CAMPTO
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CAMPTO 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg.
Excipient: sorbitol.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Campto este indicat în tratamentul cancerului colo-rectal avansat:
în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii netrataţi chimioterapeutic anterior;
în monoterapie, la pacienţii trataţi anterior cu 5-fluorouracil şi la care nu s-a obţinut răspuns
terapeutic.
Campto în combinaţie cu cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor cu cancer colo-rectal
metastazat care prezintă gena KRAS non-mutantă şi care exprimă receptori pentru factorul de creştere
epidermal (RFCE) netrataţi chimioterapeutic anterior sau la care tratamentul anterior cu asocieri
polichimioterapice incluzând irinotecan, a eşuat.
Campto în asociere cu 5 fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă
linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
Campto în asociere cu capecitabină, în asociere sau nu cu bevacizumab este indicat ca tratament de
primă linie la pacienţii cu carcinom colo-rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Campto este destinat numai adulţilor. Se administrează după diluare, în perfuzie intravenoasă, într-o
venă periferică sau centrală.
Doze recomandate:
În monoterapie (pacienţi trataţi anterior):
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 350 mg/m² suprafaţă corporală, administrată în
perfuzie intravenoasă în decurs de 30-90 minute, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 6.6 Precauţii
speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare şi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare).
În asociere cu alte citostatice (pacienţi anterior netrataţi):
2
Siguranţa şi eficacitatea Campto au fost evaluate în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic
(AF) în următoarea schemă de administrare:
Schema de administrare Campto în asociere cu 5-FU/AF la fiecare 2 săptămâni
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 180 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă în
decurs de 30-90 minute, urmată de perfuzia intravenoasă cu 5 fluorouracil şi acid folinic, repetat la
fiecare două săptămâni..
Pentru dozele şi modul de administrare al cetuximab, se recomandă a se citi Rezumatul
caracteristicilor produsului al acestuia.
În general se utilizează aceleaşi doze de irinotecan administrate în ultimele cicluri anterioare de
tratament. Perfuzia de irinotecan nu trebuie administrată mai devreme de 1 oră de la sfârsitul perfuziei
de cetuximab.
Pentru dozele şi modul de administrare al bevazucimab, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului al acestuia.
În cazul asocierii cu capecitabină, pentru dozele recomandate şi modul de administrare, vezi pct. 5.1
Proprietăţi farmacodinamice şi consultaţi secţiunile corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor
produsului capecitabină.
Ajustarea dozelor
Administrarea Campto se va face numai după revenirea gradului tuturor reacţiilor adverse [conform
National Cancer Institute Comon Toxicity Criteria (NCI CTC)] la valori acceptabile (0-1) şi după
dispariţia completă a diareei determinată de tratament.
În cazul readministrării, dozele de Campto şi când este cazul şi de 5-fluorouracil vor fi reduse în
conformitate cu cele mai grave reacţii adverse observate la administrarea anterioară. Tratamentul va fi
amânat cu 1-2 săptămâni pentru a permite remisiunea completă a toxicităţii determinate de
medicament.
Se recomandă reducerea cu 15-20% a dozei de Campto şi /sau 5-FU în următoarele cazuri:
toxicitate hematologică [neutropenie grad 4, netropenie ferbrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră
grad 2-4), trombocitopenie şi lecopenie (grad 4)]
toxicitate de altă natură (grad 3-4)
În cazul asocierii cu cetuximab trebuie urmate recomandările privind ajustarea dozelor din informaţiile
acestui produs.
Se recomandă a se lua în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în cazul
ajustării dozelor de bevacizumab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan/5-FU/AF.
În conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină, în cazul asocierii cu acest
medicament, la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mare, se recomandă reducerea dozei iniţiale de
capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi. De asemnea, consultaţi recomandările privind ajustarea
dozelor în terapia asociată din Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină.
Durata tratamentului
Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când progresia bolii este evidentă sau până când
toxicitatea devine inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: În monoterapie: Dozele iniţiale recomandate de Campto sunt
stabilite în funcţie de valorile concentraţiei plasmatice a bilirubinei (până la de 3 ori limita superioară a
3
normalului la pacienţi cu indice de performanţă ≤ 2). La această categorie de pacienţi cu
hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este scăzut
(vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice), crescând riscul de hematotoxicitate. Prin urmare la această
categorie de pacienţi se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei de până la 1,5 ori limita superioară a
normalului, doza recomandată de Campto este de 350 mg/m2.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei cuprinsă între 1,5 şi 3 ori limita
superioară a normalului, doza recomandată de Campto este de 200 mg/m2.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei mai mare de 3 ori ca limita superioară
a normalului, administrarea Campto este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii şi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea Campto în asociere cu alte citostatice la
pacienţi cu disfuncţie hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă renală: Deoarece la această categorie de pacienţi nu au fost efectuate studii
clinice, nu se recomandă administrarea Campto la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4
Precauţii şi atenţionări speciale pentru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăti farmacocinetice).
Pacienţi vârstnici: Nu s-au efectuat studii de farmaco-cinetică la această categorie de pacienţi. Se
recomandă alegerea cu prudenţă a dozelor ca urmare a frecvenţei crescute a deteriorării funcţiilor
biologice datorate vârstei şi monitorizarea mai frecventă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4 Precauţii şi
atenţionări speciale pentru utilizare).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la irinotecan sau la oricare dintre excipienţi;
- boală inflamatorie cronică intestinală şi /sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare) ;
- antecedente de reacţii de hipersensibilitate la clorhidrat de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre
excipienţii medicamentului ;
- alăptare (vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare) ;
- valori ale bilirubinei plasmatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a normalului (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) ;
- insuficienţă medulară severă ;
- indice de performanţă individuală OMS > 2 ;
- utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Campto trebuie să se utilizeze numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor
antineoplazice şi trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor specialişti, cu experienţă în
tratamentul antineoplazic.
Datorită naturii şi incidenţei reacţiilor adverse, Campto va fi prescris numai în următoarele cazuri,
după atenta evaluare a raportului beneficiu aşteptat/risc potenţial:
- la pacienţi cu un factor de risc, mai ales cei cu status de performanţă OMS = 2.
- în puţinele cazuri în care se presupune că pacienţii nu urmează recomandările privitoare la atitudinea
faţă de reacţiile adverse (necesitatea unui tratament antidiareic imediat şi prelungit, asociat cu ingestia
unor cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă
supravegherea atentă, în spital.
Când Campto este utilizat în monoterapie, este în general administrat repetat la fiecare 3 săptămâni.
Totuşi, schema de administrare săptămânală (vezi pct. 5 Proprietăţi farmacologice) poate fi luată în
considerare la pacienţii la care este necesară o monitorizare mai atentă sau care prezintă riscul apariţiei
neutropeniei severe.
4
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la riscul apariţiei diareei tardive, la mai mult de 24 ore după
administrarea de Campto sau oricând înaintea următorului ciclu de administrare. În cazul
monoterapiei, timpul mediu de la administrarea perfuziei de Campto până la apariţia primului scaun
lichid este de 5 zile. Pacienţii trebuie să informeze imediat medicul cu privire la apariţia acestuia şi să
înceapă imediat tratamentul corespunzător.
Pacienţii care prezintă risc crescut de apariţie a diareei sunt aceia cărora li s-a administrat anterior
radioterapie în zona abdominală/a bazinului, cei care prezintă hiperleucocitoză la începerea
tratamentului, cei cu indice de performanţă individuală ≥ 2 şi cei de sex feminin. Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, mai ales în cazul pacienţilor cu neutropenie
concomitentă.
Imediat după apariţia primului scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să consume volume mari de
lichide care conţin electroliţi şi trebuie instituit imediat tratament antidiareic adecvat. Tratamentul
antidiareic va fi recomandat de către specialiştii din unitatea sanitară în care s-a administrat Campto.
După externare, pacienţii trebuie să-si procure medicamentele prescrise, astfel încât să poată trata
diareea, de îndată ce aceasta apare. În plus, ei trebuie să informeze medicul sau specialiştii din
departamentul în care s-a administrat Campto, când/dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în prezent constă în doze mari de loperamidă (4 mg administrate
iniţial, urmate de 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul
scaun lichid şi nu trebuie modificat. În niciun caz loperamida nu trebuie să fie utilizată în aceste doze
mai mult de 48 de ore consecutiv, datorită riscului de ileus paralitic, dar nici mai puţin de 12 ore.
Suplimentar faţă de tratamentul antidiareic se va institui tratament preventiv cu antibiotic cu spectru
larg atunci când diareea este însoţită de neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm3).
În plus faţă de antibioterapie, pentru tratarea diareei se recomandă spitalizarea în următoarele situaţii:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (necesitând hidratare intravenoasă),
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată preventiv, chiar şi la pacienţii care au prezentat diaree tardivă la
ciclurile anterioare de tratament.
În cazul pacienţilor care au prezentat diaree severă se recomandă reducerea dozelor la seriile
următoare de tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
Tulburări hematologice
În timpul tratamentului cu Campto se recomandă monitorizarea saptămânală a hemoleucogramei.
Pacienţii trebuie să fie constienţi de riscul apariţiei neutropeniei şi de semnificaţia febrei. Neutropenia
febrilă (temperatură > 38°C şi numărul neutrofilelor < 1000 celule/mm3) trebuie tratată de urgenţă în
spital cu antibiotice cu spectru larg, administrate intravenos.
În cazul pacienţilor la care se manifestă evenimente hematologice severe se recomandă reducerea
dozei la administrările ulterioare (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
În cazul pacienţilor cu diaree severă există un risc crescut de apariţie a infecţiilor şi a toxicităţii
hematologice. În cazul pacienţilor cu diaree severă se recomandă efectuarea hemoleucogramei
complete.
5
Tulburări hepatice
La începutul tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste funcţionale
hepatice.
Hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal la pacienţii cu concentraţia plasmatică a bilirubinei
cuprinsă între de 1,5 şi 3 ori limita superioară a normalului datorită scăderii clearance-ului
irinotecanului (Vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacocinetice) şi creşterii riscului de hematotoxicitate la
această categorie de pacienţi. În cazul pacienţilor cu concentraţia plasmatică a bilirubinei > 3 ori limita
superioară a normalului, vezi pct. 4.3 Contraindicaţii.
Greaţă şi vărsături
Se recomandă administrarea preventivă de medicamente antiemetice înaintea fiecărei administrări de
Campto. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii cu vărsături asociate diareei tardive
trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru instituirea tratamentului adecvat.
Sindromul colinergic acut
În cazul în care apare sindromul colinergic acut (manifestat cu diaree precoce şi alte semne şi
simptome precum diaforeză, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie) trebuie
administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu excepţia cazurilor ce au contraindicaţie clinică
(vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
În cazul pacienţilor cu astm bronşic se recomandă precauţie. În cazul pacienţilor care au manifestat
sindrom colinergic acut şi sever se recomandă administrarea preventivă a sulfatului de atropină la
următoarele administrări de Campto.
