ETOPOSIDE - TEVA
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 6018/2005/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
ETOPOSID - TEVA
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etopozida este un medicament antineoplazic care poate fi utilizat în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.
Datele curente confirmă faptul că etopozida poate fi utilizată în terapia cancerului
pulmonar cu celule mici şi a carcinomului testicular rezistent non-seminal.
Utilizarea în pediatrie: Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării
medicamentului la copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest preparat este destinat administrării intravenoase. Se va administra cu prudenţă pentru
a evita extravazarea.
Pentru toate indicaţiile, dozele uzuale recomandate de Etoposide-TEVA sunt cuprinse între
60-120 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv. Doza maximă pentru o cură este de 650
mg/m2. Curele nu vor fi repetate la intervale mai mici de 21 zile, datorită mielosupresiei
induse de etopozidă. În orice caz, curele repetate nu se vor administra decât dacă numărul
de elemente figurate ale sângelui este satisfăcător.
În terapia asociată, dozele de etopozidă vor fi ajustate corespunzător.
Doza necesară de Etoposide-TEVA va fi diluată cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau
clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabila pâna la o concentraţie finală de 0,2 mg/ml.
Administrarea se va face prin perfuzie intravenoasă cu o durată de minim 30 minute şi
maxim 2 ore.
Durata tratamentului este stabilită de către medic, care va ţine cont de stadiul bolii, terapia
asociată administrată (dacă este cazul) şi starea terapeutică individuală. Tratamentul cu
etopozidă va fi întrerupt dacă tumora nu răspunde la tratament, dacă boala progresează sau
apare toxicitate intolerabilă.
Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii cu un clearance
al creatininei peste 50 ml/minut nu necesită o ajustarea iniţială a dozelor. Pacienţilor cu un
clearance al creatininei între 15-50 ml/minut li se va administra 75% din doza iniţială
recomandată. Etopozida este contraindicată pacienţilor cu un clearance al creatininei sub
2
15ml/minut (vezi 4.3 – Contraindicaţii). Intr-un studiu s-a observat că toxicitatea
hematologică indusă de etopozidă este mult mai severă la pacienţii cu valori crescute ale
bilirubinemiei, precum şi unele dovezi privind reducerea clearance-ului plasmatic total şi a
eliminării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, de aceea la aceşti pacienţi
etopozida va fi utilizată cu prudenţă, iar dozele vor fi reduse.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la etopozidă, podofilotoxină, derivaţi de podofilotoxină sau la oricare
dintre excipienţii medicamentului.
Insuficienţă renală severă (Cl creatinină< 15 ml/min)
Insuficienţă hepatică severă
Sarcina şi alăptarea
Nu se administrează în injecţii intracavitare.
4.4 Atentionari si precautii speciale
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţa în tratamentul
antineoplazic.
-Se va administra cu prudenţă pentru a evita extravazarea.
-Dacă înaintea tratamentului cu etopozidă a fost făcută radioterapie şi/chimioterapie, se va
lăsa un interval de timp suficient pentru refacerea măduvei osoase. Dacă numărul de
leucocite scade sub 2000/mm3 sau de trombocite sub 50.000/mm3, tratamentul va fi
întrerupt până la revenirea la valorile normale a elementelor figurate ale sângelui (leucocite
peste 4000/mm3, trombocite peste 100.000/mm3), de obicei în 10 zile.
-Se vor monitoriza: numărul elementelor figurate ale sângelui la nivel periferic şi funcţia
hepatică.
-Infecţiile bacteriene trebuie controlate înainte de începerea tratamentului cu etopozidă.
-Pacienţi de sex masculin: etopozida poate avea efecte genotoxice. De aceea, bărbaţii vor fi
avertizaţi să evite procreerea în timpul şi până la 6 luni de la încheierea tratamentului şi să
apeleze la crioconservarea spermei înainte de tratament datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii ireversibile.
-Toxicitatea indusă de etopozidă poate fi crescută la pacienţii cu valori scăzute ale
albuminelor plasmatice.
-Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de sindromul mielodisplazic a fost descrisă la
pacienţii care au primit etopozidă în asocieri chimioterapice.
-Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat la pacienţii care au primit etopozidă
în asociere cu alte chimioterapice. Este necesară monitorizarea strictă a pacienţilor pentru a
putea detecta precoce semnele unui sindrom de liză tumorală, în special la pacienţii cu
factori de risc, cum ar fi tumorile voluminoase sensibile la tratament sau insuficienţa
renală. Se vor lua măsurile de prevenire corespunzătoare la pacienţii care prezintă acest
risc.
