RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi:
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: lactoză monohidrat 64,5 mg.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: lactoză monohidrat 129 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate: Comprimate neacoperite plane, în formă
de capsule, de culoare albă până la aproape albă, de mărime 4,0 x 8,0 mm, cu linie mediană pe una din
feţe, marcate cu „12,5” pe cealaltă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg, comprimate: Comprimate plane, în formă de capsule, de
culoare albă până la aproape albă, de mărime 5,0 x 10,0 mm, cu cu şanţ de divizare pe una dintre feţe şi pe
margini, marcate cu „25”pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu ramipril sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă ca RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE să fie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră din zi,
de obicei dimineaţa.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă, deoarece ingestia
de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale. Administrarea acestei asocieri în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă este, de obicei,
recomandată după stabilirea treptată a dozei uneia dintre componente.
Tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă. Dacă
este necesar, doza poate fi crescută progresiv pentru a atinge valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza
maximă permisă este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi trataţi cu diuretic
Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi simultan cu diuretice, deoarece poate să apară hipotensiune
arterială după iniţierea tratamentului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau
întreruperea tratamentului cu acesta înainte de începerea tratamentului cu RAMIPRIL HCT
MEDOCHEMIE.
Pacienţi cu insuficienţă renală
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa renală severă, datorită prezenţei
hidroclorotiazidei în compoziţia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţii cu insuficienţă renală pot necesita doze scăzute de RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE. Pacienţii
cu valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 şi 60 ml/min trebuie să fie trataţi numai cu cea
mai mică asociere în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă după administrarea de ramipril în
monoterapie. Doza maximă permisă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul cu RAMIPRIL HCT
MEDOCHEMIE trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi dozele maxime zilnice sunt de
2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară treptată a dozei trebuie să se facă mai lent,
datorită riscului mai mare de reacţii adverse, în special la pacienţi cu vârste foarte înaintate şi debilitaţi.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani, datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a
angiotensinei), la hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sufonamide sau la oricare dintre
excipienţii RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE (vezi pct. 6.1).
Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la
inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))
Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5)
Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional
Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienţi nedializaţi
Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava în urma tratamentului cu
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE (vezi pct. 4.4)
Insuficienţă hepatică severă, encefalopatie hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână
gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă
stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori
ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct.
4.3 şi pct. 4.6).
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai
ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima
creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, incluzând monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau de volum, existentă sau pe care o pot dezvolta (incluzând
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
4
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
• Hiperaldosteronism primar
Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul
primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu hiperaldosteronism
primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
• Pacienţi cu afecţiune hepatică
Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina
encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele poate precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei
renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine
evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului, luând
în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibre electrolitice
Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea
electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru
electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Deşi poate să apară
hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu ramipril poate scădea
hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la
pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora
li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea
5
tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice scăzute ale potasiului, este necesară
corectarea lor.
Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial
asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să fie
mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică.
S-a arătat că diureticele tiazidice cresc eliminarea urinară a magneziului, care poate determina
hipomagneziemie.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând combinaţia ramipril
+ hidroclorotiazidă. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie includ pe cei cu insuficienţă renală,
vârsta (> 70 ani), diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice
care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei
aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea
concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Encefalopatie hepatică
Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina
encefalopatie hepatică la pacienţii cu boală hepatică. În caz de encefalopatie hepatică, tratamentul trebuie
imediat întrerupt.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate
interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la
24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând combinaţia
ramipril + hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără
greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea recţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la
veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a
tratamentului cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE înainte de desensibilizare.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este
recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii.
Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie
renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la
toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi
pct. 4.8).
Diferenţe etnice
6
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa
neagră comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu
hiporeninemie la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Atleţi
Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici poate fi necesară
ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat
latent poate deveni manifest.
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu
diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi
precipitată guta.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Altele
Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A fost
raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril)
şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de reacţii
anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare
utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente
antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen,
alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de
hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
7
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al
ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine. probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi scăzută de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului
poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la inhibitori
ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.