Tulburări respiratorii
Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în cursul
tratamentului cu irinotecan. Pneumonia interstiţială poate avea caracter letal. Posibilii factori de risc
asociaţi cu dezvoltarea pneumopatiei interstiţiale includ utilizarea de medicamente pneumotoxice,
radioterapia şi factorii de stimulare ai coloniilor. Pacienţii care prezintă factori de risc, trebuie atent
monitorizaţi în ceea ce priveşte simptomele respiratorii, atât înaintea iniţierii cât şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Deşi irinotecan nu este cunoscut ca o substanţă vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a evita
extravazarea, precum şi urmărirea apariţiei semnelor de inflamaţie la locul injectării. Dacă apare
extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării şi aplicarea locală de gheaţă.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, datorită frecvenţei mai mari a funcţiilor biologice diminuate, în mod special a
funcţiei hepatice, stabilirea dozei de Campto trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare).
Boală inflamatorie intestinală cronică şi /sau obstrucţie intestinală
Campto nu trebuie administrat până la rezolvarea obstrucţiei intestinale (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Pacienţi cu disfuncţie renală
Nu au fost efectuate studii la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare
şi pct. 5.1 Proprietăţi farmacocinetice).
6
Tulburări cardiace
Au fost raportate evenimente miocardice ischemice în urma tratamentului cu irinotecan, predominant
la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni cardiace
sau care au urmat tratament anterior cu medicamente chimioterapice citotoxice (Vezi pct. 4.8 Reacţii
adverse).
Prin urmare, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate măsuri
pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc asupra cărora se poate acţiona (de
exemplu fumatul, hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia).
Efecte imunosupresive/creşterea susceptibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate la pacienţi imunodeprimaţi prin
chimioterapie cu medicamente incluzând irinotecan poate fi urmată de infecţii severe sau chiar fatale.
Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţi trataţi cu irinotecan. Vaccinurile cu tulpini
moarte sau inactivate pot fi administrate; răspunsul imunologic la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Deoarece acest medicament conţine sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Trebuie folosite măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni de la
terminarea tratamentului.
Administrarea concomitentă de irinotecan şi inhibitori puternici (de exemplu: ketoconazol) sau
inductori puternici (de exemplu: rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, preparate pe bază
de sunătoare) ai izoenzoimei CYP3A4 ai citocromului P450 poate afecta metabolismul irinotecanului
şi prin urmare trebuie evitată (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte
interacţiuni).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunea dintre irinotecan şi blocanţii neuromusculari nu poate fi exclusă. Deoarece Campto are
activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi efectele
blocante neuromusculare ale suxametonului, iar blocada neuromusculară a medicamentelor
nedepolarizante poate fi antagonizată.
Mai multe studii au arătat că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante
inductoare CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) determină o reducere a
expunerii la irinotecan, SN-38 şi glucuronidul SN-38 şi reducerea efectelor farmacodinamice. Efectul
unor astfel de medicamente anticonvulsivante a fost reflectat prin scăderea ASC a SN-38 şi SN-38G
cu 50% sau mai mult. Suplimentar faţă de efectul inductor asupra enzimelor 3A ale citocromului P450,
intensificarea glucuronidării şi a excreţiei biliare pot juca un rol în reducerea expunerii la irinotecan şi
la metaboliţii săi.
Un studiu a arătat faptul că administrarea concomitentă de ketoconazol a determinat reducerea ASC a
APC cu 87% şi creşterea ASC a SN-38 cu 109%, comparativ cu irinotecanul administrat singur.
Administrarea concomitentă de medicamente cunoscute pentru faptul că inhibă (de exemplu:
ketoconazol) sau induc (de exemplu: rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină)
metabolizarea medicamentelor pe calea izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie făcută cu
prudenţă. Administrarea concomitentă de irinotecan şi medicamente inhibitoare/inductoare la nivelul
acestei căi metabolice poate afecta metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
7
Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în care s-au administrat concomitent irinotecan
350 mg/m2 şi un preparat pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg, s-a observat o
scădere cu 42% a concentraţiei plasmatice a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului.
Preparatele pe bază de sunătoarea scad concentraţia plasmatică a SN-38. Prin urmare, preparatele pe
bază de sunătoare nu trebuie administrate împreună cu irinotecanul (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Administrarea concomitentă a 5-fluorouracil/acid folinic în scheme combinate de tratament nu
modifică proprietăţile farmacocinetice ale irinotecanului.
Sulfatul de atazanavir. Administrarea concomitentă de sulfat de atazanavir, un inhibitor al CYP3A4 şi
UGT1A1, poate determina creşterea expunerii la SN-38, metabolitului activ al irinotecanului. Medicul
trebuie să aibă în vedere acest lucru, atunci când aceste medicamente se administrează concomitent.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită creşterii riscului evenimentelor trombotice în afecţiunile tumorale, este frecventă utilizarea
medicamentelor anticoagulante. Dacă sunt indicate medicamente anticoagulante antagonişti ai
vitaminei K, este necesară creşterea frecvenţei de monitorizare a INR datorită indicelui lor terapeutic
îngust, variabilităţii intra-individuale mari a trombogenicităţii sângelui şi posibilităţii de interacţiune
între anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice anticanceroase.
Utilizarea concomitentă este contraindicată:
- Vaccin împotriva febrei galbene: risc de apariţie a reacţiilor generalizate la vaccin, cu potenţial letal.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată:
- Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene): risc de afecţiuni sistemice,
cu potenţial letal (de exemplu: infecţii). Riscul este mai mare în cazul pacienţilor care prezintă
imunodeprimare preexistentă.
Se recomandă utilizarea vaccinurilor inactivate, în cazul în care acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: Risc de exacerbare a convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de
către medicamentele citotoxice.
Utilizarea concomitentă se poate lua în considerare
- ciclosporină, tacrolimus: imunodeprimare excesivă, cu risc de limfoproliferare
Nu există nicio dovadă că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau
reciproc.
În cadrul unui studiu (AVF2107g), concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la
pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă doar Campto/5FU/AF (125 mg/m2
irinotecan, 500 mg/m2 5-FU şi 20 mg/m2 leucovorină administrate în cicluri repetate de 6 săptămâni,
constând în tratament săptămânal timp de 4 săptămâni, urmat de o perioadă de pauză de 2 săptămâni),
comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentraţiile plasmatice ale SN-38, metabolitul
activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în
fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la
pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă irinotecan/5-FU/AF în asociere cu
bevacizumab comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă doar
irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului redus, nu este clar
dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost
observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareii de grad 3/4 şi leucopeniei, ca evenimente
adverse, în braţul la care s-a administrat bevacizumab. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei
de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab.
8
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab
cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 Doze şi
mod de administrare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind utilizarea irinotecanului la femeile însărcinate. Irinotecan este embriotoxic
şi teratogen la animale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Pe baza datelor obţinute din studiile
la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, această substanţă nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii, mai ales în timpul primului trimestru, decât dacă este absolut necesar.
Femei de vârstă fertilă
Femeile de vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul şi până
la 3 luni după terminarea tratamentului.
Fertilitatea
Nu există date la om privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii. La animale au fost documentate
reacţiile adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii puilor (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă irinotecanul se excretă în laptele uman. La şobolan, irinotecan marcat cu C14 a
fost excretat în lapte. Prin urmare, datorită posibilelor reacţii adverse asupra nou-născuţilor, alăptarea
este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilelor ameţeli şi tulburări de vedere care pot apare în primele
24 de ore de la administrarea irinotecanului şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje
dacă aceste simptome apar (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate în această secţiune se referă la irinotecan. Nu există nicio dovadă că
profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau reciproc. În cazul administrării
asociate cu cetuximab, reacţiile adverse suplimentare raportate au fost acelea anticipate pentru
cetuximab (precum erupţie cutanată acneiformă 88%). Pentru informaţii privind reacţiile adverse ale
asocierii de irinotecan şi cetuximab, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.
Reacţiile adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină în combinaţie cu
irinotecan, suplimentar faţă de cele observate în cazul monoterapiei cu capecitabină sau observate cu
frecvenţă mai mare în cazul asocierii comparativ cu monoterapia cu capecitabină, includ: Reacţii
adverse foarte frecvente, toate gradele: tromboză/embolie; Reacţii adverse frecvente, toate gradele:
reacţii de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct miocardic; Reacţii adverse frecvente, gradul 3 şi
gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale capecitabinei,
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al capecitabinei.
Reacţiile adverse de grad 3 şi grad 4 raportate la pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină în
combinaţie cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar faţă de cele observate în cazul monoterapiei cu
capecitabină sau observate cu frecvenţă mai mare în cazul asocierii comparativ cu monoterapia cu
capecitabină, includ: Reacţii adverse frecvente, gradul 3 şi gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie,
hipertensiune arterială şi ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind
reacţiile adverse ale capecitabinei şi bevacizumabului, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului al capecitabinei, respectiv al bevacizumabului.
Următoarele reacţii adverse, considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea Campto, au
fost raportate la 765 pacienţi cărora li s-a administrat doză de 350 mg/m2 în monoterapie şi la
9
145 pacienţi cărora li s-a administrat Campto în asociere cu 5 FU/AF la fiecare două săptămâni,
utilizând doză de 180 mg/m2.
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care poate apărea la mai mult de 24 de ore de la administrare) este o toxicitate limitatoare a
dozei de Campto.
În monoterapie:
Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care au urmat indicaţiile pentru tratamentul
diareei. Dintre seriile de tratament evaluabile, în 14% a fost prezentă diarea severă. Timpul mediu
până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea de Campto.
În terapie asociată:
Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care au urmat indicaţiile pentru tratamentul
diareei. Dintre ciclurile de tratament evaluabile, 3,9% prezintă diaree severă.
Au fost raportate cazuri rare de colită pseudomembranoasă, dintre care unul a fost documentat din
punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii cărora li s-au administrat
antiemetice.
În terapie asociată:
A fost observată o incidenţă mai mică a greţurilor şi vărsăturilor (2,1%, respectiv 2,8% dintre
pacienţi).
Deshidratare
Au fost raportate episoade de deshidratare, asociate frecvent cu diareea şi/sau vărsăturile.
Au fost observate cazuri sporadice de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă
cardiovasculară la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare, asociate cu diaree şi/sau
vărsături.
Alte tulburări gastro-intestinale
A fost observată constipaţie legată de administrarea de Campto şi/sau loperamidă:
în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Au fost raportate cazuri sporadice de obstrucţie intestinală, ileus paralitic sau hemoragii gastro-
intestinale şi cazuri rare de colită, inclusiv tiflită, colită ischemică şi ulcerativă. Au fost raportate şi
cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte reacţii adverse uşoare includ anorexie, durere abdominală şi
mucozită. Cazuri rare de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul
cu irinotecan.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este o reacţie adversă limitatoare de doză. Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost
cumulativă; timpul mediu până la atingerea limitei inferioare a fost de 8 zile, indiferent dacă s-a
utilizat monoterapia sau polichimioterapia.
În monoterapie:
Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile <
500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienţi. Dintre seriile de tratament evaluabile, în 18% a fost raporat
un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând 7,6% cu număr de neutrofile
< 500 celule/mm3.
Remisiunea totală s-a realizat, în general, în 22 de zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre seriile de tratament.
