RHESONATIV 625 UI/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rhesonativ 625 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană anti-D
Un ml conţine:
Imunoglobulină umană anti-D 625 UI (125µg)
Conţinut de proteină umană 165 mg
din care imunoglobulină G, cel puţin 95%
Conţinutul de IgA nu depăşeşte 0,05% din conţinutul total de proteine
O fiolă de 1 ml conţine 625 UI (125 g) de imunoglobulină umană anti-D.
O fiolă de 2 ml conţine 1250 UI (250 g) de imunoglobulină umană anti-D.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Culoarea soluţiei poate varia de la incolor la galben deschis până la brun deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenţia imunizării Rh(D) la femei cu Rh(D) negativ
Profilaxie prenatală
Profilaxie prenatală planificată
o Profilaxie prenatală, ca urmare a complicaţiilor din timpul sarcinii, inclusiv: avort/iminenţă de
avort, sarcină ectopică sau molă hidatiformă, deces fetal intrauterin (DFIU), hemoragie
transplacentară (HTP) rezultată din hemoragie ante-partum (APH), amniocenteză, biopsie
corionică, proceduri obstetricale manipulative, de exemplu versiune externă, intervenţii
invazive, cordocenteză, traumatism abdominal închis sau intervenţie terapeutică la făt.
Profilaxia postnatală
o Naşterea unui copil cu Rh(D) pozitiv (D, D
slab, Dparţial)
Tratamentul persoanelor cu Rh(D) negativ după transfuzii cu sânge incompatibil, Rh(D) pozitiv
sau cu alte medicamente care conţin hematii (de exemplu concentrat trombocitar).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de imunoglobulină anti-D trebuie determinată în conformitate cu nivelul de expunere la
hematiile Rh(D) pozitiv şi se bazează pe cunoaşterea faptului că 0,5 ml concentrat de hematii Rh(D)
2
pozitiv sau 1 ml sânge Rh (D) pozitiv este neutralizat de aproximativ 10 micrograme (50 UI) de
imunoglobulină anti-D.
Pe baza studiilor clinice efectuate cu Rhesonativ, sunt recomandate următoarele doze.
Prevenţia imunizării Rh (D) la femeile cu Rh(D) negativ
Profilaxie prenatală În conformitate cu recomandările generale, dozele administrate în mod
obişnuit sunt cuprinse în intervalul 50-330 micrograme sau 250-1650 UI. Pentru detalii
specifice ale studiului vezi pct. 5.1.
Profilaxie prenatală planificată
O doză unică (de exemplu 250 g sau 1250 UI) în săptămânile 28-30 de sarcină sau
administrarea a două doze, în săptămâna 28 şi în săptămâna 34.
Profilaxie prenatală ca urmare a complicaţiilor din timpul sarcinii:
O doză unică (de exemplu 125 g sau 625 UI, înainte de cea de-a 12-a săptămână de sarcină)
sau o doză unică (de exemplu 250 g sau 1250 UI după cea de-a 12-a săptămână de sarcină)
trebuie administrată cât mai curând posibil, în decurs de 72 de ore, şi, dacă este necesar, se va
administra repetat, la interval de 6-12 săptămâni, pe toată perioada sarcinii.
După amniocenteză şi biopsie corionică, trebuie administrată o doză unică (de exemplu 250
g sau 1250 UI).
Profilaxie postnatală În conformitate cu recomandările generale, dozele administrate în mod
obişnuit sunt cuprinse în intervalul 100-300 micrograme sau 500-1500 UI. Pentru detalii
specifice ale studiului, vezi pct. 5.1. În cazul în care este administrată doza mai mică (100
micrograme sau 500 UI) este necesară evaluarea cantitativă a hemoragiei materno-fetale.
Doza standard: 1250 UI (250 g).
În cazul utilizării postnatale, acest medicament trebuie administrat mamei, cât mai curând
posibil, în decurs de 72 de ore de la naşterea unui copil cu Rh pozitiv (D, D
slab, Dparţial). Dacă au
trecut mai mult de 72 de ore, medicamentul nu trebuie evitat, ci administrat cât mai curând
posibil.
Doza postnatală trebuie administrată chiar şi în cazul în care a fost efectuată profilaxie
prenatală şi chiar dacă, în serul matern, poate fi demonstrată activitate reziduală, ca rezultat al
profilaxiei prenatale.
Dacă este suspectată o hemoragie masivă materno-fetală [(> 4 ml (0,7%-0,8% din femei)], de
exemplu în cazul anemiei fetale/neonatale sau al decesului fetal intrauterin, aceasta trebuie
cuantificată printr-o metodă adecvată, cum este testul de eluţie acidă Kleihauer-Betke pentru
detectarea HbF fetale sau citometrie în flux, pentru identificarea specifică a celulelor Rh (D)
pozitive. Dozele suplimentare de imunoglobulină anti-D trebuie administrate corespunzător (10
micrograme sau 50 UI) per 0,5 ml hematii fetale.
