PRESTARIUM ARG PLUS 5mg/1,25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi indapamidă
1,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 71,33 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, de formă alungită.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată corespunzător doar cu perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală este de un comprimat filmat PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în
doză unică, de preferat dimineata şi înainte de masă.
Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea
arterială nu poate fi controlată corespunzător cu NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
(acolo unde este disponibil). Când este posibil clinic, trecerea directă de pe monoterapie pe
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg poate fi luată în considerare.
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
2 Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă
începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.
În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost încă
stabilite.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA
- Angioedem ereditar/idiopatic
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6.)
- Administrarea concomitentă a PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg cu medicamente care
conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <
60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la orice altă sulfonamidă
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamentele
non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Legate de PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg:
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu trebuie
utilizat la:
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.
3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Litiu
De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Cu privire la perindopril:
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia
apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi
cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor
factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul
este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost
raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acestea pot apărea în orice
moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se
recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea
externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea pacientului s-
a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau
laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat,
care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc crescut
de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat
cazuri pacienţii nu au prezentat anterior
angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost
diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au
ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în
diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot
pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii alergici
care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează imunoterapie
4 cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de
desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării
inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în
acelaşi timp cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi se
poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de
antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiu, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc
potasiu sau săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției
renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Sarcina
În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care
tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe
un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina
s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o
terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).
Cu privire la indapamidă
diureticele înrudite cu tiazidele pot determina
encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea
zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Precauţii speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
5
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ă . Tusea este caracterizată prin persistenţă
şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia
iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie de
apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sare
sau tratament diuretic prelungit).
6 Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima
administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale
şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală funcţională.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată
ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de
depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu
boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze
mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA
pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia
chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.
Dacă PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală
diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate
funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la
întreruperea tratamentului.
Alte grupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV) sau la pacienţii cu diabet zaharat insulino-
dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă
coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai
ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA.
Diferenţe etnice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza
prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când anestezicul
administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.
De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă
durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică
sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este
7 cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie
monitorizaţi medical adecvat (vezi pct.4.8).
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa
renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în
special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor
de potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte
tratamente care pot creşte kaliemia (de exemplu heparina).Utilizarea suplimentelor de potasiu, a
diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la
creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate
produce aritmii severe, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele
mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea
frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5) .
Cu privire la indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Orice tratament
diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave.
Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
ciroză (vezi pct. 4.8 si 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al
diureticelor înrudite cu tiazidicele. Riscul apariţiei concentraţiilor plasmatice de potasiu scăzute (<3,4
mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi,
indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu
boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea
cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru
apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie
realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
terapeutică.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot
determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de
existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea
investigării funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia
plasmatică a potasiului este mică.
8 Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală
este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula
Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde: - vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- creatinina plasmatică în mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul cu
0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu
funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilului şi indapamidei
Administrări concomitente nerecomandate
Litiu: creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în
timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a
riscului de toxicitate a litiului, asociate cu administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA. Utilizarea
concomitentă a combinaţiei de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această
utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale
litiului (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Baclofen: potenţare a efectului antihipertensiv - monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale
şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA sunt
administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX
2 şi AINS neselective),
poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi
AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-
existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
9 Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de
administrarea de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă poate
determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Administrări concomitente nerecomandate
- Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care
economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu
şteri semnificative ale concentraţiei
plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată din cauza
hipokaliemiei documentate, acestea trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a
concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): interacţiuni raportate pentru
captopril şi enalapril. Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţi cu
diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor hipoglicemice
este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză, cu scăderea consecutivă a necesarului de
insulină).
Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemică
sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului
de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu
perindopril.
- Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Determinate de indapamidă
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum
sunt: medicamente antiaritmice clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamente
antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice
10(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice
(pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină,
mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol,
terfenadină. Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea
acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.
- Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de
hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi,
dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu
glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative de volum.
- Glicozide cardiace: hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
reticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi
12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.
Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
- Ciclosporina: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei
plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea
de sarcină.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a
alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg trebuie luată
având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcina
Cu privire la perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului.
Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care planifică o
sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă în timpul
sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază o terapie alternativă.
11 Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul
plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi
întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de
hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în cursul alăptării.