- Etoposide-TEVA conţine etanol 241 mg/ml. Acest lucru trebuie avut în vedere când
medicamentul este administrat la pacienţii care au în antecedente abuz de alcool sau cei
care primesc disulfiram. Suplimentar, efectele altor medicamente pot fi accentuate sau
diminuate de alcool şi se vor lua în considerare posibile reacţii adverse asupra sistemului
nervos şi ficatului.
4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Administrarea concomitentă a medicamentelor mielosupresive, cum ar fi – ciclofosfamida,
carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), 5- fluorouracil, vinblastină, adriamicină şi
cisplatin, poate creşte efectul supresor al etopzidei şi / sau al celorlalte medicamente
asociate asupra măduvei osoase.
In vitro legarea etopozidei de proteinele plasmatice este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul
de sodiu şi aspirina pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice. La rândul său,
3
etopozida poate deplasa cumarinele (warfarina) şi creşte efectul anticoagulant la acestora
(un singur caz raportat).
Experimental a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă.
Coadministrarea de etopozidă şi doze mari de ciclosporină poate determina creşterea
accentuată a concentraţiilor plasmatice de etopozidă şi a riscului de reacţii adverse.
Probabil acesta este rezultatul scăderii clearance-ului şi creşterii volumului de distribuţie al
etopozidei atunci când concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei depăşesc 2000ng/ml.
Dozele de etopozidă vor fi reduse cu 50% în cazul administrării concomitente cu doze mari
de ciclosporină.
Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o fază preleucemică a fost raportată rar la
pacienţii trataţi cu etopozidă în asociere cu alte medicamente antineoplazice cum ar fi
bleomicină, cisplatin, ifosfamid şi metotrexat.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la femeile însărcinate. Studiile preclinice la
şobolan au arătat că etopozida este teratogenă la doze echivalente cu cele clinice.Utilizarea
sa în timpul sarcinii este contraindicată. Etopozida poate fi utilizată la femeile de vârstă
fertilă doar daca beneficiile potenţiale depăşesc riscurile terapiei şi dacă se folosesc măsuri
adecvate de contracepţie. Dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului trebuie
avertizată asupra riscului potenţial fetal (se recomanda consult genetic).
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu etopozidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
După administrarea etopozidei pot să apară greţuri şi vărsături, precum şi reacţii de
hipersensibilitate asociate cu scăderea tensiunii arteriale. Acestea pot afecta capacitatea de
a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reactiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, 2g/m2) este asociată unui risc crescut.
Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP). Se pare că dozele
mari de etopozidă (>4.000 mg/m3) cresc riscul de apariţie a LAP.
Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat rar (vezi pct.4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Mielosupresia este dependentă de doză, predominând leucopenia şi
trombocitopenia (leucopenie la 60-91%, leucopenie severă [<50.000/l] la 4-20% dintre
pacienţi). Anemia apare la aproximativ 40% dintre pacienţi.
Nivelul cel mai scăzut al leucocitelor se înregistrează la 7-14 zile de la administrare, iar cel
al trombocitelor la 9-16 zile de la administrare. Refacerea măduvei osoase este completă
până în ziua 21. Au fost raportate infecţii la pacienţii cu mielosupresie.
4
Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii
anafilactoide asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune
arterială. Reacţiile anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.
In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi
glucocorticoizi. A fost de asemenea raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea
tratamentului.
La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate mult mai
frecvent reacţiile anafilactoide.
Au fost observate de asemenea eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii,
laringospasm şi hipertensiune arterială. Tensiunea sanguină revine la normal după câteva
ore de la întreruperea tratamentului.
Etoposide-TEVA conţine polisorbat 80. La copii prematuri a fost raportată apariţia unui
sindrom sever (letal) manifestat prin insuficienţa hepatică şi renală, afectarea funcţiei
pulmonare, trombocitopenie şi ascită, după administrarea unei soluţii injectabile cu
vitamina E ce conţinea polisorbat 80.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: la până la 3% dintre pacienţi au fost observate tulburări ale sistemului nervos
central (oboseală, somnolenţă).
Mai puţin frecvente: Neuropatii periferice, posibil agravate de asocierea cu vincristin au
fost observate la 0,7% dintre pacienţi.
