OXALIPLATIN EBEWE" 5mg/ml"
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin “Ebewe” 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere liofilizată conţine oxaliplatină 50 mg, 100 mg sau 150 mg.
Flacon a 50 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg pentru reconstituire cu 10 ml solvent.
Flacon a 100 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg pentru reconstituire cu 20 ml solvent.
Flacon a 150 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 150 mg pentru reconstituire cu 30 ml solvent.
Un ml de soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere compactă albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatin “Ebewe” în asociere cu 5-fluorouracil (5 FU) şi acid folinic (FS) este indicată pentru:
- tratament adjuvant al cancerului de colon stadiul III (Duke’s C) după rezecţia completă a tumorii
primare,
- tratamentul cancerului colorectal cu metastaze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile cu medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal specializat,
educat în domeniu, având cunoştinţe privind medicamentele utilizate, în condiţii care garantează
integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează
aceste medicamente, în conformitate cu ghidurile corespunzătoare pentru medicamentele citotoxice.
Este necesar să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În această arie este interzis să se
fumeze, să se mănânce sau să se bea (vezi pct. 6.6 pentru informaţii suplimentare).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza recomandată de oxaliplatină utilizată ca tratament adjuvant este de 85 mg/m
2 suprafaţă corporală,
administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni în 12 cicluri (6 luni).
2
Doza recomandată de oxaliplatină pentru tratamentul cancerului colorectal cu metastaze este de 85
mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni până când boala progresează
sau apare toxicitate cu risc înalt.
Doza administrată trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Administrarea de oxaliplatină trebuie totdeauna să preceadă administrarea de fluoropirimidine,
de exemplu 5-fluorouracil (5-FU).
Oxaliplatina este administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, cu durata de 2 până la 6 ore, în 250
până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât concentraţia soluţiei perfuzabile să fie
0,2 mg/ml până la 0,7 mg/ml, unde 0,7 mg/ml este concentraţia cea mai mare pentru o doză de
oxaliplatină de 85 mg/m
2.
Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil sub formă de perfuzie
continuă. Pentru tratamentul repetat la intervalul de două săptămâni, s-a utilizat o schemă terapeutică
în care 5-fluorouracil (5-FU) s-a administrat în bolus combinat cu administrarea în perfuzie continuă.
Grupe speciale de pacienţi
- Pacienţi cu insuficienţă renală:
Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza de oxaliplatină recomandată este de
85 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Într-un studiu de fază I care a inclus pacienţi cu diferite grade de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi
severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în relaţie boala progresivă şi cu testele privind
afectarea hepatică la momentul iniţierii tratamentului. În cursul studiilor clinice, nu s-au efectuat
ajustări specifice ale dozelor la pacienţii cu rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice.
- Pacienţi vârstnici:
Nu s-a observat creşterea severităţii toxicităţii când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în
asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară
ajustarea specifică a dozelor pentru pacienţii vârstnici.
- Copii şi adolescenţi:
Nu există indicaţii relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Nu s-a stabilit
eficacitatea oxaliplatinei administrată în monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide (vezi pct.
5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu impune hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine concentraţia de 0,2
mg/ml sau mai mare trebuie perfuzată printr-o linie venoasă centrală sau periferică în cursul a 2 până
la 6 ore.
Perfuzia de oxaliplatină trebuie precedată totdeauna de cea cu 5-fluorouracil (5-FU).
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru utilizare:
Liofilizatul de oxaliplatină trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de utilizare, pentru aceasta
trebuind să fie folosiţi numai solvenţi recomandaţi (vezi pct. 6.6 „Precauţii speciale pentru eliminarea
reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare”. Reconstituire cu apă pentru preparate injectabile sau
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), diluare ulterioară: soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml)).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care:
3
- au hipersensibilitate cunoscută la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţi,
- alăptează,
- au mielosupresie înainte de iniţierea administrării, aşa cum este evidenţiată de valorile iniţiale
ale neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau trombocitelor < 100 x 109/l,
- au neuropatie senzitivă periferică cu afectare funcţională înainte de administrarea iniţială,
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi punctul 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în departamentele cu specialitate oncologică şi trebuie
administrată numai sub suprave
gherea unui medic oncologcu experienţă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
reacţiile adverse iar doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi punctul 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Trebuie acordată o supraveghere suplimentară pacienţilor cu antecedente cunoscute de reacţii alegice
la alţi compuşi pe bază de platină. În cazul unor reacţii anafilactice la oxaliplatină, perfuzia trebuie
oprită imediat şi trebuie iniţiate măsuri simptomatice corespunzătoare. Este contraindicată reexpunerea
acestor pacienţi la oxaliplatină. Reacţii alergice încrucişate, uneori letale s-au raportat la toţi compuşii
pe bază de platină.
În cazul extravazării de oxaliplatină, perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratament
simptomatic local.
Sindromul leukoencefalopatiei reversibile posterioare (SLRP)
S-au raportat cazuri de SLRP la pacienţii cărora li s-a administrat oxaliplatină în asociere cu alte
chimioterapice. SLRP se manifestă rar, este reversibil şi evoluează rapid către un sindrom neurologic
care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate şi alte tulburări
vizuale şi neurologice (vezi pct.4.8).
Diagnosticul de SLRP se realizează cu ajutorul imagisticii cerebrale, de preferat RMN ( Rezonanţă
Magnetică Nucleară).
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie monitorizată cu atenţie, în special, dacă se asociază alte
medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări şi ulterior periodic
trebuie efectuat un examen neurologic.
Pentru pacienţii care dezvoltă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct 4.8) pe parcursul sau în
următoarele câteva ore după perfuzia cu durata de două ore, perfuzia următoare cu oxaliplatină trebuie
efectuată pe parcursul a 6 ore.
Neuropatie periferică
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), următoarele doze de oxaliplatină trebuie
ajustate în funcţie de durata şi severitatea simptomelor existente:
- Dacă simptomele durează mai mult de 7 zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (tratamentul cancerul colorectal cu metastaze) sau
respectiv 75 mg/m2 (tratament adjuvant).
- Dacă persistă paresteziile fără afectare funcţională până la ciclul următor, doza următoare de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (tratamentul cancerului colorectal cu metastaze) sau,
respectiv 75 mg/m2 (tratamentul adjuvant).
- Dacă paresteziile cu afectare funcţională persistă până la următorul ciclu, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, trebuie luată în
considerare continuarea tratamentului.
4
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor neuropatiei periferice
senzitive după încetarea tratamentului. Parestezia moderată localizată sau parestezia cu interferenţa
activităţii funcţionale pot persista o perioadă de până la 3 ani după încetarea tratamentului utilizat în
scop adjuvant.
Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice
Toxicitatea gastro-intestinală a oxaliplatinei, manifestată prin simptome cum sunt greaţa şi vărsăturile,
necesită tratament profilactic şi/sau utilizarea terapeutică de antiemetice (vezi pct 4.8).
Dehidratarea, ileusul paralitic, obstrucţia intestinală, hipokaliemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi cauzate prin diaree/vărsături severe, în special, când oxaliplatina este asociată cu 5-
fluorouracil (5-FU).
Dacă apar modificări hematologice (neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau trombocite < 50 x 109/l), administrarea
ciclului următor de terapie trebuie amânată până ce valorile hematologice revin la valori acceptabile.
Înainte de a începe terapia cu oxaliplatină şi înainte de fiecare ciclu care urmează, trebuie efectuată o
hemoleucogramă completă.
Efectele mielosupresive pot fi cumulative cu cele ale chimioterapiei concomitente. Pacienții cu
mielosupresie severă și persistentă prezintă un risc crescut de complicații infecțioase. La pacienții
tratați cu oxaliplatină s-au raportat sepsis, sepsis neutropenic și șoc septic, inclusiv cazuri letale (vezi
pct. 4.8). Dacă oricare dintre aceste evenimente apare, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
Pacienţii trebuie informaţi adecvat despre riscul diareei/vărsăturilor, a mucozitei/stomatitei şi
neutropeniei care se manifestă după administrarea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil (5-FU) astfel încât
să se adreseze imediat medicului pentru tratamentul corespunzător.
Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul tratament trebuie amânat până ce
mucozita/stomatita regresează la gradul I sau mai puţin şi/sau până ce numărul neutrofilelor este ≥ 1,5
x 10
9/l.
Pentru oxaliplatina asociată cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic), dozele de 5-fluorouracil
(5-FU) recomandate uzual trebuie ajustate pe baza toxicităţii sale.
În cazul în care apar diaree de grad 4 (OMS), neutropenie de grad 3-4 (neutrofile < 1 x 10
9/l),
trombocitopenie de grad 3-4 (trombocite < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă de la 85
mg/m2 la 65 mg/m2 (tratamentul cancerului colorectal cu metastaze) sau, respectiv la 75 mg/m2
(tratament adjuvant) în plus faţă de orice reducere necesară a dozei de 5-fluorouracil (5-FU).
Pulmonar
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
crepitante sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt
până ce investigaţiile pulmonare ulterioare elimină posibilitatea existenţei bolii interstiţiale pulmonare
sau a fibrozei pulmonare (vezi pct. 4.8).
Tulburări sanguine
Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este un efect advers (frecvență necunoscută) care poate pune viața
în pericol. Oxaliplatina trebuie întreruptă la primele semne de apariție a anemiei hemolitice
microangiopatice, precum scăderea bruscă a hemoglobinei cu trombocitopenie concomitentă, creșterea
valorilor serice ale bilirubinei, a creatininei serice, a azotului ureic sanguin sau LDH. Există
posibilitata ca insuficiența renală să nu fie reversibilă odată cu întreruperea tratamentului și poate fi
necesară dializa.
