LEVOFLOXACINA ACTAVIS 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Actavis 250 mg comprimate filmate
Levofloxacină Actavis 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de Levofloxacină Actavis 250 mg conţine levofloxacină 250 mg, sub formă
de levofloxacină hemihidrat.
Fiecare comprimat filmat de Levofloxacină Actavis 500 mg conţine levofloxacină 500 mg, sub formă
de levofloxacină hemihidrat.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de Levofloxacină Actavis 250 mg conține lactoză monohidrat 3,84 mg.
Fiecare comprimat de Levofloxacină Actavis 500 mg conține lactoză monohidrat 7,68 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Levofloxacină Actavis 250 mg comprimate filmate]
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „L” pe
cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 13 mm lungime şi 6 mm lăţime. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
[Levofloxacină Actavis 500 mg comprimate filmate]
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „L” pe
cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 16 mm lungime şi 8 mm lăţime. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacină Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi
5.1):
sinuzite bacteriene acute;
exacerbări ale bronşitelor cronice;
pneumonii dobândite în comunitate;
infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi;
2
Pentru infecţiile mai sus menţionate, Levofloxacină Actavis trebuie utilizat numai în cazul în care este
considerată inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru
tratamentul iniţial al acestor infecţii.
pielonefrite şi infecţii complicate ale tractului urinar (vezi pct. 4.4);
prostatită bacteriană cronică ;
cistite necomplicate (vezi pct. 4.4);
antrax respirator: profilaxie post- expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).
De asemenea, Levofloxacină Actavis poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la
pacienţi care au prezentat ameliorare în timpul tratamentul iniţial cu levofloxacină administrată
intravenos.
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
terapeutice oficiale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacină Actavis se administrează zilnic, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi
severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.
De asemenea, Levofloxacină Actavis poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la
pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată
intravenos; datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Doze
Următoarele doze pot fi recomandate pentru tratamentul cu Levofloxacină Actavis:
Pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/min)
Indicaţie Schema terapeutică zilnică (în
funcţie de severitatea infecţiei) Durata tratamentului
(în funcţie de severitatea
infecţiei)
Sinuzite bacteriene acute 500 mg, în priză unică zilnică 10 - 14 zile
Exacerbări bacteriene ale
bronşitelor cronice 500 mg pe zi, în priză unică zilnică 7 - 10 zile
Pneumonii dobândite în
comunitate 500 mg, o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg pe zi, în priză unică zilnică 7 – 10 zile
Infecţii complicate ale
tractului urinar 500 mg, în priză unică zilnică 7- 14 zile
Cistită necomplicată 250 mg, în priză unică zilnică 3 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg, în priză unică zilnică 28 zile
Infecţii complicate ale pielii
şi ţesuturilor moi 500 mg, o dată sau de două ori pe zi
pe zi 7 – 14 zile
Antrax respirator 500 mg, în priză unică zilnică 8 săptămâni
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schema terapeutică în funcţie de severitatea infecţiei
250 mg pe zi 500 mg pe zi 500 mg la interval de
3
Clearance-ul
creatininei 12 ore
Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Urmată de:125 mg la
interval de 24 ore Urmată de: 250 mg
la 24 ore Urmată de: 250 mg
la interval de 12 ore
19-10 ml/min Urmată de: 125 mg la
interval de 48 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 12 ore
< 10 ml/min
(inclusiv
hemodializă
sau CAPD
1) Urmată de: 125 mg la
interval de 48 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore
1Nu sunt necesare doze în plus după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).
Pacienţii cu disfuncţie hepatică
Nu este necesară reducerea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată în ficat în proporţie
semnificativă şi este excretată predominant pe cale renală.
Pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu este necesară nicio altă reducere a dozei, cu excepţia celei impuse de starea
funcţiei renale (vezi pct. 4.4 “ Tendinită şi ruptură de tendon” şi “ Prelungirea intervalului QT”).
Copii şi adolescenţi
Levofloxacină Actavis este contraindicat la copii şi la adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct.
4.3).