Medicamente antidiabetice, incluzând insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate
atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit de atentă
a glicemiei, în faza iniţială a co-administrării.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai
ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a
hidroclorotiazidei.
Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în cazul
utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a potasiului:
risc crescut de hipopotasemie.
Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice: toxicitatea
lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa dezechilibrelor
electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).
Metildopa: posibil hemoliză.
Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a
hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte
sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.
Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare musculară.
Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată
creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei; de
aceea, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.
Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, incluzând
hidroclorotiazida, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt utilizate
doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.
Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi scade excreţia penicilinei.
8
Chinină: hidroclorotiazida scade eliminarea de chinină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II
(ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută,
oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc
expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie
a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent
monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct.
4.4).
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte folosirea hidroclorotiazidei pe parcursul sarcinii, în special
în timpul primului trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, administrarea în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia
feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale balanţei
electrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune gestaţională sau
preeclampsie, datorită riscului scăderii volumui plasmatic şi al hipoperfuziei placentare, fără un efect
benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, excepţie
făcând unele cazuri când alt tratament nu poate fi utilizat.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în timpul alăptării.
Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern într-o asemenea cantitate încât este posibilă
apariţia efectelor la sugar în condiţiile în care femeilor care alăptează le sunt administrate doze terapeutice
de ramipril şi hidroclorotiazidă. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în
timpul alăptării şi sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă mai
bine stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special când este alăptat un nou-născut prematur sau la
termen. Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării a fost
asociată cu scăderea sau chiar oprirea secreţiei lactate la mamele care alăptează. Pot să apară
hipersensibilitate la substanţele active derivate din sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear. Datorită
potenţialului ambelor substanţe active de a da reacţii adverse grave la copiii alăptaţi la sân, decizia privind
întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui
tratament la mamă.
9
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte
medicamente. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de
vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul
hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril
poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera
metabolismul glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic sau reacţie
anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rre Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
incluznd angină
pectorală, tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edem periferic
Infarct miocardic
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea numărului
de leucocite,
scăderea numărului
de hematii, scăderea
hemoglobinei,
anemie hemolitică,
scăderea numărului
de trombocite
Insuficienţa măduvei osoase,
neutropenie incluznd
agranulocitoză, pancitopenie,
eozinofilie
Hemoconcentraţie în contextul
depleţiei de volum
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii,
tremor, tulburări de
echilibru, senzaţie
de arsură, disgeuzie,
ageuzie
Ischemie cerebrală incluznd
accident vascular cerebral
ischemic şi accident vascular
cerebral ischemic tranzitor,
deteriorarea abilităţilor
psihomotorii, parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări vizuale,
incluznd vedere
Xantopsie, secreţie lacrimală
scăzută datorită
10
înceţoşată,
conjunctivită
hidroclorotiazidei
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Tulburări de auz
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse neproductivă
iritativă, bronşită
Sinuzită, dispnee,
congestie nazală
Bronhospasm, incluzând astm
bronşic agravat
Alveolită alergică, edem
pulmonar necardiogen datorită
hidroclorotiazidei
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal,
dispepsie, gastrită,
greaţă, constipaţie
Gingivită datorită
hidroclorotiazidei
Vărsături,
stomatită
aftoasă, glosită,
diaree, durere
abdominală
superioară,
gură uscată
Pancreatită (foarte rar au fost
raportate cazuri cu evoluţie
letală la inhibitorii ECA),
creşterea enzimelor
pancreatice, edem
angioneurotic la nivelul
intestinului subţire
Sialoadenită datorită
hidroclorotiazidei
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Afectare renală
incluzând
insuficienţă renală
acută, diureză
crescută, creşterea
uricemiei, creşterea
creatininemiei
Agravarea proteinuriei
preexistente
Nefrită interstiţială datorită
hidroclorotiazidei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Edem angioneurotic:
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia căilor
aeriene determinată
de edem
angioneurotic şi care
poate avea evoluţie
letală; dermatită
psoriaziformă,
hiperhidroză, erupţii
cutanate tranzitorii,
în special, maculo-
papulare, prurit,
alopecie
Necroliză toxică epidermică,
sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf, pemfigus,