Rare: Astenie,
Tulburări oculare
Rar: Orbire temporară corticală şi nevrită optică
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Cazuri de aritmie şi infarct miocardic
Tulburări vasculare
Frecvente: In cazul unei perfuzii excesiv de rapide poate să apară hipotensiune arterială ce
poate fi corectată prin încetinirea vitezei de perfuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Pneumonie interstiţială şi fibroză pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai frecvente reacţii toxice
gastro-intestinale şi apar la 30-40% dintre pacienţi. Antiemeticele sunt utile pentru a
controla aceste reacţii adverse.
Anorexie.
Frecvente: Dureri abdominale şi diaree. Stomatita a fost observată la 1-6% dintre pacienţi.
Mai pot să apară inflamaţia mucoaselor şi esofagita
Rare: Constipaţie. Disfagie. Modificări ale gustului.
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: Disfuncţie hepatică până la 3% dintre pacienţi. Dozele mari pot determina
creşterea bilirubinei, transaminazelor şi a fosfatazei alcaline.
Tulburări cutanate şi a ţesuturilor subcutanate
Foarte frecvente: Alopecia apare la 66% din pacienţi şi este reversibilă după încetarea
tratamentului.
5
Mai puţin frecvente: rash, urticarie, pigmentare şi prurit
Foarte rare: La un singur pacient, radioterapia urmată de tratamentul cu etopozidă a
determinat apariţia eritemului şi prurit pe zona radiată. Au fost raportate două cazuri de
aparitie a sindromului Stevens Johnson, totuşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
etopozida. A fost raportat un caz letal de necroliză epidermică toxică.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Datorită distrugerii rapide a celulelor canceroase poate să apară hiperuricemie.
Febră
S-a demonstrat că etopozida realizează concentraţii mari în ficat şi rinichi, de aceea
prezintă un potenţial de acumulare în cazurile de insuficienţă funcţională.
Rare: Flebită, după administrarea în bolus. Această reacţie adversă poate fi evitată prin
perfuzie i.v. timp de 30 până la 60 de minute. Ocazional, în cazuri de extravazare poate
apare iritaţia şi inflamaţia ţesutului moale afectat.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate produce mielosupresie severă pentru una până la două săptămâni. Nu
există antidot specific.
Doze totale de 2,4 până la 3,5g/m2, administrate intravenos timp de 3 zile au cauzat
inflamarea mucoaselor şi mielotoxicitate.
La doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate acidoza metabolică şi toxicitate
hepatică severă.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale,
derivaţi de podophyllotoxina.
Cod ATC: L01C B01
Etopozida este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Mecanismul exact de acţiune al
etopozidei nu este cunoscut; se pare că inhibă topoizomeraza II, o enzimă responsabilă de
păstrarea configuraţiei sterice a lanţului dublu helicoidal de ADN. Pot să apară două
răspunsuri dependente de doză: la concentraţii mari (egale sau mai mari de 10g/ml) se
observă liza celuleor intrate în mitoză; la concentraţii mici (0,3-10g/ml), celulele sunt
inhibate să intre în profază. Se pare că efectul macromolecular predominant este inhibarea
sintezei de ADN.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea i.v, etopozida se distribuie printr-un proces bifazic cu un t1/2 al
distibuţiei de aproximativ 1,5 ore şi un t 1/2 plasmatic cuprins între 4-11 ore. Valorile
clerance-ului total sunt cuprinse între 33-48 ml/min. sau 16-36 ml/min. şi, la fel ca t1/2
plasmatică, sunt independente de doză pentru valori ale acesteia cuprinse între
100-600 mg/m2. In acelaşi interval de doze, valorile ariilor de sub curba concentraţie
plasmatică-timp (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cresc linear cu doza.
Etopozida nu se acumulează în plasmă după administrarea zilnică i.v. timp de 4-5 zile a
unei doze de 100 mg/m2. După administrarea i.v valorile (Cmax) şi ale AUC prezintă
variabilitate intraindividuală şi interindividual marcată.
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este cuprins între 18-29 L. Deşi a fost
detectat în LCR şi tumorile cerebrale, concentraţiile sunt mai mici decât cele din plasmă şi
tumorile extracerebrale.
Concentraţiile sunt mai mari în plămânul sănătos decât în metastazele pulmonare şi sunt
similare în tumorile primare şi în tesutul normal al miometrului.