Mod de administrare
Comprimatele de Levofloxacină Actavis trebuie înghiţite fără a fi zdrobite şi cu o cantitate suficientă
de lichid. Acestea pot fi divizate pe linia mediană, pentru a ajusta doza. Comprimatele se pot
administra în timpul meselor sau între mese. Comprimatele de Levofloxacină Actavis trebuie
administrate cu cel puţin 2 ore înainte de sau la cel puţin 2 ore după utilizarea de săruri de fier, săruri
de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau administrarea de didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi de tampon) şi sucralfat,
deoarece poate apărea scăderea absorbţiei (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacina Actavis nu trebuie utilizat:
La pacienţii cu hipersensibilitate la levofloxacină, la alte chinolone sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1;
La pacienţii cu epilepsie;
La pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor determinate de administrarea
fluorochinolonelor;
La copii sau adolescenţi în perioada de creştere;
În timpul sarcinii;
La femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
4
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Levofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute şi al acutizărilor bronşitei
cronice, atunci când aceste infecţii au fost diagnosticate în mod adecvat.
Rezistenţa la fluorochinolone a E. coli - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în
infecţiile tractului urinar – este valabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest
medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe datele privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu datele limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Tendinite şi rupturi de tendon
În cazuri rare, pot apărea tendinite. Acestea afectează cel mai frecvent tendonul lui Ahile şi pot duce la
ruptura tendonului. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de ore
de la începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după întreruperea
tratamentului. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii cu
vârsta peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la cei trataţi concomitent cu
corticosteroizi. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei
(vezi pct. 4.2). De aceea, este recomandată monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă li se
administrează levofloxacină. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze imediat medicului dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează o tendinită, tratamentul cu levofloxacină trebuie imediat
oprit şi se vor lua măsuri terapeutice adecvate pentru tendonul afectat (de exemplu imobilizare) (vezi
pct. 4.3 şi 4.8).
Boală asociată cu Clostridium difficile
Diareea, mai ales dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, în cursul sau după terapia cu
levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), poate fi simptomul infecţiei cu
Clostridium difficile (Clostridium difficile – associated disease - CDAD). CDAD poate varia în
severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma cea mai severă a acesteia fiind colita
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină.
Dacă se suspectează sau confirmă CDAD , administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat şi
trebuie iniţiat, fără întârziere, tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt
contraindicate în această situaţie.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este
contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie
administrată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la convulsii, sau cei aflaţi sub tratament
concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În
cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8) tratamentul
cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în cursul tratamentului cu chinolone. Prin urmare, dacă levofloxacina trebuie utilizată la
aceşti pacienţi, trebuie monitorizată posibila apariţie a hemolizei.
5
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată predominant pe cale renală, doza de Levofloxacină Actavis
trebuie redusă corespunzător la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibilizare
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu
angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui medic din
departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens- Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât
şi hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament
antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă
hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct.
4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampa de ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a evita fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza posibilei creşteri a valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR) şi/sau a
apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K
(de exemplu warfarina) se recomandă monitorizarea testelor de coagulare (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Reacţiile psihotice au fost raportate la pacienţi trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri
foarte rare, acestea au progresat la idei suicidare şi comportament auto-distructiv, chiar şi după o
singură doză de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei acestor reacţii, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsuri adecvate. În cazul administrării
levofloxacinei la pacienţi psihotici sau cu antecedente de boli psihice, se recomandă prudenţă.
Prelungire a intervalului QT
Administrarea fluorochinolonelor, inclusiv a levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:
- sindrom congenital de interval QT prelungit
- utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
6
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie)
- afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi.
(vezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată apariţia neuropatiei
periferice senzitive şi neuropatiei periferice senzitivo-motorii, care pot avea un debut brusc (vezi pct.
4.8). Dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă,
pentru a preveni producerea unor leziuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
(vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţiile adverse grave raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări de vedere
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţare a rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze ac
est medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacină Actavis
7
Săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină
Absorbţia levofloxacinei este semnificativ redusă dacă Levofloxacină Actavis se administrează
concomitent cu săruri de fier, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon). Administrarea
fluorochinolonelor concomitent cu multi-vitamine care conţin zinc pare să scadă absorbţia orală a
acestora. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de
fier, sărurile de zinc, antiacidele care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon), să nu se
administreze timp de 2 ore înainte de sau după administrarea Levofloxacină Actavis (vezi pct. 4.2).
Sărurile de calciu au un efect minim asupra absorbţiei orale a levofloxacinei.
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levofloxacină Actavis este semnificativ redusă dacă se administrează concomitent
cu sucralfat. Dacă pacientului trebuie să i se administreze concomitent Levofloxacină Actavis şi
sucralfat, se recomandă administrarea sucralfatului la 2 ore după administrarea comprimatelor de
Levofloxacină Actavis (vezi pct. 4.2).