Hepatic
În caz de rezultate anormale ale testelor pentru funcția hepatică sau hipertensiune portală, care aparent
nu este produsă de metastaze hepatice, trebuie luată în considerare boala vasculară hepatică indusă
medicamentos, care poate să apară în cazuri foarte rare.
Sarcina
Pentru utilizarea medicamentului la femeile gravide vezi pct. 4.6.
Fertilitatea
5
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice. În consecinţă, pacienţii bărbaţi nu trebuie să
conceapă copii în cursul tratamentului cu oxaliplatină şi în cursul unei perioade de 6 luni după
tratament.
Mai mult, pacienţii bărbaţi trebuie informaţi despre posibilitatea conservării spermei înainte de
începerea tratamentului cu oxaliplatină, având în vedere că oxaliplatina poate avea efecte asupra
fertilităţii, care pot fi ireversibile.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină și trebuie să utilizeze o
metodă contraceptivă eficientă (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii la care s-a administrat o doză unică de oxaliplatină 85 mg/m
2, imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil (5-FU), nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice de 5-
fluorouracil (5-FU).
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe proteinele plasmatice în cazul
asocierii cu următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de
sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile informaţii privind siguranta utilizării oxaliplatinei la femeile
gravide. În studiile la animale s-a observat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecință,
oxaliplatina nu este recomandată în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu folosesc
măsuri de contracepție.
Utilizarea de oxaliplatină trebuie luată în considerare numai după evaluarea adecvată a pacientului, a
riscului pentru făt și numai cu consimțământul pacientului.
Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului și 4 luni după întreruperea
tratamentului cu oxaliplatină.
Alăptarea
Nu a fost studiată trecerea oxalipaltinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată în cursul terapiei
cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea ( vezi pct. 4.4).
Datorită efectelor genotoxice potențiale ale oxaliplatinei, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate
în timpul și după întreruperea tratamentului, pentru o perioadă de 4 luni la femei și 6 luni la bărbați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi, având în vedere riscul crescut de apariţie a ameţelilor, greţurilor şi vărsăturilor şi a altor
simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul în cursul tratamentului cu oxaliplatină,
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la moderat.
Anomalii ale vederii, în special cecitatea temporară (reversibilă la întreruperea tratamentului) pot
afecta capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Prin urmare, pacienţii trebuie
avertizaţi referitor la efectul potenţial al acestor evenimente asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
6
Cele mai frecvente reacţii adverse apărute în cazul tratamentului cu oxaliplatină asociate cu 5-
fluorouracil şi acid folinic (5-FU şi AF) au fost gastro-intestinale (diaree, greţuri, vărsături şi
mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi de natură neurologică (neuropatie
senzorială periferică acută şi dependentă de doza cumulată).
Global, aceste reacţii adverse au fost mai frecvente şi mai severe când 5-FU/FA a fost administrat în
asociere cu oxaliplatina, comparativ cu 5-FU/AF administrate în monoterapie.
Lista reacțiilor adverse
Datele privind frecvenţa reacţiilor adverse raportate în tabelul de mai jos sunt obţinute din studiile
clinice pentru tratamentul metastazelor şi tratamentului adjuvant [incluzând 416 şi respectiv 1.108
pacienţi, în tratamentul cu oxaliplatină + 5-fluorouracil (FU)/acid folinic (FA)] şi din supravegherea
după punerea pe piaţă a medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi <1/100), rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000),
foarte rare (< 1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Mai multe detalii sunt oferite în tabelul următor.
Clasificare
MedDra Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Foarte
rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări* Infecţii Rinită,
infecţii ale
tractului
respirator
superior,
neutropenie
febrilă/sepsis
cu
neutropenie+ Sepsis+
Tulburări
hematologice
şi limfatice* Anemie,
neutropenie,
trombocitopenie,
leucopenie,
limfopenie. Neutropenie
febrilă Trombocitopenie
imunoalergică,
anemie hemolitică
Pancitopenie
autoimună
Tulburări ale
sistemului
imunitar* Alergie, reacţii
alergice ++
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
hiperglicemie,
hipokaliemie,
hipernatremie Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice Depresie,
insomnie Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* Neuropatie
senzitivă
periferică, tulburări
senzoriale,
tulburări ale
gustului, cefalee. Ameţeli,
nevrită
motorie,
meningism. Disartrie, sindrom
leukoencefalopatic
reversibil
posterior (SLRP,
cunoscut, de
asemenea, ca
SEPR)**
Tulburări
oculare Conjunctivită,
tulburări de
vedere. Reducerea
tranzitorie a
acuităţii vizuale,
tulburări ale
7
câmpului vizual,
nevrită optică,
cecitate tranzitorie
(reversibilă la
întreruperea
tratamentului)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Ototoxicitate Surditate
Tulburări
vasculare Hemoragii,
hiperemie
facială
tranzitorie,
tromboză
venoasă
profundă,
hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee, tuse,
epistaxis. Sughiţ,
embolism
pulmonar Boală interstiţială
pulmonară (uneori
letală), fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-
intestinale* Greaţă, diaree,
vărsături,
stomatită/mucozită,
dureri abdominale,
constipaţie Dispepsie,
reflux gastro-
esofagian,
hemoragie
gastro-
intestinală,
hemoragie
rectală Ileus,
obstrucţie
intestinală Colită inclusiv
diaree cu
Clostridium
Difficile,
pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Afecţiuni cutanate,
alopecie Exfoliere
cutanată, (de
exemplu
sindrom mână
picior),
erupţie
cutanată
tranzitorie
eritematoasă,
creşterea
sudoraţiei,
afecţiuni la
nivelul
unghiilor. Vasculită de
hipersensibili-
tate
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii
Artralgii,
dureri osoase.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie,
disurie,
frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la Febră+++,
fatigabilitate,
8
nivelul
locului de
administrare astenie, durere,
reacţii la locul
injectării++++
Investigaţii
diagnostice Creşterea
concentraţiei serice
a enzimelor
hepatice, fosfatazei
alcaline,
bilirubinei, lactat
dehidrogenazei
(LDH), creştere în
greutate (în
tratamentul
adjuvant) Creşterea
creatininei,
scădere în
greutate (în
tratamentul
pentru cancer
cu metastaze)
* Vezi informaţii detaliate mai jos.
** Vezi pct. 4.4.
+ Sepsis cu neutropenie, frecvent, inclusiv rezultate letale.
++ Alergii/reacții alergice foarte frecvente, care apar în principal în timpul perfuzării, iar uneori sunt
letale. Reacțiile alergice frecvente includ erupție cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită
și rinită. Reacțiile anafilactice sau anafilactoide frecvente includ bronhspasm, angioedem,
hipotensiune arterială, senzație de durere toracică și șoc anafilactic. La administrarea oxaliplatinei, a
fost raportată şi apariţia hipersensibilităţii întârziate, după ore sau chiar zile de la perfuzie.
+++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremor), fie datorită infecţiei (cu sau fără neutropenie febrilă) sau
posibil datorită unui mecanism imunologic.
++++ Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv dureri locale, înroşire, tumefiere
şi tromboză. Extravazarea se poate manifesta prin durere locală şi inflamaţie, care pot fi severe şi
conduc la complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată în vene periferice
(vezi pct. 4.4).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Tulburări hematologice și limfatice
Incidenţa în funcţie de pacient (%) şi de grad
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelor Terapie adjuvantă Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie cu febră 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă:
Sindrom hemolitic uremic
Infecții și infestări
Incidenţa în funcţie de pacient (%)
Oxaliplatină și 5-FU/FA 85
mg/m
2
La fiecare 2 săptămâni Tratamentul metastazelor
Toate gradele Terapie adjuvantă
Toate gradele
Sepsis (inclusiv sepsis și sepsis
neutropenic) 1,5 1,7
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă
Șoc septic, inclusiv rezultate letale.
9
TOXICITATE GASTRO-INTESTINALĂ
Incidenţa în funcţie de pacient (%) şi de grad
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelo
rTerapie adjuvantă
Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Deshidratarea, ileusul paralitic, obstrucţia intestinală, hipokaliemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi determinate de diaree/vărsături severe, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-
fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
S-a evidenţiat pentru oxaliplatină limitarea dozelor prin toxicitatea neurologică. Aceasta implică o
neuropatie senzorială periferică caracterizată prin disestezii şi/sau parestezii la nivelul extremităţilor
cu sau fără crampe, deseori declanşată de frig. Aceste simptome apar la 95% din pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care de obicei regresează între curele de tratament, creşte cu numărul de
cicluri de tratament.
Debutul durerii şi/sau a tulburărilor funcţionale constituie o indicaţie pentru ajustarea dozelor sau chiar
întreruperea tratamentului, în funcţie de durata acestor simptome (vezi pct. 4.4).
