COLISTINA ATB 1.000.000 UI
Substanta activa: COLISTINUMClasa ATC: J01XB01Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 100 flac. din sticla incolora, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsa din aluminiu prevazuta cu disc flip-off din polipropilena, continând pulb. pentru sol. inj./perf.
Producator: ANTIBIOTICE SA - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
C olistină Atb 1.000.000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon co nţine colistimetat de sodiu 1.000.000 UI echivalent cu aproximativ 80 mg de colistimetat de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere albă sau aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Colistină A tb este indicată la adulţi, copii şi adolescenţi, inclusiv la nou -născuţi, pentru tratamentul
infecţiilor severe cauzate de agenţi patogeni Gram negativi aerobi selecţionaţi la pacienţi cu opţiuni de
t ratament limitate (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza care trebuie administrată şi durata tratamentului treb uie să ţină seama de gravitatea infecţiei, precum şi
de răspunsul clinic. Trebuie respectate indicaţiile terapeutice.
Doza este exprimată în unităţi internaţionale (UI) de colistimetat de sodiu (CMS). La sfârşitul acestei
secţiuni este inclus un tabel de conversie din CMS exprimată în UI în mg de CMS, precum şi în mg de
activitate a colistinei bază (CBA).
Doze
Următoarele recomandări cu privire la doze se fac pe baza datelor de farmacocinetică limitate la pacienţii în
stare critică (vezi pct 4.4):
Adu lţi şi adolescenţi
Doza de întreţinere este de 9 MUI/zi divizată în 2- 3 doze.( MUI = milioane UI)
2
La pacienţii în stare critică, trebuie administrată o doză de încărcare de 9 MUI.
Intervalul de timp cel mai potrivit pentru administrarea primei doze de întreţinere nu a fost stabilit.
Modelele experimentale sugerează că pot fi necesare, în anumite cazuri, doze de încărcare şi de întreţinere de
până la 12 MUI la pacienţii cu funcţie renală normală. Experienţa clinică cu astfel de doze este însă extrem
de limitată, iar siguranţa nu a fost stabilită.
Doza de încărcare se aplică la pacienţii cu funcţie renală normală şi insuficienţă renală, inclusiv la pacienţi cu
terapie de substituţie renală.
Insuficienţa renală:
În insuficienţa renală este necesară aj ustarea dozei, dar datele farmacocinetice disponibile pentru pacienţii cu
insuficienţă renală sunt foarte limitate.
Următoarele ajustări ale dozelor sunt sugerate ca şi model orientativ.
La pacienţii cu un clearance de creatinină < 50 ml/min este recom andată reducerea dozelor:
Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi.
Clearance al creatininei (ml/min) Doză zilnică
<50-30 5,5-7,5 MUI
<30-10 4,5-5,5 MUI
<10 3,5 MUI
MUI = milioane UI
Hemodializă şi hemo(dia)filtrare continuă
Co listina pare să fie dializabilă prin hemodializă convenţională şi hemo(dia)filtrare continuă venovenoasă
(HFCVV, HDFCVV). Există date extrem de limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică la un
număr foarte mic de pacienţi cu terapie de substituţie renală. Nu pot fi făcute recomandări ferme cu privire la
doză. Ar putea fi luate în considerare următoarele scheme de administrare.
Hemodializă (HD)
Zilele fără HD: 2,25 MUI/zi (2,2- 2,3 MUI/zi).
Zilele cu HD: 3 MUI/zi în zilele cu hemodializă, de a dministrat după şedinţa de HD.
Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi.
HFCVV/HDFCVV
Ca şi pacienţii cu funcţie renală normală. Se recomandă o schemă cu trei administrări pe zi.
Insuficienţă hepatică
Nu există date la pacienţii cu insuficienţ ă hepatică. Se recomandă prudenţă la administrarea colistimetatului
de sodiu la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozelor la pacienţii în vârstă cu funcţie renală normală.
Copii şi adolescenţi
Datele care susţin schema de administrare la copii şi adolescenţi sunt foarte limitate. Atunci când se
selectează doza ar trebui să fie luată în considerare maturitatea renală. Doza trebuie să se bazeze pe greutatea
corporală.
Copii şi adolescenţi ≤ 40 kg
75.000- 150.000 UI/kg/zi, divizate în 3 doze.
Pentru copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de peste 40 kg, ar trebui luată în considerare schema de
administrare recomandată pentru adulţi.
3
Utilizarea unor doze> 150. 000 UI/kg/zi a fost raportată la copiii cu fibroză chistică.
Nu există date referitoare la utilizarea sau valoarea unei doze de încărcare la copii în stare critică.
Nu au fost stabilite recomandări de doze la copiii cu insuficienţă renală.
Administrarea intratecală şi intraventriculară
Pe ba za datelor limitate, următoarele doze sunt recomandate la adulţi:
Cale de administrare intraventriculară: 125 .000 UI/zi
Dozele administrate intratecal nu trebuie să le depăşească pe cele recomandate pentru utilizarea
intraventriculară.
Nu se poate face nicio recomandare specifică cu privire la doza la copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte
administrarea intratecală şi intraventriculară.
Mod de administrare
Colistină A tb este administrată intravenos sub formă de perfuzie lentă timp de 30 - 60 de m inute.
Colistimetatul de sodiu va fi hidrolizat în substanţă activă colistină în soluţie apoasă. Pentru prepararea
dozelor, în special în cazul în care sunt necesare mai multe flacoane, reconstituirea dozei necesare trebuie să
fie efectuată în condiţii aseptice stricte (vezi pct. 6.6).