Teofilină, fenbufen şi alte antiinflamatoare nesteroidiene similare
Nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni între levofloxacină şi teofilină într-un studiu clinic. Totuşi,
în cursul administrării concomitente de chinolone cu teofilină, alte antiinflamatoare nesteroidiene sau
alte medicamente care scad pragul convulsivant, poate să apară o scădere marcată a acestui prag.
Concentraţia plasmatică de levofloxacină a fost cu aproximativ 13% mai mare în cazul administrării
concomitente cu fenbufen, faţă de administrarea în monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina modifică semnificativ statistic eliminarea levofloxacinei. Clearance-ul
renal al levofloxacinei este redus de către probenecid (34%) şi cimetidină (24%). Această reducere
este determinată de faptul că ambele medicamente pot bloca secreţia tubulară renală a levofloxacinei.
Totuşi, la dozele testate în studiu, este improbabil ca diferenţele de cinetică relevante statistic să fie
relevante clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Corticosteroizi
Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții care utilizează corticosteroizi.
Alte informa
ţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o
măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul Levofloxacină Actavis asupra altor medicamente
Ciclosporina
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când s-a administrat concomitent
cu levofloxacină.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu
warfarina), au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR)
şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai
vitaminei K se recomandă monitorizarea testelor de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute că prelungesc intervalul QT
8
Levofloxacina, ca şi alte fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se
administrează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasa IA
şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii relevante
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
Alte forme de interacţiune
Alimente
Nu există o interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu alimentele. Prin urmare, Levofloxacină
Actavis se poate administra fără a ţine cont de ingestia de alimente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Totuşi, în lipsa datelor la om şi din cauza riscului experimental al fluorochinolonelor de
afectare a cartilajelor articulare la organismele în creştere, este contraindicată folosirea levofloxacinei
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptare
Levofloxacină Actavis este contraindicată la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu
privire la excreţia levofloxacinei în laptele matern; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în
laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele provenite din studiile preclinice
sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la
organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie administrată la femeile care
alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea pacientului de a se concentra şi reacţiona şi pot constitui un risc în situaţii în care aceste
capacităţi au o importanţă specială (de exemplu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300
de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 ) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilizare
(vezi pct. 4.4) Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Hipoglicemie, în
special la
pacienţii cu
diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice
Insomnie
Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice cu
comportament de auto-
vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Prestezii Neuropatie periferică
senzitivă (vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct. 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere, cum este
vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4)
Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tinitus
Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
10
cardiac
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant
la pacienţii cu factori de
risc pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare
Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Bronhospasm
Pneumonită alergică
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree - hemoragică,
care în cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT)
Creştere a
bilirubinemiei
Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri
de insuficienţă hepatică
acută letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens-
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul
tendonului lui
Ahile) Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului
lui Ahile) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
11
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 )
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Creştere a
creatininemiei
Insuficienţă
renală acută (de
exemplu din
cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie
Febră
Durere (inclusiv dureri
de spate, toracice şi la
nivelul extremităţilor)
aReacţiile anafilactice şi anafilactoide pot să apară, uneori, chiar după prima doză. bReacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care apar în cazul tratamentului cu fluorochinolone includ:
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice farmacologice efectuate cu
doze mai mari decât cele recomandate, cele mai importante manifestări care se pot aştepta consecutiv
supradozajului acut cu Levofloxacină Actavis comprimate sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central de tip confuzie, ameţeli, modificări ale stării de conştienţă, crize convulsive, prelungire a
intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale cum sunt: greaţă şi eroziuni ale mucoaselor.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Este necesară monitorizarea ECG, din
cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice se pot administra
antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente în îndepărtarea
levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
12
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.
Levofloxacina este un chimioterapic antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul (-L) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind o fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-ADN-girază şi
topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas
aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă germenii sensibili de cei moderat sensibili şi
pe aceştia din urmă de germenii rezistenţi, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI
(mg/l).
Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0, 2012-
01-01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp.
S. pneumoniae 1 ≤1 mg/l >2 mg/l ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G
H. influenzae 2, 3
M. catarrhalis 3
Valori critice care nu depind de
specie
4 ≤1 mg/l >2 mg/l
≤1 mg/l
>2 mg/l
≤1 mg/l >1 mg/l
≤1 mg/l >1 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari.
2. Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-0,5
mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în infecţiile
tractului respirator cu H. influenzae.