Aceste tulburări funcţionale includ dificultăţi în executarea mişcărilor delicate şi sunt posibile
consecinţe ale afectării senzoriale. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru o doză cumulativă
de 850 mg/m
2 (10 cicluri) este aproximativ 10% şi 20% pentru o doză cumulativă de 1.020 mg/m2 (12
cicluri). În majoritatea acestor cazuri semnele şi simptomele neurologice s-au ameliorat sau recuperat
în totalitate, când tratamentul a fost întrerupt. În cazul tratamentului adjuvant al cancerului de colon, la
6 luni după încetarea tratamentului, 87% din pacienţi nu au avut sau au avut simptome uşoare. După
urmărirea până la 3 ani de la încetarea tratamentului, aproximativ 3% din pacienţi au prezentat fie
parestezii localizate persistente de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii cu afectare funcţională
(0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3), apărând în cursul orelor de
administrare şi deseori legate de expunerea la frig. Acestea se prezintă de obicei cu parestezie
tranzitorie, disestezie şi hipoestezie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiană cu o incidenţă
între 1% şi 2%, este caracterizat de senzaţii subiective de disfagie sau dispnee, fără dovada obiectivă a
detresei respiratorii (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau
wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele
au fost rapid reversibile, chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare a ajutat la
reducerea incidenţei acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Ocazional au fost observate alte simptome
care includ spasm al maxilarului / spasme musculare / contracții musculare involuntare / fasciculații
musculare / mioclonii, tulburări de coordonare / tulburări de mers / ataxie / tulburări de echilibru,
constricție la nivelul gâtului sau pieptului / presiune / disconfort / durere. În plus, pot fi asociate
disfuncţii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, apar ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie,
afonie, disfonie, răguşală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală, algii faciale, algii oculare,
reducerea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.
În cursul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartria, pierderea reflexelor tendinoase profunde şi semnul Lhermitte.
Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă:
Convulsii
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
10
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă
Laringospasm
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacțiilor alergice în funcţie de pacient (%) şi de grad.
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelor Terapie adjuvantă Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Reacţii alergice 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare (< 1/10000): sindrom de obstrucţie a sinusoidelor hepatice, cunoscut, de asemenea, ca
boală veno-ocluzivă hepatică sau manifestări patologice în relaţie cu astfel de tulburări hepatice,
inclusiv peliosis hepatis, hiperplazie regenerativă nodulară şi fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot fi hipertensiunea portală şi/sau creşterea concentraţiilor serice a transaminazelor.
Tulburări renale și urinare
Foarte rare (< 1/10000):
Necroză tubulară acută, nefrită interstițială acută și insuficiență renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de aşteptat o exacerbare a
evenimentelor adverse.
Tratament
Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, compuşi de platină
Cod ATC: L01X A03
Oxaliplatina este un antineoplazic aparţinând unei noi clase de compuşi derivaţi ai platinei în care
atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH”) şi un radical oxalat.
Oxaliplatina este un singur enantiomer, (SP-4-2)- [(1R, 2R) Ciclohexan-1,2- diamina-kN, kN’]
[etandioato (2-) kO
1, kO2] platin.
Oxaliplatina prezintă un spectru larg de activitate, atât citotoxică in vitro cât şi cu activitate
antitumorală in vivo într-o varietate de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cancer
colorectal uman.
S-a demonstrat, de asemenea, pentru oxaliplatină atât in vitro cât şi in vivo activitate pentru diferite
modele rezistente la cisplatină.
11
S-a observat o acţiune citotoxică sinergică în asociere cu 5-fluorouracil (5.FU) atât in vitro cât şi in
vivo.
Studiile asupra mecanismului de acţiune al oxaliplatinei, deşi încă incomplet elucidat, au evidenţiat că
hidro-derivaţii rezultaţi din biotransformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN pentru a forma
legături încrucişate între şi în interiorul lanţului, rezultând întreruperea sintezei ADN conducând la
efecte citotoxice şi antitumorale.
Siguranța și eficacitatea clinică
La pacienţii cu cancer colorectal cu metastaze, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la fiecare
două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) a fost studiată în trei studii clinice:
Terapia de primă linie: un studiu de fază III randomizat comparativ cu două braţe (EFC29629)
cu 420 de pacienţi care au fost trataţi fie cu 5-fluorouracil (5-FU)/acid folinic (AF) în monoterapie
(LV5 FU2, 210 pacienţi) fie cu asocierea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF)
(FOLFOX4, 210 pacienţi).
Pacienţi trataţi anterior: studiu de fază III randomizat comparativ cu trei braţe (EFC4584) cu
821 pacienţi refractari la irinotecan (CPT-11) şi asociere de 5-FU/acid folinic, care au fost trataţi fie cu
5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în monoterapie (LV5FU2, 275 pacienţi), oxaliplatină în
monoterapie (275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF)
(FOLFOX4, 271 pacienţi).
Un studiu de fază II, necontrolat, incluzând pacienţi care nu au răspuns la 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) în monoterapie şi care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-
fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) (FOLFOX4, 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ( terapie de primă linie) şi EFC4584 (la pacienţii
trataţi anterior), au arătat rate semnificativ mai mari de răspuns la tratament şi o prelungire a
supravieţuirii fără progresia bolii (SPF)/ timpul până la progresie (TPP), comparativ cu tratamentul cu
5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în monoterapie.
În studiul EFC4584, care a inclus pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa în
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil/acid folinic (5-
FU/AF) nu a atins semnificaţie statistică.
Rata de răspuns în FOLFOX4 faţă de LV5FU2
Frecvenţa de răspuns(%)
( (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT (intenţie de tratament) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962
Evaluarea răspunsului la fiecare 8
săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA
valoare P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC4584
(refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 6
săptămâni 0,07 (0,00-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
valoare P < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC2964
(refractari la
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 12
săptămâni NA 23
(13-36) NA
NA= nu este cazul
12
Supravieţuirea mediană Fără Progresia bolii (SFP) / Timpul median Până la Progresie (TPP) în
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
SFP/TPP median, luni (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962 (SFP)
6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA
Valoarea logaritmică a lui P = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior:
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC2964
(refractari la
5-FU/AF)
NA 5,1
(3,1-5,7) NA
NA= nu este cazul
Supravieţuirea Globală Mediană (SG) în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
SG Mediană, luni
(IÎ 95%)
cu analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962
14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA
Valoarea logaritmică a lui P = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 +
5-FU/folinic acid) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari
5-FU/acid folinic) NA 10,8
(9,3-12,8) NA
NA= nu este cazul
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care au fost simptomatici iniţial, o proporţie mare a celor
trataţi cu oxaliplatină/5-fluorouracil/acid folinic au manifestat o ameliorare semnificativă a
simptomelor legate de afecţiunea lor comparativ cu cei trataţi numai cu 5-fluorouracil/acid folinic
(27,7% faţă de 14,6%; p<0,0033). La pacienţii care nu au fost trataţi anterior (EFC 2962), nu s-au
constatat diferenţe semnificative statistic între două grupe de tratament pentru niciun parametru
privind calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorul calităţii vieţii a fost în general mai mare în braţul de
control în ceea ce priveşte starea de bine în general şi durere şi mai scăzut în braţul tratat cu
oxaliplatină în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, studiu de fază III comparativ MOSAIC (EFC3313) randomizat, 2.246 pacienţi
(899 stadiul II Duke’s B2 şi 1.347 stadiul III/ Duke’s C) urmând în continuare să completeze rezecţia
tumorii canceroase primare de colon, sunt trataţi, fie cu 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie
13
(LV5-FU2, 1.123 pacienţi, B2/C = 448/675) fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (FOLFOX4, 1.123 pacienţi, B2/C = 451/672).
Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
globală
* Urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în
favoarea asocierii oxaliplatinei şi 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) faţă de 5-fluorouracil/acid
folinic în monoterapie (LV5-FU2) .
Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de stadiul
bolii
Stadiul bolii Stadiul II
(Duke’s B2) Stadiul III
(Duke’s C)
Grup de tratament LV5-FU2 FOLFOX4 LV5-FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire fără
boală 3 ani (IÎ 95%) 84,3 87,4
(80,9-87,7) (84,3-90,5) 65,8 72,8
(62,2-69,5) (69,4-76,2)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
Valoarea P (valoarea
logaritmică stratificată a lui P) P = 0.151 P = 0,002
* Urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani).
Supravieţuirea globală (analiză ITT):
La momentul analizei a 3 ani supravieţuire fără semne de boală, care a fost principalul obiectiv final al
studiului MOSAIC, 85,1% din pacienţi erau încă în viaţă în braţul FOLFOX4 faţă de 83,5% în braţul
LVL-FU2. Aceasta înseamnă o reducere a riscului de mortalitate globală de 10% în favoarea
FOLFOX4 fără a atinge semnificaţie statistică (risc relativ =0,90). Cifrele au fost 92,2% faţă de 92,4%
la subgrupul din stadiul II (Duke’s B2) (risc relativ =1,01) şi 80,4% faţă de 78,1% la subgrupul din
stadiul III (Duke’s C) (risc relativ =0,87, pentru FOLFOX4 şi respectiv LV5-FU2.)
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (166 pacienţi). Au fost trataţi un număr total de 235 copii şi adolescenţi ( cu vârsta
cuprinsă între 7 luni şi 22 de ani) cu tumori solide. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie în
tratamentul copiilor şi al adolescenţilor nu a fost stabilită. În ambele studii de fază II creşterea a fost
afectată cu deficit în răspunsul tumoral.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice Grup de tratament
LV5-FU2
FOLFOX4
Procent- 3 ani
supravieţuire fără
semne de boală (IÎ
95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Risc relativ (IÎ 95%)
0,76
(0,64-0,89)
Valoarea P (valoarea
logaritmică stratificată
a lui P)
P = 0,0008
14
Adsorbție și distribuție
Nu s-a determinat farmacocinetica componentelor active individuale. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, care reprezintă un amestec al platinei nelegate, active şi inactive, după o perfuzie cu
durata de două ore cu oxaliplatină 130 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi
oxaliplatină 85 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri, este după cum urmează:
Date privind parametrii farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze
multiple de oxaliplatină 85 mg/m
2 la fiecare 2 săptămâni sau oxaliplatină 130 mg/m2 la fiecare 3
săptămâni.
