NEBIVOLOL ACTAVIS 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Actavis 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nebivolol 5 mg sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 192,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate convexe de formă rotundă, culoare albă, cu diametrul 9 mm, cu linii de divizare în sferturi pe
una din feţe, marcate cu N5 pe cealaltă faţă. Comprimatele pot fi divizate în sferturi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale;
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate în asociere cu tratamentul
standard la pacienţii cu vârsta peste 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiunea arterială esenţială
Adulţi
Doza recomandată este de 5 mg nebivolol (un comprimat Nebivolol Actavis 5 mg) pe zi, administrată de
preferinţă, în acelaşi moment al zilei. Comprimatele pot fi administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale se instalează după 1-2 săptămâni de tratament. În unele cazuri, efectul
optim se obţine numai după 4 săptămâni.
Tratamentul asociat cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive. Până în prezent, un
efect antihipertensiv suplimentar s-a observat doar în cazurile în care nebivololul în doză de 5 mg a fost
utilizat concomitent cu hidroclorotiazida în doze de 12,5 - 25 mg.
2
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg nebivolol.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu disfuncţie hepatică sunt limitate. De aceea,
utilizarea Nebivolol Actavis 5 mg la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg nebivolol. Cu toate acestea, având în vedere experienţa
limitată la pacienţii peste 75 ani, este necesară prudenţă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică stabilă
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile va fi iniţiat cu doze mici şi apoi se va creşte gradat doza,
până la atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără episoade de acutizare în
timpul ultimelor şase săptămâni. Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea
terapeutică a insuficienţei cardiace cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente pentru alte afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, doza acestor
medicamente trebuie stabilită în timpul ultimelor două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
nebivolol.
Creşterea treptată iniţială a dozei trebuie realizată conform etapelor următoare, la intervale de 1-2 săptămâni,
în funcţie de tolerabilitatea pacientului: 1,25 mg nebivolol, doză ce va fi crescută la 2,5 mg nebivolol o dată
pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi ulterior la 10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creştere a dozei trebuie efectuate sub supravegherea unui medic cu experienţă, pe
o perioadă de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura că statusul clinic al pacientului se menţine stabil (în special
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de conducere, semnele ce denotă agravarea insuficienţei
cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate impiedica atingerea dozei maxime recomandate la unii pacienţi. Dacă este
necesar o doză odată atinsă poate fi scazută pas cu pas şi apoi reintrodusă daca starea clinică o permite.
În timpul perioadei de stabilire a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau de intoleranţă, este
recomandată într-o primă etapă reducerea dozei de nebivolol sau oprirea tratamentului imediat dacă este
necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravarea insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc
cardiogen, bradicardie simptomatica sau bloc AV).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general pe termen lung.
Tratamentul cu nebivolol nu trebuie întrerupt brusc deoarece poate să conducă la o agravare temporară a
insuficienţei cardiace. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, doza trebuie scazută la jumatate săptămânal.
Comprimatele pot fi administrate în timpul meselor.
3
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoara până la moderată deoarece
creşterea dozelor până la doza maximă tolerată se face gradat. Nu există experienţă la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (creatinina serica ≥ 250µmol/l). De aceea utilizarea nebivolului la aceşti pacienţi
nu este recomandată.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu disfuncţie hepatică sunt limitate. De aceea,
utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor deoarece cresterea dozelor până la doza maximă tolerată se face gradat şi
individualizat.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la nebivolol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumera’i la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, sau episoade de decompensare ale insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv i.v.
- Sarcină şi alăptare.
- Sindrom de nod sinusal bolnav, inclusiv bloc sino-atrial.
- Bloc atrioventricular de gradul II sau III (fără pacemaker).
- Bronhospasm şi astm bronşic în antecedente.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bătăi pe minut.
- Hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolică < 90 mm Hg).
- Tulburări circulatorii periferice severe.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Următoarele atenţionări şi precauţii se referă la blocantele beta-adrenergice în general.
Anestezia
Continuarea activităţii de blocare a receptorilor beta adrenergici scade riscul aritmiilor în timpul inducţiei
anestezice şi a intubaţiei. Dacă tratamentul cu beta-blocante trebuie întrerupt pre-operator, aceasta se face cu
cel puţin 24 ore înainte.
În cazul administrării anumitor anestezice care determină deprimare miocardică, cum sunt ciclopropan, eter
sau tricloretilenă, este necesară prudenţă. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin
administrare intravenoasă de atropină.