psoriazis agravat, dermatită
exfoliativă, reacţii de
fotosensibilitate, onicoliză,
exantem sau enantem
pemfigoid sau lichenoid,
urticarie
Lupus eritematos sistemic
datorită hidroclorotiazidei
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgii Artralgie, spasme musculare
Slăbiciune musculară,
rigiditate musculo-scheletică,
tetanie datorită
hidroclorotiazidei
11
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Diabet zaharat
inadecvat controlat
terapeutic, toleranţă
scăzută la glucoză,
hiperglicemie, acid
uric seric crescut,
agravarea gutei,
colesterol şi/sau
trigliceride serice
crescute datorită
hidroclorotiazidei
Anorexie, scăderea
apetitului alimentar
Hipopotasemie, sete
datorită
hidroclorotiazidei
Hiperpotasemie
datorită
ramiprilului
Hiponatremie
Glicozurie, alcaloză
metabolică, hipocloremie,
hipomagneziemie,
hipercalcemie, deshidratare
datorită hidroclorotiazidei
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială ortostatică,
sincopă, înroşirea
feţei
Tromboză în contextul
depleţiei severe de volum,
stenoză vasculară,
hipoperfuzie, fenomen
Raynaud, vasculită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate,
astenie
Durere toracică,
pirexie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip anafilactic sau
anafilactoid datorate
ramiprilului sau reacţie
anafilactică datorată
hidroclorotiazidei, creşterea
anticorpilor antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită colestatică
sau citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară),
creşterea enzimelor
hepatice şi/sau
bilirubinei conjugate
Colecistită litiazică
datorată
hidroclorotiazidei
Insuficienţă hepatică acută,
icter colestatic, afectare
hepatocelulară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă erectilă
tranzitorie
Scăderea libidoului,
ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă, apatie,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte, tulburări
de somn, incluzând
Confuzie, nelinişte, tulburări
de atenţie
12
somnolenţă
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală, aritmii
cardiace, afectarea stării de conştienţă, incluzând comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic.
La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă poate
determina retenţie acută de urină.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere
a stabilităţii hemodinamice, incluzând administrarea de agonişti alfa1 adrenergici sau administrarea de
angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05
Mecanism de acţiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum
şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea scăzută a angiotensinei II şi
inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia
de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii
hipertensivi din rasa neagră (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)
comparativ cu pacienţii care nu sunt din rasa neagră.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Ea inhibă reabsorbţia de sodiu şi clor la nivelul tubului distal. Excreţia renală
crescută a acestor ioni este însoţită de diureză crescută (datorită legării osmotice a apei). Excreţia
magneziului şi a potasiului este crescută, excreţia acidului uric este scăzută. Mecanismele posibile ale
activităţii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru modificat al sodiului, scăderea apei
extracelulare şi a volumului plasmatic, o modificare a rezistenţei vasculare renale, precum şi un răspuns
scăzut la noradrenalină şi angiotensină II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Administrarea ramiprilului determină o scădere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu
sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale în clinostatism şi
ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
13
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore
după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6
ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24
de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata
de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Hidroclorotiazidă
În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore şi efectul maxim este la 4 ore, în timp ce
acţiunea are o durată de 6 până la 12 ore.
Debutul efectului antihipertensiv are loc după 3 până la 4 zile şi poate dura până la o săptămână după
întreruperea tratamentului.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de creşterea uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei
vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă
În studiile clinice, asocierea a determinat o scădere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare
dintre componente administrată în monoterapie. Co-administrarea ramipril cu hidroclorotiazidă tinde să
anuleze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic are un efect sinergic
şi, de asemenea, micşorează riscul de hipopotasemie determinat de diuretic în monoterapie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Ramipril
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor
în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a
2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de
tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56%
pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
14
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o
manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă,
ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici. După
administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de
ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5
mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică
de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a
metabolitului său în laptele uman matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii scăzute a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi
au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu
sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
După administrare pe cale orală, aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită din tractul gastro-
intestinal. Concentraţia plasmatică maximă a hidroclorotiazidei este atinsă în decurs de 1,5 până la 5 ore.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazidă.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este metabolizată într-o proporţie neglijabilă la nivel hepatic.