10
Infecţii au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre seriile de tratament) şi au fost
asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre seriile de tratament),
2 cazuri fiind letale.
Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienţi (8% cu hemoglobină < 8 g/dl şi 0,9% cu
hemoglobină < 6,5 g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi în 1,8% dintre
seriile de tratament, cu număr de trombocite < 50.000 celule/mm3 în 0,9% dintre cazuri şi în 0,2%
dintre seriile de tratament.
Remisiunea totală s-a realizat la majoritatea pacienţilor în 22 de zile.
În terapia asociată:
Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile
< 500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienţi.
Dintre seriile de tratament evaluabile, în 67,3% a fost raportat un număr de neutrofile mai mic de
1000 celule/mm3, incluzând 2,7% cu număr de neutrofile < 500 celule/mm3.
Remisiunea totală s-a realizat, în general, în 7-8 zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre seriile de tratament.
Infecţii au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre seriile de tratament) şi au fost
asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre seriile de tratament),
1 caz fiind letal.
Anemia a fost raportată la aproximativ 97,2% dintre pacienţi (2,1% cu hemoglobină < 8 g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi în 21,8% dintre
ciclurile de tratament.
Nu au fost observate cazuri de trombocitopenie severă (număr de trombocite < 50.000 celule/mm3).
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu
anticorpi antitrombocitari.
Infecţii şi infestări
La pacienţii care au prezentat sepsis au fost observate cazuri sporadice de insuficienţă renală,
hipotensiune arterială sau insuficienţă cardiovasculară.
Tulburări generale şi la nivelul locul de administrare
Sindrom colinergic acut
A fost observat sindrom colinergic acut tranzitoriu sever la 9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
monoterapie şi la 1,4% dintre pacianţii cărora li s-a administrat tratament asociat. Simptomele
principale au fost diaree precoce şi alte simptome, precum durere abdominală, conjunctivită, rinită,
hipotensiune arterială, vasodilataţie, diaforeză, frisoane, stare generală de rău, ameţeală, tulburări de
vedere, mioză, lăcrimare excesivă şi hipersalivaţie, care au apărut în timpul sau în interval de 24 de ore
de la administrarea perfuziei de Campto. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie şi la
6,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu Campto nu a
fost clar stabilită. Febră în absenţa infecţiei şi fără a fi însoţită de neutropenie severă a fost raportată la
12% dintre pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat terapie asociată.
Au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare, cu frecvenţă mică.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de hipertensiune arterială în timpul sau după administrarea perfuziei.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în cursul
tratamentului cu irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, precum dispneea (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia a fost raportată foarte frecvent şi a fost reversibilă. Au fost raportate reacţii cutanate uşoare,
deşi mai puţin frecvente.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate mai puţin frecvent reacţii alergice uşoare şi cazuri rare de reacţii
anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate reacţii adverse cu apariţie precoce, cum sunt contracturile sau crampele musculare şi
parestezia.
Investigaţii diagnostice
În cazul monoterapiei s-a raportat creşterea tranzitorie, uşoară până la moderată a concentraţiei
plasmatice a transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi 1,8% dintre pacienţi,
în absenţa progresiei metastazelor hepatice.
Creşterea tranzitorie, uşoară până la moderată a concentraţiei plasmatice a creatininei a fost raportată
la 7,3% dintre pacienţi.
În cazul tratamentului asociat s-a raportat creşterea tranzitorie (gradul 1 şi 2) a concentraţiei
plasmatice a AST şi ALT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10%
dintre pacienţi, în absenţa progresiei metastazelor hepatice. Cazuri tranzitorii de gradul 3 au fost
observate la 0%, 0%, 0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu a fost raportat niciun caz de gradul 4.
Foarte rar s-a raportat creşterea tranzitorie a amilazemiei şi/sau lipazemiei.
Au fost raportate cazuri rare de hiponatriemie şi hipopotasemie datorate cel mai probabil diareei şi
vărsăturilor.
Tulburări ale sistemului nervos
După punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar tulburări tranzitorii de vorbire asociate cu
administrarea perfuziilor de Campto.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât doza terapeutică
recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia
severă şi diareea severă. Pentru a preveni deshidratarea datorată diareei şi pentru tratarea oricărei
complicaţii infecţioase, se va institui tratament de susţinere intensiv. Nu se cunoaşte un antidot pentru
Campto.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Alte antineoplazice
Cod ATC: L01X X19
Date experimentale
Irinotecan este un derivat semisintetic al camptotecinei. Clorhidratul de irinotecan este un agent
antineoplazic cu acţiune inhibitoare specifică asupra topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este
metabolizat de către carboxiesterază la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ ca irinotecanul asupra
topoizomerazei I purificate şi mai puternic citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor linii celulare
tumorale umane şi de rozătoare.
Citotoxicitatea irinotecanului se datorează inhibării complexului topoizomerază I-ADN de către
irinotecan sau SN-38, care induce leziuni la nivelul ADN-ul pe o singură direcţie şi blochează furca de
replicare a ADN. S-a demonstrat că efectul citotoxic este dependent de timp şi este specific fazei S.
12
In vitro s-a demonstrat că irinetecan şi SN-38 nu sunt recunoscute semnificativ de glicoproteina P
multirezistentă la medicamente şi manifestă efect citotoxic asupra liniilor celulare rezistente la
doxorubicină şi vinblastină. In vivo, irinotecan prezintă activitate antitunorală largă asupra modelelor
tumorale de rozătoare (adenocarcinomul ductal pancreatic P03, adenocarcinomul mamar MA16/C,
adenocarcinoamele de colon C38 şi C51) şi asupra xenografelor umane (adenocarcinom de colon Co-
4, adenocarcinomul mamar Mx-1, adenocarcinoamele gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecan este de
asemenea active şi asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P multirezistentă la medicamente
(leucemia P388 rezistentă la vincristină şi doxorubicină).
Pe lângă efectul antitumoral, cel mai relevant efect farmacologic al Campto este cel de inhibare a
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În terapie asociată pentru tratamentul carcinomului colo-rectal metastazat
În terapie asociată cu acid folinic şi 5 fluorouracil
Un studiu de fază III a fost efectuat la 385 pacienţi cu cancer colo-rectal fără tratament anterior, la care
s-a utilizat fie schema de administrare la fiecare 2 săptămâni, (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare), fie schema de administrare săptămânală. În schema de administrare la fiecare 2
săptămâni, în ziua 1, administrarrea de Campto în doze de 180 mg/m² la fiecare 2 săptămâni este
urmată de administrare de acidul folinic în perfuzie (200 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de
2 ore) şi de 5-fluorouracil (400 mg/m² în injecţie intravenoasă, urmată de 600 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durată de 22 de ore). În ziua 2 s-au administrat acid folinic şi 5-fluorouracil în aceleaşi
doze şi scheme de tratament. În schema săptămânală, administrarea de Campto în doză de 80 mg/m²
este urmată de perfuzie cu acid folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 2 ore) şi apoi
de 5-fluorouracil (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 24 de ore) timp de 6 săptămâni.
În studiul de terapie asociată în care s-au utilizat cele două scheme de administrare descrise mai sus,
eficacitatea Campto a fost evaluată la 198 pacienţi trataţi:
13
Tratament asociat
(n=198)
Schemă săptămânală
(n=50)
Schemă la fiecare 2
săptămâni
(n=148)
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Rata de răspuns
(%)
40,8 *
23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
valoarea p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Valoarea
mediană a
timpului până la
progresie a bolii
(luni)
6,7
4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediană
de răspuns (luni)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS p=0,043 NS
Durata mediană
de răspuns şi
stabilizare (luni)
8,6
6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p p<0,001 NS p=0,003
Valoarea
mediană a
timpului până la
eşecul
tratamentului
(luni)
5,3
3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valoarea p p=0,0014 NS p<0,001
Durata mediană
de supravieţuire
(luni)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p p=0,028 NS p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
AF: acid folinic
NS: Nesemnificativ
*: Conform analizei populaţiei din protocol
În schema de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4%, la pacienţii trataţi cu
Campto în asociere cu 5FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi doar cu 5FU/FA. Incidenţa neutropeniei
severe (număr de neutrofile <500/mm3) a fost de 5,8% la pacienţii trataţi cu Campto în asociere cu
5FU/AF şi de 2,4% la pacienţii trataţi doar cu 5FU/FA.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu Campto în asociere cu 5FU/AF comparativ cu grupul tratat
doar 5FU/FA (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III, prin utilizarea chestionarului EORTC QLQ-
C30. Timpul de deteriorare definitivă a apărut, în mod constant, mai târziu în grupul de tratament cu
Campto. Starea de sănătate globală/ calitatea vieţii a fost uşor mai bună în grupul la care s-a
administrat Campto în tratament asociat, deşi nu în mod semnificativ, demonstrând că eficacitatea
Campto administrat în asociere poate fi atinsă fără a fi afectată calitatea vieţii.
În asociere cu bevacizumab
Un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu
bevacizumab în asociere cu irinotecan/5-FU/AF, ca tratament de primă linie al carcinomului
metastatic de colon sau rect (studiul AVF 2107g). Adăugarea de bevacizumab la asocierea de
irinotecan/5-FU/AF a dus la o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic,
14
măsurat prin creşterea supravieţuirii globale, a fost observat la toate subgrupurile prestabilite de
pacienţi, incluzându-le pe acelea definite de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii
primare, număr de organe implicate şi durata bolii metastatice. A se lua în considerare şi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Datele de eficacitate rezultate din studiul AVF 2107g
sunt sintetizate în tabelul de mai jos:
Braţ 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo
Braţ 2
Irinotecan/5-FU/AF/bevacizumaba
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Durată mediană (luni) 15,6 20,3
Interval Încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,66
Valoare p 0,00004
Supravieţuire fără
progresie a bolii
Durată mediană (luni) 6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
Valoare p <0,0001
Rată totală de răspuns (%)
Rată (%) 34,8 44,8
IÎ 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoare p 0,0036
Durată de răspuns (luni)
Durată mediană (luni) 7,1 10,4
Procent la 25 - 75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control
În terapie asociată cu cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, efectuat la pacienţi cu cancer colorectal metastatic care nu
au primit anterior tratament pentru boala metastatică, a comparat asocierea cetuximab şi irinotecan
plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) în perfuzie (599 pacienţi), cu aceeaşi chimioterapie
administrată în monoterapie (599 pacienţi). Procentul pacienţilor cu tumori cu genă KRAS de tip
sălbatic în cadrul populaţiei de pacienţi la care s-a evaluat statusul genei KRAS a fost de 64%.
Datele privind eficacitatea, obţinute în acest studiu, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Populaţie globală Populaţie cu genă KRAS de tip
sălbatic
Variabilă statistică
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
RRO
% (95%IÎ) 46,9 (42,9,
51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
valoare p 0,0038 0,0025
TSFPB
Rata de risc (95% IÎ) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
valoare p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/AF în perfuzie, RRO = rata de răspuns
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), TSFPB = timp de supravieţuire fără progresia bolii
În terapie asociată cu capecitabină
15
Datele din studiul clinic (CAIRO) de fază III, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabină, cu
o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu
irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. Au fost
randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament
asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu (1250 mg/m2 de două ori
pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia
a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatin (130
mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2
de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de
linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatin (130
mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni.