Tabel de conversie a dozelor:
În UE, doza de colistimetat de sodiu (CMS) trebuie prescrisă şi administrată numai în unităţi internaţionale
(UI). Eticheta produsului precizează numărul de UI pe flacon.
Din cauza diferit elor exprimări ale dozei în termeni de potenţă au apărut confuzii şi erori de administrare a
medicamentului. În SUA şi în alte părţi ale lumii, doza este exprimată în miligrame de activitate a colistinei
bază (mg CBA).
Următorul tabel de conversie este p regătit pentru informaţii şi valorile trebuie considerate numai nominale şi
aproximative.
Tabel de conversie CMS
Potenţă ≈ masa CMS (mg)* UI ≈ mg CBA
12.500 0,4 1
150.000 5 12
1.000.000 34 80
4.500.000 150 360
9.000.000 300 720
* Potenţă nomina lă a substanţei medicamentoase = 12 .500 UI/mg
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la colistină , colistimetat de sodiu, polimixină B .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie luată în considerare administrarea concomitentă intravenoasă a colistimetatului de sodiu cu un alt
agent antibacterian, ori de câte ori acest lucru este posibil, ţinând seama de sensibilităţile rămase ale
agentului (agenţilor) patogen(i) în tratament. Pe măsură ce dezvoltarea rezistenţei la colistină admin istrată
4
intravenos a fost raportată în special atunci când este utilizată în monoterapie, trebuie luată în considerare
administrarea concomitentă cu alţi agenţi antibacterieni pentru a preveni dezvoltarea rezistenţei.
Există date clinice limitate privind eficacitatea şi siguranţa colistimetatului de sodiu administrat intravenos.
Dozele recomandate, la toate subpopulaţiile de pacienţi, se bazează în egală măsură pe date limitate (clinice
şi farmacocinetice/farmacodinamice). În special, există date limitate privind siguranţa pentru utilizarea de
doze mari (> 6 MUI/zi) şi utilizarea unei doze de încărcare, precum şi pentru populaţii speciale (pacienţi cu
insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi).
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat numai atunci câ nd alte antibiotice, mai frecvent prescrise, nu sunt
eficiente sau nu sunt adecvate.
Monitorizarea funcţiei renale trebuie efectuată la începutul tratamentului şi în mod regulat în timpul
tratamentului, la toţi pacienţii. Doza de colistimetat de sodiu tr ebuie ajustată în funcţie de clearance-ul
creatininei (vezi pct 4.2). Pacienţii hipovolemici sau cei care primesc alte medicamente potenţial nefrotoxice
au un risc crescut de nefrotoxicitate determinată de colistină (vezi pct 4.5 şi 4.8). În unele studii,
nefrotoxicitatea a fost raportată a fi asociată cu doza cumulată şi cu durata tratamentului.
Raportul dintre beneficiul determinat de durata prelungită a tratamentului şi riscul potenţial crescut de
toxicitate renală trebuie cântărit cu atenţie.
Se reco mandă prudenţă în cazul administrării colistimetatului de sodiu la sugari cu vârsta < de 1 an, deoarece
funcţia renală nu este pe deplin matură în această grupă de vârstă. În plus, efectul funcţiei renale şi
metabolice imature privind transformarea colisti metatului de sodiu în colistină nu este cunoscut.
În cazul apariţiei unei reacţii alergice, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt şi trebuie
adoptate măsurile adecvate.
Concentraţiile plasmatice mari de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu eşecul de
a reduce doza la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate că determină efecte neurotoxice, cum sunt
parestezii faciale, slăbiciune musculară, vertij, tulburări de vorbire, instabilitate vasomotorie, t ulburări de
vedere, confuzie, psihoză şi apnee.
Pacienţii la care apar parestezii periorale şi la nivelul extremităţilor, care sunt semne de supradozaj, trebuie
monitorizaţi (vezi pct 4.9).
Colistimetatul de sodiu este cunoscut că reduce eliberarea presi naptică de acetilcolină la nivelul joncţiunii
neuro- musculare şi trebuie utilizat cu cea mai mare precauţie şi numai dacă este absolut necesar la pacienţii
cu miastenia gravis.
Stopul respirator a fost raportat după administrarea intramusculară de colist imetat de sodiu.
Insuficienţa renală creşte posibilitatea apariţiei apneei şi blocajului neuromuscular după administrarea de
colistimetat de sodiu.
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu porfirie.
Colita asociată administrării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate aproape la toţi
agenţii antibacterieni şi pot să apară şi după administrarea de colistimetat de sodiu. Severitatea acestora poate
varia de la uşoară la ameninţătoare de viaţă. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de colistimetat de sodiu (vezi pct 4.8).
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi administrarea unui tratament specific p entru
Clostridium difficile . Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Colistimetatul de sodiu administrat intravenos nu traversează bariera hematoencefalică într -o măsură
relevantă clinic. Administrarea intratecală sau intraventric ulară de colistimetat de sodiu în tratamentul
meningitei nu a fost investigată sistematic în studii clinice şi este susţinută numai de raportări de cazuri.
Datele în ceea ce priveşte schema de administrare sunt foarte limitate. Efectul advers cel mai frecv ent
observat după administrarea CMS a fost meningita aseptică (vezi pct 4.8).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă de colistimetat de sodiu administrat intravenos cu alte medicamente potenţial
nef rotoxice sau neurotoxice trebuie efectuată cu mare precauţie.
Utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu administrat în alte forme trebue efectuată cu mare
precauţie deoarece experienţa existentă este mică şi există posibilitatea de toxicitate cumulată.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo . Mecanismul de conversie a colistimetatului de sodiu în
substanţa activă, colistin ă, nu este caracterizat. Mecanismul de clearance al colistinei, inclusiv gestionarea
renală, este la fel de nec unoscut. Colistimetatul de sodiu sau colistina nu a indus activitatea niciunei enzime
P 450 (CYP) testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 3A4/5) în studiile efectuate in vitro în hepatocitele
umane.
Potenţialul de interacţiuni medicamentoase trebuie avut în vedere atunci când Colistină A tb este administrată
concomitent cu medicamente cunoscute că inhibă sau induc enzimele care metabolizează medicamente sau
cu medicamente care reprezintă un substrat pentru mecanismele de transport renale.
Având în vedere efectele colistinei cu privire la eliberarea de acetilcolină, relaxante musculare non -
depolarizante trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează colistimetat de sodiu,
deoarece efectele acestora ar putea fi prelungite (vezi pct 4 .4).
Administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu şi macrolide, cum sunt azitromicina şi claritromicina
sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina, trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu
miastenia gravis (vezi pct 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar datele sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul
colistinei asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3.).
Nu există date concludente în ceea ce priveşte utilizarea de colistină la femeile gravide. Studii realizate cu o
doză unică administrată în timpul sarcinii au arătat că colistina traversează bariera placentară. Astfel poate
exista riscul de fetotoxicitate dacă se ad ministrează doze repetate de colistină la femeile gravide.
Colistină A tb se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul aşteptat la mamă depăşeşte riscul potenţial
la făt.
Alăptarea
Colistina se excretă în laptele matern. Nu se recomandă administrarea de colistină la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul administrării parenterale de colistină, acesta poate determina neurotoxicitate cu posibilitatea
apariţiei de ameţel i, confuzie sau tulburări vizuale. Dacă apar aceste reacţii, pacienţii nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt disfuncţiile renale şi mult mai rar insuficienţa renal ă, de cele
mai multe ori ca urmare a utilizării unor doze mai mari decât cele recomandate la pacienţii cu funcţie renală
normală sau ca urmare a reducerii necorespunzătoare a dozelor la pacienţii cu disfuncţii renale sau care
primesc şi alte medicamente nefrotoxice. Acestea sunt reversibile de obicei la întreruperea tratamentului, dar
în cazuri rare poate fi necesară o intervenţie terapeutică.
6
Supradoza jul sau reducerea inadecvată a dozelor la pacienţii cu disfuncţie renală asociate cu concentraţii
serice crescute de colistimetat de sodiu pot conduce la instalarea unor efecte neurotoxice, parestezii faciale,
slăbiciune musculară, vertij, instabilitate vasomotorie, tulburări de vedere, confuzie, psihoză sau apnee.
Utilizarea concomitentă de miorelaxante sau antibiotice cu efecte neurotoxice similare poate conduce, de
asemenea, la instalarea neurotoxicităţii. Reducerea dozei de colistimetat de sodiu poate reduce simptomele.
Este posibil s ă apară reacţii de hipersensibilitate de tip erupţie cutanată tranzitor ie. În acest caz, tratamentul
cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt.
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa
apariţiei. Categoriile de frecvenţă folosite sunt definite conform MedDRA astfel: foarte frecvente (1/10);
frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1.000 şi <1/100); rare (1/10.000 şi <1/1.000) şi
foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Baza de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neurotoxicitate (iritabiliate,
parestezie periorală, şi
amorţirea extremităţilor,
somnolenţă, tulburări vizuale)
Cu frecvenţă necunoscută Ataxie, vertij
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Apnee, stop respirator
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală manifestată
prin creşterea creatininei
serice/creşterea ureei
serice/scăderea clearance -ului
la creatinină
Rare Insuficienţă renală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută Urticarie, erupţii cutanate
tranzitorii
Foarte frecvente Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale tesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Bloc neuromuscular, slăbiciune
musculară.
Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Hiperemie facială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută Durere şi iritaţie la locul de
injectare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, febră
medicamentoasă
Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Psihoză, confuzie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bloc neuromuscular caracterizat prin pareste zii, confuzie, slăbiciune, ataxie,
nistagmus, tulburări de vorbire, oboseala musculară, apnee şi chiar stop respirator. De asemenea poate
determina insuficienţă renală acută caracterizată prin scăderea producţiei de urină şi creşterea concentraţiei
serice a creatininei şi a ureei.
Tratamentul supradozajului
7
În caz de supradozaj se va întrerupe imediat administrarea colistinei. Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic. Se pot avea în vedere şi metode de creştere a eliminării colistinei, de exemplu
diureza osmotică cu manitol, dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene, polimixine. , codul ATC:
J01XB01
Mecanism de acţiune
Colistina este un agent antibacterian de tip polipeptidă ciclică care aparţine grupului polimixine. Polimixinele
acţionează prin deteriorarea membranei celulare şi efectele fiziologice rezultate sunt letale pentru bacterii.
Polimixin ele sunt selective pentru bacterii Gram -negative aerobe, care au o membrană externă hidrofobă.