6
In vitro, etopozida se leagă într-un procent ridicat de proteinele plasmatice umane (97%).
La copii a fost stabilită o relaţie invers proporţională între nivelul albuminelor plasmatice
şi clearance-ul renal.
Metabolizare şi excreţie
Mai puţin de 50% dintr-o doză i.v. este excretată în urină ca etopozidă, cu valori medii
cuprinse între 8-35% în primele 24 de ore (aproximativ 55% la copii). Clerance-ul renal
mediu al etopozidei este de 7-10 ml/min şi m2 sau aproximativ 35% din clerance-ul total la
doze cuprinse între 80-600 mg/m2.
Etopozida este epurată atât pe cale renală, cât şi nerenală, cum ar fi metabolizarea şi
excreţia biliară. La pacienţii cu insuficienţă renală, clerance-ul plasmatic al etopozidei este
scăzut.
Numai 6% sau chiar mai puţin din doza administrata i.v se regăseşte în bilă ca etopozidă.
Metabolizarea influenţează clearance-ul non-renal al etoposidului. Metabolitul urinar
major este hidroxiacidul. Glucurono şi/sau sulfato-conjugaţii sunt excretaţi în urină şi
reprezintă 5-22% din doză.
La adulţi, clearance-ul total al etopozidei este corelat cu clerance-ul creatininei,
concentraţia albuminelor plasmatice şi clearance-ul non-renal. La copii, nivelul crescut al
alanin-aminotransferazei (ALT) plasmatice este asociat cu scăderea clerance-ului total al
medicamentului. Folosirea anterioara a cisplatinului poate determina scăderea clearance-
ului total al etopozidei.
5.3 Date preclinice de siguranta
La şobolan şi şoarece au fost evidenţiate efecte embriotoxice şi teratogene induse de
etopozidă.
Testele in vivo şi in vitro referitoare la mutaţii genetice şi cromozomiale au avut rezultate
pozitive. Rezultatele justifică suspectarea unui efect mutagen la om.
Nu au fost efectuate teste de carcinogenitate la animal. Etopozida poate avea un potenţial
efect carcinogen la om datorită efectului nociv asupra ADN-ului şi a potenţialului
mutagen.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Acid citric anhidru, polisorbat 80, etanol anhidru, macrogol 300.
6.2 Incompatibilitati
In lipsa unor studii de compatibilitate, etopozida nu se va amesteca cu nici un alt
medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Pentru flacon multidoză: 72 de ore după perforarea dopului de cauciuc.
Pentru soluţia diluată: 120 ore. Totuşi, din considerente microbiologice, se recomandă
pregătirea perfuziei în farmacia spitalului şi administrarea în maxim 8 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Soluţia diluată: A se păstra la temperaturi sub 25C, protejată de lumină.
Flacon multi-doză după perforarea dopului de cauciuc: A se păstra la temperaturi sub
25C, în ambalajul original.
7
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon (tip 8R) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 10R) din sticlă incoloră, conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 20R) din sticlă incoloră, conţinând 20 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 50ml) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 8 ml) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 50R) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
6.6 Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si
manipularea sa
A se manipula în conformitate cu ghidurile pentru produse citotoxice.
Etoposide-TEVA nu se va utilizat nediluat. Soluţiile care prezintă orice urmă de precipitare
vor fi aruncate. Se va evita orice contact cu soluţia. Prepararea şi diluarea se va face în
condiţii aseptice. Măsurile de protecţie vor include folosirea de mănuşi, mască, bonete şi
haine de protecţie Se recomandă prepararea într-o încăpere specială prevăzută cu un curent
de aer laminar vertical. In timpul administrării se vor purta mănuşi. Dacă etopozida ajunge
pe piele, mucoase sau ochi, se va clăti imediat cu multă apă. Poate fi utilizat săpun pentru
curăţarea pielii. Produsul neutilizat se va arunca respectând prevederile pentru produse
citotoxice.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Parter
Sectorul 2, Bucureşti, România
8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
6018/2005/01-02-03-04-05-06
9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI
Reautorizare – Decembrie, 2005
10. DATA REVIZUIRII (PARTIALE) TEXTULUI
Mai, 2012
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 6018/2005/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
ETOPOSID - TEVA
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etopozida este un medicament antineoplazic care poate fi utilizat în monoterapie sau în
asociere cu alte chimioterapice anticanceroase.