3. Tulpini cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost
raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru orice
astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator
de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI
peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
13
doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, astfel încât informaţiile
locale sunt mai utile, mai ales atunci când trebuie tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este
pusă sub semnul întrebării.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
14
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este rapid şi aproape complet absorbită, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1- 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 -100%.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină.
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de
tratament cu administrare zilnică a dozei de 500 mg, o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Aproximativ 30-40% din doza de levofloxacină este legată de proteinele plasmatice.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea dozei de
500 mg ca doză unică sau ca doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrundere în ţesuturile şi lichidele organismului
S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, în lichidele interstiţiale, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar , piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina are o pătrundere redusă în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacina se metabolizează într-o foarte mică măsură, metaboliţii fiind demetil-levofloxacina şi
levofloxacină N-oxid. Metaboliţii reprezintă < 5% din doză şi sunt excretaţi în urină. Levofloxacina
este stereochimic stabilă şi nu prezintă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală sau intravenoasă, levofloxacina se elimină relativ lent din plasmă (timpul de
înjumătăţire plasmatică este de 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală (> 85% din doza
administrată).
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.
15
Nu există diferenţe majore în farmacocinetica levofloxacinei atunci când este administrată oral sau
intravenos, ceea ce sugerează că administrările orală şi intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de disfuncţia renală. Odată cu scăderea funcţiei renale,
scad eliminarea şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte conform
tabelului de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţii vârstnici
Nu există diferenţe semnificative în farmacocinetica levofloxacinei la tineri faţă de vârstnici, cu
excepţia celor asociate cu diferenţele clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize separate la subiecţi de sex masculin, respectiv feminin, demonstrează diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Aceste diferenţe nu s-au dovedit a avea relevanţă
clinică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolani, levofloxacina nu a afectat fertilitatea şi nici performanţa reproductivă şi singurul efect
asupra fetusului a fost întârzierea maturizării, ca un rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la bacterii sau la celulele de mamifere, dar in vitro a indus
aberaţii cromozomiale la celulele pulmonare de hamster. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării
topoizomerazei II. Testele in vivo (micronuclei, schimb de cromatidă soră, sinteză de ADN
neprogramată, testele dominante letale) nu au arătat niciun potenţial genotoxic. Studiile efectuate la
şoarece cu levofloxacină au arătat că aceasta are activitate fototoxică numai la doze foarte mari.
Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus creşterea
tumorii într-un test de fotocarcinogenitate. Ca şi alte fluorochinolone, levofloxacina a afectat cartilajul
(formare de vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste efecte au fost mai pronunţate la animalele
tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
16
Stearil fumarat de sodiu
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copovidonă K 25
Celuloză microcristalină silicică (celuloză microcristalină 98% şi dioxid de siliciu coloidal anhidru
2%).
Film
Opadry II Roz (lactoză monohidrat, hipromeloză 15 cP, dioxid de titan (E 171), triacetină, oxid roşu
de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172)).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere din Al/PVC cu 1, 3, 5, 7,10, 14, 50, 200 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din PEJD, cu 50 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice produs rezidual sau material neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78,
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9161/2016/01-10
9162/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Actavis 250 mg comprimate filmate
Levofloxacină Actavis 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de Levofloxacină Actavis 250 mg conţine levofloxacină 250 mg, sub formă
de levofloxacină hemihidrat.
Fiecare comprimat filmat de Levofloxacină Actavis 500 mg conţine levofloxacină 500 mg, sub formă
de levofloxacină hemihidrat.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de Levofloxacină Actavis 250 mg conține lactoză monohidrat 3,84 mg.
Fiecare comprimat de Levofloxacină Actavis 500 mg conține lactoză monohidrat 7,68 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Levofloxacină Actavis 250 mg comprimate filmate]
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „L” pe
cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 13 mm lungime şi 6 mm lăţime. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
[Levofloxacină Actavis 500 mg comprimate filmate]
Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „L” pe
cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 16 mm lungime şi 8 mm lăţime. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacină Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi
5.1):
sinuzite bacteriene acute;
exacerbări ale bronşitelor cronice;
pneumonii dobândite în comunitate;
infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi;
2
Pentru infecţiile mai sus menţionate, Levofloxacină Actavis trebuie utilizat numai în cazul în care este
considerată inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru
tratamentul iniţial al acestor infecţii.
pielonefrite şi infecţii complicate ale tractului urinar (vezi pct. 4.4);
prostatită bacteriană cronică ;
cistite necomplicate (vezi pct. 4.4);
antrax respirator: profilaxie post- expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).