Rezistenţă
Bacterii le rezistente sunt caracterizate prin modificarea grupărilor fosfat lipopolizaharidice, care sunt
substituite cu etanolamină sau aminoarabi noză. Bacteriile Gram -negative cu rezistenţă naturală, precum
Proteus mirabilis şi Burkholderia cepacia, au prezentat o înlocuire completă a fosfatului de lipide cu
etanolamină sau aminoarabinoză.
Este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate între colistină (polimixina E) şi polimixină B.
Având în vedere că mecanismul de acţiune al polimixinelor este diferit de cel al altor agenţi antibacterieni, nu
ar fi de aşteptat ca rezistenta la colistină şi polimixină datorată mecanismului de mai sus să determ ine şi
rezistenţa la alte clase de medicamente.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
S -a raportat că polimixinele au un efect bactericid dependent de concentraţie asupra bacteriilor sensibile.
fASC/CMI este considerată a fi corelat cu eficacitatea cli nică.
Valori critice EUCAST
Sensibilitate (S) Rezistenţă (R)
a
Acinetobacter S≤2 R>2 mg/l
Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l
Pseudomonas spp S≤4 R>4 mg/l a Valorile critice se aplică la doza de 2-3 MUI x 3. Poate fi necesară o doză de încărcare (9 MUI) .
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobând ite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar informaţiile
locale despre rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar,
trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a r ezistenţei este de aşa natură încât utilitatea
medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţi, este discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp
Pseudomonas aeruginosa
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans (cunoscut anterior ca Alcaligenes xylosoxidans)
Organisme cu rezistenţă naturală
Burkholderia cepacia şi speciile înrudite
8
Proteus spp
Providencia spp
Serratia spp
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Informaţiile asupra farmacocineticii colistimetatului de sodiu (CMS) şi colistinei sunt limitate. Există indicii
că farmacocinetica la pacienţii în stare critică diferă de cea la pacienţii cu de reglare fiziologică mai puţin
severă şi la voluntari sănătoşi. Următoarele date sunt bazate pe studii folosind HPLC pentru a determina
concentraţiile plasmatice de CMS/colistină.
După perfuzia de colistimetat de sodiu, substanţa inactivă este convertită în substanţa activă, colistină.
Concentraţiile plasmatice maxime de colistină s- a demonstrat că apar cu o întârziere de până la 7 ore după
administrarea de colistimetatului de sodiu la pacienţii în stare critică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie a coli stinei la subiecţii sănătoşi este scăzut şi corespunde aproximativ cu lichidul
extracelular (ECF). Volumul de distribuţie este semnificativ crescut la subiecţii stare critică. Legarea de
proteinele plasmatice este moderată şi scade la concentraţii mai mari . În absenţa inflamaţiei meningeale,
pătrunderea în lichidul cefalorahidian (LCR) este minimă, dar creşte în prezenţa inflamaţiei meningeale.
Atât CMS, cât şi colistina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze relevante clinic.
Eliminare
Se estimează că aproximativ 30% din colistimetatul de sodiu este transformat în colistină la subiecţii
sănătoşi, clearance- ul său este dependent de clearance -ul creatininei şi, pe măsură ce funcţia renală scade, o
porţiune mai mare de CMS este convertit în colistină. La pacienţii cu funcţie renală foarte slabă (clearance
creatinină <30 ml/min), gradul de conversie ar putea fi la crescut până la 60 şi 70%. CMS este eliminat în
principal de rinichi prin filtrare glomerulară. La subiecţii sănătoşi, între 60% şi 70% din CMS este excretat
nemodificat în urină în 24 de ore.
Eliminarea de colistină activă este incomplet caracterizată. Colistina suferă o reabsorbţie tubulară renală
masivă şi poate fi eliminată non- renal sau prezintă o metabolizare renală cu pote nţial de acumulare renală.
Clearance- ul de colistină este scăzut în insuficienţa renală, posibil din cauza conversiei crescute de CMS.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a colistinei la subiecţii sănătoşi şi la cei cu fibroză chistică
este raportat a fi în jur de 3 ore şi respectiv 4 ore, cu un clearance total de aproximativ 3 l/oră.
La pacienţii în stare critică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost raportat a fi prelungit la
aproximativ 9 -18 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele privind genotoxicitate determinată de colistină sunt limitate.
Nu există date privind carcinogenitatea. Colistina determină aberaţii cromozomiale pe limfocitele umane, in
vitro . Acest efect poate fi legat de reducerea indexului mitotic. Studii asupra funcţiei de reproducere la
şobolani şi la şoareci nu au indicat proprietăţi teratogene. Totuşi, colistina administrată intramuscular în doze
cuprinse între 4,15 şi 9,3 mg/kg pe perioada organogenezei la iepuri determină modificări la nivelul
picioarelor (talipes varus) la 2,6 – 2,9% dintre feţi. Aceste doze reprezintă de 0,5- 1,2 ori doza maximă zilnică
recomandată la om.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din al uminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 100 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru s oluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 150 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea soluţiei de Colistină A tb pentru administrare sistemică se realizează în 3 -5 ml soluţie clorură
de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile pentru 1.000.000 UI colistimetat de sodiu , apoi se
diluează într -un volum care să permită administrarea în perfuzie lentă timp de 30- 60 de minute.