Doze Cmax
(µg/ml) ASC
0-48
(µg.h/ml)ASC
(µg.h/ml)t
1/2α
(h)t 1/2β
(h)t 1/2γ
(h)V ss
(l) Cl
(l/h)
85mg/m²
Media
deviaţiei
standard (DS) 0,814
0,193 4,19
0,647 4,68
1,40 0,43
0,35
16,8
5,74 391
406 440
199 17,4
6,35
130mg/m²
Media
deviaţiei
standard (DS) 1,21
0,10 8,20
2,40
11,9
4,60 0,28
0,06 16,3
2,90 273
19,0 582
261 10,1
3,07
Valorile medii ale ASC
0-48 şi a Cmax au fost determinate pentru ciclul 3 (85 mg/m2 ) sau ciclul 5
(130 mg/m2 ).
Valorile medii ale ASC, V
ss şi CL au fost determinate pentru ciclul 1.
Valorile C
max, ASC, ASC0-48, V ss şi CL au fost determinate prin analize non-compartimentale.
t
1/2α, t 1/2β, t 1/2γ, au fost determinate prin analize compartimentale (ciclurile 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind rapid distribuite în ţesuturi sau eliminate în urină. Legarea ireversibilă
de hematii şi plasmă, face ca timpul de înjumătăţire în aceste matrice să fie aproape de turn-overul
natural al hematiilor şi albuminei serice. Nu s-a observat acumulare de platină în ultrafiltratul
plasmatic după administrarea a 85 mg/m
2 la fiecare 2 săptămâni sau a 130 mg/m2 la fiecare 3
săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în această matrice. Starea de echilibru a fost
atinsă de ciclul unu în această matrice. Variabilitatea intra- şi inter- individuală a fost în general
redusă.
Metabolizare
Metabolizarea in vitro se consideră a fi rezultatul degradării non-enzimatice şi nu sunt dovezi privind
metabolizarea inelului diaminociclohexanului (DACH) mediată de citocromul P450. Oxaliplatina
suferă o biotransformare intensă la pacienţi şi nicio cantitate de substanţă activă intactă nu este
detectabilă în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul celor două ore de perfuzie. Câteva produse de
biotransformare citotoxică incluzând monoclor-, dicloro-, şi dihidro-DACH platină au fost identificate
în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi la momente temporale ulterioare.
Eliminare
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se în principal în 48 ore după administrare.
Din ziua 5, aproximativ 54% din totalul dozei a fost detectat în urină şi < 3% în fecale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţii cu grade variate
de afectare a funcţiei renale. Oxaliplatina a fost administrată în doză de 85 mg/m
2 la grupul controlat,
cu funcţie renală normală (Clcr >80 ml/min, n=12) şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr
=50-80 ml/min, n=13) şi moderată (Clcr =30-49 ml/min, n=11) şi în doză de 65 mg/m
2 la pacienţii cu
15
insuficienţă renală severă (Clcr vezi pct. 6.6
Instrucţiuni privind administrarea simultană cu acidul folinic (AF)].
16
A NU se utiliza pentru administrare echipament care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru vânzare: 3 ani.
Soluţia reconstituită în flaconul original:
Soluţia reconstituită trebuie diluată imediat.
Soluţia preparată pentru perfuzie:
După diluarea soluţiei reconstituite în soluţie glucoză 5%, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a
fost demonstrată pentru 24 ore la 20C până la 80C.
Soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile
de păstrare înainte de a fi administrată sunt în responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip I (cu 50 mg, 100 mg sau 150 mg pulbere) cu dop din cauciuc clorobutilic
gri cu sau fără suport transparent din plastic (ONKO-Safe).
Mărimea ambalajului: cutie cu un flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie în cursul manipulării şi preparării
soluţiei de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru
a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de citotoxice trebuie efectuată de personal specializat, care
cunoaşte medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia
mediului înconjurător şi în special protecţia personalului care manipulează medicamentul, în
concordanţă cu ghidurile corespunzătoare pentru medicamentele citotoxice. Este necesar să existe o
arie de preparare rezervată acestui scop. În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce
sau să se bea.
Personalul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special îmbrăcăminte cu
mâneci lungi, mască de protecţie, bonetă, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.
Trebuie manipulate cu atenţie materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor.
Gravidele trebuie atenţionate să evite manipularea citotoxicelor.
Orice container spart trebuie tratat cu aceeaşi precauţie şi considerat ca fiind deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, etichetate. Vezi pct. „Îndepărtarea”
de mai jos.
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
tegumentele, spălaţi imediat şi clătiţi cu multă apă.
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, spălaţi imediat şi clătiţi cu multă apă.
17
Precauţii speciale pentru administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat
- A NU se produce extravazare la administrare.
- Trebuie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml).
- A NU se dilua cu soluţii saline sau alte soluţii perfuzabile care conţin cloruri
- A NU se amesteca cu alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie sau simultan pe aceeaşi linie de
perfuzie.
- A NU se asocia cu medicamente sau soluţii alcaline în special: 5-fluorouracil (5-FU), acid folinic
(AF) care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau preparatele alcaline afectează stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu acidul folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat de disodiu)
Perfuzia intravenoasă de oxaliplatină 85 mg/m2 în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50
mg/ml) este administrată în acelaşi timp cu perfuzia intravenoasă de acid folinic în soluţie de glucoză
5%, în cursul a 2 până la 6 ore, utilizându-se un dispozitiv în Y plasat imediat înainte de locul
perfuziei.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic trebuie
să nu conţină tremetamol ca excipient şi trebuie diluat utilizându-se numai soluţie izotonă de glucoză
5% (50% mg/ml), niciodată în soluţii alcaline sau de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie totdeauna administrat înainte de fluoropiridine- adică 5-fluorouracil.
După administrarea de oxaliplatină, linia de perfuzie trebuie clătită şi apoi se administrează 5-
fluorouracil.
Pentru informaţii suplimentare privind asocierea medicamentului cu oxaliplatină vezi rezumatul
caracteristicilor produsului corespunzător oferit de producător.
Orice soluţie reconstituită care prezintă precipitate nu trebuie utilizată şi trebuie distrusă prin
modalităţile prevăzute de reglementările legale în vigoare pentru îndepărtarea deşeurilor cu risc (vezi
mai jos).
Reconstituirea pulberii
- Pentru a reconstitui soluţia trebuie să se utilizeze apă pentru preparate injectabile sau soluţie de
glucoză 5% (50 mg/ml).
- Pentru un flacon a 50 mg: se adaugă 10 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon a 100 mg: se adaugă 20 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon a 150 mg: se adaugă 30 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia reconstituită trebuie diluată imediat cu soluţie de
glucoză 5%.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia clară fără particule.
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie nefolosită trebuie
îndepărtată (vezi mai jos “Îndepărtare”).
Diluare pentru perfuzia intravenoasă
18
Se extrage din flacon (flacoane) cantitatea necesară de soluţie reconstituită şi apoi se diluează cu 250
ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină
între nu mai puţin de 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml, concentraţii pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizico-chimică a oxaliplatinei.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă.
După diluarea în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în uz a fost
demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de +2
0 C până la +80 C.
Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în
responsabilitatea utilizatorului.
Nu este permisă păstrarea soluţiei perfuzabile preparate mai mult de 24 ore.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia clară fără particule.
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie nefolosită trebuie
îndepărtată (vezi mai jos “Îndepărtare”).
Nu trebuie folosită NICIODATĂ soluţie de clorură de sodiu, nici pentru reconstituire, nici pentru
diluare.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare pe bază de
PVC.
Perfuzia
Administrarea de oxaliplatină nu necesită înainte hidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de nu mai puţin de 0,2 mg/ml trebuie perfuzată, fie în venă periferică, fie în linie venoasă centrală, în
cursul a 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată cu 5-fluorouracil, perfuzia de oxaliplatină
trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Îndepărtare
Resturile de medicament ca şi toate materialele care au fost utilzate pentru reconstituire, pentru diluţie
şi administrare trebuie distruse conform procedurilor standard ale spitalului prevăzute pentru
citotoxice în concordanţă cu legislaţia în vigoare referitoare la îndepărtarea deşeurilor cu risc.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges. M. B. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4366/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin “Ebewe” 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere liofilizată conţine oxaliplatină 50 mg, 100 mg sau 150 mg.
Flacon a 50 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg pentru reconstituire cu 10 ml solvent.
Flacon a 100 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg pentru reconstituire cu 20 ml solvent.
Flacon a 150 mg: Fiecare flacon conţine oxaliplatină 150 mg pentru reconstituire cu 30 ml solvent.
Un ml de soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere compactă albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatin “Ebewe” în asociere cu 5-fluorouracil (5 FU) şi acid folinic (FS) este indicată pentru:
- tratament adjuvant al cancerului de colon stadiul III (Duke’s C) după rezecţia completă a tumorii
primare,
- tratamentul cancerului colorectal cu metastaze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile cu medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal specializat,
educat în domeniu, având cunoştinţe privind medicamentele utilizate, în condiţii care garantează
integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează
aceste medicamente, în conformitate cu ghidurile corespunzătoare pentru medicamentele citotoxice.