Transfuzii incompatibile de hematii (RBC)
Doza recomandată este de 20 micrograme (100 UI) imunoglobulină anti-D per 2 ml sânge Rh (D)
pozitiv transfuzat sau per 1 ml concentrat RBC. Doza adecvată trebuie determinată la recomandarea
unui medic specializat în transfuzii de sânge. Testele de urmărire pentru hematii Rh (D) pozitiv
trebuie efectuate la intervale de 48 de ore şi, în continuare, trebuie administrată imunoglobulină anti-
D, până când toate hematiile Rh (D) pozitiv au fost îndepărtate din circulaţie. În cazul transfuziilor de
cantităţi mari de sânge incompatibil, indiferent dacă volumul transfuziei este mai mare de 300 ml
hematii Rh (D) pozitiv, este suficientă o doză maximă de 3000 micrograme (15000 UI).
Este recomandată utilizarea unui medicament alternativ, cu administrare intravenoasă, deoarece
asigură atingerea imediată a concentraţiilor plasmatice adecvate. Dacă nu este disponibil un
medicament cu administrare intravenoasă, doza mare trebuie administrată intramuscular, pe o
perioadă de câteva zile.
Populaţia pediatrică
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Pentru utilizare intramusculară.
3
Dacă este nevoie de un volum mare (>2 ml pentru copii sau >5 ml pentru adulţi), se recomandă
administrarea acestuia în doze divizate şi în locuri diferite.
În cazul în care administrarea intramusculară este contraindicată (tulburări hemoragice), injecţia poate
fi administrată subcutanat, dacă nu este disponibil niciun medicament intravenos. După administrare,
asupra locului injecţiei trebuie să se exercite o presiune manuală atentă cu ajutorul unei comprese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesar a se asigura că Rhesonativ nu este administrat într-un vas de sânge din cauza riscului de
şoc. Injecţiile trebuie administrate intramuscular şi trebuie avut grijă ca, înainte de injectarea
medicamentului, să se retragă pistonul seringii, pentru a avea siguranţa şi a verifica astfel că acul nu a
pătruns într-un vas de sânge.
În cazul utilizării postnatale, medicamentul este indicat pentru utilizare la mame. Medicamentul nu
trebuie administrat nou-născuţilor.
Nu este indicată utilizarea medicamentului atât la persoanele cu Rh(D) pozitiv, cât şi la persoanele
deja imunizate la antigenul Rh(D).
Pacienţii trebuie supravegheaţi cel puţin 20 de minute după administrare şi cel puţin 1 oră după
administrare accidentală intravenoasă.
În cazuri rare, imunoglobulina umană anti-D poate induce scăderea marcată a tensiunii arteriale, cu
reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană.
Suspectarea de reacţii de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a injecţiei. În caz de
şoc anafilactic, trebuie să se aplice tratamentul medical standard pentru şocuri anafilactice.
A fost observată apariţia unor evenimente tromboembolice arteriale şi venoase, care pot include
infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară, în
asociere cu utilizarea de imunoglobuline. Nu au fost observate evenimente tromboembolice în
asociere cu utilizarea medicamentului Rhesonativ, fapt care ar putea fi datorat dozelor scăzute
utilizate în mod uzual. Tratamentul trebuie să fie aplicat cu precauţie la pacienţii care prezintă factori
preexistenţi de risc de apariţie a unor evenimente tromboembolice (cum ar fi vârstă înaintată,
hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau de episoade
tromboembolice, pacienţi cu trombofilii ereditare sau dobândite, pacienţi care au fost imobilizaţi pe
perioade îndelungate, pacienţi suferind de hipovolemie severă, pacienţi care prezintă boli care duc la
creşterea vâscozităţii sângelui), în special în cazul în care se prescriu doze ridicate de Rhesonativ.
Reacţiile adevărate de hipersensibilitate sunt rare, însă pot să apară reacţii de tip alergic la
imunoglobulina anti-D. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele de debut ale reacţiilor de
hipersensibilitate, care includ urticarie localizată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing,
hipotensiune arterială şi anafilaxie. Tratamentul necesar va depinde de natura şi severitatea reacţiilor
adverse.
Rhesonativ conţine o cantitate mică de IgA. Deşi imunoglobulina anti-D a fost utilizată cu succes in
tratamentul pacienţilor cu deficit selectiv de IgA, persoanele cu deficit de IgA au potenţial de a
dezvolta anticorpi IgA şi pot avea reacţii anafilactice după administrarea de componente de sânge ce
conţin IgA. Prin urmare, medicul trebuie să pună în balanţă beneficiul tratamentului cu Rhesonativ şi
potenţialele riscuri de reacţii de hipersensibilitate.
4
Pacienţii cărora li s-a efectuat o transfuzie incompatibilă, trataţi cu doze foarte mari de
imunoglobulină anti-D, trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, prin evaluarea parametrilor biologici,
din cauza riscului de reacţie hemolitică.
În vederea prevenirii infecţiilor ce pot să apară după administrarea medicamentelor obţinute din sânge
uman sau plasmă, măsurile standard includ selecţia donatorilor, screeningul donaţiilor individuale şi a
loturilor de plasmă pentru markerii specifici, precum şi includerea în procesul de producţie a
procedurilor validate de inactivare/îndepărtare virală . Cu toate acestea, nu se poate exclude complet
posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi atunci când se administrează medicamente obţinute din
sânge uman sau plasmă. Aceste aspecte sunt valabile şi pentru virusuri nou apărute sau alţi agenţi
patogeni.