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru
tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi
pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002).
Datele provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabină cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni,
administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul
de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. 115 pacienţi au fost repartizaţi prin
randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi
bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în
ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30
până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu
oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni,
urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2
ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata
de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresie la 6 luni,
în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab), comparativ cu
74% (XELOX plus bevacizumab). Rata generală de răspuns (răspuns complet plus răspuns parţial) a
fost de 45% (XELOX plus bevacizumab), comparativ cu 47% (XELIRI plus bevacizumab).
În monoterapie pentru tratamentul de linia a doua al carcinomului colo-rectal metastazat:
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 pacienţi cu cancer colo-rectal
metastazat la care tratamentul anterior cu 5-FU a eşuat, utilizând schema de administrare la fiecare
3 săptămâni. Eficacitatea Campto a fost evaluată la 765 pacienţi cu progresie documentată a bolii sub
5-FU la intrarea în studiu.
Faza III
Campto versus tratament de susţinere Campto versus 5FU
CAMPTO
n=183
Tratament
de susţinere
n=90
valoare p
Campto
n=127
5FU
n=129
valoare p
Rata de
supravieţuire fără
progresia bolii
la 6 luni (%)
NA
NA
33,5 *
26,7
p=0,03
Rata de
supravieţuire la12
luni (%)
36,2 *
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Timpul median de
supravieţuire
(luni)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: Nu este cazul
16
*: Diferenţă semnificativă statistic
În cadrul studiilor de fază II, realizate la 455 pacienţi utilizând schema de administrare la fiecare 3
săptămâni, rata de supravieţuire fără progresia bolii la 6 luni a fost 30% iar supravieţuirea mediană a
fost 9 luni. Timpul median până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.
Suplimentar a fost realizat un studiu de fază II non-comparativ la 304 pacienţi cărora li s-a administrat
schema săptămânală în doze de 125 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 90 minute timp de 4
săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni de pauză. În aceste studii, timpul median până la
progresia bolii a fost de 17 săptămâni iar supravieţuirea mediană a fost 10 luni. Un profil de siguranţă
similar a fost observat în cazul schemei săptămânale de administrare, la 193 pacienţi, cu doze iniţiale
de 125 mg/m², comparativ cu schema de administrare la fiecare 3 săptămâni. Timpul mediu până la
instalarea primului scaun lichid a fost de 11 zile.
În asociere cu cetuximab după eşecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice.
Tratamentul asociat s-a administrat la un total de 356 pacienţi cu cancer colo-rectal metastazat care
exprimă RFCE şi care nu au avut răspuns therapeutic la terapia anterioară incluzând irinotecan, şi care
au prezentat un status de performanţă Karnofsky de minimum 60, dar din care majoritatea au prezentat
un status de performanţă Karnofsky ≥ 80.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab and irinotecan (218
pacienţi) cu monoterapia pe bază de cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ a investigat terapia asociată la 138 pacienţi.
Datele privind eficacitatea, obţinute în aceste studii, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Studiu N RRO RCB TSFPB (luni) TTS (luni)
n (%) 95% iÎ n (%) 95% IÎ Median 95%
IÎ
Median 95% IÎ
Cetuximab+
irinotecan
EMR 62 202-
007
218 50
(22,9)
17,5,
29,1
121
(55,5)
48,6,
62,2
4,1 2,8,
4,3
8,6 7,6, 9,6
IMCLCP02-
9923
138 21
(15,2)
9,7,
22,3
84
(60,9)
52,2,
69,1
2,9 2,6,
4,1
8,4 7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-
007
111 12
(10,8)
5,7,
18,1
36
(32,4)
23,9,
42,0
1,5 1,4,
2,0
6,9 5,6, 9,1
IÎ= interval încredere, RCB= rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, parţial sau stabilizaţi
pentru cel puţin 6 săptămâni), RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau
parţial), TTS = timpul total de supravieţuire, TSFPB = timp de supravieţuire fără progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab şi irinotecan a fost superioară faţă de monoterapia cu cetuximab în
ceea ce priveşte rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) şi timpul de
supravieţuire fără progresia bolii (TSFPB). În studiul randomizat nu s-a demonstrate niciun efect
asupra supravieţuirii globale (rată de risc 0,91, p=0,48).
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea majorităţii efectelor toxice legate de Campto (de exemplu leuconeutropenie şi diaree) sunt
legate de expunerea (ASC) la medicament şi la metabolotitul SN-38. În cazul monoterapiei s-au
observat corelaţii semnificative între toxicitatea hematologică (leucopenie şi număr de neutrofile la
limita inferioară) sau intensitatea diareei şi valorile ASC atât a irinotecan, cât şi a metabolitului SN-38.
17
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a
SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la glucuronidul SN-38 (SN-38G), inactiv. Gena UGT1A1
prezintă polimorfism înalt, determinând variabilitate inter-individuală mare a capacităţii de
metabolizare. O anumită variantă a genei UGT1A1 cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28
cuprinde un polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale
în expresia UGT1A1 (precum sindromul Crigler-Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activitate
scăzută a acestei enzime. Date de meta-analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler-Najjar
(tipurile 1 şi 2) sau pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc
mărit de toxicitate hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate
sau mari (>150 mg/m2). Nu s-a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată
de irinotecan.
În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele iniţiale
recomandate de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru efectele toxice
hematologice. În cazul pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente
anterioare, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s-a stabilit exact cu
cât trebuie să se reducă doza iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale
dozei trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare şi 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a
analizei genotipului UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de fază I desfăşurat la 60 de pacienţi trataţi cu o schema de administrare a unei perfuzii
intravenoase cu durata de 30 de minute, în doză de 100 până la 750 mg/m², la intervale de trei
săptămâni, irinotecan a demonstrat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a
clearance-ul plasmatic a fost de 15 l/oră şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) a
fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de
12 de minute, în cea de a doua fază de 2,5 ore, iar în faza finală a fost de 14,2 ore. SN-38 a arătat un
profil de eliminare bifazic, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,8 ore. La sfârşitul perfuziei, la doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime ale irinotecanului şi ale SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv de 56 ng/ml, iar aria
de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) medie a fost de 34 μg·x oră/ml, respectiv 451 ng x
oră/ml. În general, pentru SN-38 s-a observat o variabilitatea interindividuală mare a parametrilor
farmacocinetici.
O analiză populaţională a farmacocineticii irinotecanului a fost efectuată la 148 pacienţi cu cancer
colorectal metastatic, trataţi cu diferite scheme de administrare şi la doze diferite, în studii clinice de
fază II. Parametrii farmacocinetici estimaţi cu un model tricompartimental au fost similari cu cei
observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38
creşte proporţional cu doza administrată de CPT-11; farmacocinetica lor este independentă de numărul
de cicluri anterioare de tratament sau de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a irinotecanului şi a SN-38 a fost de aproximativ 65%,
respectiv 95%.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14-C au arătat că mai
mult de 50% dintr-o doză de irinotecan administrată intravenos se elimină sub formă nemodificată,
33% se elimină, în principal prin bilă, în materiile fecale şi 22% prin urină.
Există două căi metabolice, fiecare pentru cel puţin 12% din doză:
• Hidroliză mediată de către carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 se elimină în principal
prin glucuronoconjugare şi ulterior, se elimină prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din
doza de irinotecan). Este posibil ca SN-38-glucuronoconjugatul să se hidrolizeze, ulterior, în intestin.
18
• Oxidarea iniţiată de către enzimele CYP3A a citocromului P450, care determină deschiderea inelului
piperidinic, cu formarea acidului aminopentanoic (APC) şi a derivatului aminic primar (NPC) (vezi
pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
În plasmă, componenta majoritară este irinotecanul nemodificat, urmată de APC, SN-38-
glucuronoconjugat şi SN-38. Doar SN-38 are efect semnificativ citotoxic.
Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40% la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi,
administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m2 determină expuneri la medicament comparabile
cu cele observate la administrarea unei doze de 350 mg/m2 la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie
hepatică în parametrii normali.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 s-au dovedit a fi mutagene in vitro, la testul aberaţiilor cromozomiale pe celulele
CHO, precum şi la testul in vivo cu micronuclei la şoarece.
Cu toate acestea, ele s-au dovedit a fi lipsite de orice potenţial mutagen la testul Ames.
La şobolanii trataţi o dată pe săptămână, pe parcursul a 13 săptămâni, cu o doză maximă de 150 mg/m2
(mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, în
decurs de 91 de săptămâni de la terminarea terapiei.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze unice şi de doze repetate au fost efectuate la şoareci,
şobolani şi câini. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoetic şi
limfatic. La câine, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. Alopecia a fost, de asemenea, observată la câine.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Funcţia de reproducere
Irinotecanul a avut efecte teratogene la şobolan şi iepure, la doze mai mari decât cele mai mici doze
terapeutice la om. La şobolan s-a observat o scădere a fertilităţii la puii anomalii externe, născuţi din
animale tratate. Acest lucru nu a fost observat la puii cu morfologie normală. La femeile gestante de
şobolan s-a observat o scădere a greutăţii placentei şi la pui, o scădere a viabilităţii fetale şi o creştere a
anomaliilor comportamentale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol, acid lactic, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca cu alte medicamente în acelaşi recipient.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia perfuzabilă se va utiliza imediat după reconstituire deoarece nu conţine substanţe anti-
bacteriene. Dacă reconstituirea şi diluţia se efectuează în condiţii strict aseptice (de ex. într-o hotă cu
flux laminar), soluţia poate fi utilizată în decurs de 12 ore dacă este păstrată la temperatura camerei,
sau în decurs de 24 de ore dacă este păstrată la frigider la o temperatură de 2-8ºC (incluzând şi durata
perfuziei).
19
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu teflon în interior,
conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din propilenă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic, conţinând 5 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din propilenă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic, conţinând 15 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Preparare
Irinotecanul trebuie diluat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză 5% (de preferat) sau cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală variind între 0,12 mg/ml şi 2,8 mg/ml.
Manipulare
Ca şi în cazul altor agenţi citotoxici, irinotecanul trebuie utilizat cu extremă prudenţă; sunt necesare şi
de extremă importanţă mânuşile, măştile şi hainele de protecţie. Se impune evitarea contactului cu
tegumentul şi/sau cu mucoasele. Dacă irinotecanul vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi
energic cu apă şi săpun. Dacă soluţia de irinotecan vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu
multă apă.
Înaintea utilizării, produsele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru prezenţa
de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia se
examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia
cu soluţia din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PFIZER EUROPE MA EEIG
Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6230/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII REAUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CAMPTO 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg.
Excipient: sorbitol.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Campto este indicat în tratamentul cancerului colo-rectal avansat:
în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii netrataţi chimioterapeutic anterior;
în monoterapie, la pacienţii trataţi anterior cu 5-fluorouracil şi la care nu s-a obţinut răspuns
terapeutic.