Este necesar să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În această arie este interzis să se
fumeze, să se mănânce sau să se bea (vezi pct. 6.6 pentru informaţii suplimentare).
Doze
NUMAI PENTRU ADULŢI
Doza recomandată de oxaliplatină utilizată ca tratament adjuvant este de 85 mg/m
2 suprafaţă corporală,
administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni în 12 cicluri (6 luni).
2
Doza recomandată de oxaliplatină pentru tratamentul cancerului colorectal cu metastaze este de 85
mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni până când boala progresează
sau apare toxicitate cu risc înalt.
Doza administrată trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Administrarea de oxaliplatină trebuie totdeauna să preceadă administrarea de fluoropirimidine,
de exemplu 5-fluorouracil (5-FU).
Oxaliplatina este administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, cu durata de 2 până la 6 ore, în 250
până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), astfel încât concentraţia soluţiei perfuzabile să fie
0,2 mg/ml până la 0,7 mg/ml, unde 0,7 mg/ml este concentraţia cea mai mare pentru o doză de
oxaliplatină de 85 mg/m
2.
Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil sub formă de perfuzie
continuă. Pentru tratamentul repetat la intervalul de două săptămâni, s-a utilizat o schemă terapeutică
în care 5-fluorouracil (5-FU) s-a administrat în bolus combinat cu administrarea în perfuzie continuă.
Grupe speciale de pacienţi
- Pacienţi cu insuficienţă renală:
Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza de oxaliplatină recomandată este de
85 mg/m
2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Într-un studiu de fază I care a inclus pacienţi cu diferite grade de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi
severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în relaţie boala progresivă şi cu testele privind
afectarea hepatică la momentul iniţierii tratamentului. În cursul studiilor clinice, nu s-au efectuat
ajustări specifice ale dozelor la pacienţii cu rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice.
- Pacienţi vârstnici:
Nu s-a observat creşterea severităţii toxicităţii când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în
asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară
ajustarea specifică a dozelor pentru pacienţii vârstnici.
- Copii şi adolescenţi:
Nu există indicaţii relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Nu s-a stabilit
eficacitatea oxaliplatinei administrată în monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide (vezi pct.
5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.
Administrarea de oxaliplatină nu impune hiperhidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine concentraţia de 0,2
mg/ml sau mai mare trebuie perfuzată printr-o linie venoasă centrală sau periferică în cursul a 2 până
la 6 ore.
Perfuzia de oxaliplatină trebuie precedată totdeauna de cea cu 5-fluorouracil (5-FU).
În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni pentru utilizare:
Liofilizatul de oxaliplatină trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de utilizare, pentru aceasta
trebuind să fie folosiţi numai solvenţi recomandaţi (vezi pct. 6.6 „Precauţii speciale pentru eliminarea
reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare”. Reconstituire cu apă pentru preparate injectabile sau
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), diluare ulterioară: soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml)).
4.3 Contraindicaţii
Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care:
3
- au hipersensibilitate cunoscută la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţi,
- alăptează,
- au mielosupresie înainte de iniţierea administrării, aşa cum este evidenţiată de valorile iniţiale
ale neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau trombocitelor < 100 x 109/l,
- au neuropatie senzitivă periferică cu afectare funcţională înainte de administrarea iniţială,
- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi punctul 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în departamentele cu specialitate oncologică şi trebuie
administrată numai sub suprave
gherea unui medic oncologcu experienţă.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte
reacţiile adverse iar doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi punctul 5.2).
Reacţii de hipersensibilitate
Trebuie acordată o supraveghere suplimentară pacienţilor cu antecedente cunoscute de reacţii alegice
la alţi compuşi pe bază de platină. În cazul unor reacţii anafilactice la oxaliplatină, perfuzia trebuie
oprită imediat şi trebuie iniţiate măsuri simptomatice corespunzătoare. Este contraindicată reexpunerea
acestor pacienţi la oxaliplatină. Reacţii alergice încrucişate, uneori letale s-au raportat la toţi compuşii
pe bază de platină.
În cazul extravazării de oxaliplatină, perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratament
simptomatic local.
Sindromul leukoencefalopatiei reversibile posterioare (SLRP)
S-au raportat cazuri de SLRP la pacienţii cărora li s-a administrat oxaliplatină în asociere cu alte
chimioterapice. SLRP se manifestă rar, este reversibil şi evoluează rapid către un sindrom neurologic
care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate şi alte tulburări
vizuale şi neurologice (vezi pct.4.8).
Diagnosticul de SLRP se realizează cu ajutorul imagisticii cerebrale, de preferat RMN ( Rezonanţă
Magnetică Nucleară).
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie monitorizată cu atenţie, în special, dacă se asociază alte
medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Înaintea fiecărei administrări şi ulterior periodic
trebuie efectuat un examen neurologic.
Pentru pacienţii care dezvoltă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct 4.8) pe parcursul sau în
următoarele câteva ore după perfuzia cu durata de două ore, perfuzia următoare cu oxaliplatină trebuie
efectuată pe parcursul a 6 ore.
Neuropatie periferică
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), următoarele doze de oxaliplatină trebuie
ajustate în funcţie de durata şi severitatea simptomelor existente:
- Dacă simptomele durează mai mult de 7 zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (tratamentul cancerul colorectal cu metastaze) sau
respectiv 75 mg/m2 (tratament adjuvant).
- Dacă persistă paresteziile fără afectare funcţională până la ciclul următor, doza următoare de
oxaliplatină trebuie redusă de la 85 la 65 mg/m
2 (tratamentul cancerului colorectal cu metastaze) sau,
respectiv 75 mg/m2 (tratamentul adjuvant).
- Dacă paresteziile cu afectare funcţională persistă până la următorul ciclu, tratamentul cu
oxaliplatină trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, trebuie luată în
considerare continuarea tratamentului.
4
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor neuropatiei periferice
senzitive după încetarea tratamentului. Parestezia moderată localizată sau parestezia cu interferenţa
activităţii funcţionale pot persista o perioadă de până la 3 ani după încetarea tratamentului utilizat în
scop adjuvant.
Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice
Toxicitatea gastro-intestinală a oxaliplatinei, manifestată prin simptome cum sunt greaţa şi vărsăturile,
necesită tratament profilactic şi/sau utilizarea terapeutică de antiemetice (vezi pct 4.8).
Dehidratarea, ileusul paralitic, obstrucţia intestinală, hipokaliemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi cauzate prin diaree/vărsături severe, în special, când oxaliplatina este asociată cu 5-
fluorouracil (5-FU).
Dacă apar modificări hematologice (neutrofile < 1,5 x 10
9/l sau trombocite < 50 x 109/l), administrarea
ciclului următor de terapie trebuie amânată până ce valorile hematologice revin la valori acceptabile.
Înainte de a începe terapia cu oxaliplatină şi înainte de fiecare ciclu care urmează, trebuie efectuată o
hemoleucogramă completă.
Efectele mielosupresive pot fi cumulative cu cele ale chimioterapiei concomitente. Pacienții cu
mielosupresie severă și persistentă prezintă un risc crescut de complicații infecțioase. La pacienții
tratați cu oxaliplatină s-au raportat sepsis, sepsis neutropenic și șoc septic, inclusiv cazuri letale (vezi
pct. 4.8). Dacă oricare dintre aceste evenimente apare, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
Pacienţii trebuie informaţi adecvat despre riscul diareei/vărsăturilor, a mucozitei/stomatitei şi
neutropeniei care se manifestă după administrarea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil (5-FU) astfel încât
să se adreseze imediat medicului pentru tratamentul corespunzător.
Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul tratament trebuie amânat până ce
mucozita/stomatita regresează la gradul I sau mai puţin şi/sau până ce numărul neutrofilelor este ≥ 1,5
x 10
9/l.
Pentru oxaliplatina asociată cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic), dozele de 5-fluorouracil
(5-FU) recomandate uzual trebuie ajustate pe baza toxicităţii sale.
În cazul în care apar diaree de grad 4 (OMS), neutropenie de grad 3-4 (neutrofile < 1 x 10
9/l),
trombocitopenie de grad 3-4 (trombocite < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă de la 85
mg/m2 la 65 mg/m2 (tratamentul cancerului colorectal cu metastaze) sau, respectiv la 75 mg/m2
(tratament adjuvant) în plus faţă de orice reducere necesară a dozei de 5-fluorouracil (5-FU).
Pulmonar
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
crepitante sau infiltrate pulmonare vizibile radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt
până ce investigaţiile pulmonare ulterioare elimină posibilitatea existenţei bolii interstiţiale pulmonare
sau a fibrozei pulmonare (vezi pct. 4.8).
Tulburări sanguine
Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este un efect advers (frecvență necunoscută) care poate pune viața
în pericol. Oxaliplatina trebuie întreruptă la primele semne de apariție a anemiei hemolitice
microangiopatice, precum scăderea bruscă a hemoglobinei cu trombocitopenie concomitentă, creșterea
valorilor serice ale bilirubinei, a creatininei serice, a azotului ureic sanguin sau LDH. Există
posibilitata ca insuficiența renală să nu fie reversibilă odată cu întreruperea tratamentului și poate fi
necesară dializa.
Hepatic
În caz de rezultate anormale ale testelor pentru funcția hepatică sau hipertensiune portală, care aparent
nu este produsă de metastaze hepatice, trebuie luată în considerare boala vasculară hepatică indusă
medicamentos, care poate să apară în cazuri foarte rare.
Sarcina
Pentru utilizarea medicamentului la femeile gravide vezi pct. 4.6.