Aparat cardiovascular
În general, blocantele beta-adrenergice nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
necontrolată terapeutic, cu excepţia cazului în care starea acestora a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie întrerupt gradat,
de exemplu într-un interval de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie început concomitent un tratament de
înlocuire, pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
Blocantele beta-adrenergice pot determina bradicardie: dacă alura ventriculară scade sub 50-55 bătăi/min în
repaus şi/sau pacientul prezintă simptome sugestive de bradicardie, doza trebuie scăzută.
4
Blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenţă:
- la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă)
deoarece pot determina agravarea acestor afecţiuni;
- la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorită efectului dromotrop negativ al beta-blocantelor;
- la pacienţii cu angină Prinzmetal datorită vasoconstricţiei coronariene mediată de receptorii alfa, neblocaţi:
blocantele beta-adrenergice pot creşte frecvenţa şi durata crizelor anginoase.
În general, nu este recomandată asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
care acţionează la nivel central. Pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Metabolism/Sistem endocrin
La pacienţii diabetici, Nebivolol Actavis 5 mg nu influenţează valoarea glicemiei. Cu toate acestea, este
necesară prudenţă la aceşti pacienţi, deoarece nebivololul poate masca manifestările clinice ale hipoglicemiei
(tahicardie, palpitaţii).
Blocantele beta-adrenergice pot masca tahicardia din hipertiroidism. Întreruperea bruscă a tratamentului
poate agrava manifestările clinice.
Aparat respirator
La pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu
prudenţă, deoarece pot agrava bronhospasmul.
Altele
La pacienţii cu psoriazis în antecedente, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate numai după o
evaluare atentă.
Blocantele beta-adrenergice pot creşte hipersensibilitatea la alergeni şi pot agrava reacţiile anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită o monitorizare regulată. Pentru
doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie să se facă brusc, cu excepţia
cazului în care acest lucru este absolut necesar. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2.
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Următoarele interacţiuni se referă la blocantele beta-adrenergice, în general:
• Asocieri nerecomandate
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi
pot creşte efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ contractilitatea şi
conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă a verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-
blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa,
rilmenidină): administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel central
poate agrava insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei cardiace şi
a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special în cazul întreruperii
anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de
rebound”.
• Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere
atrio-ventriculară.
5
Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca
regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist
trebuie informat, în cazul în care pacientul este tratat cu nebivolol comprimate.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitentă cu antihipertensive
poate contribui şi mai mult la efectul de scădere a tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului
antihipertensiv trebuie ajustată în mod corespunzător.
• Asocieri ce trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: administrarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au demonstrat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivolol nu
influenţează cinetica digoxinei.
Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea riscului de
hipotensiune arterială şi nu se poate exclude o creştere a riscului de deteriorare ulterioară a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (de exemplu fenotiazine, triciclice şi barbiturice): utilizarea concomitentă poate
creşte efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv)
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenţează efectul de reducere a tensiunii arteriale
indus de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contribui la contracararea efectului
antagoniştilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică
necontracarată a medicamentelor simpatomimetice, atât cu efecte atât alfa-adrenergice, cât şi beta-
adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de inhibitori
ai recaptării serotoninei, dextrometorfan sau alte substanţe care sunt metabolizate în principal pe această cale
se poate asocia cu creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol cu creşterea riscului de bradicardie şi
reacţii adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină creşte concentraţia plasmatică a nebivololului, fără a influenţa
efectul clinic al acestuia. Administrarea concomitentă de ranitidină nu afectează farmacocinetica
nebivololului. Dacă Nebivolol Actavis 5 mg
se administrează concomitent cu ingestia de alimente şi dacă se
administrează antiacide între mese, cele două tratamente pot fi administrate concomitent.
Administrarea nebivololului în asociere cu nicardipină creşte uşor concentraţiile plasmatice ale celor două
substanţe, fără a le influenţa efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic, furosemid sau
hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat farmacocinetica şi
farmacodinamia warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nebivolol are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii şi/sau fătului/nou-
născutului. În general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulaţia sanguină la nivel placentar,
care a fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. La făt şi nou-
născut pot să apară reacţii adverse (de exemplu hipoglicemie şi bradicardie). Dacă tratamentul cu blocante
6
ale receptorilor beta-adrenergici este necesar, este de preferat administrarea blocantelor beta-adrenergice
beta1-selective.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu
nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin utero-placentar şi dezvoltarea fetală trebuie monitorizate. În
cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în considerare tratamentul alternativ.
