CO-PRENESSA 2mg/0,625 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,67 mg şi
indapamidă 0,625 mg.
Excipienţi(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 33,74 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate alungite, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat numai prin administrarea de perindopril.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru individualizarea dozei eficace, când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru
fiecare dintre componentele active.
Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg, o dată pe zi, preferabil
dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă această doză nu controlează eficace tensiunea arterială, doza
poate fi dublată după o lună de tratament (de exemplu, 2 comprimate Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg sau
un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, dimineaţa).
Pacienți cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă
iniţierea tratamentului cu cele mai mici doze adecvate ale medicamentelor administrate individual
concomitent. Doza maximă recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg pe zi.
La un clearance al creatininei de peste 60 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei (de exemplu, la interval de o lună).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă nu este
recomandată.
Persoane vârstnice
Tratamentul trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale medicamentelor administrate asociat sau, dacă
este disponibil, cu un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg o dată pe zi, administrat de preferinţă
dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă este necesar, după o lună de tratament, doza de perindopril
poate fi crescută cu precauţie până la 4 mg pe zi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril:
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Sarcină (vezi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă:
- Hipersensibilitate la indapamidă sau sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Prenessa:
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
În comparaţie cu dozele minime eficace recomandate pentru fiecare componentă în parte, nu s-a
observat o reducere semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse în timpul utilizării Co-Prenessa în
doze mici (2 mg/0,625 mg), cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8).
Nu se poate exclude o creştere a incidenţei reacţiilor idiosincrazice la expunerea la cele două
medicamente antihipertensive diferite, cu care pacientul nu a fost tratat anterior. Pentru reducerea
acestui risc, pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie.
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenia/agranulocitoza/trombocitopenia/anemia
Apariţia neutropeniei pare să depindă de tipul şi doza de inhibitor al ECA administrat, precum şi de
starea clinică a pacientului. Apare rar în cazurile necomplicate, dar poate afecta pacienţii cu boli
vasculare de colagen (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie) şi cu disfuncţie renală sau
pacienţii trataţi cu imunodepresive. Simptomele dispar la întreruperea tratamentului cu inhibitor al
ECA.
Pentru prevenirea acestor evenimente, este necesară stabilirea treptată a dozelor. Dacă se intenţionează
utilizarea unui inhibitor al ECA la aceste grupe de pacienţi, trebuie evaluate atent riscurile şi
beneficiile.
La pacienţii cu deficit congenital de G6-PD s-a constatat apariţia ocazională a anemiei hemolitice.
Angioedem (edem Quincke)
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui. În aceste cazuri, tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală (la nevoie cu
tratament adecvat), până la dispariţia completă a simptomelor. Edemul feţei şi buzelor nu necesită, de
obicei, tratament, însă pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.
Angioedemul care include edem laringian poate fi letal, din cauza implicării limbii, glotei sau
laringelui, fapt care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii. În astfel de cazuri, se va
administra subcutanat imediat soluţie de adrenalină 0,3-0,5 ml (1:1000) şi se vor lua şi alte măsuri
adecvate. Tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii
cu antecedente de edem Quincke nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor al ECA.
Angioedemul determinat de inhibitori ai ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, decât la
pacienţii din celelalte rase. Antecedentele de angioedem cu altă etiologie sunt asociate potenţial cu un
risc crescut de angioedem indus de inhibitori ai ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care
pot pune viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în
tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare
sau care efectuează LDL-afereză cu sulfat de dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide
4
susţinute, care pot pune viaţa în pericol.De aceea, la pacienţii care efectuează astfel de proceduri,
trebuie evitată administrarea de inhibitor al ECA. Totuşi, dacă inhibarea ECA este necesară în asociere
cu LDL afereza, reacţiile anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al
ECA cu 24 ore înaintea LDL aferezei.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu săruri
de potasiu(vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Sultopridă
De regulă, nu se recomandă asocierea de indapamidă şi sultopridă (vezi pct. 4.5).
