creşterea filtrării umorii apoase. Principalul mecanism de acţiune
constă în creşterea filtrării uveosclerale. În plus, la om a fost raportată o oarecare accentuare a facilitării
filtrării (diminuarea rezistenţei la filtrarea trabeculară). Latanoprostul nu are nici un efect semnificativ asupra
producerii de umoare apoasă, barierei hemato-apoase sau circulaţiei sanguine intraoculare. Tratamentul pe
termen lung cu latanoprost instilat intraocular la maimuţe cărora li s-au efectuat în prealabil extracţie
extracapsulară de cristalin, nu a afectat vascularizaţia retiniană, fapt demonstrat prin angiografie cu
fluoresceină. În cursul tratamentului pe termen scurt la om, latanoprostul nu a determinat scurgerea
fluoresceinei în camera posterioară la persoanele cu pseudoafachie.
Timololul este un blocant al receptorilor beta-1 şi beta-2 (neselectiv) adrenergici, fără acţiune intrinsecă
simpatomimetică semnificativă, de deprimare miocardică directă sau de stabilizare membranară. Timololul
reduce PIO prin inhibarea formării de umoare apoasă în epiteliul ciliar.
Încă nu se cunoaşte mecanismul exact de acţiune, dar este posibilă inhibarea sintezei crescute de AMP ciclic
datorate stimulării beta-adrenergice. S-a demonstrat că timololul nu afectează în mod semnificativ
permeabilitatea barierei hemato-apoase faţă de proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut efecte
asupra circulaţiei sanguine oculare regionale după tratamentul pe termen lung.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
În studiile de tatonare a dozelor, Xalcom a scăzut semnificativ mai mult PIO medie diurnă comparativ cu
latanoprostul şi timololul administrate o dată pe zi sub formă de monoterapie. În două studii clinice bine
controlate, dublu-orb, cu durata de 6 luni, efectul de reducere a PIO indus de Xalcom a fost comparat cu
monoterapiile cu latanoprost şi timolol administrate la pacienţi cu o PIO de cel puţin 25 mmHg sau mai mult.
Urmând unei etape iniţiale de 2-4 săptămâni de tratament cu timolol (scăderea medie a PIO cu 5 mmHg faţă
de momentul înrolării), după încă 6 luni de tratament cu Xalcom, latanoprost şi timolol (de două ori pe zi),
au fost înregistrate diminuări suplimentare ale PIO, cu 3,1, 2,0 şi, respectiv, 0,6 mmHg. Efectul de scădere a
PIO indus de Xalcom s-a menţinut în perioada de 6 luni de extensie în regim deschis a acestor studii.
Datele existente sugerează că administrarea în cursul serii este mai eficientă în scăderea PIO decât
administrarea în cursul dimineţii. În orice caz, atunci când se recomandă administrarea dozei fie dimineaţa
10
fie seara, trebuie acordată consideraţia necesară stilului de viaţă al pacientului şi complianţei acestuia faţă de
momentul zilei ales pentru efectuarea tratamentului.
Trebuie luat în considerare faptul că în cazul unei eficacităţi insuficiente a combinaţiei fixe, conform
rezultatelor obţinute din studii, administrarea separată de Timolol de două ori pe zi şi Latanoprost o dată pe
zi poate totuşi fi eficientă.
La om, scăderea presiunii intraoculare începe la aproximativ 1 oră de la administrare, iar efectul maxim este
atins după 6-8 ore. Efectul de scădere a presiunii intraoculare în cazul administrării repetate se menţine cel
puţin 24 de ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost
Latanoprostul este un precursor (pro-medicament) reprezentat de esterul izopropilic; acesta este inactiv, însă
devine biologic activ după hidrolizare cu formarea consecutivă de acid latanoprostic. Forma de pro-
medicament se absoarbe rapid prin cornee, întreaga cantitate care pătrunde în umoarea apoasă fiind
hidrolizată în timpul trecerii prin cornee. Studiile efectuate la om arată ca atingerea concentraţiei maxime în
umoarea apoasă - aproximativ 15-30 ng/ml, are loc la 2 ore după administrarea locală de latanoprost. Studii
efectuate la maimuţe au evidenţiat că latanoprostul se distribuie în cea mai mare parte în segmentul anterior,
la nivelul conjunctivelor şi pleoapelor.