De asemenea, Levofloxacină Actavis poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la
pacienţi care au prezentat ameliorare în timpul tratamentul iniţial cu levofloxacină administrată
intravenos.
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
terapeutice oficiale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacină Actavis se administrează zilnic, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi
severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.
De asemenea, Levofloxacină Actavis poate fi utilizat pentru continuarea şi finalizarea tratamentului la
pacienţii care au prezentat ameliorare în timpul tratamentului iniţial cu levofloxacină administrată
intravenos; datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Doze
Următoarele doze pot fi recomandate pentru tratamentul cu Levofloxacină Actavis:
Pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/min)
Indicaţie Schema terapeutică zilnică (în
funcţie de severitatea infecţiei) Durata tratamentului
(în funcţie de severitatea
infecţiei)
Sinuzite bacteriene acute 500 mg, în priză unică zilnică 10 - 14 zile
Exacerbări bacteriene ale
bronşitelor cronice 500 mg pe zi, în priză unică zilnică 7 - 10 zile
Pneumonii dobândite în
comunitate 500 mg, o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg pe zi, în priză unică zilnică 7 – 10 zile
Infecţii complicate ale
tractului urinar 500 mg, în priză unică zilnică 7- 14 zile
Cistită necomplicată 250 mg, în priză unică zilnică 3 zile
Prostatită bacteriană cronică 500 mg, în priză unică zilnică 28 zile
Infecţii complicate ale pielii
şi ţesuturilor moi 500 mg, o dată sau de două ori pe zi
pe zi 7 – 14 zile
Antrax respirator 500 mg, în priză unică zilnică 8 săptămâni
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)
Schema terapeutică în funcţie de severitatea infecţiei
250 mg pe zi 500 mg pe zi 500 mg la interval de
3
Clearance-ul
creatininei 12 ore
Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Urmată de:125 mg la
interval de 24 ore Urmată de: 250 mg
la 24 ore Urmată de: 250 mg
la interval de 12 ore
19-10 ml/min Urmată de: 125 mg la
interval de 48 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 12 ore
< 10 ml/min
(inclusiv
hemodializă
sau CAPD
1) Urmată de: 125 mg la
interval de 48 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore Urmată de: 125 mg
la interval de 24 ore
1Nu sunt necesare doze în plus după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).
Pacienţii cu disfuncţie hepatică
Nu este necesară reducerea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată în ficat în proporţie
semnificativă şi este excretată predominant pe cale renală.
Pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu este necesară nicio altă reducere a dozei, cu excepţia celei impuse de starea
funcţiei renale (vezi pct. 4.4 “ Tendinită şi ruptură de tendon” şi “ Prelungirea intervalului QT”).
Copii şi adolescenţi
Levofloxacină Actavis este contraindicat la copii şi la adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct.
4.3).
Mod de administrare
Comprimatele de Levofloxacină Actavis trebuie înghiţite fără a fi zdrobite şi cu o cantitate suficientă
de lichid. Acestea pot fi divizate pe linia mediană, pentru a ajusta doza. Comprimatele se pot
administra în timpul meselor sau între mese. Comprimatele de Levofloxacină Actavis trebuie
administrate cu cel puţin 2 ore înainte de sau la cel puţin 2 ore după utilizarea de săruri de fier, săruri
de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau administrarea de didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi de tampon) şi sucralfat,
deoarece poate apărea scăderea absorbţiei (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacina Actavis nu trebuie utilizat:
La pacienţii cu hipersensibilitate la levofloxacină, la alte chinolone sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1;
La pacienţii cu epilepsie;
La pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor determinate de administrarea
fluorochinolonelor;
La copii sau adolescenţi în perioada de creştere;
În timpul sarcinii;
La femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
4
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Levofloxacina poate fi utilizată pentru tratamentul sinuzitei bacteriene acute şi al acutizărilor bronşitei
cronice, atunci când aceste infecţii au fost diagnosticate în mod adecvat.