Datele curente confirmă faptul că etopozida poate fi utilizată în terapia cancerului
pulmonar cu celule mici şi a carcinomului testicular rezistent non-seminal.
Utilizarea în pediatrie: Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării
medicamentului la copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest preparat este destinat administrării intravenoase. Se va administra cu prudenţă pentru
a evita extravazarea.
Pentru toate indicaţiile, dozele uzuale recomandate de Etoposide-TEVA sunt cuprinse între
60-120 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv. Doza maximă pentru o cură este de 650
mg/m2. Curele nu vor fi repetate la intervale mai mici de 21 zile, datorită mielosupresiei
induse de etopozidă. În orice caz, curele repetate nu se vor administra decât dacă numărul
de elemente figurate ale sângelui este satisfăcător.
În terapia asociată, dozele de etopozidă vor fi ajustate corespunzător.
Doza necesară de Etoposide-TEVA va fi diluată cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau
clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabila pâna la o concentraţie finală de 0,2 mg/ml.
Administrarea se va face prin perfuzie intravenoasă cu o durată de minim 30 minute şi
maxim 2 ore.
Durata tratamentului este stabilită de către medic, care va ţine cont de stadiul bolii, terapia
asociată administrată (dacă este cazul) şi starea terapeutică individuală. Tratamentul cu
etopozidă va fi întrerupt dacă tumora nu răspunde la tratament, dacă boala progresează sau
apare toxicitate intolerabilă.
Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii cu un clearance
al creatininei peste 50 ml/minut nu necesită o ajustarea iniţială a dozelor. Pacienţilor cu un
clearance al creatininei între 15-50 ml/minut li se va administra 75% din doza iniţială
recomandată. Etopozida este contraindicată pacienţilor cu un clearance al creatininei sub
2
15ml/minut (vezi 4.3 – Contraindicaţii). Intr-un studiu s-a observat că toxicitatea
hematologică indusă de etopozidă este mult mai severă la pacienţii cu valori crescute ale
bilirubinemiei, precum şi unele dovezi privind reducerea clearance-ului plasmatic total şi a
eliminării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, de aceea la aceşti pacienţi
etopozida va fi utilizată cu prudenţă, iar dozele vor fi reduse.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la etopozidă, podofilotoxină, derivaţi de podofilotoxină sau la oricare
dintre excipienţii medicamentului.
Insuficienţă renală severă (Cl creatinină< 15 ml/min)
Insuficienţă hepatică severă
Sarcina şi alăptarea
Nu se administrează în injecţii intracavitare.
4.4 Atentionari si precautii speciale
Etopozida trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţa în tratamentul
antineoplazic.
-Se va administra cu prudenţă pentru a evita extravazarea.
-Dacă înaintea tratamentului cu etopozidă a fost făcută radioterapie şi/chimioterapie, se va
lăsa un interval de timp suficient pentru refacerea măduvei osoase. Dacă numărul de
leucocite scade sub 2000/mm3 sau de trombocite sub 50.000/mm3, tratamentul va fi
întrerupt până la revenirea la valorile normale a elementelor figurate ale sângelui (leucocite
peste 4000/mm3, trombocite peste 100.000/mm3), de obicei în 10 zile.
-Se vor monitoriza: numărul elementelor figurate ale sângelui la nivel periferic şi funcţia
hepatică.
-Infecţiile bacteriene trebuie controlate înainte de începerea tratamentului cu etopozidă.
-Pacienţi de sex masculin: etopozida poate avea efecte genotoxice. De aceea, bărbaţii vor fi
avertizaţi să evite procreerea în timpul şi până la 6 luni de la încheierea tratamentului şi să
apeleze la crioconservarea spermei înainte de tratament datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii ireversibile.
-Toxicitatea indusă de etopozidă poate fi crescută la pacienţii cu valori scăzute ale
albuminelor plasmatice.
-Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de sindromul mielodisplazic a fost descrisă la
pacienţii care au primit etopozidă în asocieri chimioterapice.
-Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat la pacienţii care au primit etopozidă
în asociere cu alte chimioterapice. Este necesară monitorizarea strictă a pacienţilor pentru a
putea detecta precoce semnele unui sindrom de liză tumorală, în special la pacienţii cu
factori de risc, cum ar fi tumorile voluminoase sensibile la tratament sau insuficienţa
renală. Se vor lua măsurile de prevenire corespunzătoare la pacienţii care prezintă acest
risc.