Acidul latanoprostic are un clearance plasmatic de 0,40 l/oră şi kg şi un volum mic de distribuţie - de 0,16
l/kg, ceea ce are ca rezultat un timp scurt de înjumătăţire, respectiv de 17 minute. După administrarea topică
oftalmică, biodisponibilitatea sistemică a acidului latanoprostic este de 45%. Acidul latanoprostic se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie de 87%.
Metabolizarea acidului latanoprostic la nivelul ochiului este practic inexistentă, aceasta având loc în cea mai
mare parte în ficat. În studiile efectuate la animale s-a arătat că principalii metaboliţi ai acidului
latanoprostic, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor, au activitate biologică foarte slabă sau absentă şi se excretă în cea
mai mare parte prin urină.
Timolol
Concentraţia maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă după aproximativ 1 oră de la administrarea
locală a soluţiei oftalmice. O parte din doză se absoarbe în circulaţia sistemică, iar concentraţia plasmatică
maximă de 1 ng/ml este înregistrată după 10 – 20 de minute de la administrarea locală a unei picături în
fiecare ochi, o dată pe zi (300 micrograme/zi). Timololul are un timp de înjumătăţire de 6 ore şi se
metabolizează în cea mai mare parte la nivelul ficatului. Metaboliţii sunt excretaţi în urină împreună cu o
cantitate redusă de timolol nemodificat.
Xalcom
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol, însă comparativ cu
administrarea separată (în monoterapie) a celor două componente, concentraţia de acid latanoprostic
înregistrată în umoarea apoasă după 1 - 4 ore de la administrarea de Xalcom a fost dublă.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Siguranţa administrării topice oftalmice şi sistemice a celor două componente este bine stabilită. Nu au
existat reacţii adverse oculare sau sistemice la iepurii care au primit tratament local cu combinaţia fixă sau cu
soluţii oftalmice de latanoprost şi timolol, administrate concomitent. Studiile farmacologice de siguranţă,
genotoxicitate şi carcinogenicitate ale fiecărei componente au arătat absenţa riscurilor pentru om.
Latanoprostul nu a afectat vindecarea plăgilor corneene la ochiul de iepure, în vreme ce timololul a inhibat
acest proces la ochiul de iepure şi maimuţă, în condiţiile în care a fost administrat de mai multe ori pe zi.
Latanoprostul nu a afectat fertilitatea la masculii sau femelele de şobolan şi nu a avut potenţial teratogen la
şobolan sau iepure. De asemenea, la şobolani nu a fost înregistrat nici un fenomen de embriotoxicitate după
administrarea intravenoasă a unor doze de până la 250 micrograme/kg şi zi. Cu toate acestea, administrarea
intravenoasă a unor doze de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 de ori doza terapeutică) sau mai mari
de latanoprost la iepuri a produs fenomene de toxicitate embrio-fetală, caracterizate prin creşterea incidenţei
resorbţiei tardive şi a avorturilor şi prin scăderea greutăţii fetale. Timololul nu a avut efecte asupra fertilităţii
la masculii sau femelele de şobolan; de asemenea, nu a avut potenţial teratogen la şoareci, şobolani sau
iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de benzalconiu
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Hidrogenofosfat de disodiu anhidru
Soluţie de acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului la 6)
Soluţie de hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului la 6)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Studii in vitro au arătat că administrarea concomitentă a Xalcom-ului cu soluţii oftalmice ce conţin tiomersal
produce precipitate. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Xalcom, soluţia oftalmică va
fi administrată la interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C -8°C) în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25°C după prima deschidere a flaconului.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD natur, de capacitate 5 ml, cu un conţinut de 2,5 ml soluţie, prevăzut cu
picurător monobloc din PEJD sau PEMD natur, închis cu capac cu filet de culoare galbenă din PEÎD.