Campto în combinaţie cu cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor cu cancer colo-rectal
metastazat care prezintă gena KRAS non-mutantă şi care exprimă receptori pentru factorul de creştere
epidermal (RFCE) netrataţi chimioterapeutic anterior sau la care tratamentul anterior cu asocieri
polichimioterapice incluzând irinotecan, a eşuat.
Campto în asociere cu 5 fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă
linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
Campto în asociere cu capecitabină, în asociere sau nu cu bevacizumab este indicat ca tratament de
primă linie la pacienţii cu carcinom colo-rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Campto este destinat numai adulţilor. Se administrează după diluare, în perfuzie intravenoasă, într-o
venă periferică sau centrală.
Doze recomandate:
În monoterapie (pacienţi trataţi anterior):
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 350 mg/m² suprafaţă corporală, administrată în
perfuzie intravenoasă în decurs de 30-90 minute, la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 6.6 Precauţii
speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare şi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare).
În asociere cu alte citostatice (pacienţi anterior netrataţi):
2
Siguranţa şi eficacitatea Campto au fost evaluate în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic
(AF) în următoarea schemă de administrare:
Schema de administrare Campto în asociere cu 5-FU/AF la fiecare 2 săptămâni
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 180 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă în
decurs de 30-90 minute, urmată de perfuzia intravenoasă cu 5 fluorouracil şi acid folinic, repetat la
fiecare două săptămâni..
Pentru dozele şi modul de administrare al cetuximab, se recomandă a se citi Rezumatul
caracteristicilor produsului al acestuia.
În general se utilizează aceleaşi doze de irinotecan administrate în ultimele cicluri anterioare de
tratament. Perfuzia de irinotecan nu trebuie administrată mai devreme de 1 oră de la sfârsitul perfuziei
de cetuximab.
Pentru dozele şi modul de administrare al bevazucimab, consultaţi Rezumatul caracteristicilor
produsului al acestuia.
În cazul asocierii cu capecitabină, pentru dozele recomandate şi modul de administrare, vezi pct. 5.1
Proprietăţi farmacodinamice şi consultaţi secţiunile corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor
produsului capecitabină.
Ajustarea dozelor
Administrarea Campto se va face numai după revenirea gradului tuturor reacţiilor adverse [conform
National Cancer Institute Comon Toxicity Criteria (NCI CTC)] la valori acceptabile (0-1) şi după
dispariţia completă a diareei determinată de tratament.
În cazul readministrării, dozele de Campto şi când este cazul şi de 5-fluorouracil vor fi reduse în
conformitate cu cele mai grave reacţii adverse observate la administrarea anterioară. Tratamentul va fi
amânat cu 1-2 săptămâni pentru a permite remisiunea completă a toxicităţii determinate de
medicament.
Se recomandă reducerea cu 15-20% a dozei de Campto şi /sau 5-FU în următoarele cazuri:
toxicitate hematologică [neutropenie grad 4, netropenie ferbrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră
grad 2-4), trombocitopenie şi lecopenie (grad 4)]
toxicitate de altă natură (grad 3-4)
În cazul asocierii cu cetuximab trebuie urmate recomandările privind ajustarea dozelor din informaţiile
acestui produs.
Se recomandă a se lua în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în cazul
ajustării dozelor de bevacizumab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan/5-FU/AF.
În conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină, în cazul asocierii cu acest
medicament, la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mare, se recomandă reducerea dozei iniţiale de
capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi. De asemnea, consultaţi recomandările privind ajustarea
dozelor în terapia asociată din Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină.
Durata tratamentului
Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când progresia bolii este evidentă sau până când
toxicitatea devine inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: În monoterapie: Dozele iniţiale recomandate de Campto sunt
stabilite în funcţie de valorile concentraţiei plasmatice a bilirubinei (până la de 3 ori limita superioară a
3
normalului la pacienţi cu indice de performanţă ≤ 2). La această categorie de pacienţi cu
hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este scăzut
(vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice), crescând riscul de hematotoxicitate. Prin urmare la această
categorie de pacienţi se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei de până la 1,5 ori limita superioară a
normalului, doza recomandată de Campto este de 350 mg/m2.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei cuprinsă între 1,5 şi 3 ori limita
superioară a normalului, doza recomandată de Campto este de 200 mg/m2.
În cazul pacienţilor cu concentraţie plasmatică a bilirubinei mai mare de 3 ori ca limita superioară
a normalului, administrarea Campto este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii şi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea Campto în asociere cu alte citostatice la
pacienţi cu disfuncţie hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă renală: Deoarece la această categorie de pacienţi nu au fost efectuate studii
clinice, nu se recomandă administrarea Campto la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4
Precauţii şi atenţionări speciale pentru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăti farmacocinetice).
Pacienţi vârstnici: Nu s-au efectuat studii de farmaco-cinetică la această categorie de pacienţi. Se
recomandă alegerea cu prudenţă a dozelor ca urmare a frecvenţei crescute a deteriorării funcţiilor
biologice datorate vârstei şi monitorizarea mai frecventă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4 Precauţii şi
atenţionări speciale pentru utilizare).
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la irinotecan sau la oricare dintre excipienţi;
- boală inflamatorie cronică intestinală şi /sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare) ;
- antecedente de reacţii de hipersensibilitate la clorhidrat de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre
excipienţii medicamentului ;
- alăptare (vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare) ;
- valori ale bilirubinei plasmatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a normalului (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) ;
- insuficienţă medulară severă ;
- indice de performanţă individuală OMS > 2 ;
- utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Campto trebuie să se utilizeze numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor
antineoplazice şi trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor specialişti, cu experienţă în
tratamentul antineoplazic.
Datorită naturii şi incidenţei reacţiilor adverse, Campto va fi prescris numai în următoarele cazuri,
după atenta evaluare a raportului beneficiu aşteptat/risc potenţial:
- la pacienţi cu un factor de risc, mai ales cei cu status de performanţă OMS = 2.
- în puţinele cazuri în care se presupune că pacienţii nu urmează recomandările privitoare la atitudinea
faţă de reacţiile adverse (necesitatea unui tratament antidiareic imediat şi prelungit, asociat cu ingestia
unor cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă
supravegherea atentă, în spital.
Când Campto este utilizat în monoterapie, este în general administrat repetat la fiecare 3 săptămâni.
Totuşi, schema de administrare săptămânală (vezi pct. 5 Proprietăţi farmacologice) poate fi luată în
considerare la pacienţii la care este necesară o monitorizare mai atentă sau care prezintă riscul apariţiei
neutropeniei severe.
4
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la riscul apariţiei diareei tardive, la mai mult de 24 ore după
administrarea de Campto sau oricând înaintea următorului ciclu de administrare. În cazul
monoterapiei, timpul mediu de la administrarea perfuziei de Campto până la apariţia primului scaun
lichid este de 5 zile. Pacienţii trebuie să informeze imediat medicul cu privire la apariţia acestuia şi să
înceapă imediat tratamentul corespunzător.
Pacienţii care prezintă risc crescut de apariţie a diareei sunt aceia cărora li s-a administrat anterior
radioterapie în zona abdominală/a bazinului, cei care prezintă hiperleucocitoză la începerea
tratamentului, cei cu indice de performanţă individuală ≥ 2 şi cei de sex feminin. Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, mai ales în cazul pacienţilor cu neutropenie
concomitentă.
Imediat după apariţia primului scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să consume volume mari de
lichide care conţin electroliţi şi trebuie instituit imediat tratament antidiareic adecvat. Tratamentul
antidiareic va fi recomandat de către specialiştii din unitatea sanitară în care s-a administrat Campto.
După externare, pacienţii trebuie să-si procure medicamentele prescrise, astfel încât să poată trata
diareea, de îndată ce aceasta apare. În plus, ei trebuie să informeze medicul sau specialiştii din
departamentul în care s-a administrat Campto, când/dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în prezent constă în doze mari de loperamidă (4 mg administrate
iniţial, urmate de 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul
scaun lichid şi nu trebuie modificat. În niciun caz loperamida nu trebuie să fie utilizată în aceste doze
mai mult de 48 de ore consecutiv, datorită riscului de ileus paralitic, dar nici mai puţin de 12 ore.
Suplimentar faţă de tratamentul antidiareic se va institui tratament preventiv cu antibiotic cu spectru
larg atunci când diareea este însoţită de neutropenie severă (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm3).
În plus faţă de antibioterapie, pentru tratarea diareei se recomandă spitalizarea în următoarele situaţii:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (necesitând hidratare intravenoasă),
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată preventiv, chiar şi la pacienţii care au prezentat diaree tardivă la
ciclurile anterioare de tratament.
În cazul pacienţilor care au prezentat diaree severă se recomandă reducerea dozelor la seriile
următoare de tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
Tulburări hematologice
În timpul tratamentului cu Campto se recomandă monitorizarea saptămânală a hemoleucogramei.
Pacienţii trebuie să fie constienţi de riscul apariţiei neutropeniei şi de semnificaţia febrei. Neutropenia
febrilă (temperatură > 38°C şi numărul neutrofilelor < 1000 celule/mm3) trebuie tratată de urgenţă în
spital cu antibiotice cu spectru larg, administrate intravenos.
În cazul pacienţilor la care se manifestă evenimente hematologice severe se recomandă reducerea
dozei la administrările ulterioare (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
În cazul pacienţilor cu diaree severă există un risc crescut de apariţie a infecţiilor şi a toxicităţii
hematologice. În cazul pacienţilor cu diaree severă se recomandă efectuarea hemoleucogramei
complete.
5
Tulburări hepatice
La începutul tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste funcţionale
hepatice.
Hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal la pacienţii cu concentraţia plasmatică a bilirubinei
cuprinsă între de 1,5 şi 3 ori limita superioară a normalului datorită scăderii clearance-ului
irinotecanului (Vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacocinetice) şi creşterii riscului de hematotoxicitate la
această categorie de pacienţi. În cazul pacienţilor cu concentraţia plasmatică a bilirubinei > 3 ori limita
superioară a normalului, vezi pct. 4.3 Contraindicaţii.
Greaţă şi vărsături
Se recomandă administrarea preventivă de medicamente antiemetice înaintea fiecărei administrări de
Campto. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii cu vărsături asociate diareei tardive
trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru instituirea tratamentului adecvat.
Sindromul colinergic acut
În cazul în care apare sindromul colinergic acut (manifestat cu diaree precoce şi alte semne şi
simptome precum diaforeză, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie) trebuie
administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu excepţia cazurilor ce au contraindicaţie clinică
(vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
În cazul pacienţilor cu astm bronşic se recomandă precauţie. În cazul pacienţilor care au manifestat
sindrom colinergic acut şi sever se recomandă administrarea preventivă a sulfatului de atropină la
următoarele administrări de Campto.
Tulburări respiratorii
Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în cursul
tratamentului cu irinotecan. Pneumonia interstiţială poate avea caracter letal. Posibilii factori de risc
asociaţi cu dezvoltarea pneumopatiei interstiţiale includ utilizarea de medicamente pneumotoxice,
radioterapia şi factorii de stimulare ai coloniilor. Pacienţii care prezintă factori de risc, trebuie atent
monitorizaţi în ceea ce priveşte simptomele respiratorii, atât înaintea iniţierii cât şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Deşi irinotecan nu este cunoscut ca o substanţă vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a evita
extravazarea, precum şi urmărirea apariţiei semnelor de inflamaţie la locul injectării. Dacă apare
extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării şi aplicarea locală de gheaţă.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, datorită frecvenţei mai mari a funcţiilor biologice diminuate, în mod special a
funcţiei hepatice, stabilirea dozei de Campto trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare).