- Etoposide-TEVA conţine etanol 241 mg/ml. Acest lucru trebuie avut în vedere când
medicamentul este administrat la pacienţii care au în antecedente abuz de alcool sau cei
care primesc disulfiram. Suplimentar, efectele altor medicamente pot fi accentuate sau
diminuate de alcool şi se vor lua în considerare posibile reacţii adverse asupra sistemului
nervos şi ficatului.
4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Administrarea concomitentă a medicamentelor mielosupresive, cum ar fi – ciclofosfamida,
carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), 5- fluorouracil, vinblastină, adriamicină şi
cisplatin, poate creşte efectul supresor al etopzidei şi / sau al celorlalte medicamente
asociate asupra măduvei osoase.
In vitro legarea etopozidei de proteinele plasmatice este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul
de sodiu şi aspirina pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice. La rândul său,
3
etopozida poate deplasa cumarinele (warfarina) şi creşte efectul anticoagulant la acestora
(un singur caz raportat).
Experimental a fost raportată rezistenţa încrucişată între antracicline şi etopozidă.
Coadministrarea de etopozidă şi doze mari de ciclosporină poate determina creşterea
accentuată a concentraţiilor plasmatice de etopozidă şi a riscului de reacţii adverse.
Probabil acesta este rezultatul scăderii clearance-ului şi creşterii volumului de distribuţie al
etopozidei atunci când concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei depăşesc 2000ng/ml.
Dozele de etopozidă vor fi reduse cu 50% în cazul administrării concomitente cu doze mari
de ciclosporină.
Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o fază preleucemică a fost raportată rar la
pacienţii trataţi cu etopozidă în asociere cu alte medicamente antineoplazice cum ar fi
bleomicină, cisplatin, ifosfamid şi metotrexat.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la femeile însărcinate. Studiile preclinice la
şobolan au arătat că etopozida este teratogenă la doze echivalente cu cele clinice.Utilizarea
sa în timpul sarcinii este contraindicată. Etopozida poate fi utilizată la femeile de vârstă
fertilă doar daca beneficiile potenţiale depăşesc riscurile terapiei şi dacă se folosesc măsuri
adecvate de contracepţie. Dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului trebuie
avertizată asupra riscului potenţial fetal (se recomanda consult genetic).
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu etopozidă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
După administrarea etopozidei pot să apară greţuri şi vărsături, precum şi reacţii de
hipersensibilitate asociate cu scăderea tensiunii arteriale. Acestea pot afecta capacitatea de
a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reactiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, 2g/m2) este asociată unui risc crescut.
Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP). Se pare că dozele
mari de etopozidă (>4.000 mg/m3) cresc riscul de apariţie a LAP.
Sindromul lizei tumorale (uneori letal) a fost raportat rar (vezi pct.4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Mielosupresia este dependentă de doză, predominând leucopenia şi
trombocitopenia (leucopenie la 60-91%, leucopenie severă [<50.000/l] la 4-20% dintre
pacienţi). Anemia apare la aproximativ 40% dintre pacienţi.
Nivelul cel mai scăzut al leucocitelor se înregistrează la 7-14 zile de la administrare, iar cel
al trombocitelor la 9-16 zile de la administrare. Refacerea măduvei osoase este completă
până în ziua 21. Au fost raportate infecţii la pacienţii cu mielosupresie.
4
Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii
anafilactoide asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune
arterială. Reacţiile anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.
In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi
glucocorticoizi. A fost de asemenea raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea
tratamentului.
La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate mult mai
frecvent reacţiile anafilactoide.
Au fost observate de asemenea eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii,
laringospasm şi hipertensiune arterială. Tensiunea sanguină revine la normal după câteva
ore de la întreruperea tratamentului.
Etoposide-TEVA conţine polisorbat 80. La copii prematuri a fost raportată apariţia unui
sindrom sever (letal) manifestat prin insuficienţa hepatică şi renală, afectarea funcţiei
pulmonare, trombocitopenie şi ascită, după administrarea unei soluţii injectabile cu
vitamina E ce conţinea polisorbat 80.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: la până la 3% dintre pacienţi au fost observate tulburări ale sistemului nervos
central (oboseală, somnolenţă).