Peste capac se aplică un capac de protecţie din PEJD natur.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capacul suplimentar de protecţie trebuie îndepărtat înainte de utilizare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7421/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xalcom 50 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie oftalmică conţine latanoprost 50 micrograme şi timolol 5 mg sub formă de maleat de timolol
6,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,20 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, incoloră, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune intraoculară,
care răspund insuficient la tratamentul cu beta-blocante sau analogi ai prostaglandinelor administrate topic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza uzuală este de o picătură Xalcom instilată în ochiul/ochii afectat/afectaţi, o dată pe zi.
Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.
2
După instilare, se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei. Aceasta poate reduce
absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat diminuarea reacţiilor adverse
sistemice.
În cazul omiterii unei doze, tratamentul se continuă cu doza următoare, conform schemei de tratament. Doza
zilnică nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul afectat.
Mod de administrare:
Lentilele de contact trebuie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reinserate după 15
minute.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente
trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute.
Pentru a preveni contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape,
suprafeţe învecinate sau alte suprafeţe.
Administrarea la copii şi adolescenţi:
Eficacitatea şi siguranţa Xalcom la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite şi nu este recomandată
utilizarea medicamentului la aceşti pacienţi până când nu vor fi disponibile date suplimentare.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Boli cu hiperreactivitate a căilor respiratorii cum sunt astmul bronşic sau antecedentele de astm
bronşic, bronhopneumopatie cronică obstructivă severă.
- Bradicardie sinusală, bloc sino-atrial, sindromul de nod sinusal, bloc atrio-ventricular de gradul II sau
III necontrolat cu pacemaker, insuficienţă cardiacă insuficient controlată prin tratament, şoc cardiogenic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Ca şi alte medicamente topice oftalmice, Xalcom poate fi abosorbit sistemic. Datorită timolului, pot să apară
reacţii adverse cardio-vasculare şi pulmonare specifice beta-blocantelor.
Reacţii cardiace
La pacienţii care prezintă afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boală coronariană, boală de nod sinusal,
tulburări circulatorii periferice – Sindrom Raynaud. hipotensiune, angina Prinzmetal, insuficienţă cardiacă)
tratamentul cu beta-blocante trebuie obligatoriu evaluat şi ar trebui luat în considerare tratamentul cu alte
substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi cu privire la apariţia semnelor de
agravare a acestor afecţiuni sau a reacţiilor adverse.
Datorită efectului negativ asupra conductibilităţii cardiace, beta-blocanţii trebuie folosiţi cu precauţie la
pacienţii cu bloc cardiac grad I.
3
Reacţii vasculare
Pacienţii cu tulburări vasculare periferice severe (ex. forme grave de sindrom Raynaud) trebuie trataţi cu
precauţie.
Reacţii respiratorii
În urma administrării de maleat de timolol au fost raportate reacţii respiratorii şi cardiace, inclusiv deces
datorat bronhospasmului la pacienţii cu astm şi, rar, deces asociat insuficienţei cardiace. Precauţie trebuie
avută şi în cazul administrării Xalcom la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC) uşoară
sau moderată şi numai când beneficiul este mai mare decât potenţialul risc.
Hipoglicemie/diabet
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu hipoglicemie spontană sau cu diabet insulino-
dependent necontrolat, deoarece pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
De asemenea, beta-blocantele pot masca semnele de hipertiroidism.
Modificări corneene
Beta-blocanţii cu administrare oftalmică pot induce uscăciunea ochilor. Pacienţii care au afectare corneană
trebuie trataţi cu precauţie.
Prostaglandinele şi analogii de prostaglandine sunt materiale biologic active care pot fi absorbite prin
tegument. Femeile gravide sau care intenţionează să rămână gravide trebuie să ia anumite măsuri de
precauţie pentru a evita expunerea directă la conţinutul flaconului. În eventualitatea neplăcută a contactului
cu conţinutul flaconului, se spală imediat zona expusă.
Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de reacţii anafilactice severe la mai mulţi
alergeni pot să nu reacţioneze la dozele uzuale de adrenalină folosite pentru tratarea reacţiilor anafilactice.