Nou-născutul trebuie monitorizat atent. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei sunt de aşteptat, în general,
în decursul primelor 3 zile de viaţă.
Alăptare
Studiile efectuate la animale au arătat că nebivololul este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acest
medicament este excretat în laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele lipofile cu
structură chimică asemănătoare nebivololului şi metaboliţilor săi activi, se excretă în laptele matern, în
cantităţi variabile. De aceea, în timpul administrării de nebivolol, alăptarea nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind influenţa Nebivolol Actavis 5 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Studiile de farmacodinamie au arătat că Nebivolol Actavis 5 mg nu afectează funcţia
psihomotorie. Pacienţii la care se administrează Nebivolol Actavis 5 mg trebuie atenţionaţi cu privire la
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau fatigabilitate.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi ICC, din cauza diferenţelor dintre
afecţiunile de fond.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe din cazuri, sunt de intensitate uşoară – moderată, sunt
prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi ordonate în funcţie de frecvenţă:
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
((≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100)
Foarte rare
(<1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar
edem
angioneurotic,
hipersensibilitat
e
Tulburări
psihice
coşmaruri,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
cefalee, ameţeli,
parestezii
sincopă
Tulburări
oculare
tulburări de vedere
Tulburări
cardiace
bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială,
agravarea claudicaţiei
intermitente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee bronhospasm
7
Tulburări
gastro-
intestinale
constipaţie,
greaţă, diaree
dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii
agravarea unui
psoriasis
preexistent
urticarie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări
generale
oboseală, edem
În timpul tratamentului cu alte medicamente beta-blocante au mai fost raportate următoarele reacţii adverse:
halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci, cianotice, fenomen Raynaud, ochi uscaţi şi toxicitate
oculo-muco-cutanată de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu clinic placebo-controlat, în
care au fost incluşi 1067 pacienţi cărora li s-a administrat nebivolol şi 1061 pacienţi cărora li s-a administrat
placebo. În acest studiu, 449 de pacienţi trataţi cu nebivol (42.1%) au raportat reacţii adverse, cu relaţie de
cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 de pacienţi la care s-a administrat placebo (31,5%).
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol au fost bradicardie şi ameţeală,
ambele apărând la aproximativ 11% dintre pacienţi. Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.
S-au raportat următoarele valori privind incidenţa reacţiilor adverse (cel puţin posibil legate de administrarea
medicamentului), considerate relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 5,2%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat hipotensiune arterială posturală la 2,1% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 1,0%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat intoleranţă la medicament la 1,6% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A apărut bloc atrio-ventricular de gradul întâi la 1,4% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,9%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-au raportat edeme ale membrelor inferioare la 1,0% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,2%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacțiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile cu privire la supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului blocantelor beta-adrenergice sunt: bradicardie, hipotensiune arterială,
bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.
8
Tratament
În caz de supradozaj sau de hipersensibilitate, pacientul trebuie monitorizat atent şi tratat într-o unitate de
terapie intensivă. Trebuie măsurată glicemia. Absorbţia oricărui rest de medicament rămas în tractul gastro-
intestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activat şi de laxative. Poate fi
necesară ventilaţie mecanică. Bradicardia sau reacţiile vagale excesive trebuie tratate prin administrarea de
atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de
plasmă/substituienţi de plasmă iar dacă este necesar, catecolamine.
Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină,
începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau dobutamină, începând cu 2,5 g/minut, până când se
obţine efectul necesar. În cazurile care nu răspund la tratament, isoprenalina poate fi administrată în asociere
cu dopamina. Dacă nici în acest fel nu se obţine un răspuns, trebuie luată în considerare administrarea
intravenoasă de 50-100 g glucagon/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în interval de o oră
cu 70 g glucagon/kg. În cazuri extreme de bradicardie rezistentă la tratament, se poate monta un pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante beta-adrenergice selective, codul ATC: C07AB12
Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (D-nebivolol) şi RSSS-nebivolol
(L-nebivolol). El combină două activităţi farmacologice:
- este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR
(D-nebivolol).
- are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorate probabil interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Administrarea de doze unice sau multiple de nebivolol scade alura ventriculară şi tensiunea arterială în
repaus şi în timpul efortului fizic atât la pacienţii normotensivi, cât şi la cei hipertensivi. Efectul
antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului cronic.
La doze terapeutice, nebivololul nu antagonizează efectul alfa-adrenergic.