Rezistenţa la fluorochinolone a E. coli - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în
infecţiile tractului urinar – este valabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest
medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe datele privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu datele limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Tendinite şi rupturi de tendon
În cazuri rare, pot apărea tendinite. Acestea afectează cel mai frecvent tendonul lui Ahile şi pot duce la
ruptura tendonului. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de ore
de la începerea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva luni după întreruperea
tratamentului. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii cu
vârsta peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la cei trataţi concomitent cu
corticosteroizi. La pacienţii vârstnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearence-ul creatininei
(vezi pct. 4.2). De aceea, este recomandată monitorizarea atentă a acestor pacienţi dacă li se
administrează levofloxacină. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze imediat medicului dacă prezintă
simptome de tendinită. Dacă se suspectează o tendinită, tratamentul cu levofloxacină trebuie imediat
oprit şi se vor lua măsuri terapeutice adecvate pentru tendonul afectat (de exemplu imobilizare) (vezi
pct. 4.3 şi 4.8).
Boală asociată cu Clostridium difficile
Diareea, mai ales dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, în cursul sau după terapia cu
levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), poate fi simptomul infecţiei cu
Clostridium difficile (Clostridium difficile – associated disease - CDAD). CDAD poate varia în
severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma cea mai severă a acesteia fiind colita
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină.
Dacă se suspectează sau confirmă CDAD , administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat şi
trebuie iniţiat, fără întârziere, tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt
contraindicate în această situaţie.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este
contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie
administrată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la convulsii, sau cei aflaţi sub tratament
concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În
cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8) tratamentul
cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază
Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice în cursul tratamentului cu chinolone. Prin urmare, dacă levofloxacina trebuie utilizată la
aceşti pacienţi, trebuie monitorizată posibila apariţie a hemolizei.
5
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece levofloxacina este excretată predominant pe cale renală, doza de Levofloxacină Actavis
trebuie redusă corespunzător la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Reacţii de hipersensibilizare
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu
angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui medic din
departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Reacţii buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens- Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
continua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât
şi hiperglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament
antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă
hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct.
4.8).
Prevenirea fotosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampa de ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a evita fotosensibilizarea.
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K
Din cauza posibilei creşteri a valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR) şi/sau a
apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K
(de exemplu warfarina) se recomandă monitorizarea testelor de coagulare (vezi pct. 4.5).
Reacţii psihotice
Reacţiile psihotice au fost raportate la pacienţi trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri
foarte rare, acestea au progresat la idei suicidare şi comportament auto-distructiv, chiar şi după o
singură doză de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei acestor reacţii, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsuri adecvate. În cazul administrării
levofloxacinei la pacienţi psihotici sau cu antecedente de boli psihice, se recomandă prudenţă.
Prelungire a intervalului QT
Administrarea fluorochinolonelor, inclusiv a levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu
factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:
- sindrom congenital de interval QT prelungit
- utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu,
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
6
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie)
- afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi.
(vezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată apariţia neuropatiei
periferice senzitive şi neuropatiei periferice senzitivo-motorii, care pot avea un debut brusc (vezi pct.
4.8). Dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă,
pentru a preveni producerea unor leziuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
(vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţiile adverse grave raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări de vedere
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţare a rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze ac
est medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacină Actavis
7
Săruri de fier, săruri de zinc, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu, didanozină
Absorbţia levofloxacinei este semnificativ redusă dacă Levofloxacină Actavis se administrează
concomitent cu săruri de fier, antiacide care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon). Administrarea
fluorochinolonelor concomitent cu multi-vitamine care conţin zinc pare să scadă absorbţia orală a
acestora. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi bivalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de
fier, sărurile de zinc, antiacidele care conţin magneziu sau aluminiu sau didanozină (doar forme
farmaceutice cu didanozină care conţin aluminiu sau magneziu ca agenţi tampon), să nu se
administreze timp de 2 ore înainte de sau după administrarea Levofloxacină Actavis (vezi pct. 4.2).
Sărurile de calciu au un efect minim asupra absorbţiei orale a levofloxacinei.
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levofloxacină Actavis este semnificativ redusă dacă se administrează concomitent
cu sucralfat. Dacă pacientului trebuie să i se administreze concomitent Levofloxacină Actavis şi
sucralfat, se recomandă administrarea sucralfatului la 2 ore după administrarea comprimatelor de
Levofloxacină Actavis (vezi pct. 4.2).
Teofilină, fenbufen şi alte antiinflamatoare nesteroidiene similare
Nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni între levofloxacină şi teofilină într-un studiu clinic. Totuşi,
în cursul administrării concomitente de chinolone cu teofilină, alte antiinflamatoare nesteroidiene sau
alte medicamente care scad pragul convulsivant, poate să apară o scădere marcată a acestui prag.