Soluţia se va utiliza imediat după reconstituir e şi soluţia rămasă neutilizată se va arunca.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Colistină A tb nu conţine conservanţi sau antioxidanţi.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA,
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7451/2015/01- 04
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
C olistină Atb 1.000.000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon co nţine colistimetat de sodiu 1.000.000 UI echivalent cu aproximativ 80 mg de colistimetat de
sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere albă sau aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Colistină A tb este indicată la adulţi, copii şi adolescenţi, inclusiv la nou -născuţi, pentru tratamentul
infecţiilor severe cauzate de agenţi patogeni Gram negativi aerobi selecţionaţi la pacienţi cu opţiuni de
t ratament limitate (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza care trebuie administrată şi durata tratamentului treb uie să ţină seama de gravitatea infecţiei, precum şi
de răspunsul clinic. Trebuie respectate indicaţiile terapeutice.
Doza este exprimată în unităţi internaţionale (UI) de colistimetat de sodiu (CMS). La sfârşitul acestei
secţiuni este inclus un tabel de conversie din CMS exprimată în UI în mg de CMS, precum şi în mg de
activitate a colistinei bază (CBA).
Doze
Următoarele recomandări cu privire la doze se fac pe baza datelor de farmacocinetică limitate la pacienţii în
stare critică (vezi pct 4.4):
Adu lţi şi adolescenţi
Doza de întreţinere este de 9 MUI/zi divizată în 2- 3 doze.( MUI = milioane UI)
2
La pacienţii în stare critică, trebuie administrată o doză de încărcare de 9 MUI.
Intervalul de timp cel mai potrivit pentru administrarea primei doze de întreţinere nu a fost stabilit.
Modelele experimentale sugerează că pot fi necesare, în anumite cazuri, doze de încărcare şi de întreţinere de
până la 12 MUI la pacienţii cu funcţie renală normală. Experienţa clinică cu astfel de doze este însă extrem
de limitată, iar siguranţa nu a fost stabilită.
Doza de încărcare se aplică la pacienţii cu funcţie renală normală şi insuficienţă renală, inclusiv la pacienţi cu
terapie de substituţie renală.
Insuficienţa renală:
În insuficienţa renală este necesară aj ustarea dozei, dar datele farmacocinetice disponibile pentru pacienţii cu
insuficienţă renală sunt foarte limitate.
Următoarele ajustări ale dozelor sunt sugerate ca şi model orientativ.
La pacienţii cu un clearance de creatinină < 50 ml/min este recom andată reducerea dozelor:
Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi.
Clearance al creatininei (ml/min) Doză zilnică
<50-30 5,5-7,5 MUI
<30-10 4,5-5,5 MUI
<10 3,5 MUI
MUI = milioane UI
Hemodializă şi hemo(dia)filtrare continuă
Co listina pare să fie dializabilă prin hemodializă convenţională şi hemo(dia)filtrare continuă venovenoasă
(HFCVV, HDFCVV). Există date extrem de limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică la un
număr foarte mic de pacienţi cu terapie de substituţie renală. Nu pot fi făcute recomandări ferme cu privire la
doză. Ar putea fi luate în considerare următoarele scheme de administrare.
Hemodializă (HD)
Zilele fără HD: 2,25 MUI/zi (2,2- 2,3 MUI/zi).
Zilele cu HD: 3 MUI/zi în zilele cu hemodializă, de a dministrat după şedinţa de HD.
Se recomandă o schemă cu două administrări pe zi.
HFCVV/HDFCVV
Ca şi pacienţii cu funcţie renală normală. Se recomandă o schemă cu trei administrări pe zi.
Insuficienţă hepatică
Nu există date la pacienţii cu insuficienţ ă hepatică. Se recomandă prudenţă la administrarea colistimetatului
de sodiu la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări ale dozelor la pacienţii în vârstă cu funcţie renală normală.
Copii şi adolescenţi
Datele care susţin schema de administrare la copii şi adolescenţi sunt foarte limitate. Atunci când se
selectează doza ar trebui să fie luată în considerare maturitatea renală. Doza trebuie să se bazeze pe greutatea
corporală.
Copii şi adolescenţi ≤ 40 kg
75.000- 150.000 UI/kg/zi, divizate în 3 doze.
Pentru copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de peste 40 kg, ar trebui luată în considerare schema de
administrare recomandată pentru adulţi.
3
Utilizarea unor doze> 150. 000 UI/kg/zi a fost raportată la copiii cu fibroză chistică.
Nu există date referitoare la utilizarea sau valoarea unei doze de încărcare la copii în stare critică.
Nu au fost stabilite recomandări de doze la copiii cu insuficienţă renală.
Administrarea intratecală şi intraventriculară
Pe ba za datelor limitate, următoarele doze sunt recomandate la adulţi:
Cale de administrare intraventriculară: 125 .000 UI/zi
Dozele administrate intratecal nu trebuie să le depăşească pe cele recomandate pentru utilizarea
intraventriculară.
Nu se poate face nicio recomandare specifică cu privire la doza la copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte
administrarea intratecală şi intraventriculară.
Mod de administrare
Colistină A tb este administrată intravenos sub formă de perfuzie lentă timp de 30 - 60 de m inute.
Colistimetatul de sodiu va fi hidrolizat în substanţă activă colistină în soluţie apoasă. Pentru prepararea
dozelor, în special în cazul în care sunt necesare mai multe flacoane, reconstituirea dozei necesare trebuie să
fie efectuată în condiţii aseptice stricte (vezi pct. 6.6).