Măsurile de precauţie utilizate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV,
HVB şi HCV precum şi pentru virusuri neîncapsulate tip HAV.
Aceste măsuri pot fi însă cu valoare limitată împotriva virusurilor cum sunt parvovirus B19.
Există o experienţă clinică relevantă cu privire la absenţa transmiterii hepatitei A sau parovirus B19
prin imunoglobuline şi de asemenea se afirmă că acest conţinut important de anticorpi are o
contribuţie importantă în asigurarea siguranţei virale.
Se recomandă insistent ca de fiecare dată când se administrează Rhesonativ unui pacient numele şi
numărul lotului medicamentului să fie înregistrat în vederea menţinerii unei legături între pacient şi
lotul medicamentului.
Interferenţa cu testele serologice
După injectarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie a diferiţilor anticorpi transferaţi pasiv în
sângele pacientului poate avea ca rezultat obţinerea de rezultate fals pozitive în cazul testelor
serologice.
Transmiterea pasivă de anticorpi împotriva antigenelor eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate
interfera cu unele teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul
antiglobulină (testul Coombs), în special în cazul nou-născuţilor Rh(D) pozitiv, ai căror mame au
efectuat profilaxia prenatală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Imunizarea activă cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (de exemplu rujeolic, rubeolic, urlian) ar trebui
să fie amânată 3 luni după ultima administrare de imunoglobulină anti-D deoarece eficacitatea
vaccinurilor cu virusuri vii poate fi redusă.
Dacă imunoglobulina anti-D trebuie să fie administrată în cursul perioadei de 2-4 săptămâni după
administrarea unui vaccin cu virusuri vii, eficacitatea unei astfel de vaccinări va fi redusă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acest medicament este destinat a fi utilizat în sarcină.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale cu Rhesonativ. Totuşi, experienţa clinică privind
imunoglobulina umană anti-D sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra fertilităţii.
Alăptarea
Acest medicament poate fi utilizat în timpul alăptării.
Imunoglobulinele sunt excretate în laptele uman. În cadrul studiilor, nu au fost semnalate evenimente
adverse determinate de medicament asupra copiilor născuţi de peste 450 de femei care au primit doze
standard de Rhesonativ în perioada postnatală.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost observat nici un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a manevra utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Dureri localizate şi umflături pot fi observate la locul de injectare; acestea pot fi prevenite divizând
dozele mari prin injectarea în mai multe locuri.
Pentru informaţii despre siguranţa în ceea ce priveşte agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4.
Nu existe date solide privind frecvenţa reacţiilor adverse rezultate din studii clinice. Au fost semnalate
următoarele reacţii adverse:
Baza de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Reacţii hemolitice
Tulburări ale sistemului imunitar Şoc anafilactic
Reacţie anafilactică/anafilactoidă
Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale respiraţie şuierătoare
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
Vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Reacţie cutanată
Eritem
Mâncărimi
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Artralgie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră
Disconfort toracic
Stare generală de rău
Frisoane
Reacţii la nivelul locului de injectare (adică umflături,
durere, eritem, induraţie, căldură, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Nu se cunosc consecinţele supradozajului. Pacienţii cărora li se administrează o transfuzie
incompatibilă, care primesc doze foarte mari de imunoglobulina anti-D trebuie monitorizaţi clinic şi
cu ajutorul parametrilor biologici datorită riscului de reacţii hemolitice.
La alţi indivizi Rh(D) negativi supradozarea nu ar trebui sa ducă la efecte nedorite severe mai frecvent
decât în cazul dozelor normale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline: imunoglobulină anti-D (Rh). codul ATC:
J06BB01.
Imunoglobulina anti-D conţine anticorpi specifici (IgG) împotriva antigenelor umane eritrocitare.
În timpul sarcinii şi în special la naştere, hematiile fetale pot intra în sistemul circulator al mamei.
Dacă femeia are antigen Rh(D)-negativ şi fătul are antigen Rh(D)-pozitiv, femeia poate deveni
imunizată la antigenul Rh(D) şi poate produce anticorpi anti-Rh(D), care traversează placenta şi pot
determina boala hemolitică a nou-născutului. Imunizarea pasivă cu imunoglobulină anti-D previne
imunizarea Rh(D) în mai mult de 99% din cazuri, cu condiţia să fie administrată o doză suficientă de
imunoglobulină anti-D, cât mai curând posibil după expunerea la hematiile fetale Rh(D)-pozitiv.
Mecanismul prin care imunoglobulina anti-D suprimă imunizarea la hematiile Rh(D)-pozitiv nu este
cunoscut. Suprimarea poate avea legătură cu îndepărtarea hematiilor din circulaţie, înainte ca acestea
să ajungă la nivelul situsurilor imunocompetente, sau poate fi determinată de mecanisme mai
complexe, care implică recunoaşterea antigenului străin şi prezentarea antigenului de către celulele
corespunzătoare la nivelul situsurilor adecvate, în prezenţa sau absenţa anticorpilor.