Mai puţin frecvente: Neuropatii periferice, posibil agravate de asocierea cu vincristin au
fost observate la 0,7% dintre pacienţi.
Rare: Astenie,
Tulburări oculare
Rar: Orbire temporară corticală şi nevrită optică
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Cazuri de aritmie şi infarct miocardic
Tulburări vasculare
Frecvente: In cazul unei perfuzii excesiv de rapide poate să apară hipotensiune arterială ce
poate fi corectată prin încetinirea vitezei de perfuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Pneumonie interstiţială şi fibroză pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai frecvente reacţii toxice
gastro-intestinale şi apar la 30-40% dintre pacienţi. Antiemeticele sunt utile pentru a
controla aceste reacţii adverse.
Anorexie.
Frecvente: Dureri abdominale şi diaree. Stomatita a fost observată la 1-6% dintre pacienţi.
Mai pot să apară inflamaţia mucoaselor şi esofagita
Rare: Constipaţie. Disfagie. Modificări ale gustului.
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: Disfuncţie hepatică până la 3% dintre pacienţi. Dozele mari pot determina
creşterea bilirubinei, transaminazelor şi a fosfatazei alcaline.
Tulburări cutanate şi a ţesuturilor subcutanate
Foarte frecvente: Alopecia apare la 66% din pacienţi şi este reversibilă după încetarea
tratamentului.
5
Mai puţin frecvente: rash, urticarie, pigmentare şi prurit
Foarte rare: La un singur pacient, radioterapia urmată de tratamentul cu etopozidă a
determinat apariţia eritemului şi prurit pe zona radiată. Au fost raportate două cazuri de
aparitie a sindromului Stevens Johnson, totuşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu
etopozida. A fost raportat un caz letal de necroliză epidermică toxică.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Datorită distrugerii rapide a celulelor canceroase poate să apară hiperuricemie.
Febră
S-a demonstrat că etopozida realizează concentraţii mari în ficat şi rinichi, de aceea
prezintă un potenţial de acumulare în cazurile de insuficienţă funcţională.
Rare: Flebită, după administrarea în bolus. Această reacţie adversă poate fi evitată prin
perfuzie i.v. timp de 30 până la 60 de minute. Ocazional, în cazuri de extravazare poate
apare iritaţia şi inflamaţia ţesutului moale afectat.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate produce mielosupresie severă pentru una până la două săptămâni. Nu
există antidot specific.
Doze totale de 2,4 până la 3,5g/m2, administrate intravenos timp de 3 zile au cauzat
inflamarea mucoaselor şi mielotoxicitate.
La doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate acidoza metabolică şi toxicitate
hepatică severă.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale,
derivaţi de podophyllotoxina.
Cod ATC: L01C B01
Etopozida este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Mecanismul exact de acţiune al
etopozidei nu este cunoscut; se pare că inhibă topoizomeraza II, o enzimă responsabilă de
păstrarea configuraţiei sterice a lanţului dublu helicoidal de ADN. Pot să apară două
răspunsuri dependente de doză: la concentraţii mari (egale sau mai mari de 10g/ml) se
observă liza celuleor intrate în mitoză; la concentraţii mici (0,3-10g/ml), celulele sunt
inhibate să intre în profază. Se pare că efectul macromolecular predominant este inhibarea
sintezei de ADN.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea i.v, etopozida se distribuie printr-un proces bifazic cu un t1/2 al
distibuţiei de aproximativ 1,5 ore şi un t 1/2 plasmatic cuprins între 4-11 ore. Valorile
clerance-ului total sunt cuprinse între 33-48 ml/min. sau 16-36 ml/min. şi, la fel ca t1/2
plasmatică, sunt independente de doză pentru valori ale acesteia cuprinse între
100-600 mg/m2. In acelaşi interval de doze, valorile ariilor de sub curba concentraţie
plasmatică-timp (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cresc linear cu doza.
Etopozida nu se acumulează în plasmă după administrarea zilnică i.v. timp de 4-5 zile a
unei doze de 100 mg/m2. După administrarea i.v valorile (Cmax) şi ale AUC prezintă
variabilitate intraindividuală şi interindividual marcată.
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este cuprins între 18-29 L. Deşi a fost
detectat în LCR şi tumorile cerebrale, concentraţiile sunt mai mici decât cele din plasmă şi
tumorile extracerebrale.