Terapia concomitentă/alţi agenţi beta-blocanţi
Timololul poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi accentuate
atunci când Xalcom este administrat pacienţilor deja în tratament cu beta-blocante orale. Folosirea
concomitentă a două beta-blocante locale sau a două prostaglandine locale nu este recomandată.
Efecte oftalmice
Latanoprostul poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea numărului de granule de pigment brun în
iris. Similar experienţei cu latanoprost sub formă de picături oftalmice, hiperpigmentarea irisului a fost
observată la 16-20% dintre pacienţii trataţi cu Xalcom timp de până la 1 an (pe baza fotografiilor).
Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la pacienţi cu iris având mai multe culori, de
exemplu: verde-căprui, galben-căprui, albastru-căprui sau cenuşiu-căprui şi este datorată creşterii
conţinutului de melanină în melanocitele stromale ale irisului. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din
jurul pupilei se extinde excentric, spre periferia irisului, dar întreg irisul sau părţi ale acestuia pot deveni brun
mai închis. La pacienţii cu ochi de culoare omogenă - albaştri, gri, verzi sau căprui, această modificare a fost
observată rareori în cursul celor 2 ani de tratament din cadrul studiului clinic cu latanoprost.
4
Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să nu fie vizibilă timp de luni până la ani şi nu a fost
asociată cu simptome sau modificări patologice.
După întreruperea tratamentului nu a fost observată accentuarea în continuare a hiperpigmentării brune a
irisului, dar modificarea de culoare deja dobândită poate fi permanentă.
Nici nevii, nici pistruii de la nivelul irisului nu au fost influenţaţi de tratament.
Acumularea de pigment în reţeaua trabeculară sau oriunde în camera anterioară nu a fost observată, dar
pacienţii trebuie examinaţi regulat şi, în funcţie de starea clinică, dacă hiperpigmentarea irisului persistă, se
poate decide întreruperea tratamentului.
Înainte de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii acestor schimbări de
culoare. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanentă.
Nu există experienţă legată de administrarea latanoprostului la pacienţii cu glaucom de natură inflamatorie,
neovasculară, unghi iridocornean închis cronic sau glaucom congenital, glaucom cu unghi deschis la
pacienţi cu pseudofachie şi glaucom pigmentar. Latanoprost nu a afectat sau a avut un efect neglijabil asupra
pupilei, dar nu este consemnată nici o experienţă în ceea ce priveşte crizele acute ale glaucomului cu unghi
închis. De aceea, până ce se acumulează suficientă experienţă, Xalcom trebuie folosit cu prudenţă în aceste
situaţii.
Latanoprost trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de keratită herpetică şi trebuie evitată
administrarea la pacienţii cu keratită activă cauzata de herpesul simplex sau la cei cu antecedente de keratită
herpetică recidivantă în special în asociere cu analogi de prostaglandine.
În timpul tratamentului cu latanoprost s-au raportat cazuri de edem macular, inclusiv edem macular chistoid.
Acestea au apărut mai ales la pacienţi cu afachie, la pacienţi cu pseudofachie cu ruptură de capsulă
posterioară sau la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular. Xalcom trebuie folosit cu
prudenţă la aceşti pacienţi.
În cazul tratamentului cu antiglaucomatoase apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) au fost raportate
detaşări coroidiene după procedurile de filtrare.
Anestezia
Preparatele oftalmologice care conţin beta-blocanţi pot bloca efectul beta-agoniştilor sistemici (ex.
adrenalina). Anestezistul trebuie informat din timp asupra faptului că pacientul este în tratament cu timolol.
Folosirea lentilelor de contact
Xalcom conţine clorură de benzalconiu, care este utilizată cu rol de conservant în mod normal în produsele
oftalmice. Clorura de benzalconiu a fost raportată ca producând keratopatii punctate şi/sau keratopatii toxice
ulcerative, poate cauza iritaţie oculară şi este cunoscută pentru decolorarea lentilelor de contact moi. Este
necesară monitorizarea cu atenţie în cazul utilizării frecvente sau prelungite a Xalcom la pacienţi cu
uscăciune oculară sau în cazul în care cornea este compromisă. Lentilele de contact pot absorbi clorură de
benzalconiu si astfel acestea trebuie scoase înainteautilizării Xalcom dar pot fi reinserate după 15 minute
(vezi pct. 4.2).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune între Xalcom şi alte medicamente.