Studii la paciente la care s-a efectuat profilaxie postpartum (Studiul 1-6) şi la pacientele la care s-a
efectuat profilaxie prenatală (Studiul 7)
Studiile clinice efectuate cu Rhesonativ au fost iniţiate cu scopul de a evalua eficacitatea şi siguranţa
acestui medicament. Următorul tabel oferă o prezentare generală a celor mai importante rezultate, în
ceea ce priveşte parametrii de eficacitate:
Nr. Crt.
Studiu Indicaţii,
Număr de
subiecţi Status Rh
Mamă / Copil Incidenţa
anticorpilor
Anti–D Timp de
urmărire
1 PPP, n=1937 negativ/pozitiv 0,4% 6 luni
2 PPP, n=2117
PPP, n=723 negativ/pozitiv
următorul copil
pozitiv 0,1%
0,7% 4-6 luni;
la următoarea sarcină
sau la naştere
3 PPP, n=917 negativ/pozitiv 0,3% 6 luni
4 PPP, n=665 negativ/pozitiv 0,2% 6 luni
5 PPP, n=608
PPN*, n=103 negativ/pozitiv 0,3%
0% 6-8 luni
8 luni
6 PPP, n=475 negativ/pozitiv 0% n.r.
7 PPN* şi PPP,
n=529 negativ/pozitiv 0,4% 8 luni
PPP: profilaxie postpartum; PPN: profilaxie prenatală; n.r.: neraportat
* 6-8 săptămâni înainte de data preconizată a naşterii.
Din aceste studii, se poate concluziona în mod rezonabil faptul că tratamentul cu Rhesonativ asigură o
profilaxie anti–D eficace.
Studiu în caz de transfuzie de componente sanguine incompatibile Rh
Studiul 8 a evaluat eficacitatea Rhesonativ la 21 voluntari Rh-negativ, la care s-au administrat
hematii fetale compatibile ABO, Rh-pozitiv, într-o cantitate corespunzătoare la 10 ml sânge ombilical
7
(1 caz), 25 ml (10 cazuri) şi 50 ml (10 cazuri). Două până la 3 zile mai târziu, au fost administrate
intramuscular 260 g Rhesonativ. După şase luni (într-un caz 9 luni) de la iniţierea studiului, la nicio
persoană nu a fost descoperită vreo evidenţă serologică privind imunizarea Rh. După şase luni până la
2,5 ani, la 8 dintre subiecţii din grupul la care s-au administrat 25 ml şi la toţi cei 10 subiecţi din
grupul la care s-au administrat 50 ml, li s-au administrat 5 ml sânge ombilical Rh-pozitiv, compatibil
ABO. După 2 până la 3 zile, le-a fost administrat Rhesonativ 260 g, respectiv 333 g. După alte 6
luni (într-un caz după 8 luni) nu au fost detectaţi anticorpi Rh la niciun subiect.
Din aceste rezultate experimentale s-a ajuns la concluzia că profilaxia Rh este obţinută cu 10 g
imunoglobulină anti-D per ml sânge fetal. Se poate concluziona că, în ceea ce priveşte imunizarea Rh
datorată hemoragiei feto-materne de la sfârşitul sarcinii, administrarea unei doze de 260 g
Rhesonativ previne imunizarea Rh, detectabilă serologic, la cel puţin 998 dintr-o mie de mame cu Rh-
negativ.
Studiu de farmacocinetică efectuat cu Rhesonativ
Pentru Rhesonativ au fost investigate proprietăţile farmacocinetice de bază şi turnover-ul la
cincisprezece gravide, cu Rh negativ, cărora le-a fost administrat intramuscular Rhesonativ în cea de-a
28-a săptămână de sarcină. Dozele au fost de 125 g la 8 dintre gravide şi de 250 g la 7 dintre
acestea. În plus, au fost administrate doze mai mici la trei femei cu Rh negativ, care nu erau gravide.
La aceste femei, după administrarea intramusculară a dozei de 125 g, timpul biologic de înjumătăţire
al IgG anti-D a fost în concordanţă cu datele anticipate din literatura de specialitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Titrurile măsurabile de anticorpi sunt obţinute după aproximativ 20 de minute după injectarea
intramusculară. Concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute 2 până la 3 zile mai târziu.
Imunoglobulina umană anti-D are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-4 săptămâni. Acest timp
de înjumătăţire poate varia de la pacient la pacient.
IgG şi complexele IgG sunt distruse în celulele sistemului reticuloendotelial.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt date de siguranţă nonclinică pentru imunoglobulina umană anti-D.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Clorură de sodiu
Acetat de sodiu
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni.
Conţinutul unei fiole deschise trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţi speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A se păstra fiola în ambalajul original, pentru a fi protejată de
lumină.
8
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiolă (sticlă tip I) a 1 ml şi 2 ml soluţie
Mărimi de ambalaj: 1 x 1 ml, 1 x 2 ml, 10 x 2 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului înainte de utilizare.