La pacienţii hipertensivi, în timpul tratamentului pe termen scurt sau cronic cu nebivolol, rezistenţa vasculară
sistemică scade. Deşi alura ventriculară scade, scăderea debitului cardiac în repaus sau la efort poate fi
limitată datorită creşterii volumului-bătaie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ
cu alte blocante β
1-adrenergice nu a fost stabilită.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular la acetilcolină (Ach) NO-mediat, care este
scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
În cadrul unui studiu clinic placebo-controlat cu privire la mortalitate–morbiditate, efectuat la 2128 pacienţi
cu vârsta ≥ 70 ani (vârsta medie 75,2 ani), cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără modificări ale
fracţiei de ejecţie a ventriculului stîng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea distribuţie- FEVS mai puţin
de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19%
din pacienţi), urmăriţi o perioadă medie de 20 de luni, au arătat că nebivololul administrat ca medicament
principal al terapiei standard, prelungeşte semnificativ timpul până la deces sau sau până la necesitatea de
spitalizare din motive cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacităţii) cu o reducere a
riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%). Această reducere a riscului a apărut după 6 luni de
tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la
studiu, efectul nebivololului a fost acelaşi indiferent de vârstă, sex sau fracţie de ejecţie a ventriculului.
Beneficiul în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză nu a atins semnificaţia statistică, comparativ cu
placebo (reducere absolută: 2,3%).
O reducere a numărului de decese subite a fost observată la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1 % comparativ
cu 6,6%, reducere relativă de 38%).
Experimentele in vivo şi in vitro efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are activitate intrinsecă
simpatomimetică.
Experimentele in vivo şi in vitro efectuate la animale au arătat că, la doze terapeutice, nebivololul nu are
activitate stabilizatoare de membrană.
La voluntarii sănatoşi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii maxime de
efort.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, ambii enantiomeri de nebivolol sunt rapid absorbiţi. Absorbţia nebivololului nu
este afectată de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de alimente.
Nebivololul se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este metabolizat prin
hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare. În plus, se formează şi
glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică se
supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivololului
are o valoare medie de 12% la acetilatorii rapizi şi este practic completă, la cei lenţi. La starea de echilibru şi
la aceeaşi doză, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemetabolizat este de aproape 23 ori mai
mare la acetilatorii lenţi faţă de cei rapizi. In cazul în care se iau în considerare substanţa nemetabolizată şi
metabolitul activ, diferenţa de concentraţie plasmatică maximă este de 1,3 - 1,4 ori. Din cauza variaţiilor
ratei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie ajustată întotdeauna nevoilor individulale ale pacientului:
astfel, la acetilatorii lenţi, poate fi necesară scăderea dozelor. La acetilatorii rapizi, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, în medie, de 10 ore. La acetilatorii lenţi,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al nebivololului este de 3-5 ori mai mare. La acetilatorii
rapizi, concentraţia plasmatică a enantiomerului RSSS este puţin mai mare decât cea a enantiomerului
SRRR. La acetilatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La acetilatorii rapizi, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al hidroxi-metaboliţilor celor doi enantiomeri este, în medie, de 24 ore, şi este de
aproape două ori mai mare la acetilatorii lenţi.
La majoritatea acetilatorilor rapizi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în 24 ore pentru
nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele, între 1 şi 30 mg nebivolol. Farmacocinetica
nebivololului nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină. Legarea de proteinele
plasmatice este în proporţie de de 98,1% pentru enantiomerul SRRR şi de 97,9% pentru enantiomerul RSSS.
La o săptămână după administrare, 38% din doză se excretă în urină şi 48% în materiile fecale. Excreţia
urinară de nebivolol nemetabolizat este mai mică de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind potenţialul genotoxic şi carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Macrogol 6000
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister PVDC/Al cu 7 comprimate
Cutie cu 2 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 4 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 8 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 3 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 7 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 14
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 28
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 30
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 50
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 56
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 90
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 100
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 500
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.,
B-dul Ion Mihalache, nr. 11,
cod 011171, sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8457/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebivolol Actavis 5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nebivolol 5 mg sub formă de clorhidrat de nebivolol 5,45 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 192,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate convexe de formă rotundă, culoare albă, cu diametrul 9 mm, cu linii de divizare în sferturi pe
una din feţe, marcate cu N5 pe cealaltă faţă. Comprimatele pot fi divizate în sferturi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale;
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate în asociere cu tratamentul
standard la pacienţii cu vârsta peste 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiunea arterială esenţială
Adulţi
Doza recomandată este de 5 mg nebivolol (un comprimat Nebivolol Actavis 5 mg) pe zi, administrată de
preferinţă, în acelaşi moment al zilei. Comprimatele pot fi administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale se instalează după 1-2 săptămâni de tratament. În unele cazuri, efectul
optim se obţine numai după 4 săptămâni.