Boală inflamatorie intestinală cronică şi /sau obstrucţie intestinală
Campto nu trebuie administrat până la rezolvarea obstrucţiei intestinale (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Pacienţi cu disfuncţie renală
Nu au fost efectuate studii la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare
şi pct. 5.1 Proprietăţi farmacocinetice).
6
Tulburări cardiace
Au fost raportate evenimente miocardice ischemice în urma tratamentului cu irinotecan, predominant
la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni cardiace
sau care au urmat tratament anterior cu medicamente chimioterapice citotoxice (Vezi pct. 4.8 Reacţii
adverse).
Prin urmare, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate măsuri
pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc asupra cărora se poate acţiona (de
exemplu fumatul, hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia).
Efecte imunosupresive/creşterea susceptibilităţii la infecţii
Administrarea vaccinurilor vii sau a vaccinurilor vii atenuate la pacienţi imunodeprimaţi prin
chimioterapie cu medicamente incluzând irinotecan poate fi urmată de infecţii severe sau chiar fatale.
Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienţi trataţi cu irinotecan. Vaccinurile cu tulpini
moarte sau inactivate pot fi administrate; răspunsul imunologic la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Altele
Deoarece acest medicament conţine sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Trebuie folosite măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni de la
terminarea tratamentului.
Administrarea concomitentă de irinotecan şi inhibitori puternici (de exemplu: ketoconazol) sau
inductori puternici (de exemplu: rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, preparate pe bază
de sunătoare) ai izoenzoimei CYP3A4 ai citocromului P450 poate afecta metabolismul irinotecanului
şi prin urmare trebuie evitată (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte
interacţiuni).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunea dintre irinotecan şi blocanţii neuromusculari nu poate fi exclusă. Deoarece Campto are
activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi efectele
blocante neuromusculare ale suxametonului, iar blocada neuromusculară a medicamentelor
nedepolarizante poate fi antagonizată.
Mai multe studii au arătat că administrarea concomitentă a medicamentelor anticonvulsivante
inductoare CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) determină o reducere a
expunerii la irinotecan, SN-38 şi glucuronidul SN-38 şi reducerea efectelor farmacodinamice. Efectul
unor astfel de medicamente anticonvulsivante a fost reflectat prin scăderea ASC a SN-38 şi SN-38G
cu 50% sau mai mult. Suplimentar faţă de efectul inductor asupra enzimelor 3A ale citocromului P450,
intensificarea glucuronidării şi a excreţiei biliare pot juca un rol în reducerea expunerii la irinotecan şi
la metaboliţii săi.
Un studiu a arătat faptul că administrarea concomitentă de ketoconazol a determinat reducerea ASC a
APC cu 87% şi creşterea ASC a SN-38 cu 109%, comparativ cu irinotecanul administrat singur.
Administrarea concomitentă de medicamente cunoscute pentru faptul că inhibă (de exemplu:
ketoconazol) sau induc (de exemplu: rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină)
metabolizarea medicamentelor pe calea izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie făcută cu
prudenţă. Administrarea concomitentă de irinotecan şi medicamente inhibitoare/inductoare la nivelul
acestei căi metabolice poate afecta metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
7
Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în care s-au administrat concomitent irinotecan
350 mg/m2 şi un preparat pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg, s-a observat o
scădere cu 42% a concentraţiei plasmatice a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului.
Preparatele pe bază de sunătoarea scad concentraţia plasmatică a SN-38. Prin urmare, preparatele pe
bază de sunătoare nu trebuie administrate împreună cu irinotecanul (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Administrarea concomitentă a 5-fluorouracil/acid folinic în scheme combinate de tratament nu
modifică proprietăţile farmacocinetice ale irinotecanului.
Sulfatul de atazanavir. Administrarea concomitentă de sulfat de atazanavir, un inhibitor al CYP3A4 şi
UGT1A1, poate determina creşterea expunerii la SN-38, metabolitului activ al irinotecanului. Medicul
trebuie să aibă în vedere acest lucru, atunci când aceste medicamente se administrează concomitent.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Datorită creşterii riscului evenimentelor trombotice în afecţiunile tumorale, este frecventă utilizarea
medicamentelor anticoagulante. Dacă sunt indicate medicamente anticoagulante antagonişti ai
vitaminei K, este necesară creşterea frecvenţei de monitorizare a INR datorită indicelui lor terapeutic
îngust, variabilităţii intra-individuale mari a trombogenicităţii sângelui şi posibilităţii de interacţiune
între anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice anticanceroase.
Utilizarea concomitentă este contraindicată:
- Vaccin împotriva febrei galbene: risc de apariţie a reacţiilor generalizate la vaccin, cu potenţial letal.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată:
- Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene): risc de afecţiuni sistemice,
cu potenţial letal (de exemplu: infecţii). Riscul este mai mare în cazul pacienţilor care prezintă
imunodeprimare preexistentă.
Se recomandă utilizarea vaccinurilor inactivate, în cazul în care acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: Risc de exacerbare a convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de
către medicamentele citotoxice.
Utilizarea concomitentă se poate lua în considerare
- ciclosporină, tacrolimus: imunodeprimare excesivă, cu risc de limfoproliferare
Nu există nicio dovadă că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau
reciproc.
În cadrul unui studiu (AVF2107g), concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la
pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă doar Campto/5FU/AF (125 mg/m2
irinotecan, 500 mg/m2 5-FU şi 20 mg/m2 leucovorină administrate în cicluri repetate de 6 săptămâni,
constând în tratament săptămânal timp de 4 săptămâni, urmat de o perioadă de pauză de 2 săptămâni),
comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentraţiile plasmatice ale SN-38, metabolitul
activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în
fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la
pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă irinotecan/5-FU/AF în asociere cu
bevacizumab comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat prin injecţie intravenoasă doar
irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului redus, nu este clar
dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost
observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareii de grad 3/4 şi leucopeniei, ca evenimente
adverse, în braţul la care s-a administrat bevacizumab. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei
de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab.
8
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab
cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 Doze şi
mod de administrare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind utilizarea irinotecanului la femeile însărcinate. Irinotecan este embriotoxic
şi teratogen la animale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Pe baza datelor obţinute din studiile
la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, această substanţă nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii, mai ales în timpul primului trimestru, decât dacă este absolut necesar.
Femei de vârstă fertilă
Femeile de vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul şi până
la 3 luni după terminarea tratamentului.
Fertilitatea
Nu există date la om privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii. La animale au fost documentate
reacţiile adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii puilor (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă irinotecanul se excretă în laptele uman. La şobolan, irinotecan marcat cu C14 a
fost excretat în lapte. Prin urmare, datorită posibilelor reacţii adverse asupra nou-născuţilor, alăptarea
este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilelor ameţeli şi tulburări de vedere care pot apare în primele
24 de ore de la administrarea irinotecanului şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje
dacă aceste simptome apar (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate în această secţiune se referă la irinotecan. Nu există nicio dovadă că
profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau reciproc. În cazul administrării
asociate cu cetuximab, reacţiile adverse suplimentare raportate au fost acelea anticipate pentru
cetuximab (precum erupţie cutanată acneiformă 88%). Pentru informaţii privind reacţiile adverse ale
asocierii de irinotecan şi cetuximab, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.
Reacţiile adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină în combinaţie cu
irinotecan, suplimentar faţă de cele observate în cazul monoterapiei cu capecitabină sau observate cu
frecvenţă mai mare în cazul asocierii comparativ cu monoterapia cu capecitabină, includ: Reacţii
adverse foarte frecvente, toate gradele: tromboză/embolie; Reacţii adverse frecvente, toate gradele:
reacţii de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct miocardic; Reacţii adverse frecvente, gradul 3 şi
gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale capecitabinei,
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al capecitabinei.
Reacţiile adverse de grad 3 şi grad 4 raportate la pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină în
combinaţie cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar faţă de cele observate în cazul monoterapiei cu
capecitabină sau observate cu frecvenţă mai mare în cazul asocierii comparativ cu monoterapia cu
capecitabină, includ: Reacţii adverse frecvente, gradul 3 şi gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie,
hipertensiune arterială şi ischemie cardiacă/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind
reacţiile adverse ale capecitabinei şi bevacizumabului, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor
Produsului al capecitabinei, respectiv al bevacizumabului.
Următoarele reacţii adverse, considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea Campto, au
fost raportate la 765 pacienţi cărora li s-a administrat doză de 350 mg/m2 în monoterapie şi la
9
145 pacienţi cărora li s-a administrat Campto în asociere cu 5 FU/AF la fiecare două săptămâni,
utilizând doză de 180 mg/m2.
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care poate apărea la mai mult de 24 de ore de la administrare) este o toxicitate limitatoare a
dozei de Campto.
În monoterapie:
Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care au urmat indicaţiile pentru tratamentul
diareei. Dintre seriile de tratament evaluabile, în 14% a fost prezentă diarea severă. Timpul mediu
până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea de Campto.
În terapie asociată:
Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care au urmat indicaţiile pentru tratamentul
diareei. Dintre ciclurile de tratament evaluabile, 3,9% prezintă diaree severă.
Au fost raportate cazuri rare de colită pseudomembranoasă, dintre care unul a fost documentat din
punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii cărora li s-au administrat
antiemetice.
În terapie asociată:
A fost observată o incidenţă mai mică a greţurilor şi vărsăturilor (2,1%, respectiv 2,8% dintre
pacienţi).
Deshidratare
Au fost raportate episoade de deshidratare, asociate frecvent cu diareea şi/sau vărsăturile.
Au fost observate cazuri sporadice de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă
cardiovasculară la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare, asociate cu diaree şi/sau
vărsături.
Alte tulburări gastro-intestinale
A fost observată constipaţie legată de administrarea de Campto şi/sau loperamidă:
în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Au fost raportate cazuri sporadice de obstrucţie intestinală, ileus paralitic sau hemoragii gastro-
intestinale şi cazuri rare de colită, inclusiv tiflită, colită ischemică şi ulcerativă. Au fost raportate şi
cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte reacţii adverse uşoare includ anorexie, durere abdominală şi
mucozită. Cazuri rare de pancreatită simptomatică sau asimptomatică au fost asociate cu tratamentul
cu irinotecan.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este o reacţie adversă limitatoare de doză. Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost
cumulativă; timpul mediu până la atingerea limitei inferioare a fost de 8 zile, indiferent dacă s-a
utilizat monoterapia sau polichimioterapia.
În monoterapie:
Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile <
500 celule/mm3) la 22,6% dintre pacienţi. Dintre seriile de tratament evaluabile, în 18% a fost raporat
un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând 7,6% cu număr de neutrofile
< 500 celule/mm3.
Remisiunea totală s-a realizat, în general, în 22 de zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre seriile de tratament.