Culoarea poate varia de la incolor la galben deschis până la brun deschis. A nu se folosi soluţii tulburi
sau care prezintă depuneri.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Octapharma (IP) Limited
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5338/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rhesonativ 625 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană anti-D
Un ml conţine:
Imunoglobulină umană anti-D 625 UI (125µg)
Conţinut de proteină umană 165 mg
din care imunoglobulină G, cel puţin 95%
Conţinutul de IgA nu depăşeşte 0,05% din conţinutul total de proteine
O fiolă de 1 ml conţine 625 UI (125 g) de imunoglobulină umană anti-D.
O fiolă de 2 ml conţine 1250 UI (250 g) de imunoglobulină umană anti-D.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Culoarea soluţiei poate varia de la incolor la galben deschis până la brun deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenţia imunizării Rh(D) la femei cu Rh(D) negativ
Profilaxie prenatală
Profilaxie prenatală planificată
o Profilaxie prenatală, ca urmare a complicaţiilor din timpul sarcinii, inclusiv: avort/iminenţă de
avort, sarcină ectopică sau molă hidatiformă, deces fetal intrauterin (DFIU), hemoragie
transplacentară (HTP) rezultată din hemoragie ante-partum (APH), amniocenteză, biopsie
corionică, proceduri obstetricale manipulative, de exemplu versiune externă, intervenţii
invazive, cordocenteză, traumatism abdominal închis sau intervenţie terapeutică la făt.
Profilaxia postnatală
o Naşterea unui copil cu Rh(D) pozitiv (D, D
slab, Dparţial)
Tratamentul persoanelor cu Rh(D) negativ după transfuzii cu sânge incompatibil, Rh(D) pozitiv
sau cu alte medicamente care conţin hematii (de exemplu concentrat trombocitar).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de imunoglobulină anti-D trebuie determinată în conformitate cu nivelul de expunere la
hematiile Rh(D) pozitiv şi se bazează pe cunoaşterea faptului că 0,5 ml concentrat de hematii Rh(D)
2
pozitiv sau 1 ml sânge Rh (D) pozitiv este neutralizat de aproximativ 10 micrograme (50 UI) de
imunoglobulină anti-D.
Pe baza studiilor clinice efectuate cu Rhesonativ, sunt recomandate următoarele doze.
Prevenţia imunizării Rh (D) la femeile cu Rh(D) negativ
Profilaxie prenatală În conformitate cu recomandările generale, dozele administrate în mod
obişnuit sunt cuprinse în intervalul 50-330 micrograme sau 250-1650 UI. Pentru detalii
specifice ale studiului vezi pct. 5.1.
Profilaxie prenatală planificată
O doză unică (de exemplu 250 g sau 1250 UI) în săptămânile 28-30 de sarcină sau
administrarea a două doze, în săptămâna 28 şi în săptămâna 34.
Profilaxie prenatală ca urmare a complicaţiilor din timpul sarcinii:
O doză unică (de exemplu 125 g sau 625 UI, înainte de cea de-a 12-a săptămână de sarcină)
sau o doză unică (de exemplu 250 g sau 1250 UI după cea de-a 12-a săptămână de sarcină)
trebuie administrată cât mai curând posibil, în decurs de 72 de ore, şi, dacă este necesar, se va
administra repetat, la interval de 6-12 săptămâni, pe toată perioada sarcinii.
După amniocenteză şi biopsie corionică, trebuie administrată o doză unică (de exemplu 250
g sau 1250 UI).
Profilaxie postnatală În conformitate cu recomandările generale, dozele administrate în mod
obişnuit sunt cuprinse în intervalul 100-300 micrograme sau 500-1500 UI. Pentru detalii
specifice ale studiului, vezi pct. 5.1. În cazul în care este administrată doza mai mică (100
micrograme sau 500 UI) este necesară evaluarea cantitativă a hemoragiei materno-fetale.
Doza standard: 1250 UI (250 g).
În cazul utilizării postnatale, acest medicament trebuie administrat mamei, cât mai curând
posibil, în decurs de 72 de ore de la naşterea unui copil cu Rh pozitiv (D, D
slab, Dparţial). Dacă au
trecut mai mult de 72 de ore, medicamentul nu trebuie evitat, ci administrat cât mai curând
posibil.
Doza postnatală trebuie administrată chiar şi în cazul în care a fost efectuată profilaxie
prenatală şi chiar dacă, în serul matern, poate fi demonstrată activitate reziduală, ca rezultat al
profilaxiei prenatale.
Dacă este suspectată o hemoragie masivă materno-fetală [(> 4 ml (0,7%-0,8% din femei)], de
exemplu în cazul anemiei fetale/neonatale sau al decesului fetal intrauterin, aceasta trebuie
cuantificată printr-o metodă adecvată, cum este testul de eluţie acidă Kleihauer-Betke pentru
detectarea HbF fetale sau citometrie în flux, pentru identificarea specifică a celulelor Rh (D)
pozitive. Dozele suplimentare de imunoglobulină anti-D trebuie administrate corespunzător (10
micrograme sau 50 UI) per 0,5 ml hematii fetale.