Eliminare
Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminată prin rinichi sub formă neschimbată; 50 până la
70% dintr-o doză unică aministrată pe cale orală este eliminată în decurs de 24 de ore. Timpul de
înjumătăţire prin eliminare este de 5 până la 6 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a hidroclorotiazidei este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al hidroclorotiazidei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină
concentraţii plasmatice crescute de hidroclorotiazidă, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu ciroză hepatică, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificată.
Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.
15
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea lor.
Această asociere medicamentoasă poate fi considerată ca fiind bioechivalentă cu medicamentele conţinând
componentele individual.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă nu a determinat toxicitate acută la şobolan şi şoarece până la 10000
mg/kg. Studiile efectuate la şobolan şi maimuţă cu administrarea de doze repetate au arătat numai
tulburări ale echilibrului electrolitic.
Nu au fost efectuate studii cu această asociere privind mutagenitatea şi carcinogenitatea, deoarece studiile
efectuate cu fiecare componentă individual nu au arătat niciun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure au arătat că această asociere
este întrucâtva mai toxică decât fiecare dintre componente în parte, dar niciunul dintre studii nu a arătat un
efect teratogen al acestei asocieri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearilfumarat de sodiu
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 comprimate
Flacon din PP cu deshidratant şi capac din PE cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinopeoleous street, 3011 Limassol
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
[Ramipril HCT-Medochemie 2,5 mg/12,5 mg, comprimate]
2262/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
[Ramipril HCT-Medochemie 5 mg/25 mg, comprimate]
2263/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2007
Reînnoire autorizaţiei – Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2009
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi:
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: lactoză monohidrat 64,5 mg.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: lactoză monohidrat 129 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate: Comprimate neacoperite plane, în formă
de capsule, de culoare albă până la aproape albă, de mărime 4,0 x 8,0 mm, cu linie mediană pe una din
feţe, marcate cu „12,5” pe cealaltă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în doze egale.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg, comprimate: Comprimate plane, în formă de capsule, de
culoare albă până la aproape albă, de mărime 5,0 x 10,0 mm, cu cu şanţ de divizare pe una dintre feţe şi pe
margini, marcate cu „25”pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu ramipril sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Se recomandă ca RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE să fie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră din zi,
de obicei dimineaţa.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă, deoarece ingestia
de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale. Administrarea acestei asocieri în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă este, de obicei,
recomandată după stabilirea treptată a dozei uneia dintre componente.
Tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă. Dacă
este necesar, doza poate fi crescută progresiv pentru a atinge valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza
maximă permisă este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi trataţi cu diuretic
Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi simultan cu diuretice, deoarece poate să apară hipotensiune
arterială după iniţierea tratamentului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau
întreruperea tratamentului cu acesta înainte de începerea tratamentului cu RAMIPRIL HCT
MEDOCHEMIE.
Pacienţi cu insuficienţă renală
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa renală severă, datorită prezenţei
hidroclorotiazidei în compoziţia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţii cu insuficienţă renală pot necesita doze scăzute de RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE. Pacienţii
cu valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 şi 60 ml/min trebuie să fie trataţi numai cu cea
mai mică asociere în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă după administrarea de ramipril în
monoterapie. Doza maximă permisă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul cu RAMIPRIL HCT
MEDOCHEMIE trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi dozele maxime zilnice sunt de
2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară treptată a dozei trebuie să se facă mai lent,
datorită riscului mai mare de reacţii adverse, în special la pacienţi cu vârste foarte înaintate şi debilitaţi.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani, datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a
angiotensinei), la hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sufonamide sau la oricare dintre
excipienţii RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE (vezi pct. 6.1).
Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la
inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))
Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.
4.5)
Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi
unic funcţional
Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienţi nedializaţi
Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava în urma tratamentului cu
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE (vezi pct. 4.4)
Insuficienţă hepatică severă, encefalopatie hepatică
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână
gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă
stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori
ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct.
4.3 şi pct. 4.6).
• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai
ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima
creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, incluzând monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a
ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau de volum, existentă sau pe care o pot dezvolta (incluzând
pacienţi trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
4
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
• Hiperaldosteronism primar
Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul
primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu hiperaldosteronism
primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
• Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
• Pacienţi cu afecţiune hepatică
Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina
encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele poate precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei
renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine
evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului, luând
în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibre electrolitice
Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea
electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru
electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Deşi poate să apară
hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu ramipril poate scădea
hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la
pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora
li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea
5
tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice scăzute ale potasiului, este necesară
corectarea lor.
Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial
asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să fie
mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică.
S-a arătat că diureticele tiazidice cresc eliminarea urinară a magneziului, care poate determina
hipomagneziemie.
Hiperpotasemie
A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând combinaţia ramipril
+ hidroclorotiazidă. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie includ pe cei cu insuficienţă renală,
vârsta (> 70 ani), diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice
care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei
aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea
concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Encefalopatie hepatică
Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina
encefalopatie hepatică la pacienţii cu boală hepatică. În caz de encefalopatie hepatică, tratamentul trebuie
imediat întrerupt.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate
interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.
Edem angioneurotic
A fost raportat edem angioneurotic la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând ramipril (vezi pct.
4.8).
În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la
24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând combinaţia
ramipril + hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără
greaţă sau vărsături).
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea recţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la
veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a
tratamentului cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE înainte de desensibilizare.
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este
recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii.
Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie
renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la
toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi
pct. 4.8).
Diferenţe etnice
6
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa
neagră comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu
hiporeninemie la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Atleţi
Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici poate fi necesară
ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat
latent poate deveni manifest.
Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu
diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi
precipitată guta.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Altele
Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A fost
raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat.
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril)
şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de reacţii
anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare
utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente
antihipertensive.
Precauţii pentru utilizare
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,
ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen,
alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de
hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
7
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al
ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine. probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi scăzută de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului
poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la inhibitori
ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.
Medicamente antidiabetice, incluzând insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate
atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit de atentă
a glicemiei, în faza iniţială a co-administrării.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea efectului
antihipertensiv al RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai
ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a
hidroclorotiazidei.
Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în cazul
utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a potasiului:
risc crescut de hipopotasemie.
Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice: toxicitatea
lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa dezechilibrelor
electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).
Metildopa: posibil hemoliză.
Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a
hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte
sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.
Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare musculară.
Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată
creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei; de
aceea, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.
Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, incluzând
hidroclorotiazida, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt utilizate
doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.
Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi scade excreţia penicilinei.
8
Chinină: hidroclorotiazida scade eliminarea de chinină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a
riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată
esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II
(ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută,
oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc
expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie
a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent
monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct.
4.4).
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte folosirea hidroclorotiazidei pe parcursul sarcinii, în special
în timpul primului trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, administrarea în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia
feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale balanţei
electrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune gestaţională sau
preeclampsie, datorită riscului scăderii volumui plasmatic şi al hipoperfuziei placentare, fără un efect
benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, excepţie
făcând unele cazuri când alt tratament nu poate fi utilizat.
RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în timpul alăptării.
Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern într-o asemenea cantitate încât este posibilă
apariţia efectelor la sugar în condiţiile în care femeilor care alăptează le sunt administrate doze terapeutice
de ramipril şi hidroclorotiazidă. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în
timpul alăptării şi sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă mai
bine stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special când este alăptat un nou-născut prematur sau la
termen. Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării a fost
asociată cu scăderea sau chiar oprirea secreţiei lactate la mamele care alăptează. Pot să apară
hipersensibilitate la substanţele active derivate din sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear. Datorită
potenţialului ambelor substanţe active de a da reacţii adverse grave la copiii alăptaţi la sân, decizia privind
întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui
tratament la mamă.