Tratamentul asociat cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive. Până în prezent, un
efect antihipertensiv suplimentar s-a observat doar în cazurile în care nebivololul în doză de 5 mg a fost
utilizat concomitent cu hidroclorotiazida în doze de 12,5 - 25 mg.
2
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg nebivolol.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu disfuncţie hepatică sunt limitate. De aceea,
utilizarea Nebivolol Actavis 5 mg la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Dacă este
necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg nebivolol. Cu toate acestea, având în vedere experienţa
limitată la pacienţii peste 75 ani, este necesară prudenţă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică stabilă
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile va fi iniţiat cu doze mici şi apoi se va creşte gradat doza,
până la atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
Pacienţii trebuie să fie diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără episoade de acutizare în
timpul ultimelor şase săptămâni. Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea
terapeutică a insuficienţei cardiace cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente pentru alte afecţiuni cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină
şi/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, doza acestor
medicamente trebuie stabilită în timpul ultimelor două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
nebivolol.
Creşterea treptată iniţială a dozei trebuie realizată conform etapelor următoare, la intervale de 1-2 săptămâni,
în funcţie de tolerabilitatea pacientului: 1,25 mg nebivolol, doză ce va fi crescută la 2,5 mg nebivolol o dată
pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi ulterior la 10 mg o dată pe zi.
Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.
Iniţierea terapiei şi fiecare creştere a dozei trebuie efectuate sub supravegherea unui medic cu experienţă, pe
o perioadă de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura că statusul clinic al pacientului se menţine stabil (în special
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, tulburările de conducere, semnele ce denotă agravarea insuficienţei
cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate impiedica atingerea dozei maxime recomandate la unii pacienţi. Dacă este
necesar o doză odată atinsă poate fi scazută pas cu pas şi apoi reintrodusă daca starea clinică o permite.
În timpul perioadei de stabilire a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau de intoleranţă, este
recomandată într-o primă etapă reducerea dozei de nebivolol sau oprirea tratamentului imediat dacă este
necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravarea insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc
cardiogen, bradicardie simptomatica sau bloc AV).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general pe termen lung.
Tratamentul cu nebivolol nu trebuie întrerupt brusc deoarece poate să conducă la o agravare temporară a
insuficienţei cardiace. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, doza trebuie scazută la jumatate săptămânal.
Comprimatele pot fi administrate în timpul meselor.
3
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoara până la moderată deoarece
creşterea dozelor până la doza maximă tolerată se face gradat. Nu există experienţă la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (creatinina serica ≥ 250µmol/l). De aceea utilizarea nebivolului la aceşti pacienţi
nu este recomandată.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu disfuncţie hepatică sunt limitate. De aceea,
utilizarea nebivololului la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor deoarece cresterea dozelor până la doza maximă tolerată se face gradat şi
individualizat.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la nebivolol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumera’i la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, sau episoade de decompensare ale insuficienţei cardiace ce
necesită tratament inotrop pozitiv i.v.
- Sarcină şi alăptare.
- Sindrom de nod sinusal bolnav, inclusiv bloc sino-atrial.
- Bloc atrioventricular de gradul II sau III (fără pacemaker).
- Bronhospasm şi astm bronşic în antecedente.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bătăi pe minut.
- Hipotensiune arterială (tensiunea arterială sistolică < 90 mm Hg).
- Tulburări circulatorii periferice severe.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Următoarele atenţionări şi precauţii se referă la blocantele beta-adrenergice în general.
Anestezia
Continuarea activităţii de blocare a receptorilor beta adrenergici scade riscul aritmiilor în timpul inducţiei
anestezice şi a intubaţiei. Dacă tratamentul cu beta-blocante trebuie întrerupt pre-operator, aceasta se face cu
cel puţin 24 ore înainte.
În cazul administrării anumitor anestezice care determină deprimare miocardică, cum sunt ciclopropan, eter
sau tricloretilenă, este necesară prudenţă. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin
administrare intravenoasă de atropină.