Transfuzii incompatibile de hematii (RBC)
Doza recomandată este de 20 micrograme (100 UI) imunoglobulină anti-D per 2 ml sânge Rh (D)
pozitiv transfuzat sau per 1 ml concentrat RBC. Doza adecvată trebuie determinată la recomandarea
unui medic specializat în transfuzii de sânge. Testele de urmărire pentru hematii Rh (D) pozitiv
trebuie efectuate la intervale de 48 de ore şi, în continuare, trebuie administrată imunoglobulină anti-
D, până când toate hematiile Rh (D) pozitiv au fost îndepărtate din circulaţie. În cazul transfuziilor de
cantităţi mari de sânge incompatibil, indiferent dacă volumul transfuziei este mai mare de 300 ml
hematii Rh (D) pozitiv, este suficientă o doză maximă de 3000 micrograme (15000 UI).
Este recomandată utilizarea unui medicament alternativ, cu administrare intravenoasă, deoarece
asigură atingerea imediată a concentraţiilor plasmatice adecvate. Dacă nu este disponibil un
medicament cu administrare intravenoasă, doza mare trebuie administrată intramuscular, pe o
perioadă de câteva zile.
Populaţia pediatrică
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Pentru utilizare intramusculară.
3
Dacă este nevoie de un volum mare (>2 ml pentru copii sau >5 ml pentru adulţi), se recomandă
administrarea acestuia în doze divizate şi în locuri diferite.
În cazul în care administrarea intramusculară este contraindicată (tulburări hemoragice), injecţia poate
fi administrată subcutanat, dacă nu este disponibil niciun medicament intravenos. După administrare,
asupra locului injecţiei trebuie să se exercite o presiune manuală atentă cu ajutorul unei comprese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesar a se asigura că Rhesonativ nu este administrat într-un vas de sânge din cauza riscului de
şoc. Injecţiile trebuie administrate intramuscular şi trebuie avut grijă ca, înainte de injectarea
medicamentului, să se retragă pistonul seringii, pentru a avea siguranţa şi a verifica astfel că acul nu a
pătruns într-un vas de sânge.
În cazul utilizării postnatale, medicamentul este indicat pentru utilizare la mame. Medicamentul nu
trebuie administrat nou-născuţilor.
Nu este indicată utilizarea medicamentului atât la persoanele cu Rh(D) pozitiv, cât şi la persoanele
deja imunizate la antigenul Rh(D).
Pacienţii trebuie supravegheaţi cel puţin 20 de minute după administrare şi cel puţin 1 oră după
administrare accidentală intravenoasă.
În cazuri rare, imunoglobulina umană anti-D poate induce scăderea marcată a tensiunii arteriale, cu
reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană.
Suspectarea de reacţii de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a injecţiei. În caz de
şoc anafilactic, trebuie să se aplice tratamentul medical standard pentru şocuri anafilactice.
A fost observată apariţia unor evenimente tromboembolice arteriale şi venoase, care pot include
infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară, în
asociere cu utilizarea de imunoglobuline. Nu au fost observate evenimente tromboembolice în
asociere cu utilizarea medicamentului Rhesonativ, fapt care ar putea fi datorat dozelor scăzute
utilizate în mod uzual. Tratamentul trebuie să fie aplicat cu precauţie la pacienţii care prezintă factori
preexistenţi de risc de apariţie a unor evenimente tromboembolice (cum ar fi vârstă înaintată,
hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau de episoade
tromboembolice, pacienţi cu trombofilii ereditare sau dobândite, pacienţi care au fost imobilizaţi pe
perioade îndelungate, pacienţi suferind de hipovolemie severă, pacienţi care prezintă boli care duc la
creşterea vâscozităţii sângelui), în special în cazul în care se prescriu doze ridicate de Rhesonativ.
Reacţiile adevărate de hipersensibilitate sunt rare, însă pot să apară reacţii de tip alergic la
imunoglobulina anti-D. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele de debut ale reacţiilor de
hipersensibilitate, care includ urticarie localizată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing,
hipotensiune arterială şi anafilaxie. Tratamentul necesar va depinde de natura şi severitatea reacţiilor
adverse.
Rhesonativ conţine o cantitate mică de IgA. Deşi imunoglobulina anti-D a fost utilizată cu succes in
tratamentul pacienţilor cu deficit selectiv de IgA, persoanele cu deficit de IgA au potenţial de a
dezvolta anticorpi IgA şi pot avea reacţii anafilactice după administrarea de componente de sânge ce
conţin IgA. Prin urmare, medicul trebuie să pună în balanţă beneficiul tratamentului cu Rhesonativ şi
potenţialele riscuri de reacţii de hipersensibilitate.
4
Pacienţii cărora li s-a efectuat o transfuzie incompatibilă, trataţi cu doze foarte mari de
imunoglobulină anti-D, trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, prin evaluarea parametrilor biologici,
din cauza riscului de reacţie hemolitică.
În vederea prevenirii infecţiilor ce pot să apară după administrarea medicamentelor obţinute din sânge
uman sau plasmă, măsurile standard includ selecţia donatorilor, screeningul donaţiilor individuale şi a
loturilor de plasmă pentru markerii specifici, precum şi includerea în procesul de producţie a
procedurilor validate de inactivare/îndepărtare virală . Cu toate acestea, nu se poate exclude complet
posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi atunci când se administrează medicamente obţinute din
sânge uman sau plasmă. Aceste aspecte sunt valabile şi pentru virusuri nou apărute sau alţi agenţi
patogeni.