Au fost raportate cazuri de creştere paradoxală a presiunii intraoculare după administrarea oftalmică
concomitentă a doi analogi de prostaglandine. Astfel, nu este recomandată utilizarea a două sau mai multe
prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivaţi de prostaglandine.
Asocierea administrării oftalmice a soluţiei de beta-blocant cu blocanţi ai canalelor de calciu, blocanţi beta-
adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidină,
administrate oral a generat, prin efect aditiv, hipotensiune şi / sau bradicardie marcată.
Beta blocada sistemică (bradicardie, depresie) este potenţată de tratamentul concomitent cu inhibitori
de CYP2D6 (chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol.
Efectul asupra presiunii intraoculare al beta blocadei sistemice poate fi potenţat atunci când Xalcom este
administrat la pacienţi care au deja tratament cu blocanţi beta-adrenergici orali. Utilizarea a două sau mai
multe blocante beta-adrenergice topice nu este recomandată.
Midriaza a fost raportată ocazional la pacienţii care au primit tratament concomitent cu beta-blocanţi
oftalmici şi adrenalină (epinefrină).
Crizele hipertensive apăute în cazul întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină pot fi potenţate de beta-
blocanţi.
Beta-blocanţii pot creşte efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor. Beta-blocanţii pot masca semnele şi
simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Latanoprost:
Nu există date adecvate privind utilizarea latanoprost la femeia gravidă. Studiile la animale au demonstrat
toxicitatea asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Timolol:
Studii epidemiologice bine controlate privind administrarea sistemică de beta-blocante nu au demonstrat
efecte dismorfogene sau teratogene, dar la feţi şi nou-născuţi au fost observate unele efecte farmacologice,
cum este bradicardia.
În consecinţă, Xalcom nu trebuie administrat în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Timolulul se excretă în laptele matern. Latanoprostul şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern. De aceea,
Xalcom nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Instilarea picăturilor oftalmice poate determina înceţoşarea tranzitorie a vederii. Pacienţii nu trebuie să
conducă sau să folosească utilaje atâta timp cât tulburarea nu a dispărut.
4.8 Reacţii adverse
Pentru Latanoprost, majoritatea reacţiilor adverse observate sunt legate de sistemul ocular. Conform datelor
obţinute din faza de extensie a studiilor pivot pentru Xalcom, 16-20% dintre pacienţi au dezvoltat
hiperpigmentarea irisului, care poate fi permanentă. Într-un studiu de siguranţă deschis, cu o durată de 5 ani
pentru Latanoprost, 33% dintre pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi pct. 4.4). Alte reacţii adverse
oculare sunt în general tranzitorii şi apar la administrarea dozei. Pentru timolol, cele mai grave reacţii
adverse sunt de natură sistemică, incluzând bradicardie, aritmie, insuficienţa cardiacă congestivă,
bronhospasm şi reacţii alergice.
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice cu Xalcom sunt prezentate în continuare.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie : foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100), rare
(≥1/10.000 şi <1/1.000) şi foarte rare (<1/10.000).
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: Cefalee.
Tulburări oculare
Foarte frecvente: Hiperpigmentarea irisului.
Frecvente: Iritaţie oculară (inclusiv cu senzaţie de înţepătură, arsură şi prurit), durere oculară.
Mai puţin frecvente: Hiperemie conjunctivală, conjunctivită, înceţoşarea vederii, lăcrimare excesivă,
blefarită, disfuncţie corneană.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvent: Erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Reacţii adverse suplimentare specifice utilizării componentelor individuale ale Xalcom, au fost raportate atât
din studii clinice cât şi în rapoarte spontane sau literatura diponibilă.
Pentru Latanoprost, acestea sunt:
Infecţii şi infestări:
Keratită herpetică
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli.