Concentraţiile sunt mai mari în plămânul sănătos decât în metastazele pulmonare şi sunt
similare în tumorile primare şi în tesutul normal al miometrului.
6
In vitro, etopozida se leagă într-un procent ridicat de proteinele plasmatice umane (97%).
La copii a fost stabilită o relaţie invers proporţională între nivelul albuminelor plasmatice
şi clearance-ul renal.
Metabolizare şi excreţie
Mai puţin de 50% dintr-o doză i.v. este excretată în urină ca etopozidă, cu valori medii
cuprinse între 8-35% în primele 24 de ore (aproximativ 55% la copii). Clerance-ul renal
mediu al etopozidei este de 7-10 ml/min şi m2 sau aproximativ 35% din clerance-ul total la
doze cuprinse între 80-600 mg/m2.
Etopozida este epurată atât pe cale renală, cât şi nerenală, cum ar fi metabolizarea şi
excreţia biliară. La pacienţii cu insuficienţă renală, clerance-ul plasmatic al etopozidei este
scăzut.
Numai 6% sau chiar mai puţin din doza administrata i.v se regăseşte în bilă ca etopozidă.
Metabolizarea influenţează clearance-ul non-renal al etoposidului. Metabolitul urinar
major este hidroxiacidul. Glucurono şi/sau sulfato-conjugaţii sunt excretaţi în urină şi
reprezintă 5-22% din doză.
La adulţi, clearance-ul total al etopozidei este corelat cu clerance-ul creatininei,
concentraţia albuminelor plasmatice şi clearance-ul non-renal. La copii, nivelul crescut al
alanin-aminotransferazei (ALT) plasmatice este asociat cu scăderea clerance-ului total al
medicamentului. Folosirea anterioara a cisplatinului poate determina scăderea clearance-
ului total al etopozidei.
5.3 Date preclinice de siguranta
La şobolan şi şoarece au fost evidenţiate efecte embriotoxice şi teratogene induse de
etopozidă.
Testele in vivo şi in vitro referitoare la mutaţii genetice şi cromozomiale au avut rezultate
pozitive. Rezultatele justifică suspectarea unui efect mutagen la om.
Nu au fost efectuate teste de carcinogenitate la animal. Etopozida poate avea un potenţial
efect carcinogen la om datorită efectului nociv asupra ADN-ului şi a potenţialului
mutagen.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Acid citric anhidru, polisorbat 80, etanol anhidru, macrogol 300.
6.2 Incompatibilitati
In lipsa unor studii de compatibilitate, etopozida nu se va amesteca cu nici un alt
medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Pentru flacon multidoză: 72 de ore după perforarea dopului de cauciuc.
Pentru soluţia diluată: 120 ore. Totuşi, din considerente microbiologice, se recomandă
pregătirea perfuziei în farmacia spitalului şi administrarea în maxim 8 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Soluţia diluată: A se păstra la temperaturi sub 25C, protejată de lumină.
Flacon multi-doză după perforarea dopului de cauciuc: A se păstra la temperaturi sub
25C, în ambalajul original.
7
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon (tip 8R) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 10R) din sticlă incoloră, conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 20R) din sticlă incoloră, conţinând 20 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 50ml) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 8 ml) din sticlă incoloră, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
Cutie cu un flacon (tip 50R) din sticlă incoloră, conţinând 50 ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
6.6 Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si
manipularea sa
A se manipula în conformitate cu ghidurile pentru produse citotoxice.
Etoposide-TEVA nu se va utilizat nediluat. Soluţiile care prezintă orice urmă de precipitare
vor fi aruncate. Se va evita orice contact cu soluţia. Prepararea şi diluarea se va face în
condiţii aseptice. Măsurile de protecţie vor include folosirea de mănuşi, mască, bonete şi
haine de protecţie Se recomandă prepararea într-o încăpere specială prevăzută cu un curent
de aer laminar vertical. In timpul administrării se vor purta mănuşi. Dacă etopozida ajunge
pe piele, mucoase sau ochi, se va clăti imediat cu multă apă. Poate fi utilizat săpun pentru
curăţarea pielii. Produsul neutilizat se va arunca respectând prevederile pentru produse
citotoxice.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Parter
Sectorul 2, Bucureşti, România
8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
6018/2005/01-02-03-04-05-06
9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI
Reautorizare – Decembrie, 2005
10. DATA REVIZUIRII (PARTIALE) TEXTULUI
Mai, 2012