Măsurile de precauţie utilizate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV,
HVB şi HCV precum şi pentru virusuri neîncapsulate tip HAV.
Aceste măsuri pot fi însă cu valoare limitată împotriva virusurilor cum sunt parvovirus B19.
Există o experienţă clinică relevantă cu privire la absenţa transmiterii hepatitei A sau parovirus B19
prin imunoglobuline şi de asemenea se afirmă că acest conţinut important de anticorpi are o
contribuţie importantă în asigurarea siguranţei virale.
Se recomandă insistent ca de fiecare dată când se administrează Rhesonativ unui pacient numele şi
numărul lotului medicamentului să fie înregistrat în vederea menţinerii unei legături între pacient şi
lotul medicamentului.
Interferenţa cu testele serologice
După injectarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie a diferiţilor anticorpi transferaţi pasiv în
sângele pacientului poate avea ca rezultat obţinerea de rezultate fals pozitive în cazul testelor
serologice.
Transmiterea pasivă de anticorpi împotriva antigenelor eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate
interfera cu unele teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu testul
antiglobulină (testul Coombs), în special în cazul nou-născuţilor Rh(D) pozitiv, ai căror mame au
efectuat profilaxia prenatală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Imunizarea activă cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (de exemplu rujeolic, rubeolic, urlian) ar trebui
să fie amânată 3 luni după ultima administrare de imunoglobulină anti-D deoarece eficacitatea
vaccinurilor cu virusuri vii poate fi redusă.
Dacă imunoglobulina anti-D trebuie să fie administrată în cursul perioadei de 2-4 săptămâni după
administrarea unui vaccin cu virusuri vii, eficacitatea unei astfel de vaccinări va fi redusă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acest medicament este destinat a fi utilizat în sarcină.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale cu Rhesonativ. Totuşi, experienţa clinică privind
imunoglobulina umană anti-D sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra fertilităţii.
Alăptarea
Acest medicament poate fi utilizat în timpul alăptării.
Imunoglobulinele sunt excretate în laptele uman. În cadrul studiilor, nu au fost semnalate evenimente
adverse determinate de medicament asupra copiilor născuţi de peste 450 de femei care au primit doze
standard de Rhesonativ în perioada postnatală.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost observat nici un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a manevra utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Dureri localizate şi umflături pot fi observate la locul de injectare; acestea pot fi prevenite divizând
dozele mari prin injectarea în mai multe locuri.
Pentru informaţii despre siguranţa în ceea ce priveşte agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4.
Nu existe date solide privind frecvenţa reacţiilor adverse rezultate din studii clinice. Au fost semnalate
următoarele reacţii adverse:
Baza de date MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Reacţii hemolitice
Tulburări ale sistemului imunitar Şoc anafilactic
Reacţie anafilactică/anafilactoidă
Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale respiraţie şuierătoare
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
Vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Reacţie cutanată
Eritem
Mâncărimi
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Artralgie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră
Disconfort toracic
Stare generală de rău
Frisoane
Reacţii la nivelul locului de injectare (adică umflături,
durere, eritem, induraţie, căldură, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Nu se cunosc consecinţele supradozajului. Pacienţii cărora li se administrează o transfuzie
incompatibilă, care primesc doze foarte mari de imunoglobulina anti-D trebuie monitorizaţi clinic şi
cu ajutorul parametrilor biologici datorită riscului de reacţii hemolitice.
La alţi indivizi Rh(D) negativi supradozarea nu ar trebui sa ducă la efecte nedorite severe mai frecvent
decât în cazul dozelor normale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline: imunoglobulină anti-D (Rh). codul ATC:
J06BB01.
Imunoglobulina anti-D conţine anticorpi specifici (IgG) împotriva antigenelor umane eritrocitare.
În timpul sarcinii şi în special la naştere, hematiile fetale pot intra în sistemul circulator al mamei.
Dacă femeia are antigen Rh(D)-negativ şi fătul are antigen Rh(D)-pozitiv, femeia poate deveni
imunizată la antigenul Rh(D) şi poate produce anticorpi anti-Rh(D), care traversează placenta şi pot
determina boala hemolitică a nou-născutului. Imunizarea pasivă cu imunoglobulină anti-D previne
imunizarea Rh(D) în mai mult de 99% din cazuri, cu condiţia să fie administrată o doză suficientă de
imunoglobulină anti-D, cât mai curând posibil după expunerea la hematiile fetale Rh(D)-pozitiv.
Mecanismul prin care imunoglobulina anti-D suprimă imunizarea la hematiile Rh(D)-pozitiv nu este
cunoscut. Suprimarea poate avea legătură cu îndepărtarea hematiilor din circulaţie, înainte ca acestea
să ajungă la nivelul situsurilor imunocompetente, sau poate fi determinată de mecanisme mai
complexe, care implică recunoaşterea antigenului străin şi prezentarea antigenului de către celulele
corespunzătoare la nivelul situsurilor adecvate, în prezenţa sau absenţa anticorpilor.