10
Infecţii au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre seriile de tratament) şi au fost
asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre seriile de tratament),
2 cazuri fiind letale.
Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienţi (8% cu hemoglobină < 8 g/dl şi 0,9% cu
hemoglobină < 6,5 g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi în 1,8% dintre
seriile de tratament, cu număr de trombocite < 50.000 celule/mm3 în 0,9% dintre cazuri şi în 0,2%
dintre seriile de tratament.
Remisiunea totală s-a realizat la majoritatea pacienţilor în 22 de zile.
În terapia asociată:
Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de neutrofile
< 500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienţi.
Dintre seriile de tratament evaluabile, în 67,3% a fost raportat un număr de neutrofile mai mic de
1000 celule/mm3, incluzând 2,7% cu număr de neutrofile < 500 celule/mm3.
Remisiunea totală s-a realizat, în general, în 7-8 zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre seriile de tratament.
Infecţii au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre seriile de tratament) şi au fost
asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre seriile de tratament),
1 caz fiind letal.
Anemia a fost raportată la aproximativ 97,2% dintre pacienţi (2,1% cu hemoglobină < 8 g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi în 21,8% dintre
ciclurile de tratament.
Nu au fost observate cazuri de trombocitopenie severă (număr de trombocite < 50.000 celule/mm3).
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu
anticorpi antitrombocitari.
Infecţii şi infestări
La pacienţii care au prezentat sepsis au fost observate cazuri sporadice de insuficienţă renală,
hipotensiune arterială sau insuficienţă cardiovasculară.
Tulburări generale şi la nivelul locul de administrare
Sindrom colinergic acut
A fost observat sindrom colinergic acut tranzitoriu sever la 9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
monoterapie şi la 1,4% dintre pacianţii cărora li s-a administrat tratament asociat. Simptomele
principale au fost diaree precoce şi alte simptome, precum durere abdominală, conjunctivită, rinită,
hipotensiune arterială, vasodilataţie, diaforeză, frisoane, stare generală de rău, ameţeală, tulburări de
vedere, mioză, lăcrimare excesivă şi hipersalivaţie, care au apărut în timpul sau în interval de 24 de ore
de la administrarea perfuziei de Campto. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi
pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie şi la
6,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu Campto nu a
fost clar stabilită. Febră în absenţa infecţiei şi fără a fi însoţită de neutropenie severă a fost raportată la
12% dintre pacienţii cărora li s-a administrat monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat terapie asociată.
Au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare, cu frecvenţă mică.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de hipertensiune arterială în timpul sau după administrarea perfuziei.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în cursul
tratamentului cu irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, precum dispneea (vezi pct. 4.4
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecia a fost raportată foarte frecvent şi a fost reversibilă. Au fost raportate reacţii cutanate uşoare,
deşi mai puţin frecvente.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate mai puţin frecvent reacţii alergice uşoare şi cazuri rare de reacţii
anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate reacţii adverse cu apariţie precoce, cum sunt contracturile sau crampele musculare şi
parestezia.
Investigaţii diagnostice
În cazul monoterapiei s-a raportat creşterea tranzitorie, uşoară până la moderată a concentraţiei
plasmatice a transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi 1,8% dintre pacienţi,
în absenţa progresiei metastazelor hepatice.
Creşterea tranzitorie, uşoară până la moderată a concentraţiei plasmatice a creatininei a fost raportată
la 7,3% dintre pacienţi.
În cazul tratamentului asociat s-a raportat creşterea tranzitorie (gradul 1 şi 2) a concentraţiei
plasmatice a AST şi ALT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10%
dintre pacienţi, în absenţa progresiei metastazelor hepatice. Cazuri tranzitorii de gradul 3 au fost
observate la 0%, 0%, 0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu a fost raportat niciun caz de gradul 4.
Foarte rar s-a raportat creşterea tranzitorie a amilazemiei şi/sau lipazemiei.
Au fost raportate cazuri rare de hiponatriemie şi hipopotasemie datorate cel mai probabil diareei şi
vărsăturilor.
Tulburări ale sistemului nervos
După punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar tulburări tranzitorii de vorbire asociate cu
administrarea perfuziilor de Campto.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât doza terapeutică
recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia
severă şi diareea severă. Pentru a preveni deshidratarea datorată diareei şi pentru tratarea oricărei
complicaţii infecţioase, se va institui tratament de susţinere intensiv. Nu se cunoaşte un antidot pentru
Campto.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Alte antineoplazice
Cod ATC: L01X X19
Date experimentale
Irinotecan este un derivat semisintetic al camptotecinei. Clorhidratul de irinotecan este un agent
antineoplazic cu acţiune inhibitoare specifică asupra topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este
metabolizat de către carboxiesterază la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ ca irinotecanul asupra
topoizomerazei I purificate şi mai puternic citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor linii celulare
tumorale umane şi de rozătoare.
Citotoxicitatea irinotecanului se datorează inhibării complexului topoizomerază I-ADN de către
irinotecan sau SN-38, care induce leziuni la nivelul ADN-ul pe o singură direcţie şi blochează furca de
replicare a ADN. S-a demonstrat că efectul citotoxic este dependent de timp şi este specific fazei S.
12
In vitro s-a demonstrat că irinetecan şi SN-38 nu sunt recunoscute semnificativ de glicoproteina P
multirezistentă la medicamente şi manifestă efect citotoxic asupra liniilor celulare rezistente la
doxorubicină şi vinblastină. In vivo, irinotecan prezintă activitate antitunorală largă asupra modelelor
tumorale de rozătoare (adenocarcinomul ductal pancreatic P03, adenocarcinomul mamar MA16/C,
adenocarcinoamele de colon C38 şi C51) şi asupra xenografelor umane (adenocarcinom de colon Co-
4, adenocarcinomul mamar Mx-1, adenocarcinoamele gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecan este de
asemenea active şi asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P multirezistentă la medicamente
(leucemia P388 rezistentă la vincristină şi doxorubicină).
Pe lângă efectul antitumoral, cel mai relevant efect farmacologic al Campto este cel de inhibare a
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În terapie asociată pentru tratamentul carcinomului colo-rectal metastazat
În terapie asociată cu acid folinic şi 5 fluorouracil
Un studiu de fază III a fost efectuat la 385 pacienţi cu cancer colo-rectal fără tratament anterior, la care
s-a utilizat fie schema de administrare la fiecare 2 săptămâni, (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare), fie schema de administrare săptămânală. În schema de administrare la fiecare 2
săptămâni, în ziua 1, administrarrea de Campto în doze de 180 mg/m² la fiecare 2 săptămâni este
urmată de administrare de acidul folinic în perfuzie (200 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de
2 ore) şi de 5-fluorouracil (400 mg/m² în injecţie intravenoasă, urmată de 600 mg/m² în perfuzie
intravenoasă cu durată de 22 de ore). În ziua 2 s-au administrat acid folinic şi 5-fluorouracil în aceleaşi
doze şi scheme de tratament. În schema săptămânală, administrarea de Campto în doză de 80 mg/m²
este urmată de perfuzie cu acid folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 2 ore) şi apoi
de 5-fluorouracil (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 24 de ore) timp de 6 săptămâni.
În studiul de terapie asociată în care s-au utilizat cele două scheme de administrare descrise mai sus,
eficacitatea Campto a fost evaluată la 198 pacienţi trataţi:
13
Tratament asociat
(n=198)
Schemă săptămânală
(n=50)
Schemă la fiecare 2
săptămâni
(n=148)
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Campto
+5FU/AF
5FU/AF
Rata de răspuns
(%)
40,8 *
23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
valoarea p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Valoarea
mediană a
timpului până la
progresie a bolii
(luni)
6,7
4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediană
de răspuns (luni)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS p=0,043 NS
Durata mediană
de răspuns şi
stabilizare (luni)
8,6
6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p p<0,001 NS p=0,003
Valoarea
mediană a
timpului până la
eşecul
tratamentului
(luni)
5,3
3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valoarea p p=0,0014 NS p<0,001
Durata mediană
de supravieţuire
(luni)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p p=0,028 NS p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
AF: acid folinic
NS: Nesemnificativ
*: Conform analizei populaţiei din protocol
În schema de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4%, la pacienţii trataţi cu
Campto în asociere cu 5FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi doar cu 5FU/FA. Incidenţa neutropeniei
severe (număr de neutrofile <500/mm3) a fost de 5,8% la pacienţii trataţi cu Campto în asociere cu
5FU/AF şi de 2,4% la pacienţii trataţi doar cu 5FU/FA.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu Campto în asociere cu 5FU/AF comparativ cu grupul tratat
doar 5FU/FA (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III, prin utilizarea chestionarului EORTC QLQ-
C30. Timpul de deteriorare definitivă a apărut, în mod constant, mai târziu în grupul de tratament cu
Campto. Starea de sănătate globală/ calitatea vieţii a fost uşor mai bună în grupul la care s-a
administrat Campto în tratament asociat, deşi nu în mod semnificativ, demonstrând că eficacitatea
Campto administrat în asociere poate fi atinsă fără a fi afectată calitatea vieţii.
În asociere cu bevacizumab
Un studiu clinic de faza III, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu
bevacizumab în asociere cu irinotecan/5-FU/AF, ca tratament de primă linie al carcinomului
metastatic de colon sau rect (studiul AVF 2107g). Adăugarea de bevacizumab la asocierea de
irinotecan/5-FU/AF a dus la o creştere semnificativă statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic,
14
măsurat prin creşterea supravieţuirii globale, a fost observat la toate subgrupurile prestabilite de
pacienţi, incluzându-le pe acelea definite de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii
primare, număr de organe implicate şi durata bolii metastatice. A se lua în considerare şi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Datele de eficacitate rezultate din studiul AVF 2107g
sunt sintetizate în tabelul de mai jos:
Braţ 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo
Braţ 2
Irinotecan/5-FU/AF/bevacizumaba
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Durată mediană (luni) 15,6 20,3
Interval Încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,66
Valoare p 0,00004
Supravieţuire fără
progresie a bolii
Durată mediană (luni) 6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
Valoare p <0,0001
Rată totală de răspuns (%)
Rată (%) 34,8 44,8
IÎ 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoare p 0,0036
Durată de răspuns (luni)
Durată mediană (luni) 7,1 10,4
Procent la 25 - 75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control
În terapie asociată cu cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, efectuat la pacienţi cu cancer colorectal metastatic care nu
au primit anterior tratament pentru boala metastatică, a comparat asocierea cetuximab şi irinotecan
plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) în perfuzie (599 pacienţi), cu aceeaşi chimioterapie
administrată în monoterapie (599 pacienţi). Procentul pacienţilor cu tumori cu genă KRAS de tip
sălbatic în cadrul populaţiei de pacienţi la care s-a evaluat statusul genei KRAS a fost de 64%.
Datele privind eficacitatea, obţinute în acest studiu, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Populaţie globală Populaţie cu genă KRAS de tip
sălbatic
Variabilă statistică
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
RRO
% (95%IÎ) 46,9 (42,9,
51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
valoare p 0,0038 0,0025
TSFPB
Rata de risc (95% IÎ) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
valoare p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5-FU/AF în perfuzie, RRO = rata de răspuns
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), TSFPB = timp de supravieţuire fără progresia bolii
În terapie asociată cu capecitabină
15
Datele din studiul clinic (CAIRO) de fază III, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabină, cu
o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu
irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. Au fost
randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament
asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu (1250 mg/m2 de două ori
pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia
a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatin (130
mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2
de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de
linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatin (130
mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni.