Concentraţia plasmatică de levofloxacină a fost cu aproximativ 13% mai mare în cazul administrării
concomitente cu fenbufen, faţă de administrarea în monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina modifică semnificativ statistic eliminarea levofloxacinei. Clearance-ul
renal al levofloxacinei este redus de către probenecid (34%) şi cimetidină (24%). Această reducere
este determinată de faptul că ambele medicamente pot bloca secreţia tubulară renală a levofloxacinei.
Totuşi, la dozele testate în studiu, este improbabil ca diferenţele de cinetică relevante statistic să fie
relevante clinic.
Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Corticosteroizi
Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții care utilizează corticosteroizi.
Alte informa
ţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o
măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.
Efectul Levofloxacină Actavis asupra altor medicamente
Ciclosporina
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când s-a administrat concomitent
cu levofloxacină.
Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu
warfarina), au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR)
şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai
vitaminei K se recomandă monitorizarea testelor de coagulare (vezi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute că prelungesc intervalul QT
8
Levofloxacina, ca şi alte fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se
administrează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasa IA
şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).
Alte informaţii relevante
Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
Alte forme de interacţiune
Alimente
Nu există o interacţiune relevantă din punct de vedere clinic cu alimentele. Prin urmare, Levofloxacină
Actavis se poate administra fără a ţine cont de ingestia de alimente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Totuşi, în lipsa datelor la om şi din cauza riscului experimental al fluorochinolonelor de
afectare a cartilajelor articulare la organismele în creştere, este contraindicată folosirea levofloxacinei
în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptare
Levofloxacină Actavis este contraindicată la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu
privire la excreţia levofloxacinei în laptele matern; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în
laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele provenite din studiile preclinice
sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la
organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie administrată la femeile care
alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea pacientului de a se concentra şi reacţiona şi pot constitui un risc în situaţii în care aceste
capacităţi au o importanţă specială (de exemplu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300
de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
9
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 ) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări
Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie
Eozinofilie Trombocitopenie
Neutropenie Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar Angioedem
Hipersensibilizare
(vezi pct. 4.4) Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Hipoglicemie, în
special la
pacienţii cu
diabet zaharat
(vezi pct. 4.4) Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice
Insomnie
Anxietate
Stare confuzională
Nervozitate Reacţii psihotice
(de exemplu cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agitaţie
Vise anormale
Coşmaruri Tulburări psihotice cu
comportament de auto-
vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid
(vezi pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Ameţeli Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie Convulsii (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Prestezii Neuropatie periferică
senzitivă (vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct. 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapiramidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere, cum este
vederea
înceţoşată (vezi
pct. 4.4)
Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tinitus
Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace Tahicardie
Palpitaţii Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
10
cardiac
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant
la pacienţii cu factori de
risc pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare
Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Bronhospasm
Pneumonită alergică
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Vărsături
Greaţă Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie Diaree - hemoragică,
care în cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice
(ALAT/ASAT,
fosfatază
alcalină, GGT)
Creştere a
bilirubinemiei
Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri
de insuficienţă hepatică
acută letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens-
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculită
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgii
Mialgii Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu la
nivelul
tendonului lui
Ahile) Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului
lui Ahile) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
11
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4 )
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Creştere a
creatininemiei
Insuficienţă
renală acută (de
exemplu din
cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Se aplică doar
formei cu
administrare
i.v.:
Reacţie la
nivelul locului
de perfuzare
(durere,
eritem) Astenie
Febră
Durere (inclusiv dureri
de spate, toracice şi la
nivelul extremităţilor)
aReacţiile anafilactice şi anafilactoide pot să apară, uneori, chiar după prima doză. bReacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care apar în cazul tratamentului cu fluorochinolone includ:
crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice farmacologice efectuate cu
doze mai mari decât cele recomandate, cele mai importante manifestări care se pot aştepta consecutiv
supradozajului acut cu Levofloxacină Actavis comprimate sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central de tip confuzie, ameţeli, modificări ale stării de conştienţă, crize convulsive, prelungire a
intervalului QT, precum şi reacţii gastro-intestinale cum sunt: greaţă şi eroziuni ale mucoaselor.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Este necesară monitorizarea ECG, din
cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice se pot administra
antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente în îndepărtarea
levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
12
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.
Levofloxacina este un chimioterapic antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul (-L) al substanţei active racemice, ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind o fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN-ADN-girază şi
topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitorie (CMI).