9
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii
în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte
medicamente. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de
vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul
hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril
poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera
metabolismul glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic sau reacţie
anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rre Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări
cardiace
Ischemie
miocardică,
incluznd angină
pectorală, tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edem periferic
Infarct miocardic
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Scăderea numărului
de leucocite,
scăderea numărului
de hematii, scăderea
hemoglobinei,
anemie hemolitică,
scăderea numărului
de trombocite
Insuficienţa măduvei osoase,
neutropenie incluznd
agranulocitoză, pancitopenie,
eozinofilie
Hemoconcentraţie în contextul
depleţiei de volum
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii,
tremor, tulburări de
echilibru, senzaţie
de arsură, disgeuzie,
ageuzie
Ischemie cerebrală incluznd
accident vascular cerebral
ischemic şi accident vascular
cerebral ischemic tranzitor,
deteriorarea abilităţilor
psihomotorii, parosmie
Tulburări
oculare
Tulburări vizuale,
incluznd vedere
Xantopsie, secreţie lacrimală
scăzută datorită
10
înceţoşată,
conjunctivită
hidroclorotiazidei
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Tulburări de auz
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse neproductivă
iritativă, bronşită
Sinuzită, dispnee,
congestie nazală
Bronhospasm, incluzând astm
bronşic agravat
Alveolită alergică, edem
pulmonar necardiogen datorită
hidroclorotiazidei
Tulburări
gastro-
intestinale
Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal,
dispepsie, gastrită,
greaţă, constipaţie
Gingivită datorită
hidroclorotiazidei
Vărsături,
stomatită
aftoasă, glosită,
diaree, durere
abdominală
superioară,
gură uscată
Pancreatită (foarte rar au fost
raportate cazuri cu evoluţie
letală la inhibitorii ECA),
creşterea enzimelor
pancreatice, edem
angioneurotic la nivelul
intestinului subţire
Sialoadenită datorită
hidroclorotiazidei
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Afectare renală
incluzând
insuficienţă renală
acută, diureză
crescută, creşterea
uricemiei, creşterea
creatininemiei
Agravarea proteinuriei
preexistente
Nefrită interstiţială datorită
hidroclorotiazidei
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Edem angioneurotic:
în cazuri
excepţionale,
obstrucţia căilor
aeriene determinată
de edem
angioneurotic şi care
poate avea evoluţie
letală; dermatită
psoriaziformă,
hiperhidroză, erupţii
cutanate tranzitorii,
în special, maculo-
papulare, prurit,
alopecie
Necroliză toxică epidermică,
sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf, pemfigus,
psoriazis agravat, dermatită
exfoliativă, reacţii de
fotosensibilitate, onicoliză,
exantem sau enantem
pemfigoid sau lichenoid,
urticarie
Lupus eritematos sistemic
datorită hidroclorotiazidei
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgii Artralgie, spasme musculare
Slăbiciune musculară,
rigiditate musculo-scheletică,
tetanie datorită
hidroclorotiazidei
11
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Diabet zaharat
inadecvat controlat
terapeutic, toleranţă
scăzută la glucoză,
hiperglicemie, acid
uric seric crescut,
agravarea gutei,
colesterol şi/sau
trigliceride serice
crescute datorită
hidroclorotiazidei
Anorexie, scăderea
apetitului alimentar
Hipopotasemie, sete
datorită
hidroclorotiazidei
Hiperpotasemie
datorită
ramiprilului
Hiponatremie
Glicozurie, alcaloză
metabolică, hipocloremie,
hipomagneziemie,
hipercalcemie, deshidratare
datorită hidroclorotiazidei
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială ortostatică,
sincopă, înroşirea
feţei
Tromboză în contextul
depleţiei severe de volum,
stenoză vasculară,
hipoperfuzie, fenomen
Raynaud, vasculită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate,
astenie
Durere toracică,
pirexie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de tip anafilactic sau
anafilactoid datorate
ramiprilului sau reacţie
anafilactică datorată
hidroclorotiazidei, creşterea
anticorpilor antinucleari
Tulburări
hepatobiliare
Hepatită colestatică
sau citolitică
(evoluţia letală a
fost foarte rară),
creşterea enzimelor
hepatice şi/sau
bilirubinei conjugate
Colecistită litiazică
datorată
hidroclorotiazidei
Insuficienţă hepatică acută,
icter colestatic, afectare
hepatocelulară
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă erectilă
tranzitorie
Scăderea libidoului,
ginecomastie
Tulburări
psihice
Dispoziţie
depresivă, apatie,
anxietate,
nervozitate,
nelinişte, tulburări
de somn, incluzând
Confuzie, nelinişte, tulburări
de atenţie
12
somnolenţă
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală, aritmii
cardiace, afectarea stării de conştienţă, incluzând comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic.