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru
tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi
pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002).
Datele provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabină cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni,
administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul
de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. 115 pacienţi au fost repartizaţi prin
randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi
bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în
ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30
până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu
oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni,
urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatin (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2
ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata
de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresie la 6 luni,
în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab), comparativ cu
74% (XELOX plus bevacizumab). Rata generală de răspuns (răspuns complet plus răspuns parţial) a
fost de 45% (XELOX plus bevacizumab), comparativ cu 47% (XELIRI plus bevacizumab).
În monoterapie pentru tratamentul de linia a doua al carcinomului colo-rectal metastazat:
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 pacienţi cu cancer colo-rectal
metastazat la care tratamentul anterior cu 5-FU a eşuat, utilizând schema de administrare la fiecare
3 săptămâni. Eficacitatea Campto a fost evaluată la 765 pacienţi cu progresie documentată a bolii sub
5-FU la intrarea în studiu.
Faza III
Campto versus tratament de susţinere Campto versus 5FU
CAMPTO
n=183
Tratament
de susţinere
n=90
valoare p
Campto
n=127
5FU
n=129
valoare p
Rata de
supravieţuire fără
progresia bolii
la 6 luni (%)
NA
NA
33,5 *
26,7
p=0,03
Rata de
supravieţuire la12
luni (%)
36,2 *
13,8
p=0,0001
44,8 *
32,4
p=0,0351
Timpul median de
supravieţuire
(luni)
9,2*
6,5
p=0,0001
10,8*
8,5
p=0,0351
NA: Nu este cazul
16
*: Diferenţă semnificativă statistic
În cadrul studiilor de fază II, realizate la 455 pacienţi utilizând schema de administrare la fiecare 3
săptămâni, rata de supravieţuire fără progresia bolii la 6 luni a fost 30% iar supravieţuirea mediană a
fost 9 luni. Timpul median până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.
Suplimentar a fost realizat un studiu de fază II non-comparativ la 304 pacienţi cărora li s-a administrat
schema săptămânală în doze de 125 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 90 minute timp de 4
săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni de pauză. În aceste studii, timpul median până la
progresia bolii a fost de 17 săptămâni iar supravieţuirea mediană a fost 10 luni. Un profil de siguranţă
similar a fost observat în cazul schemei săptămânale de administrare, la 193 pacienţi, cu doze iniţiale
de 125 mg/m², comparativ cu schema de administrare la fiecare 3 săptămâni. Timpul mediu până la
instalarea primului scaun lichid a fost de 11 zile.
În asociere cu cetuximab după eşecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice.
Tratamentul asociat s-a administrat la un total de 356 pacienţi cu cancer colo-rectal metastazat care
exprimă RFCE şi care nu au avut răspuns therapeutic la terapia anterioară incluzând irinotecan, şi care
au prezentat un status de performanţă Karnofsky de minimum 60, dar din care majoritatea au prezentat
un status de performanţă Karnofsky ≥ 80.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab and irinotecan (218
pacienţi) cu monoterapia pe bază de cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ a investigat terapia asociată la 138 pacienţi.
Datele privind eficacitatea, obţinute în aceste studii, sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Studiu N RRO RCB TSFPB (luni) TTS (luni)
n (%) 95% iÎ n (%) 95% IÎ Median 95%
IÎ
Median 95% IÎ
Cetuximab+
irinotecan
EMR 62 202-
007
218 50
(22,9)
17,5,
29,1
121
(55,5)
48,6,
62,2
4,1 2,8,
4,3
8,6 7,6, 9,6
IMCLCP02-
9923
138 21
(15,2)
9,7,
22,3
84
(60,9)
52,2,
69,1
2,9 2,6,
4,1
8,4 7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-
007
111 12
(10,8)
5,7,
18,1
36
(32,4)
23,9,
42,0
1,5 1,4,
2,0
6,9 5,6, 9,1
IÎ= interval încredere, RCB= rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, parţial sau stabilizaţi
pentru cel puţin 6 săptămâni), RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau
parţial), TTS = timpul total de supravieţuire, TSFPB = timp de supravieţuire fără progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab şi irinotecan a fost superioară faţă de monoterapia cu cetuximab în
ceea ce priveşte rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) şi timpul de
supravieţuire fără progresia bolii (TSFPB). În studiul randomizat nu s-a demonstrate niciun efect
asupra supravieţuirii globale (rată de risc 0,91, p=0,48).
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea majorităţii efectelor toxice legate de Campto (de exemplu leuconeutropenie şi diaree) sunt
legate de expunerea (ASC) la medicament şi la metabolotitul SN-38. În cazul monoterapiei s-au
observat corelaţii semnificative între toxicitatea hematologică (leucopenie şi număr de neutrofile la
limita inferioară) sau intensitatea diareei şi valorile ASC atât a irinotecan, cât şi a metabolitului SN-38.
17
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a
SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la glucuronidul SN-38 (SN-38G), inactiv. Gena UGT1A1
prezintă polimorfism înalt, determinând variabilitate inter-individuală mare a capacităţii de
metabolizare. O anumită variantă a genei UGT1A1 cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28
cuprinde un polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale
în expresia UGT1A1 (precum sindromul Crigler-Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activitate
scăzută a acestei enzime. Date de meta-analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler-Najjar
(tipurile 1 şi 2) sau pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc
mărit de toxicitate hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate
sau mari (>150 mg/m2). Nu s-a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată
de irinotecan.
În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele iniţiale
recomandate de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru efectele toxice
hematologice. În cazul pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente
anterioare, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s-a stabilit exact cu
cât trebuie să se reducă doza iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale
dozei trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de
administrare şi 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a
analizei genotipului UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de fază I desfăşurat la 60 de pacienţi trataţi cu o schema de administrare a unei perfuzii
intravenoase cu durata de 30 de minute, în doză de 100 până la 750 mg/m², la intervale de trei
săptămâni, irinotecan a demonstrat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a
clearance-ul plasmatic a fost de 15 l/oră şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) a
fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de
12 de minute, în cea de a doua fază de 2,5 ore, iar în faza finală a fost de 14,2 ore. SN-38 a arătat un
profil de eliminare bifazic, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,8 ore. La sfârşitul perfuziei, la doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime ale irinotecanului şi ale SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv de 56 ng/ml, iar aria
de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) medie a fost de 34 μg·x oră/ml, respectiv 451 ng x
oră/ml. În general, pentru SN-38 s-a observat o variabilitatea interindividuală mare a parametrilor
farmacocinetici.
O analiză populaţională a farmacocineticii irinotecanului a fost efectuată la 148 pacienţi cu cancer
colorectal metastatic, trataţi cu diferite scheme de administrare şi la doze diferite, în studii clinice de
fază II. Parametrii farmacocinetici estimaţi cu un model tricompartimental au fost similari cu cei
observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38
creşte proporţional cu doza administrată de CPT-11; farmacocinetica lor este independentă de numărul
de cicluri anterioare de tratament sau de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a irinotecanului şi a SN-38 a fost de aproximativ 65%,
respectiv 95%.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14-C au arătat că mai
mult de 50% dintr-o doză de irinotecan administrată intravenos se elimină sub formă nemodificată,
33% se elimină, în principal prin bilă, în materiile fecale şi 22% prin urină.
Există două căi metabolice, fiecare pentru cel puţin 12% din doză:
• Hidroliză mediată de către carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 se elimină în principal
prin glucuronoconjugare şi ulterior, se elimină prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din
doza de irinotecan). Este posibil ca SN-38-glucuronoconjugatul să se hidrolizeze, ulterior, în intestin.
18
• Oxidarea iniţiată de către enzimele CYP3A a citocromului P450, care determină deschiderea inelului
piperidinic, cu formarea acidului aminopentanoic (APC) şi a derivatului aminic primar (NPC) (vezi
pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
În plasmă, componenta majoritară este irinotecanul nemodificat, urmată de APC, SN-38-
glucuronoconjugat şi SN-38. Doar SN-38 are efect semnificativ citotoxic.
Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40% la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi,
administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m2 determină expuneri la medicament comparabile
cu cele observate la administrarea unei doze de 350 mg/m2 la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie
hepatică în parametrii normali.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 s-au dovedit a fi mutagene in vitro, la testul aberaţiilor cromozomiale pe celulele
CHO, precum şi la testul in vivo cu micronuclei la şoarece.
Cu toate acestea, ele s-au dovedit a fi lipsite de orice potenţial mutagen la testul Ames.
La şobolanii trataţi o dată pe săptămână, pe parcursul a 13 săptămâni, cu o doză maximă de 150 mg/m2
(mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, în
decurs de 91 de săptămâni de la terminarea terapiei.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze unice şi de doze repetate au fost efectuate la şoareci,
şobolani şi câini. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoetic şi
limfatic. La câine, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. Alopecia a fost, de asemenea, observată la câine.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Funcţia de reproducere
Irinotecanul a avut efecte teratogene la şobolan şi iepure, la doze mai mari decât cele mai mici doze
terapeutice la om. La şobolan s-a observat o scădere a fertilităţii la puii anomalii externe, născuţi din
animale tratate. Acest lucru nu a fost observat la puii cu morfologie normală. La femeile gestante de
şobolan s-a observat o scădere a greutăţii placentei şi la pui, o scădere a viabilităţii fetale şi o creştere a
anomaliilor comportamentale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol, acid lactic, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
A nu se amesteca cu alte medicamente în acelaşi recipient.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia perfuzabilă se va utiliza imediat după reconstituire deoarece nu conţine substanţe anti-
bacteriene. Dacă reconstituirea şi diluţia se efectuează în condiţii strict aseptice (de ex. într-o hotă cu
flux laminar), soluţia poate fi utilizată în decurs de 12 ore dacă este păstrată la temperatura camerei,
sau în decurs de 24 de ore dacă este păstrată la frigider la o temperatură de 2-8ºC (incluzând şi durata
perfuziei).
19
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu teflon în interior,
conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din propilenă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic, conţinând 5 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din propilenă brună, închis cu dop din cauciuc halobutilic, conţinând 15 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Preparare
Irinotecanul trebuie diluat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză 5% (de preferat) sau cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală variind între 0,12 mg/ml şi 2,8 mg/ml.
Manipulare
Ca şi în cazul altor agenţi citotoxici, irinotecanul trebuie utilizat cu extremă prudenţă; sunt necesare şi
de extremă importanţă mânuşile, măştile şi hainele de protecţie. Se impune evitarea contactului cu
tegumentul şi/sau cu mucoasele. Dacă irinotecanul vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi
energic cu apă şi săpun. Dacă soluţia de irinotecan vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu
multă apă.
Înaintea utilizării, produsele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru prezenţa
de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia se
examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia
cu soluţia din flacon.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PFIZER EUROPE MA EEIG
Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6230/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII REAUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