Tulburări oculare
Schimbări la nivelul genelor şi a pilozităţii fine de pe pleoape (alungirea, îngroşarea, închiderea la culoare şi
creşterea numerică), eroziuni epiteliale punctiforme, edem periorbital, irită/uveită, edem macular (pacienţii
cu afakie, la cei cu pseudofakie şi ruptura capsulei posterioare a cristalinului sau la pacienţii cu factori de
7
risc pentru apariţia edemului macular). Uscăciune oculară, keratită, edem şi eroziuni corneene, orientarea
dezordonată a genelor uneori determinând iritaţii oculare, chist irian.
Tulburări cardiace
Agravarea anginei pectorale la pacienţii cu boală preexistentă, palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Astm, exacerbări ale astmului şi dispnee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hiperpigmentarea tegumentului palpebral
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri articulare, dureri musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Durere toracică.
Pentru Timolol acestea sunt:
Tulburări ale sistemului imunitar
Semne şi simptome de reacţii alergice sistemice, incluzând edem angioneurotic, urticarie, rash localizat sau
generalizat, prurit, reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipoglicemie
Tulburări psihice
Depresie, amnezie, insomnie, coşmaruri.
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli, parestezii, cefalee, ischemie cerebrală, accident vascular cerebral, accentuarea semnelor şi
simptomelor la pacienţii cu miastenia gravis, sincopă.
Tulburări oculare
Semne şi simptome de iritaţie oculară, incluzând keratite, scăderea sensibilităţii corneene şi uscăciune
oculară, tulburări vizuale, incluzând modificări de refracţie (în unele cazuri datorită opririi tratamentului cu
miotice), diplopie, ptoză palpebrală, detaşarea coroidei (după chirurgie filtrantă), eroziuni corneene.
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus.
Tulburări cardiace
Palpitaţii, aritmii, bradicardie, dureri precordiale, arest cardiac, bloc atrioventricular, insuficienţa cardiacă
congestivă, edeme, insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială, fenomenul Raynaud, extremităţi reci
8
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm (mai ales la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă, vărsătură, diaree, dispepsie, xerostomie, disgeuzie, dureri abdominale.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, rash psoriaziform sau exacerbarea psoriazisului.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie sexuală, libidou scăzut
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie, fatigabilitate
Au fost raportate foarte rar cazuri de calcifiere corneană care a fost asociată cu utilizarea picăturilor
oftalmice cu conţinut de fosfaţi la unii pacienţi care prezentau leziuni corneene semnificative.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu Xalcom la om.
Semnele şi simptomele supradozajului cu timolol sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
stop cardiac. În cazul apariţiei acestor simptome, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Studiile au demonstrat că timololul nu este dializabil.
Exceptând iritaţia oculară şi hiperemia conjunctivală, nu se cunosc alte reacţii adverse oculare sau sistemice
consecutive supradozajului cu latanoprost.
Dacă se ingeră accidental latanoprost următoarele măsuri pot fi utile:
Tratment: Dacă este necesar, spălături gastrice; tratament simptomatic. Latanoprost este metabolizat în cea
mai mare parte la nivelul primului pasaj hepatic. Perfuzia intravenoasă cu 3 micrograme/kg la voluntarii
sănătoşi nu a indus simptome, dar dozele de 5,5-10 micrograme/kg au produs greaţă, dureri abdominale,
ameţeli, oboseală, înroşirea bruscă a feţei şi transpiraţii. Aceste efecte au fost uşoare sau moderate în
intensitate şi s-au remis fără nici un tratament în primele 4 ore de la terminarea perfuziei
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse oftalmologice agenţi beta-blocanţi - timolol, combinaţii, codul ATC:
S01ED51
Mecanism de acţiune
Xalcom conţine două substanţe active: latanoprost şi maleat de timolol. Acestea scad presiunea intraoculară
crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune diferite, efectele combinate ducând la o reducere suplimentară a
PIO faţă de fiecare component în parte.