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas
aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) pentru levofloxacină, care separă germenii sensibili de cei moderat sensibili şi
pe aceştia din urmă de germenii rezistenţi, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI
(mg/l).
Valorile critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (versiunea 2.0, 2012-
01-01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l
≤1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp.
S. pneumoniae 1 ≤1 mg/l >2 mg/l ≤2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G
H. influenzae 2, 3
M. catarrhalis 3
Valori critice care nu depind de
specie
4 ≤1 mg/l >2 mg/l
≤1 mg/l
>2 mg/l
≤1 mg/l >1 mg/l
≤1 mg/l >1 mg/l
1. Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari.
2. Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de 0,12-0,5
mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de vedere clinic în infecţiile
tractului respirator cu H. influenzae.
3. Tulpini cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au fost
raportate încă. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene pentru orice
astfel de izolat trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator
de referinţă. Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI
peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea trebuie raportate ca fiind rezistente.
4. Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2 şi unei
13
doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, astfel încât informaţiile
locale sunt mai utile, mai ales atunci când trebuie tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
aşa natură încât oportunitatea utilizării medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este
pusă sub semnul întrebării.
Specii frecvent sensibile
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci de grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp coagulazo-negativ
Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
14
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium
# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levofloxacina administrată oral este rapid şi aproape complet absorbită, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1- 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 -100%.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină.
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei scheme de
tratament cu administrare zilnică a dozei de 500 mg, o dată sau de două ori pe zi.
Distribuţie
Aproximativ 30-40% din doza de levofloxacină este legată de proteinele plasmatice.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea dozei de
500 mg ca doză unică sau ca doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrundere în ţesuturile şi lichidele organismului
S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, în lichidele interstiţiale, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar , piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina are o pătrundere redusă în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacina se metabolizează într-o foarte mică măsură, metaboliţii fiind demetil-levofloxacina şi
levofloxacină N-oxid. Metaboliţii reprezintă < 5% din doză şi sunt excretaţi în urină. Levofloxacina
este stereochimic stabilă şi nu prezintă inversiune chirală.
Eliminare
După administrarea orală sau intravenoasă, levofloxacina se elimină relativ lent din plasmă (timpul de
înjumătăţire plasmatică este de 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală (> 85% din doza
administrată).
Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/min.
15
Nu există diferenţe majore în farmacocinetica levofloxacinei atunci când este administrată oral sau
intravenos, ceea ce sugerează că administrările orală şi intravenoasă sunt interschimbabile.
Liniaritate
Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de disfuncţia renală. Odată cu scăderea funcţiei renale,
scad eliminarea şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte conform
tabelului de mai jos:
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Cl
cr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţii vârstnici
Nu există diferenţe semnificative în farmacocinetica levofloxacinei la tineri faţă de vârstnici, cu
excepţia celor asociate cu diferenţele clearance-ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize separate la subiecţi de sex masculin, respectiv feminin, demonstrează diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Aceste diferenţe nu s-au dovedit a avea relevanţă
clinică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolani, levofloxacina nu a afectat fertilitatea şi nici performanţa reproductivă şi singurul efect
asupra fetusului a fost întârzierea maturizării, ca un rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la bacterii sau la celulele de mamifere, dar in vitro a indus
aberaţii cromozomiale la celulele pulmonare de hamster. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării
topoizomerazei II. Testele in vivo (micronuclei, schimb de cromatidă soră, sinteză de ADN
neprogramată, testele dominante letale) nu au arătat niciun potenţial genotoxic. Studiile efectuate la
şoarece cu levofloxacină au arătat că aceasta are activitate fototoxică numai la doze foarte mari.
Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus creşterea
tumorii într-un test de fotocarcinogenitate. Ca şi alte fluorochinolone, levofloxacina a afectat cartilajul
(formare de vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste efecte au fost mai pronunţate la animalele
tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
16
Stearil fumarat de sodiu
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copovidonă K 25
Celuloză microcristalină silicică (celuloză microcristalină 98% şi dioxid de siliciu coloidal anhidru
2%).
Film
Opadry II Roz (lactoză monohidrat, hipromeloză 15 cP, dioxid de titan (E 171), triacetină, oxid roşu
de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172)).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere din Al/PVC cu 1, 3, 5, 7,10, 14, 50, 200 comprimate filmate.
Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din PEJD, cu 50 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice produs rezidual sau material neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78,
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9161/2016/01-10
9162/2016/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