Aparat cardiovascular
În general, blocantele beta-adrenergice nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
necontrolată terapeutic, cu excepţia cazului în care starea acestora a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie întrerupt gradat,
de exemplu într-un interval de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie început concomitent un tratament de
înlocuire, pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
Blocantele beta-adrenergice pot determina bradicardie: dacă alura ventriculară scade sub 50-55 bătăi/min în
repaus şi/sau pacientul prezintă simptome sugestive de bradicardie, doza trebuie scăzută.
4
Blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenţă:
- la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă)
deoarece pot determina agravarea acestor afecţiuni;
- la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorită efectului dromotrop negativ al beta-blocantelor;
- la pacienţii cu angină Prinzmetal datorită vasoconstricţiei coronariene mediată de receptorii alfa, neblocaţi:
blocantele beta-adrenergice pot creşte frecvenţa şi durata crizelor anginoase.
În general, nu este recomandată asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive
care acţionează la nivel central. Pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Metabolism/Sistem endocrin
La pacienţii diabetici, Nebivolol Actavis 5 mg nu influenţează valoarea glicemiei. Cu toate acestea, este
necesară prudenţă la aceşti pacienţi, deoarece nebivololul poate masca manifestările clinice ale hipoglicemiei
(tahicardie, palpitaţii).
Blocantele beta-adrenergice pot masca tahicardia din hipertiroidism. Întreruperea bruscă a tratamentului
poate agrava manifestările clinice.
Aparat respirator
La pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu
prudenţă, deoarece pot agrava bronhospasmul.
Altele
La pacienţii cu psoriazis în antecedente, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate numai după o
evaluare atentă.
Blocantele beta-adrenergice pot creşte hipersensibilitatea la alergeni şi pot agrava reacţiile anafilactice.
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită o monitorizare regulată. Pentru
doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie să se facă brusc, cu excepţia
cazului în care acest lucru este absolut necesar. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.2.
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Următoarele interacţiuni se referă la blocantele beta-adrenergice, în general:
• Asocieri nerecomandate
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară şi
pot creşte efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ contractilitatea şi
conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă a verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-
blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa,
rilmenidină): administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel central
poate agrava insuficienţa cardiacă prin reducerea tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei cardiace şi
a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă, în special în cazul întreruperii
anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de
rebound”.
• Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): pot potenţa efectul asupra timpului de conducere
atrio-ventriculară.
5
Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca
regulă generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist
trebuie informat, în cazul în care pacientul este tratat cu nebivolol comprimate.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: deşi nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitentă cu antihipertensive
poate contribui şi mai mult la efectul de scădere a tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului
antihipertensiv trebuie ajustată în mod corespunzător.
• Asocieri ce trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: administrarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au demonstrat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivolol nu
influenţează cinetica digoxinei.
Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridină (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate duce la creşterea riscului de
hipotensiune arterială şi nu se poate exclude o creştere a riscului de deteriorare ulterioară a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive (de exemplu fenotiazine, triciclice şi barbiturice): utilizarea concomitentă poate
creşte efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv)
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenţează efectul de reducere a tensiunii arteriale
indus de nebivolol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contribui la contracararea efectului
antagoniştilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică
necontracarată a medicamentelor simpatomimetice, atât cu efecte atât alfa-adrenergice, cât şi beta-
adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de inhibitori
ai recaptării serotoninei, dextrometorfan sau alte substanţe care sunt metabolizate în principal pe această cale
se poate asocia cu creşterea concentraţiilor plasmatice de nebivolol cu creşterea riscului de bradicardie şi
reacţii adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină creşte concentraţia plasmatică a nebivololului, fără a influenţa
efectul clinic al acestuia. Administrarea concomitentă de ranitidină nu afectează farmacocinetica
nebivololului. Dacă Nebivolol Actavis 5 mg
se administrează concomitent cu ingestia de alimente şi dacă se
administrează antiacide între mese, cele două tratamente pot fi administrate concomitent.
Administrarea nebivololului în asociere cu nicardipină creşte uşor concentraţiile plasmatice ale celor două
substanţe, fără a le influenţa efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic, furosemid sau
hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat farmacocinetica şi
farmacodinamia warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nebivolol are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii şi/sau fătului/nou-
născutului. În general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulaţia sanguină la nivel placentar,
care a fost asociată cu întârziere a creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. La făt şi nou-
născut pot să apară reacţii adverse (de exemplu hipoglicemie şi bradicardie). Dacă tratamentul cu blocante
6
ale receptorilor beta-adrenergici este necesar, este de preferat administrarea blocantelor beta-adrenergice
beta1-selective.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu
nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin utero-placentar şi dezvoltarea fetală trebuie monitorizate. În
cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în considerare tratamentul alternativ.