Latanoprostul, un analog de prostaglandină F2α, este un agonist selectiv pentru receptorul prostaglandinic FP
care scade presiunea intraoculară prin creşterea filtrării umorii apoase. Principalul mecanism de acţiune
constă în creşterea filtrării uveosclerale. În plus, la om a fost raportată o oarecare accentuare a facilitării
filtrării (diminuarea rezistenţei la filtrarea trabeculară). Latanoprostul nu are nici un efect semnificativ asupra
producerii de umoare apoasă, barierei hemato-apoase sau circulaţiei sanguine intraoculare. Tratamentul pe
termen lung cu latanoprost instilat intraocular la maimuţe cărora li s-au efectuat în prealabil extracţie
extracapsulară de cristalin, nu a afectat vascularizaţia retiniană, fapt demonstrat prin angiografie cu
fluoresceină. În cursul tratamentului pe termen scurt la om, latanoprostul nu a determinat scurgerea
fluoresceinei în camera posterioară la persoanele cu pseudoafachie.
Timololul este un blocant al receptorilor beta-1 şi beta-2 (neselectiv) adrenergici, fără acţiune intrinsecă
simpatomimetică semnificativă, de deprimare miocardică directă sau de stabilizare membranară. Timololul
reduce PIO prin inhibarea formării de umoare apoasă în epiteliul ciliar.
Încă nu se cunoaşte mecanismul exact de acţiune, dar este posibilă inhibarea sintezei crescute de AMP ciclic
datorate stimulării beta-adrenergice. S-a demonstrat că timololul nu afectează în mod semnificativ
permeabilitatea barierei hemato-apoase faţă de proteinele plasmatice. La iepuri, timololul nu a avut efecte
asupra circulaţiei sanguine oculare regionale după tratamentul pe termen lung.
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
În studiile de tatonare a dozelor, Xalcom a scăzut semnificativ mai mult PIO medie diurnă comparativ cu
latanoprostul şi timololul administrate o dată pe zi sub formă de monoterapie. În două studii clinice bine
controlate, dublu-orb, cu durata de 6 luni, efectul de reducere a PIO indus de Xalcom a fost comparat cu
monoterapiile cu latanoprost şi timolol administrate la pacienţi cu o PIO de cel puţin 25 mmHg sau mai mult.
Urmând unei etape iniţiale de 2-4 săptămâni de tratament cu timolol (scăderea medie a PIO cu 5 mmHg faţă
de momentul înrolării), după încă 6 luni de tratament cu Xalcom, latanoprost şi timolol (de două ori pe zi),
au fost înregistrate diminuări suplimentare ale PIO, cu 3,1, 2,0 şi, respectiv, 0,6 mmHg. Efectul de scădere a
PIO indus de Xalcom s-a menţinut în perioada de 6 luni de extensie în regim deschis a acestor studii.
Datele existente sugerează că administrarea în cursul serii este mai eficientă în scăderea PIO decât
administrarea în cursul dimineţii. În orice caz, atunci când se recomandă administrarea dozei fie dimineaţa
10
fie seara, trebuie acordată consideraţia necesară stilului de viaţă al pacientului şi complianţei acestuia faţă de
momentul zilei ales pentru efectuarea tratamentului.
Trebuie luat în considerare faptul că în cazul unei eficacităţi insuficiente a combinaţiei fixe, conform
rezultatelor obţinute din studii, administrarea separată de Timolol de două ori pe zi şi Latanoprost o dată pe
zi poate totuşi fi eficientă.
La om, scăderea presiunii intraoculare începe la aproximativ 1 oră de la administrare, iar efectul maxim este
atins după 6-8 ore. Efectul de scădere a presiunii intraoculare în cazul administrării repetate se menţine cel
puţin 24 de ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost
Latanoprostul este un precursor (pro-medicament) reprezentat de esterul izopropilic; acesta este inactiv, însă
devine biologic activ după hidrolizare cu formarea consecutivă de acid latanoprostic. Forma de pro-
medicament se absoarbe rapid prin cornee, întreaga cantitate care pătrunde în umoarea apoasă fiind
hidrolizată în timpul trecerii prin cornee. Studiile efectuate la om arată ca atingerea concentraţiei maxime în
umoarea apoasă - aproximativ 15-30 ng/ml, are loc la 2 ore după administrarea locală de latanoprost. Studii
efectuate la maimuţe au evidenţiat că latanoprostul se distribuie în cea mai mare parte în segmentul anterior,
la nivelul conjunctivelor şi pleoapelor.