Tabel de conversie a dozelor:
În UE, doza de colistimetat de sodiu (CMS) trebuie prescrisă şi administrată numai în unităţi internaţionale
(UI). Eticheta produsului precizează numărul de UI pe flacon.
Din cauza diferit elor exprimări ale dozei în termeni de potenţă au apărut confuzii şi erori de administrare a
medicamentului. În SUA şi în alte părţi ale lumii, doza este exprimată în miligrame de activitate a colistinei
bază (mg CBA).
Următorul tabel de conversie este p regătit pentru informaţii şi valorile trebuie considerate numai nominale şi
aproximative.
Tabel de conversie CMS
Potenţă ≈ masa CMS (mg)* UI ≈ mg CBA
12.500 0,4 1
150.000 5 12
1.000.000 34 80
4.500.000 150 360
9.000.000 300 720
* Potenţă nomina lă a substanţei medicamentoase = 12 .500 UI/mg
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la colistină , colistimetat de sodiu, polimixină B .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie luată în considerare administrarea concomitentă intravenoasă a colistimetatului de sodiu cu un alt
agent antibacterian, ori de câte ori acest lucru este posibil, ţinând seama de sensibilităţile rămase ale
agentului (agenţilor) patogen(i) în tratament. Pe măsură ce dezvoltarea rezistenţei la colistină admin istrată
4
intravenos a fost raportată în special atunci când este utilizată în monoterapie, trebuie luată în considerare
administrarea concomitentă cu alţi agenţi antibacterieni pentru a preveni dezvoltarea rezistenţei.
Există date clinice limitate privind eficacitatea şi siguranţa colistimetatului de sodiu administrat intravenos.
Dozele recomandate, la toate subpopulaţiile de pacienţi, se bazează în egală măsură pe date limitate (clinice
şi farmacocinetice/farmacodinamice). În special, există date limitate privind siguranţa pentru utilizarea de
doze mari (> 6 MUI/zi) şi utilizarea unei doze de încărcare, precum şi pentru populaţii speciale (pacienţi cu
insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi).
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat numai atunci câ nd alte antibiotice, mai frecvent prescrise, nu sunt
eficiente sau nu sunt adecvate.
Monitorizarea funcţiei renale trebuie efectuată la începutul tratamentului şi în mod regulat în timpul
tratamentului, la toţi pacienţii. Doza de colistimetat de sodiu tr ebuie ajustată în funcţie de clearance-ul
creatininei (vezi pct 4.2). Pacienţii hipovolemici sau cei care primesc alte medicamente potenţial nefrotoxice
au un risc crescut de nefrotoxicitate determinată de colistină (vezi pct 4.5 şi 4.8). În unele studii,
nefrotoxicitatea a fost raportată a fi asociată cu doza cumulată şi cu durata tratamentului.
Raportul dintre beneficiul determinat de durata prelungită a tratamentului şi riscul potenţial crescut de
toxicitate renală trebuie cântărit cu atenţie.
Se reco mandă prudenţă în cazul administrării colistimetatului de sodiu la sugari cu vârsta < de 1 an, deoarece
funcţia renală nu este pe deplin matură în această grupă de vârstă. În plus, efectul funcţiei renale şi
metabolice imature privind transformarea colisti metatului de sodiu în colistină nu este cunoscut.
În cazul apariţiei unei reacţii alergice, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt şi trebuie
adoptate măsurile adecvate.
Concentraţiile plasmatice mari de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu eşecul de
a reduce doza la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate că determină efecte neurotoxice, cum sunt
parestezii faciale, slăbiciune musculară, vertij, tulburări de vorbire, instabilitate vasomotorie, t ulburări de
vedere, confuzie, psihoză şi apnee.
Pacienţii la care apar parestezii periorale şi la nivelul extremităţilor, care sunt semne de supradozaj, trebuie
monitorizaţi (vezi pct 4.9).
Colistimetatul de sodiu este cunoscut că reduce eliberarea presi naptică de acetilcolină la nivelul joncţiunii
neuro- musculare şi trebuie utilizat cu cea mai mare precauţie şi numai dacă este absolut necesar la pacienţii
cu miastenia gravis.
Stopul respirator a fost raportat după administrarea intramusculară de colist imetat de sodiu.
Insuficienţa renală creşte posibilitatea apariţiei apneei şi blocajului neuromuscular după administrarea de
colistimetat de sodiu.
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu porfirie.
Colita asociată administrării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate aproape la toţi
agenţii antibacterieni şi pot să apară şi după administrarea de colistimetat de sodiu. Severitatea acestora poate
varia de la uşoară la ameninţătoare de viaţă. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de colistimetat de sodiu (vezi pct 4.8).
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi administrarea unui tratament specific p entru
Clostridium difficile . Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.
Colistimetatul de sodiu administrat intravenos nu traversează bariera hematoencefalică într -o măsură
relevantă clinic. Administrarea intratecală sau intraventric ulară de colistimetat de sodiu în tratamentul
meningitei nu a fost investigată sistematic în studii clinice şi este susţinută numai de raportări de cazuri.
Datele în ceea ce priveşte schema de administrare sunt foarte limitate. Efectul advers cel mai frecv ent
observat după administrarea CMS a fost meningita aseptică (vezi pct 4.8).
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă de colistimetat de sodiu administrat intravenos cu alte medicamente potenţial
nef rotoxice sau neurotoxice trebuie efectuată cu mare precauţie.
Utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu administrat în alte forme trebue efectuată cu mare
precauţie deoarece experienţa existentă este mică şi există posibilitatea de toxicitate cumulată.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo . Mecanismul de conversie a colistimetatului de sodiu în
substanţa activă, colistin ă, nu este caracterizat. Mecanismul de clearance al colistinei, inclusiv gestionarea
renală, este la fel de nec unoscut. Colistimetatul de sodiu sau colistina nu a indus activitatea niciunei enzime
P 450 (CYP) testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 3A4/5) în studiile efectuate in vitro în hepatocitele
umane.
Potenţialul de interacţiuni medicamentoase trebuie avut în vedere atunci când Colistină A tb este administrată
concomitent cu medicamente cunoscute că inhibă sau induc enzimele care metabolizează medicamente sau
cu medicamente care reprezintă un substrat pentru mecanismele de transport renale.
Având în vedere efectele colistinei cu privire la eliberarea de acetilcolină, relaxante musculare non -
depolarizante trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează colistimetat de sodiu,
deoarece efectele acestora ar putea fi prelungite (vezi pct 4 .4).
Administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu şi macrolide, cum sunt azitromicina şi claritromicina
sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina, trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu
miastenia gravis (vezi pct 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar datele sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectul
colistinei asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3.).
Nu există date concludente în ceea ce priveşte utilizarea de colistină la femeile gravide. Studii realizate cu o
doză unică administrată în timpul sarcinii au arătat că colistina traversează bariera placentară. Astfel poate
exista riscul de fetotoxicitate dacă se ad ministrează doze repetate de colistină la femeile gravide.
Colistină A tb se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul aşteptat la mamă depăşeşte riscul potenţial
la făt.
Alăptarea
Colistina se excretă în laptele matern. Nu se recomandă administrarea de colistină la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul administrării parenterale de colistină, acesta poate determina neurotoxicitate cu posibilitatea
apariţiei de ameţel i, confuzie sau tulburări vizuale. Dacă apar aceste reacţii, pacienţii nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt disfuncţiile renale şi mult mai rar insuficienţa renal ă, de cele
mai multe ori ca urmare a utilizării unor doze mai mari decât cele recomandate la pacienţii cu funcţie renală
normală sau ca urmare a reducerii necorespunzătoare a dozelor la pacienţii cu disfuncţii renale sau care
primesc şi alte medicamente nefrotoxice. Acestea sunt reversibile de obicei la întreruperea tratamentului, dar
în cazuri rare poate fi necesară o intervenţie terapeutică.
6
Supradoza jul sau reducerea inadecvată a dozelor la pacienţii cu disfuncţie renală asociate cu concentraţii
serice crescute de colistimetat de sodiu pot conduce la instalarea unor efecte neurotoxice, parestezii faciale,
slăbiciune musculară, vertij, instabilitate vasomotorie, tulburări de vedere, confuzie, psihoză sau apnee.
Utilizarea concomitentă de miorelaxante sau antibiotice cu efecte neurotoxice similare poate conduce, de
asemenea, la instalarea neurotoxicităţii. Reducerea dozei de colistimetat de sodiu poate reduce simptomele.
Este posibil s ă apară reacţii de hipersensibilitate de tip erupţie cutanată tranzitor ie. În acest caz, tratamentul
cu colistimetat de sodiu trebuie întrerupt.
Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa
apariţiei. Categoriile de frecvenţă folosite sunt definite conform MedDRA astfel: foarte frecvente (1/10);
frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1.000 şi <1/100); rare (1/10.000 şi <1/1.000) şi
foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Baza de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neurotoxicitate (iritabiliate,
parestezie periorală, şi
amorţirea extremităţilor,
somnolenţă, tulburări vizuale)
Cu frecvenţă necunoscută Ataxie, vertij
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Apnee, stop respirator
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală manifestată
prin creşterea creatininei
serice/creşterea ureei
serice/scăderea clearance -ului
la creatinină
Rare Insuficienţă renală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută Urticarie, erupţii cutanate
tranzitorii
Foarte frecvente Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale tesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Bloc neuromuscular, slăbiciune
musculară.
Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Hiperemie facială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută Durere şi iritaţie la locul de
injectare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, febră
medicamentoasă
Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Psihoză, confuzie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este imp ortantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bloc neuromuscular caracterizat prin pareste zii, confuzie, slăbiciune, ataxie,
nistagmus, tulburări de vorbire, oboseala musculară, apnee şi chiar stop respirator. De asemenea poate
determina insuficienţă renală acută caracterizată prin scăderea producţiei de urină şi creşterea concentraţiei
serice a creatininei şi a ureei.
Tratamentul supradozajului
7
În caz de supradozaj se va întrerupe imediat administrarea colistinei. Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic. Se pot avea în vedere şi metode de creştere a eliminării colistinei, de exemplu
diureza osmotică cu manitol, dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene, polimixine. , codul ATC:
J01XB01
Mecanism de acţiune
Colistina este un agent antibacterian de tip polipeptidă ciclică care aparţine grupului polimixine. Polimixinele
acţionează prin deteriorarea membranei celulare şi efectele fiziologice rezultate sunt letale pentru bacterii.
Polimixin ele sunt selective pentru bacterii Gram -negative aerobe, care au o membrană externă hidrofobă.
Rezistenţă
Bacterii le rezistente sunt caracterizate prin modificarea grupărilor fosfat lipopolizaharidice, care sunt
substituite cu etanolamină sau aminoarabi noză. Bacteriile Gram -negative cu rezistenţă naturală, precum
Proteus mirabilis şi Burkholderia cepacia, au prezentat o înlocuire completă a fosfatului de lipide cu
etanolamină sau aminoarabinoză.