La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă poate
determina retenţie acută de urină.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere
a stabilităţii hemodinamice, incluzând administrarea de agonişti alfa1 adrenergici sau administrarea de
angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din
circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05
Mecanism de acţiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum
şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea scăzută a angiotensinei II şi
inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia
de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii
hipertensivi din rasa neagră (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)
comparativ cu pacienţii care nu sunt din rasa neagră.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Ea inhibă reabsorbţia de sodiu şi clor la nivelul tubului distal. Excreţia renală
crescută a acestor ioni este însoţită de diureză crescută (datorită legării osmotice a apei). Excreţia
magneziului şi a potasiului este crescută, excreţia acidului uric este scăzută. Mecanismele posibile ale
activităţii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru modificat al sodiului, scăderea apei
extracelulare şi a volumului plasmatic, o modificare a rezistenţei vasculare renale, precum şi un răspuns
scăzut la noradrenalină şi angiotensină II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Administrarea ramiprilului determină o scădere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu
sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale în clinostatism şi
ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
13
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore
după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6
ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24
de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata
de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Hidroclorotiazidă
În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore şi efectul maxim este la 4 ore, în timp ce
acţiunea are o durată de 6 până la 12 ore.
Debutul efectului antihipertensiv are loc după 3 până la 4 zile şi poate dura până la o săptămână după
întreruperea tratamentului.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de creşterea uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei
vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă
În studiile clinice, asocierea a determinat o scădere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare
dintre componente administrată în monoterapie. Co-administrarea ramipril cu hidroclorotiazidă tinde să
anuleze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic are un efect sinergic
şi, de asemenea, micşorează riscul de hipopotasemie determinat de diuretic în monoterapie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Ramipril
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin
urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor
în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a
2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de
tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56%
pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
14
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o
manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă,
ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici. După
administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de
ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5
mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică
de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a
metabolitului său în laptele uman matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii
plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii scăzute a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi
au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu
sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
După administrare pe cale orală, aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită din tractul gastro-
intestinal. Concentraţia plasmatică maximă a hidroclorotiazidei este atinsă în decurs de 1,5 până la 5 ore.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazidă.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este metabolizată într-o proporţie neglijabilă la nivel hepatic.
Eliminare
Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminată prin rinichi sub formă neschimbată; 50 până la
70% dintr-o doză unică aministrată pe cale orală este eliminată în decurs de 24 de ore. Timpul de
înjumătăţire prin eliminare este de 5 până la 6 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a hidroclorotiazidei este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al hidroclorotiazidei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină
concentraţii plasmatice crescute de hidroclorotiazidă, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu ciroză hepatică, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificată.
Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.
15
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea lor.
Această asociere medicamentoasă poate fi considerată ca fiind bioechivalentă cu medicamentele conţinând
componentele individual.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă nu a determinat toxicitate acută la şobolan şi şoarece până la 10000
mg/kg. Studiile efectuate la şobolan şi maimuţă cu administrarea de doze repetate au arătat numai
tulburări ale echilibrului electrolitic.
Nu au fost efectuate studii cu această asociere privind mutagenitatea şi carcinogenitatea, deoarece studiile
efectuate cu fiecare componentă individual nu au arătat niciun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure au arătat că această asociere
este întrucâtva mai toxică decât fiecare dintre componente în parte, dar niciunul dintre studii nu a arătat un
efect teratogen al acestei asocieri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearilfumarat de sodiu
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 comprimate
Flacon din PP cu deshidratant şi capac din PE cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinopeoleous street, 3011 Limassol
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
[Ramipril HCT-Medochemie 2,5 mg/12,5 mg, comprimate]
2262/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
[Ramipril HCT-Medochemie 5 mg/25 mg, comprimate]
2263/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Noiembrie 2007
Reînnoire autorizaţiei – Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2009