Fertilitatea
5
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice. În consecinţă, pacienţii bărbaţi nu trebuie să
conceapă copii în cursul tratamentului cu oxaliplatină şi în cursul unei perioade de 6 luni după
tratament.
Mai mult, pacienţii bărbaţi trebuie informaţi despre posibilitatea conservării spermei înainte de
începerea tratamentului cu oxaliplatină, având în vedere că oxaliplatina poate avea efecte asupra
fertilităţii, care pot fi ireversibile.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină și trebuie să utilizeze o
metodă contraceptivă eficientă (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii la care s-a administrat o doză unică de oxaliplatină 85 mg/m
2, imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil (5-FU), nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice de 5-
fluorouracil (5-FU).
In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe proteinele plasmatice în cazul
asocierii cu următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de
sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile informaţii privind siguranta utilizării oxaliplatinei la femeile
gravide. În studiile la animale s-a observat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecință,
oxaliplatina nu este recomandată în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu folosesc
măsuri de contracepție.
Utilizarea de oxaliplatină trebuie luată în considerare numai după evaluarea adecvată a pacientului, a
riscului pentru făt și numai cu consimțământul pacientului.
Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului și 4 luni după întreruperea
tratamentului cu oxaliplatină.
Alăptarea
Nu a fost studiată trecerea oxalipaltinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată în cursul terapiei
cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate afecta fertilitatea ( vezi pct. 4.4).
Datorită efectelor genotoxice potențiale ale oxaliplatinei, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate
în timpul și după întreruperea tratamentului, pentru o perioadă de 4 luni la femei și 6 luni la bărbați.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi, având în vedere riscul crescut de apariţie a ameţelilor, greţurilor şi vărsăturilor şi a altor
simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul în cursul tratamentului cu oxaliplatină,
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la moderat.
Anomalii ale vederii, în special cecitatea temporară (reversibilă la întreruperea tratamentului) pot
afecta capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Prin urmare, pacienţii trebuie
avertizaţi referitor la efectul potenţial al acestor evenimente asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
6
Cele mai frecvente reacţii adverse apărute în cazul tratamentului cu oxaliplatină asociate cu 5-
fluorouracil şi acid folinic (5-FU şi AF) au fost gastro-intestinale (diaree, greţuri, vărsături şi
mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi de natură neurologică (neuropatie
senzorială periferică acută şi dependentă de doza cumulată).
Global, aceste reacţii adverse au fost mai frecvente şi mai severe când 5-FU/FA a fost administrat în
asociere cu oxaliplatina, comparativ cu 5-FU/AF administrate în monoterapie.
Lista reacțiilor adverse
Datele privind frecvenţa reacţiilor adverse raportate în tabelul de mai jos sunt obţinute din studiile
clinice pentru tratamentul metastazelor şi tratamentului adjuvant [incluzând 416 şi respectiv 1.108
pacienţi, în tratamentul cu oxaliplatină + 5-fluorouracil (FU)/acid folinic (FA)] şi din supravegherea
după punerea pe piaţă a medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi <1/100), rare (≥ 1/10.000 şi <1/1.000),
foarte rare (< 1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Mai multe detalii sunt oferite în tabelul următor.
Clasificare
MedDra Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Foarte
rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări* Infecţii Rinită,
infecţii ale
tractului
respirator
superior,
neutropenie
febrilă/sepsis
cu
neutropenie+ Sepsis+
Tulburări
hematologice
şi limfatice* Anemie,
neutropenie,
trombocitopenie,
leucopenie,
limfopenie. Neutropenie
febrilă Trombocitopenie
imunoalergică,
anemie hemolitică
Pancitopenie
autoimună
Tulburări ale
sistemului
imunitar* Alergie, reacţii
alergice ++
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie,
hiperglicemie,
hipokaliemie,
hipernatremie Deshidratare Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice Depresie,
insomnie Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* Neuropatie
senzitivă
periferică, tulburări
senzoriale,
tulburări ale
gustului, cefalee. Ameţeli,
nevrită
motorie,
meningism. Disartrie, sindrom
leukoencefalopatic
reversibil
posterior (SLRP,
cunoscut, de
asemenea, ca
SEPR)**
Tulburări
oculare Conjunctivită,
tulburări de
vedere. Reducerea
tranzitorie a
acuităţii vizuale,
tulburări ale
7
câmpului vizual,
nevrită optică,
cecitate tranzitorie
(reversibilă la
întreruperea
tratamentului)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Ototoxicitate Surditate
Tulburări
vasculare Hemoragii,
hiperemie
facială
tranzitorie,
tromboză
venoasă
profundă,
hipertensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee, tuse,
epistaxis. Sughiţ,
embolism
pulmonar Boală interstiţială
pulmonară (uneori
letală), fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-
intestinale* Greaţă, diaree,
vărsături,
stomatită/mucozită,
dureri abdominale,
constipaţie Dispepsie,
reflux gastro-
esofagian,
hemoragie
gastro-
intestinală,
hemoragie
rectală Ileus,
obstrucţie
intestinală Colită inclusiv
diaree cu
Clostridium
Difficile,
pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Afecţiuni cutanate,
alopecie Exfoliere
cutanată, (de
exemplu
sindrom mână
picior),
erupţie
cutanată
tranzitorie
eritematoasă,
creşterea
sudoraţiei,
afecţiuni la
nivelul
unghiilor. Vasculită de
hipersensibili-
tate
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii
Artralgii,
dureri osoase.
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Hematurie,
disurie,
frecvenţă
anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la Febră+++,
fatigabilitate,
8
nivelul
locului de
administrare astenie, durere,
reacţii la locul
injectării++++
Investigaţii
diagnostice Creşterea
concentraţiei serice
a enzimelor
hepatice, fosfatazei
alcaline,
bilirubinei, lactat
dehidrogenazei
(LDH), creştere în
greutate (în
tratamentul
adjuvant) Creşterea
creatininei,
scădere în
greutate (în
tratamentul
pentru cancer
cu metastaze)
* Vezi informaţii detaliate mai jos.
** Vezi pct. 4.4.
+ Sepsis cu neutropenie, frecvent, inclusiv rezultate letale.
++ Alergii/reacții alergice foarte frecvente, care apar în principal în timpul perfuzării, iar uneori sunt
letale. Reacțiile alergice frecvente includ erupție cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită
și rinită. Reacțiile anafilactice sau anafilactoide frecvente includ bronhspasm, angioedem,
hipotensiune arterială, senzație de durere toracică și șoc anafilactic. La administrarea oxaliplatinei, a
fost raportată şi apariţia hipersensibilităţii întârziate, după ore sau chiar zile de la perfuzie.
+++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremor), fie datorită infecţiei (cu sau fără neutropenie febrilă) sau
posibil datorită unui mecanism imunologic.
++++ Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv dureri locale, înroşire, tumefiere
şi tromboză. Extravazarea se poate manifesta prin durere locală şi inflamaţie, care pot fi severe şi
conduc la complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată în vene periferice
(vezi pct. 4.4).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Tulburări hematologice și limfatice
Incidenţa în funcţie de pacient (%) şi de grad
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelor Terapie adjuvantă Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie cu febră 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă:
Sindrom hemolitic uremic
Infecții și infestări
Incidenţa în funcţie de pacient (%)
Oxaliplatină și 5-FU/FA 85
mg/m
2
La fiecare 2 săptămâni Tratamentul metastazelor
Toate gradele Terapie adjuvantă
Toate gradele
Sepsis (inclusiv sepsis și sepsis
neutropenic) 1,5 1,7
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă
Șoc septic, inclusiv rezultate letale.
9
TOXICITATE GASTRO-INTESTINALĂ
Incidenţa în funcţie de pacient (%) şi de grad
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelo
rTerapie adjuvantă
Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/stomatită 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Deshidratarea, ileusul paralitic, obstrucţia intestinală, hipokaliemia, acidoza metabolică şi insuficienţa
renală pot fi determinate de diaree/vărsături severe, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-
fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
S-a evidenţiat pentru oxaliplatină limitarea dozelor prin toxicitatea neurologică. Aceasta implică o
neuropatie senzorială periferică caracterizată prin disestezii şi/sau parestezii la nivelul extremităţilor
cu sau fără crampe, deseori declanşată de frig. Aceste simptome apar la 95% din pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care de obicei regresează între curele de tratament, creşte cu numărul de
cicluri de tratament.
Debutul durerii şi/sau a tulburărilor funcţionale constituie o indicaţie pentru ajustarea dozelor sau chiar
întreruperea tratamentului, în funcţie de durata acestor simptome (vezi pct. 4.4).
Aceste tulburări funcţionale includ dificultăţi în executarea mişcărilor delicate şi sunt posibile
consecinţe ale afectării senzoriale. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru o doză cumulativă
de 850 mg/m
2 (10 cicluri) este aproximativ 10% şi 20% pentru o doză cumulativă de 1.020 mg/m2 (12
cicluri). În majoritatea acestor cazuri semnele şi simptomele neurologice s-au ameliorat sau recuperat
în totalitate, când tratamentul a fost întrerupt. În cazul tratamentului adjuvant al cancerului de colon, la
6 luni după încetarea tratamentului, 87% din pacienţi nu au avut sau au avut simptome uşoare. După
urmărirea până la 3 ani de la încetarea tratamentului, aproximativ 3% din pacienţi au prezentat fie
parestezii localizate persistente de intensitate moderată (2,3%), fie parestezii cu afectare funcţională
(0,5%).
Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3), apărând în cursul orelor de
administrare şi deseori legate de expunerea la frig. Acestea se prezintă de obicei cu parestezie
tranzitorie, disestezie şi hipoestezie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiană cu o incidenţă
între 1% şi 2%, este caracterizat de senzaţii subiective de disfagie sau dispnee, fără dovada obiectivă a
detresei respiratorii (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau
wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele
au fost rapid reversibile, chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare a ajutat la
reducerea incidenţei acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Ocazional au fost observate alte simptome
care includ spasm al maxilarului / spasme musculare / contracții musculare involuntare / fasciculații
musculare / mioclonii, tulburări de coordonare / tulburări de mers / ataxie / tulburări de echilibru,
constricție la nivelul gâtului sau pieptului / presiune / disconfort / durere. În plus, pot fi asociate
disfuncţii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, apar ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie,
afonie, disfonie, răguşală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală, algii faciale, algii oculare,
reducerea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.
În cursul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartria, pierderea reflexelor tendinoase profunde şi semnul Lhermitte.
Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă:
Convulsii
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
10
Raportate cu frecvenţă necunoscută după punerea pe piaţă
Laringospasm
Tulburări ale sistemului imunitar
Incidenţa reacțiilor alergice în funcţie de pacient (%) şi de grad.
Oxaliplatină/5FU/FA
85 mg/m
2 la fiecare 2
săptămâni Tratamentul metastazelor Terapie adjuvantă Toate
gradele Grad 3 Grad 4 Toate
gradele Grad 3 Grad 4
Reacţii alergice 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare (< 1/10000): sindrom de obstrucţie a sinusoidelor hepatice, cunoscut, de asemenea, ca
boală veno-ocluzivă hepatică sau manifestări patologice în relaţie cu astfel de tulburări hepatice,
inclusiv peliosis hepatis, hiperplazie regenerativă nodulară şi fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot fi hipertensiunea portală şi/sau creşterea concentraţiilor serice a transaminazelor.
Tulburări renale și urinare
Foarte rare (< 1/10000):
Necroză tubulară acută, nefrită interstițială acută și insuficiență renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de aşteptat o exacerbare a
evenimentelor adverse.
Tratament
Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice, compuşi de platină
Cod ATC: L01X A03
Oxaliplatina este un antineoplazic aparţinând unei noi clase de compuşi derivaţi ai platinei în care
atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan („DACH”) şi un radical oxalat.
Oxaliplatina este un singur enantiomer, (SP-4-2)- [(1R, 2R) Ciclohexan-1,2- diamina-kN, kN’]
[etandioato (2-) kO
1, kO2] platin.
Oxaliplatina prezintă un spectru larg de activitate, atât citotoxică in vitro cât şi cu activitate
antitumorală in vivo într-o varietate de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cancer
colorectal uman.
S-a demonstrat, de asemenea, pentru oxaliplatină atât in vitro cât şi in vivo activitate pentru diferite
modele rezistente la cisplatină.
11
S-a observat o acţiune citotoxică sinergică în asociere cu 5-fluorouracil (5.FU) atât in vitro cât şi in
vivo.
Studiile asupra mecanismului de acţiune al oxaliplatinei, deşi încă incomplet elucidat, au evidenţiat că
hidro-derivaţii rezultaţi din biotransformarea oxaliplatinei, interacţionează cu ADN pentru a forma
legături încrucişate între şi în interiorul lanţului, rezultând întreruperea sintezei ADN conducând la
efecte citotoxice şi antitumorale.
Siguranța și eficacitatea clinică
La pacienţii cu cancer colorectal cu metastaze, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m
2 repetat la fiecare
două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) a fost studiată în trei studii clinice:
Terapia de primă linie: un studiu de fază III randomizat comparativ cu două braţe (EFC29629)
cu 420 de pacienţi care au fost trataţi fie cu 5-fluorouracil (5-FU)/acid folinic (AF) în monoterapie
(LV5 FU2, 210 pacienţi) fie cu asocierea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF)
(FOLFOX4, 210 pacienţi).
Pacienţi trataţi anterior: studiu de fază III randomizat comparativ cu trei braţe (EFC4584) cu
821 pacienţi refractari la irinotecan (CPT-11) şi asociere de 5-FU/acid folinic, care au fost trataţi fie cu
5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în monoterapie (LV5FU2, 275 pacienţi), oxaliplatină în
monoterapie (275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF)
(FOLFOX4, 271 pacienţi).
Un studiu de fază II, necontrolat, incluzând pacienţi care nu au răspuns la 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) în monoterapie şi care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-
fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) (FOLFOX4, 57 pacienţi).
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ( terapie de primă linie) şi EFC4584 (la pacienţii
trataţi anterior), au arătat rate semnificativ mai mari de răspuns la tratament şi o prelungire a
supravieţuirii fără progresia bolii (SPF)/ timpul până la progresie (TPP), comparativ cu tratamentul cu
5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în monoterapie.
În studiul EFC4584, care a inclus pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa în
supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-fluorouracil/acid folinic (5-
FU/AF) nu a atins semnificaţie statistică.
Rata de răspuns în FOLFOX4 faţă de LV5FU2
Frecvenţa de răspuns(%)
( (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT (intenţie de tratament) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962
Evaluarea răspunsului la fiecare 8
săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA
valoare P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC4584
(refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 6
săptămâni 0,07 (0,00-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
valoare P < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC2964
(refractari la
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la fiecare 12
săptămâni NA 23
(13-36) NA
NA= nu este cazul
12
Supravieţuirea mediană Fără Progresia bolii (SFP) / Timpul median Până la Progresie (TPP) în
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
SFP/TPP median, luni (IÎ 95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962 (SFP)
6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA
Valoarea logaritmică a lui P = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior:
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui P = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior:
EFC2964
(refractari la
5-FU/AF)
NA 5,1
(3,1-5,7) NA
NA= nu este cazul
Supravieţuirea Globală Mediană (SG) în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
SG Mediană, luni
(IÎ 95%)
cu analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament iniţial
EFC2962
14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA
Valoarea logaritmică a lui P = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584
(refractari la CPT-11 +
5-FU/folinic acid) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
Valoarea logaritmică a lui P = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari
5-FU/acid folinic) NA 10,8
(9,3-12,8) NA
NA= nu este cazul
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care au fost simptomatici iniţial, o proporţie mare a celor
trataţi cu oxaliplatină/5-fluorouracil/acid folinic au manifestat o ameliorare semnificativă a
simptomelor legate de afecţiunea lor comparativ cu cei trataţi numai cu 5-fluorouracil/acid folinic
(27,7% faţă de 14,6%; p<0,0033). La pacienţii care nu au fost trataţi anterior (EFC 2962), nu s-au
constatat diferenţe semnificative statistic între două grupe de tratament pentru niciun parametru
privind calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorul calităţii vieţii a fost în general mai mare în braţul de
control în ceea ce priveşte starea de bine în general şi durere şi mai scăzut în braţul tratat cu
oxaliplatină în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, studiu de fază III comparativ MOSAIC (EFC3313) randomizat, 2.246 pacienţi
(899 stadiul II Duke’s B2 şi 1.347 stadiul III/ Duke’s C) urmând în continuare să completeze rezecţia
tumorii canceroase primare de colon, sunt trataţi, fie cu 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie
13
(LV5-FU2, 1.123 pacienţi, B2/C = 448/675) fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (FOLFOX4, 1.123 pacienţi, B2/C = 451/672).
Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia
globală
* Urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani).
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în
favoarea asocierii oxaliplatinei şi 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) faţă de 5-fluorouracil/acid
folinic în monoterapie (LV5-FU2) .
Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de stadiul
bolii
Stadiul bolii Stadiul II
(Duke’s B2) Stadiul III
(Duke’s C)
Grup de tratament LV5-FU2 FOLFOX4 LV5-FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire fără
boală 3 ani (IÎ 95%) 84,3 87,4
(80,9-87,7) (84,3-90,5) 65,8 72,8
(62,2-69,5) (69,4-76,2)
Risc relativ (IÎ 95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
Valoarea P (valoarea
logaritmică stratificată a lui P) P = 0.151 P = 0,002
* Urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 ani).
Supravieţuirea globală (analiză ITT):
La momentul analizei a 3 ani supravieţuire fără semne de boală, care a fost principalul obiectiv final al
studiului MOSAIC, 85,1% din pacienţi erau încă în viaţă în braţul FOLFOX4 faţă de 83,5% în braţul
LVL-FU2. Aceasta înseamnă o reducere a riscului de mortalitate globală de 10% în favoarea
FOLFOX4 fără a atinge semnificaţie statistică (risc relativ =0,90). Cifrele au fost 92,2% faţă de 92,4%
la subgrupul din stadiul II (Duke’s B2) (risc relativ =1,01) şi 80,4% faţă de 78,1% la subgrupul din
stadiul III (Duke’s C) (risc relativ =0,87, pentru FOLFOX4 şi respectiv LV5-FU2.)