Cu privire la perindopril:
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au
fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să
apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu privire la perindopril, indapamidă şi PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
Nici una dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în PRESTARIUM
ARG PLUS 5 mg/1,25 mg, nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la
unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea
de potasiu determinată de indapamidă. 2% dintre pacienţii trataţi cu PRESTARIUM ARG PLUS 5
mg/1,25 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului 1/10); frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
12 - anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA în anumite
circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Cu frecvenţă necunoscută: sincope.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (cu potenţial letal) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tusea uscată a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Este o tuse persistentă, care dispare
la întreruperea tratamentului. În prezenţa acestui simptom trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. La
utilizarea inhibitorilor ECA a fost raportată dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, dureri abdominale,
disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi
pct. 4.4)
- reacţii de hipersensibilitate, în primul rând dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la alergii şi
reacţii astmatiforme
- purpură.
- există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
13 Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson.
pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
- interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului
- creştere uşoară a uremiei şi a creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale, hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală
- valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipercalcemie
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţie de potasiu cu hipokaliemie marcată, la anumiţi pacienţi cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
- creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie
- hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua
spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie,
hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau
administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală
specializată, până la normalizare.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină
izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor
al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale
farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii
sinergice aditive ale celor două substanţe active.
Mecanism de acţiune
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor
două componente.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducere a secreţiei de aldosteron
- creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
- scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel muscular
şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale
reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul scade travaliul cardiac:
- prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scădere
a presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a
sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia
urinară şi având un efect antihipertensiv.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism
15 sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai
puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură
sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie.
Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere
ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de
enalapril în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng
(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de
tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625
mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de
terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,
respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ
cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).
La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă
(-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între
grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele
autorizate pentru NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg şi NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg.
În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -5,8
mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -
0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă. Scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează modificările
histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de
administrarea doar a diureticului .
Cu privire la indapamidă:
Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
16 În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine
ineficace, dozele nu trebuie crescute.
Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramip
ril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
17
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin
sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce cinci
metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 - 4
ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza de
perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţia plasmatică.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei
renale (clearance de creatinină).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală. Legarea de
proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 - 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din doză)
şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
18 Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare
substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă, nu au arătat poteţial genotoxic,
carcinogen sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
GlicerolHipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator din
polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă, care
conţine un gel desicant alb.
Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate filmate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate filmate
3 x 30 comprimate filmate
10 x 50 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
19
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4830/2012/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi indapamidă
1,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 71,33 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate albe, de formă alungită.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată corespunzător doar cu perindopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală este de un comprimat filmat PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în
doză unică, de preferat dimineata şi înainte de masă.
Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea
arterială nu poate fi controlată corespunzător cu NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate
(acolo unde este disponibil). Când este posibil clinic, trecerea directă de pe monoterapie pe
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg poate fi luată în considerare.
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.
2 Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă
începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte.
La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.
În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost încă
stabilite.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA
- Angioedem ereditar/idiopatic
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6.)
- Administrarea concomitentă a PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg cu medicamente care
conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <
60 ml/min și 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la orice altă sulfonamidă
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamentele
non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Legate de PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg:
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu trebuie
utilizat la:
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.
3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei:
Litiu
De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Cu privire la perindopril:
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia
apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi
cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor
factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul
este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/angioedem
Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost
raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acestea pot apărea în orice
moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se
recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea
externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea pacientului s-
a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau
laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat,
care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) şi/sau măsuri
care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a
angioedemului, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc crescut
de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat
cazuri pacienţii nu au prezentat anterior
angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost
diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au
ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în
diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot
pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii alergici
care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează imunoterapie
4 cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de
desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării
inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în
acelaşi timp cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi se
poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de
antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiu, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc
potasiu sau săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției
renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Sarcina
În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care
tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe
un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina
s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o
terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).
Cu privire la indapamidă
diureticele înrudite cu tiazidele pot determina
encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu
tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă
oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea
zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Precauţii speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
5
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ă . Tusea este caracterizată prin persistenţă
şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia
iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie de
apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă
cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sare
sau tratament diuretic prelungit).
6 Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima
administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale
şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală funcţională.
Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată
ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de
depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu
boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze
mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA
pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia
chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.
Dacă PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală
diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate
funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la
întreruperea tratamentului.
Alte grupe speciale de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV) sau la pacienţii cu diabet zaharat insulino-
dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă
coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai
ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA.
Diferenţe etnice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la
pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza
prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când anestezicul
administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.
De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă
durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică
sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este
7 cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie
monitorizaţi medical adecvat (vezi pct.4.8).
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa
renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în
special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a
diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor
de potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte
tratamente care pot creşte kaliemia (de exemplu heparina).Utilizarea suplimentelor de potasiu, a
diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la
creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate
produce aritmii severe, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele
mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea
frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5) .
Cu privire la indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natriemie
Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Orice tratament
diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave.
Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară
determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
ciroză (vezi pct. 4.8 si 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al
diureticelor înrudite cu tiazidicele. Riscul apariţiei concentraţiilor plasmatice de potasiu scăzute (<3,4
mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi,
indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu
boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea
cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este
congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru
apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie
realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
terapeutică.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot
determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de
existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea
investigării funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia
plasmatică a potasiului este mică.
8 Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală
este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula
Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde: - vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- creatinina plasmatică în mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul cu
0,85.
Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,
determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu
funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilului şi indapamidei
Administrări concomitente nerecomandate
Litiu: creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în
timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a
riscului de toxicitate a litiului, asociate cu administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA. Utilizarea
concomitentă a combinaţiei de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această
utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale
litiului (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Baclofen: potenţare a efectului antihipertensiv - monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale
şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA sunt
administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele
corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX
2 şi AINS neselective),
poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi
AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-
existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
9 Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de
administrarea de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă poate
determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Administrări concomitente nerecomandate
- Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere),
potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care
economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu
şteri semnificative ale concentraţiei
plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată din cauza
hipokaliemiei documentate, acestea trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a
concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): interacţiuni raportate pentru
captopril şi enalapril. Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţi cu
diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor hipoglicemice
este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză, cu scăderea consecutivă a necesarului de
insulină).
Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemică
sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului
de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu
perindopril.
- Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de
sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Determinate de indapamidă
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum
sunt: medicamente antiaritmice clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamente
antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice
10(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice
(pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină,
mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol,
terfenadină. Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea
acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.
- Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de
hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi,
dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu
glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative de volum.
- Glicozide cardiace: hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Administrări concomitente care necesită prudenţă
- Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală
reticelor de ansă. A nu se utiliza
metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi
12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.
Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
- Ciclosporina: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei
plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea
de sarcină.
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a
alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg trebuie luată
având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcina
Cu privire la perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului.
Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care planifică o
sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă în timpul
sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază o terapie alternativă.
11 Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul
plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi
întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de
hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este contraindicat în cursul alăptării.
Cu privire la perindopril:
Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Cu privire la indapamidă
Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au
fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să
apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu privire la perindopril, indapamidă şi PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
Nici una dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în PRESTARIUM
ARG PLUS 5 mg/1,25 mg, nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la
unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la
începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea
de potasiu determinată de indapamidă. 2% dintre pacienţii trataţi cu PRESTARIUM ARG PLUS 5
mg/1,25 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului 1/10); frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
12 - anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA în anumite
circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Cu frecvenţă necunoscută: sincope.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (cu potenţial letal) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tusea uscată a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Este o tuse persistentă, care dispare
la întreruperea tratamentului. În prezenţa acestui simptom trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. La
utilizarea inhibitorilor ECA a fost raportată dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, dureri abdominale,
disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi
pct. 4.4)
- reacţii de hipersensibilitate, în primul rând dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la alergii şi
reacţii astmatiforme
- purpură.
- există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
13 Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson.
pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
- interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului
- creştere uşoară a uremiei şi a creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale, hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală
- valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipercalcemie
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţie de potasiu cu hipokaliemie marcată, la anumiţi pacienţi cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
- creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie
- hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua
spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie,
hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau
administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală
specializată, până la normalizare.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină
izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
14
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor
al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale
farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii
sinergice aditive ale celor două substanţe active.
Mecanism de acţiune
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor
două componente.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducere a secreţiei de aldosteron
- creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
- scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel muscular
şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale
reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul scade travaliul cardiac:
- prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scădere
a presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a
sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia
urinară şi având un efect antihipertensiv.
Efecte farmacodinamice
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism
15 sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai
puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură
sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie.
Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere
ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de
enalapril în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng
(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de
tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625
mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de
terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,
respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg
perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ
cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).
La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă
(-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între
grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele
autorizate pentru NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg şi NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg.
În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -5,8
mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -
0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă. Scăderea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează modificările
histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de
administrarea doar a diureticului .
Cu privire la indapamidă:
Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
16 În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine
ineficace, dozele nu trebuie crescute.
Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramip
ril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
17
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cu privire la PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Cu privire la perindopril:
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin
sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce cinci
metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 - 4
ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza de
perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţia plasmatică.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei
renale (clearance de creatinină).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Cu privire la indapamidă:
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală. Legarea de
proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 - 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din doză)
şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
18 Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
PRESTARIUM ARG PLUS 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare
substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă, nu au arătat poteţial genotoxic,
carcinogen sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
GlicerolHipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator din
polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă, care
conţine un gel desicant alb.
Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate filmate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate filmate
3 x 30 comprimate filmate
10 x 50 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
19
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4830/2012/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2008
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