Nou-născutul trebuie monitorizat atent. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei sunt de aşteptat, în general,
în decursul primelor 3 zile de viaţă.
Alăptare
Studiile efectuate la animale au arătat că nebivololul este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acest
medicament este excretat în laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele lipofile cu
structură chimică asemănătoare nebivololului şi metaboliţilor săi activi, se excretă în laptele matern, în
cantităţi variabile. De aceea, în timpul administrării de nebivolol, alăptarea nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind influenţa Nebivolol Actavis 5 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Studiile de farmacodinamie au arătat că Nebivolol Actavis 5 mg nu afectează funcţia
psihomotorie. Pacienţii la care se administrează Nebivolol Actavis 5 mg trebuie atenţionaţi cu privire la
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau fatigabilitate.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi ICC, din cauza diferenţelor dintre
afecţiunile de fond.
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe din cazuri, sunt de intensitate uşoară – moderată, sunt
prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi ordonate în funcţie de frecvenţă:
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
((≥1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100)
Foarte rare
(<1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar
edem
angioneurotic,
hipersensibilitat
e
Tulburări
psihice
coşmaruri,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos
cefalee, ameţeli,
parestezii
sincopă
Tulburări
oculare
tulburări de vedere
Tulburări
cardiace
bradicardie,
insuficienţă cardiacă,
încetinirea conducerii
AV/bloc AV
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială,
agravarea claudicaţiei
intermitente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee bronhospasm
7
Tulburări
gastro-
intestinale
constipaţie,
greaţă, diaree
dispepsie, flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii
agravarea unui
psoriasis
preexistent
urticarie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
impotenţă
Tulburări
generale
oboseală, edem
În timpul tratamentului cu alte medicamente beta-blocante au mai fost raportate următoarele reacţii adverse:
halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci, cianotice, fenomen Raynaud, ochi uscaţi şi toxicitate
oculo-muco-cutanată de tip practolol.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu clinic placebo-controlat, în
care au fost incluşi 1067 pacienţi cărora li s-a administrat nebivolol şi 1061 pacienţi cărora li s-a administrat
placebo. În acest studiu, 449 de pacienţi trataţi cu nebivol (42.1%) au raportat reacţii adverse, cu relaţie de
cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 de pacienţi la care s-a administrat placebo (31,5%).
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol au fost bradicardie şi ameţeală,
ambele apărând la aproximativ 11% dintre pacienţi. Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.
S-au raportat următoarele valori privind incidenţa reacţiilor adverse (cel puţin posibil legate de administrarea
medicamentului), considerate relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 5,2%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat hipotensiune arterială posturală la 2,1% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 1,0%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-a raportat intoleranţă la medicament la 1,6% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8% din
pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A apărut bloc atrio-ventricular de gradul întâi la 1,4% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,9%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
- S-au raportat edeme ale membrelor inferioare la 1,0% din pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,2%
din pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacțiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile cu privire la supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului blocantelor beta-adrenergice sunt: bradicardie, hipotensiune arterială,
bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.
8
Tratament
În caz de supradozaj sau de hipersensibilitate, pacientul trebuie monitorizat atent şi tratat într-o unitate de
terapie intensivă. Trebuie măsurată glicemia. Absorbţia oricărui rest de medicament rămas în tractul gastro-
intestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activat şi de laxative. Poate fi
necesară ventilaţie mecanică. Bradicardia sau reacţiile vagale excesive trebuie tratate prin administrarea de
atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de
plasmă/substituienţi de plasmă iar dacă este necesar, catecolamine.
Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină,
începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau dobutamină, începând cu 2,5 g/minut, până când se
obţine efectul necesar. În cazurile care nu răspund la tratament, isoprenalina poate fi administrată în asociere
cu dopamina. Dacă nici în acest fel nu se obţine un răspuns, trebuie luată în considerare administrarea
intravenoasă de 50-100 g glucagon/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în interval de o oră
cu 70 g glucagon/kg. În cazuri extreme de bradicardie rezistentă la tratament, se poate monta un pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante beta-adrenergice selective, codul ATC: C07AB12
Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (D-nebivolol) şi RSSS-nebivolol
(L-nebivolol). El combină două activităţi farmacologice:
- este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR
(D-nebivolol).