Acidul latanoprostic are un clearance plasmatic de 0,40 l/oră şi kg şi un volum mic de distribuţie - de 0,16
l/kg, ceea ce are ca rezultat un timp scurt de înjumătăţire, respectiv de 17 minute. După administrarea topică
oftalmică, biodisponibilitatea sistemică a acidului latanoprostic este de 45%. Acidul latanoprostic se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie de 87%.
Metabolizarea acidului latanoprostic la nivelul ochiului este practic inexistentă, aceasta având loc în cea mai
mare parte în ficat. În studiile efectuate la animale s-a arătat că principalii metaboliţi ai acidului
latanoprostic, 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor, au activitate biologică foarte slabă sau absentă şi se excretă în cea
mai mare parte prin urină.
Timolol
Concentraţia maximă de timolol în umoarea apoasă este atinsă după aproximativ 1 oră de la administrarea
locală a soluţiei oftalmice. O parte din doză se absoarbe în circulaţia sistemică, iar concentraţia plasmatică
maximă de 1 ng/ml este înregistrată după 10 – 20 de minute de la administrarea locală a unei picături în
fiecare ochi, o dată pe zi (300 micrograme/zi). Timololul are un timp de înjumătăţire de 6 ore şi se
metabolizează în cea mai mare parte la nivelul ficatului. Metaboliţii sunt excretaţi în urină împreună cu o
cantitate redusă de timolol nemodificat.
Xalcom
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între latanoprost şi timolol, însă comparativ cu
administrarea separată (în monoterapie) a celor două componente, concentraţia de acid latanoprostic
înregistrată în umoarea apoasă după 1 - 4 ore de la administrarea de Xalcom a fost dublă.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Siguranţa administrării topice oftalmice şi sistemice a celor două componente este bine stabilită. Nu au
existat reacţii adverse oculare sau sistemice la iepurii care au primit tratament local cu combinaţia fixă sau cu
soluţii oftalmice de latanoprost şi timolol, administrate concomitent. Studiile farmacologice de siguranţă,
genotoxicitate şi carcinogenicitate ale fiecărei componente au arătat absenţa riscurilor pentru om.
Latanoprostul nu a afectat vindecarea plăgilor corneene la ochiul de iepure, în vreme ce timololul a inhibat
acest proces la ochiul de iepure şi maimuţă, în condiţiile în care a fost administrat de mai multe ori pe zi.
Latanoprostul nu a afectat fertilitatea la masculii sau femelele de şobolan şi nu a avut potenţial teratogen la
şobolan sau iepure. De asemenea, la şobolani nu a fost înregistrat nici un fenomen de embriotoxicitate după
administrarea intravenoasă a unor doze de până la 250 micrograme/kg şi zi. Cu toate acestea, administrarea
intravenoasă a unor doze de 5 micrograme/kg şi zi (de aproximativ 100 de ori doza terapeutică) sau mai mari
de latanoprost la iepuri a produs fenomene de toxicitate embrio-fetală, caracterizate prin creşterea incidenţei
resorbţiei tardive şi a avorturilor şi prin scăderea greutăţii fetale. Timololul nu a avut efecte asupra fertilităţii
la masculii sau femelele de şobolan; de asemenea, nu a avut potenţial teratogen la şoareci, şobolani sau
iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Clorură de benzalconiu
Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat
Hidrogenofosfat de disodiu anhidru
Soluţie de acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului la 6)
Soluţie de hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului la 6)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Studii in vitro au arătat că administrarea concomitentă a Xalcom-ului cu soluţii oftalmice ce conţin tiomersal
produce precipitate. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Xalcom, soluţia oftalmică va
fi administrată la interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C -8°C) în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25°C după prima deschidere a flaconului.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD natur, de capacitate 5 ml, cu un conţinut de 2,5 ml soluţie, prevăzut cu
picurător monobloc din PEJD sau PEMD natur, închis cu capac cu filet de culoare galbenă din PEÎD.
Peste capac se aplică un capac de protecţie din PEJD natur.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capacul suplimentar de protecţie trebuie îndepărtat înainte de utilizare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7421/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