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (166 pacienţi). Au fost trataţi un număr total de 235 copii şi adolescenţi ( cu vârsta
cuprinsă între 7 luni şi 22 de ani) cu tumori solide. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie în
tratamentul copiilor şi al adolescenţilor nu a fost stabilită. În ambele studii de fază II creşterea a fost
afectată cu deficit în răspunsul tumoral.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice Grup de tratament
LV5-FU2
FOLFOX4
Procent- 3 ani
supravieţuire fără
semne de boală (IÎ
95%)
73,3
(70,6-75,9)
78,7
(76,2-81,1)
Risc relativ (IÎ 95%)
0,76
(0,64-0,89)
Valoarea P (valoarea
logaritmică stratificată
a lui P)
P = 0,0008
14
Adsorbție și distribuție
Nu s-a determinat farmacocinetica componentelor active individuale. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, care reprezintă un amestec al platinei nelegate, active şi inactive, după o perfuzie cu
durata de două ore cu oxaliplatină 130 mg/m
2 la fiecare 3 săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi
oxaliplatină 85 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri, este după cum urmează:
Date privind parametrii farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze
multiple de oxaliplatină 85 mg/m
2 la fiecare 2 săptămâni sau oxaliplatină 130 mg/m2 la fiecare 3
săptămâni.
Doze Cmax
(µg/ml) ASC
0-48
(µg.h/ml)ASC
(µg.h/ml)t
1/2α
(h)t 1/2β
(h)t 1/2γ
(h)V ss
(l) Cl
(l/h)
85mg/m²
Media
deviaţiei
standard (DS) 0,814
0,193 4,19
0,647 4,68
1,40 0,43
0,35
16,8
5,74 391
406 440
199 17,4
6,35
130mg/m²
Media
deviaţiei
standard (DS) 1,21
0,10 8,20
2,40
11,9
4,60 0,28
0,06 16,3
2,90 273
19,0 582
261 10,1
3,07
Valorile medii ale ASC
0-48 şi a Cmax au fost determinate pentru ciclul 3 (85 mg/m2 ) sau ciclul 5
(130 mg/m2 ).
Valorile medii ale ASC, V
ss şi CL au fost determinate pentru ciclul 1.
Valorile C
max, ASC, ASC0-48, V ss şi CL au fost determinate prin analize non-compartimentale.
t
1/2α, t 1/2β, t 1/2γ, au fost determinate prin analize compartimentale (ciclurile 1-3 combinate).
La sfârşitul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia
sistemică, restul de 85% fiind rapid distribuite în ţesuturi sau eliminate în urină. Legarea ireversibilă
de hematii şi plasmă, face ca timpul de înjumătăţire în aceste matrice să fie aproape de turn-overul
natural al hematiilor şi albuminei serice. Nu s-a observat acumulare de platină în ultrafiltratul
plasmatic după administrarea a 85 mg/m
2 la fiecare 2 săptămâni sau a 130 mg/m2 la fiecare 3
săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în această matrice. Starea de echilibru a fost
atinsă de ciclul unu în această matrice. Variabilitatea intra- şi inter- individuală a fost în general
redusă.
Metabolizare
Metabolizarea in vitro se consideră a fi rezultatul degradării non-enzimatice şi nu sunt dovezi privind
metabolizarea inelului diaminociclohexanului (DACH) mediată de citocromul P450. Oxaliplatina
suferă o biotransformare intensă la pacienţi şi nicio cantitate de substanţă activă intactă nu este
detectabilă în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul celor două ore de perfuzie. Câteva produse de
biotransformare citotoxică incluzând monoclor-, dicloro-, şi dihidro-DACH platină au fost identificate
în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi la momente temporale ulterioare.
Eliminare
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se în principal în 48 ore după administrare.
Din ziua 5, aproximativ 54% din totalul dozei a fost detectat în urină şi < 3% în fecale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţii cu grade variate
de afectare a funcţiei renale. Oxaliplatina a fost administrată în doză de 85 mg/m
2 la grupul controlat,
cu funcţie renală normală (Clcr >80 ml/min, n=12) şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr
=50-80 ml/min, n=13) şi moderată (Clcr =30-49 ml/min, n=11) şi în doză de 65 mg/m
2 la pacienţii cu
15
insuficienţă renală severă (Clcr vezi pct. 6.6
Instrucţiuni privind administrarea simultană cu acidul folinic (AF)].
16
A NU se utiliza pentru administrare echipament care conţine aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul ambalat pentru vânzare: 3 ani.
Soluţia reconstituită în flaconul original:
Soluţia reconstituită trebuie diluată imediat.
Soluţia preparată pentru perfuzie:
După diluarea soluţiei reconstituite în soluţie glucoză 5%, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a
fost demonstrată pentru 24 ore la 20C până la 80C.
Soluţia pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile
de păstrare înainte de a fi administrată sunt în responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip I (cu 50 mg, 100 mg sau 150 mg pulbere) cu dop din cauciuc clorobutilic
gri cu sau fără suport transparent din plastic (ONKO-Safe).
Mărimea ambalajului: cutie cu un flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie în cursul manipulării şi preparării
soluţiei de oxaliplatină.
Instrucţiuni de manipulare
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru
a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de citotoxice trebuie efectuată de personal specializat, care
cunoaşte medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia
mediului înconjurător şi în special protecţia personalului care manipulează medicamentul, în
concordanţă cu ghidurile corespunzătoare pentru medicamentele citotoxice. Este necesar să existe o
arie de preparare rezervată acestui scop. În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce
sau să se bea.
Personalul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special îmbrăcăminte cu
mâneci lungi, mască de protecţie, bonetă, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.
Trebuie manipulate cu atenţie materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor.
Gravidele trebuie atenţionate să evite manipularea citotoxicelor.
Orice container spart trebuie tratat cu aceeaşi precauţie şi considerat ca fiind deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, etichetate. Vezi pct. „Îndepărtarea”
de mai jos.
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
tegumentele, spălaţi imediat şi clătiţi cu multă apă.
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, spălaţi imediat şi clătiţi cu multă apă.
17
Precauţii speciale pentru administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat
- A NU se produce extravazare la administrare.
- Trebuie diluat numai cu soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml).
- A NU se dilua cu soluţii saline sau alte soluţii perfuzabile care conţin cloruri
- A NU se amesteca cu alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie sau simultan pe aceeaşi linie de
perfuzie.
- A NU se asocia cu medicamente sau soluţii alcaline în special: 5-fluorouracil (5-FU), acid folinic
(AF) care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe active.
Medicamentele sau preparatele alcaline afectează stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu acidul folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat de disodiu)
Perfuzia intravenoasă de oxaliplatină 85 mg/m2 în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50
mg/ml) este administrată în acelaşi timp cu perfuzia intravenoasă de acid folinic în soluţie de glucoză
5%, în cursul a 2 până la 6 ore, utilizându-se un dispozitiv în Y plasat imediat înainte de locul
perfuziei.
Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic trebuie
să nu conţină tremetamol ca excipient şi trebuie diluat utilizându-se numai soluţie izotonă de glucoză
5% (50% mg/ml), niciodată în soluţii alcaline sau de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5-fluorouracil
Oxaliplatina trebuie totdeauna administrat înainte de fluoropiridine- adică 5-fluorouracil.
După administrarea de oxaliplatină, linia de perfuzie trebuie clătită şi apoi se administrează 5-
fluorouracil.
Pentru informaţii suplimentare privind asocierea medicamentului cu oxaliplatină vezi rezumatul
caracteristicilor produsului corespunzător oferit de producător.
Orice soluţie reconstituită care prezintă precipitate nu trebuie utilizată şi trebuie distrusă prin
modalităţile prevăzute de reglementările legale în vigoare pentru îndepărtarea deşeurilor cu risc (vezi
mai jos).
Reconstituirea pulberii
- Pentru a reconstitui soluţia trebuie să se utilizeze apă pentru preparate injectabile sau soluţie de
glucoză 5% (50 mg/ml).
- Pentru un flacon a 50 mg: se adaugă 10 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon a 100 mg: se adaugă 20 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon a 150 mg: se adaugă 30 ml de solvent pentru a obţine concentraţia de 5 mg
oxaliplatină/ml.
Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia reconstituită trebuie diluată imediat cu soluţie de
glucoză 5%.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia clară fără particule.
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie nefolosită trebuie
îndepărtată (vezi mai jos “Îndepărtare”).
Diluare pentru perfuzia intravenoasă
18
Se extrage din flacon (flacoane) cantitatea necesară de soluţie reconstituită şi apoi se diluează cu 250
ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină
între nu mai puţin de 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml, concentraţii pentru care a fost demonstrată stabilitatea
fizico-chimică a oxaliplatinei.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă.
După diluarea în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în uz a fost
demonstrată pentru 24 ore la temperaturi de +2
0 C până la +80 C.
Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt în
responsabilitatea utilizatorului.
Nu este permisă păstrarea soluţiei perfuzabile preparate mai mult de 24 ore.
A se inspecta vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia clară fără particule.
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie nefolosită trebuie
îndepărtată (vezi mai jos “Îndepărtare”).
Nu trebuie folosită NICIODATĂ soluţie de clorură de sodiu, nici pentru reconstituire, nici pentru
diluare.
Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu seturi de administrare pe bază de
PVC.
Perfuzia
Administrarea de oxaliplatină nu necesită înainte hidratare.
Oxaliplatina diluată în 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie
de nu mai puţin de 0,2 mg/ml trebuie perfuzată, fie în venă periferică, fie în linie venoasă centrală, în
cursul a 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată cu 5-fluorouracil, perfuzia de oxaliplatină
trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.
Îndepărtare
Resturile de medicament ca şi toate materialele care au fost utilzate pentru reconstituire, pentru diluţie
şi administrare trebuie distruse conform procedurilor standard ale spitalului prevăzute pentru
citotoxice în concordanţă cu legislaţia în vigoare referitoare la îndepărtarea deşeurilor cu risc.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma Ges. M. B. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4366/2011/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