- are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorate probabil interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Administrarea de doze unice sau multiple de nebivolol scade alura ventriculară şi tensiunea arterială în
repaus şi în timpul efortului fizic atât la pacienţii normotensivi, cât şi la cei hipertensivi. Efectul
antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului cronic.
La doze terapeutice, nebivololul nu antagonizează efectul alfa-adrenergic.
La pacienţii hipertensivi, în timpul tratamentului pe termen scurt sau cronic cu nebivolol, rezistenţa vasculară
sistemică scade. Deşi alura ventriculară scade, scăderea debitului cardiac în repaus sau la efort poate fi
limitată datorită creşterii volumului-bătaie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ
cu alte blocante β
1-adrenergice nu a fost stabilită.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular la acetilcolină (Ach) NO-mediat, care este
scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
În cadrul unui studiu clinic placebo-controlat cu privire la mortalitate–morbiditate, efectuat la 2128 pacienţi
cu vârsta ≥ 70 ani (vârsta medie 75,2 ani), cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără modificări ale
fracţiei de ejecţie a ventriculului stîng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea distribuţie- FEVS mai puţin
de 35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19%
din pacienţi), urmăriţi o perioadă medie de 20 de luni, au arătat că nebivololul administrat ca medicament
principal al terapiei standard, prelungeşte semnificativ timpul până la deces sau sau până la necesitatea de
spitalizare din motive cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacităţii) cu o reducere a
riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%). Această reducere a riscului a apărut după 6 luni de
tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la
studiu, efectul nebivololului a fost acelaşi indiferent de vârstă, sex sau fracţie de ejecţie a ventriculului.
Beneficiul în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză nu a atins semnificaţia statistică, comparativ cu
placebo (reducere absolută: 2,3%).
O reducere a numărului de decese subite a fost observată la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1 % comparativ
cu 6,6%, reducere relativă de 38%).
Experimentele in vivo şi in vitro efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are activitate intrinsecă
simpatomimetică.
Experimentele in vivo şi in vitro efectuate la animale au arătat că, la doze terapeutice, nebivololul nu are
activitate stabilizatoare de membrană.
La voluntarii sănatoşi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii maxime de
efort.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, ambii enantiomeri de nebivolol sunt rapid absorbiţi. Absorbţia nebivololului nu
este afectată de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de alimente.
Nebivololul se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este metabolizat prin
hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare. În plus, se formează şi
glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică se
supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivololului
are o valoare medie de 12% la acetilatorii rapizi şi este practic completă, la cei lenţi. La starea de echilibru şi
la aceeaşi doză, concentraţia plasmatică maximă a nebivololului nemetabolizat este de aproape 23 ori mai
mare la acetilatorii lenţi faţă de cei rapizi. In cazul în care se iau în considerare substanţa nemetabolizată şi
metabolitul activ, diferenţa de concentraţie plasmatică maximă este de 1,3 - 1,4 ori. Din cauza variaţiilor
ratei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie ajustată întotdeauna nevoilor individulale ale pacientului:
astfel, la acetilatorii lenţi, poate fi necesară scăderea dozelor. La acetilatorii rapizi, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, în medie, de 10 ore. La acetilatorii lenţi,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al nebivololului este de 3-5 ori mai mare. La acetilatorii
rapizi, concentraţia plasmatică a enantiomerului RSSS este puţin mai mare decât cea a enantiomerului
SRRR. La acetilatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La acetilatorii rapizi, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al hidroxi-metaboliţilor celor doi enantiomeri este, în medie, de 24 ore, şi este de
aproape două ori mai mare la acetilatorii lenţi.
La majoritatea acetilatorilor rapizi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în 24 ore pentru
nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele, între 1 şi 30 mg nebivolol. Farmacocinetica
nebivololului nu este influenţată de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină. Legarea de proteinele
plasmatice este în proporţie de de 98,1% pentru enantiomerul SRRR şi de 97,9% pentru enantiomerul RSSS.
La o săptămână după administrare, 38% din doză se excretă în urină şi 48% în materiile fecale. Excreţia
urinară de nebivolol nemetabolizat este mai mică de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind potenţialul genotoxic şi carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Macrogol 6000
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister PVDC/Al cu 7 comprimate
Cutie cu 2 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 4 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 8 blistere PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 3 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 blistere PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 7 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 14
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 28
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 30
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 50
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 56
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 90
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 100
comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD închis cu capac cu filet prevăzut cu colier de protecţie din PEJD cu 500
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.,
B-dul Ion Mihalache, nr. 11,
cod 011171, sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8457/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