Studii la paciente la care s-a efectuat profilaxie postpartum (Studiul 1-6) şi la pacientele la care s-a
efectuat profilaxie prenatală (Studiul 7)
Studiile clinice efectuate cu Rhesonativ au fost iniţiate cu scopul de a evalua eficacitatea şi siguranţa
acestui medicament. Următorul tabel oferă o prezentare generală a celor mai importante rezultate, în
ceea ce priveşte parametrii de eficacitate:
Nr. Crt.
Studiu Indicaţii,
Număr de
subiecţi Status Rh
Mamă / Copil Incidenţa
anticorpilor
Anti–D Timp de
urmărire
1 PPP, n=1937 negativ/pozitiv 0,4% 6 luni
2 PPP, n=2117
PPP, n=723 negativ/pozitiv
următorul copil
pozitiv 0,1%
0,7% 4-6 luni;
la următoarea sarcină
sau la naştere
3 PPP, n=917 negativ/pozitiv 0,3% 6 luni
4 PPP, n=665 negativ/pozitiv 0,2% 6 luni
5 PPP, n=608
PPN*, n=103 negativ/pozitiv 0,3%
0% 6-8 luni
8 luni
6 PPP, n=475 negativ/pozitiv 0% n.r.
7 PPN* şi PPP,
n=529 negativ/pozitiv 0,4% 8 luni
PPP: profilaxie postpartum; PPN: profilaxie prenatală; n.r.: neraportat
* 6-8 săptămâni înainte de data preconizată a naşterii.
Din aceste studii, se poate concluziona în mod rezonabil faptul că tratamentul cu Rhesonativ asigură o
profilaxie anti–D eficace.
Studiu în caz de transfuzie de componente sanguine incompatibile Rh
Studiul 8 a evaluat eficacitatea Rhesonativ la 21 voluntari Rh-negativ, la care s-au administrat
hematii fetale compatibile ABO, Rh-pozitiv, într-o cantitate corespunzătoare la 10 ml sânge ombilical
7
(1 caz), 25 ml (10 cazuri) şi 50 ml (10 cazuri). Două până la 3 zile mai târziu, au fost administrate
intramuscular 260 g Rhesonativ. După şase luni (într-un caz 9 luni) de la iniţierea studiului, la nicio
persoană nu a fost descoperită vreo evidenţă serologică privind imunizarea Rh. După şase luni până la
2,5 ani, la 8 dintre subiecţii din grupul la care s-au administrat 25 ml şi la toţi cei 10 subiecţi din
grupul la care s-au administrat 50 ml, li s-au administrat 5 ml sânge ombilical Rh-pozitiv, compatibil
ABO. După 2 până la 3 zile, le-a fost administrat Rhesonativ 260 g, respectiv 333 g. După alte 6
luni (într-un caz după 8 luni) nu au fost detectaţi anticorpi Rh la niciun subiect.
Din aceste rezultate experimentale s-a ajuns la concluzia că profilaxia Rh este obţinută cu 10 g
imunoglobulină anti-D per ml sânge fetal. Se poate concluziona că, în ceea ce priveşte imunizarea Rh
datorată hemoragiei feto-materne de la sfârşitul sarcinii, administrarea unei doze de 260 g
Rhesonativ previne imunizarea Rh, detectabilă serologic, la cel puţin 998 dintr-o mie de mame cu Rh-
negativ.
Studiu de farmacocinetică efectuat cu Rhesonativ
Pentru Rhesonativ au fost investigate proprietăţile farmacocinetice de bază şi turnover-ul la
cincisprezece gravide, cu Rh negativ, cărora le-a fost administrat intramuscular Rhesonativ în cea de-a
28-a săptămână de sarcină. Dozele au fost de 125 g la 8 dintre gravide şi de 250 g la 7 dintre
acestea. În plus, au fost administrate doze mai mici la trei femei cu Rh negativ, care nu erau gravide.
La aceste femei, după administrarea intramusculară a dozei de 125 g, timpul biologic de înjumătăţire
al IgG anti-D a fost în concordanţă cu datele anticipate din literatura de specialitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Titrurile măsurabile de anticorpi sunt obţinute după aproximativ 20 de minute după injectarea
intramusculară. Concentraţiile plasmatice maxime sunt obţinute 2 până la 3 zile mai târziu.
Imunoglobulina umană anti-D are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-4 săptămâni. Acest timp
de înjumătăţire poate varia de la pacient la pacient.
IgG şi complexele IgG sunt distruse în celulele sistemului reticuloendotelial.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt date de siguranţă nonclinică pentru imunoglobulina umană anti-D.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Clorură de sodiu
Acetat de sodiu
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni.
Conţinutul unei fiole deschise trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţi speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A se păstra fiola în ambalajul original, pentru a fi protejată de
lumină.
8
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiolă (sticlă tip I) a 1 ml şi 2 ml soluţie
Mărimi de ambalaj: 1 x 1 ml, 1 x 2 ml, 10 x 2 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului înainte de utilizare.
Culoarea poate varia de la incolor la galben deschis până la brun deschis. A nu se folosi soluţii tulburi
sau care prezintă depuneri.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Octapharma (IP) Limited
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5338/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