Este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate între colistină (polimixina E) şi polimixină B.
Având în vedere că mecanismul de acţiune al polimixinelor este diferit de cel al altor agenţi antibacterieni, nu
ar fi de aşteptat ca rezistenta la colistină şi polimixină datorată mecanismului de mai sus să determ ine şi
rezistenţa la alte clase de medicamente.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
S -a raportat că polimixinele au un efect bactericid dependent de concentraţie asupra bacteriilor sensibile.
fASC/CMI este considerată a fi corelat cu eficacitatea cli nică.
Valori critice EUCAST
Sensibilitate (S) Rezistenţă (R)
a
Acinetobacter S≤2 R>2 mg/l
Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l
Pseudomonas spp S≤4 R>4 mg/l a Valorile critice se aplică la doza de 2-3 MUI x 3. Poate fi necesară o doză de încărcare (9 MUI) .
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobând ite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar informaţiile
locale despre rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar,
trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a r ezistenţei este de aşa natură încât utilitatea
medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţi, este discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp
Pseudomonas aeruginosa
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans (cunoscut anterior ca Alcaligenes xylosoxidans)
Organisme cu rezistenţă naturală
Burkholderia cepacia şi speciile înrudite
8
Proteus spp
Providencia spp
Serratia spp
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Informaţiile asupra farmacocineticii colistimetatului de sodiu (CMS) şi colistinei sunt limitate. Există indicii
că farmacocinetica la pacienţii în stare critică diferă de cea la pacienţii cu de reglare fiziologică mai puţin
severă şi la voluntari sănătoşi. Următoarele date sunt bazate pe studii folosind HPLC pentru a determina
concentraţiile plasmatice de CMS/colistină.
După perfuzia de colistimetat de sodiu, substanţa inactivă este convertită în substanţa activă, colistină.
Concentraţiile plasmatice maxime de colistină s- a demonstrat că apar cu o întârziere de până la 7 ore după
administrarea de colistimetatului de sodiu la pacienţii în stare critică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie a coli stinei la subiecţii sănătoşi este scăzut şi corespunde aproximativ cu lichidul
extracelular (ECF). Volumul de distribuţie este semnificativ crescut la subiecţii stare critică. Legarea de
proteinele plasmatice este moderată şi scade la concentraţii mai mari . În absenţa inflamaţiei meningeale,
pătrunderea în lichidul cefalorahidian (LCR) este minimă, dar creşte în prezenţa inflamaţiei meningeale.
Atât CMS, cât şi colistina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze relevante clinic.
Eliminare
Se estimează că aproximativ 30% din colistimetatul de sodiu este transformat în colistină la subiecţii
sănătoşi, clearance- ul său este dependent de clearance -ul creatininei şi, pe măsură ce funcţia renală scade, o
porţiune mai mare de CMS este convertit în colistină. La pacienţii cu funcţie renală foarte slabă (clearance
creatinină <30 ml/min), gradul de conversie ar putea fi la crescut până la 60 şi 70%. CMS este eliminat în
principal de rinichi prin filtrare glomerulară. La subiecţii sănătoşi, între 60% şi 70% din CMS este excretat
nemodificat în urină în 24 de ore.
Eliminarea de colistină activă este incomplet caracterizată. Colistina suferă o reabsorbţie tubulară renală
masivă şi poate fi eliminată non- renal sau prezintă o metabolizare renală cu pote nţial de acumulare renală.
Clearance- ul de colistină este scăzut în insuficienţa renală, posibil din cauza conversiei crescute de CMS.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a colistinei la subiecţii sănătoşi şi la cei cu fibroză chistică
este raportat a fi în jur de 3 ore şi respectiv 4 ore, cu un clearance total de aproximativ 3 l/oră.
La pacienţii în stare critică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost raportat a fi prelungit la
aproximativ 9 -18 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele privind genotoxicitate determinată de colistină sunt limitate.
Nu există date privind carcinogenitatea. Colistina determină aberaţii cromozomiale pe limfocitele umane, in
vitro . Acest efect poate fi legat de reducerea indexului mitotic. Studii asupra funcţiei de reproducere la
şobolani şi la şoareci nu au indicat proprietăţi teratogene. Totuşi, colistina administrată intramuscular în doze
cuprinse între 4,15 şi 9,3 mg/kg pe perioada organogenezei la iepuri determină modificări la nivelul
picioarelor (talipes varus) la 2,6 – 2,9% dintre feţi. Aceste doze reprezintă de 0,5- 1,2 ori doza maximă zilnică
recomandată la om.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din al uminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 100 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru s oluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 150 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dop din cauciuc halobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu
prevăzută cu disc flip- off din polipropilenă, conţinând pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea soluţiei de Colistină A tb pentru administrare sistemică se realizează în 3 -5 ml soluţie clorură
de sodiu 0,9% sau apă pentru preparate injectabile pentru 1.000.000 UI colistimetat de sodiu , apoi se
diluează într -un volum care să permită administrarea în perfuzie lentă timp de 30- 60 de minute.
Soluţia se va utiliza imediat după reconstituir e şi soluţia rămasă neutilizată se va arunca.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Colistină A tb nu conţine conservanţi sau antioxidanţi.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA,
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7451/2015/01- 04
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