Precauţii
Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
Insuficienţa renală
Co-Prenessa este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
Tratamentul trebuie întrerupt dacă monitorizarea funcţiei renale sugerează progresia disfuncţiei renale
la pacienţii hipertensivi fără afecţiuni renale preexistente. După dispariţia disfuncţiei renale,
tratamentul poate fi reluat prin administrarea unei singure componente active.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament;
ulterior, pacienţii trebuie monitorizaţi regulat, la interval de 2 luni. Insuficienţa renală a fost raportată,
mai ales în cazul în care există şi insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală indusă de
patologia renală preexistentă (de exemplu, stenoza arterei renale).
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză
de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Hipotensiunea arterială poate apărea brusc la pacienţii cu dezechilibru electrolitic preexistent şi/sau
scădere a volumului circulant (în special, la pacienţii cu stenoză a arterei renale). În consecinţă, trebuie
depistate semnele şi simptomele sugestive pentru depleţie electrolitică şi scădere a volumului circulant
(determinate, de exemplu, de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale marcate, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Hipokaliemie
Perindoprilul, în cazul în care este componentă a combinaţiei, nu previne hipokaliemia iniţială indusă
de indapamidă (risc crescut, în special în diabet zaharat sau insuficienţă renală). De aceea, similar altor
combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, în timpul tratamentului cu Co-Prenessa trebuie
monitorizată regulat potasemia.
Atenţionări speciale privind excipienţii cu efect propriu ai medicamentului
Lactoză
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
Legate de perindopril
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA poate apărea o tuse uscată, neproductivă, care se remite la
întreruperea tratamentului. Când apare acest semn, printre altele, trebuie luată în considerare şi o
etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, trebuie luată în
considerare continuarea tratamentului.
Risc de hipotensiune arterială bruscă şi/sau insuficienţă renală acută (în caz de insuficienţă cardiacă
preexistentă şi la pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie)
La pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restricţii
dietetice de sare, terapie diuretică anterioară, vărsături profuze sau diaree), în caz de stenoză a arterei
renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială mică, în caz de insuficienţă cardiacă congestivă
preexistentă, precum şi pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei
stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În aceste cazuri, administrarea de
inhibitori ai ECA poate induce o scădere bruscă a tensiunii arteriale, creşterea valorilor creatininemiei,
precum şi insuficienţă renală funcţională – în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2
săptămâni de tratament. Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă)
sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu
doze mici de perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Nu există suficientă experienţă clinică privind eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în
monoterapie sau în combinaţie, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea hipotensiunii arteriale induse de tratament, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de
modificările tensiunii arteriale. Se recomandă o doză iniţială mică, în special la pacienţii cu depleţie
hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză
Cu toate că riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în
caz de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare preexistente. În aceste cazuri, iniţierea
tratamentului se va face cu cea mai mică doză posibilă.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la
pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată,
tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a
potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei
reversibilă (la întreruperea tratamentului).
6
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub
supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă
coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante.
Anemie
Anemia poate apărea la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă.
Reducerea valorilor hemoglobinei este mai pronunţată la pacienţii cu valori iniţiale mari. Acest efect
nu depinde de doză, dar este, fără îndoială, bazat pe mecanismul inhibării ECA.
Această reducere uşoară a valorii hemoglobinei apare în primele 6 luni de tratament cu inhibitor al
ECA şi rămâne neschimbată. Valorile hemoglobinei revin la normal după întreruperea tratamentului.
De regulă, tratamentul poate continua, dar se recomandă monitorizarea regulată a parametrilor
hematologici.
Intervenţii chirurgicale
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei – în special, dacă sunt
administraţi concomitent cu anestezice cu potenţial hipotensiv. Unde este posibil, se recomandă
întreruperea administrării de perindopril şi a altor inhibitori ai ECA, cu 2 zile înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Stenoză aortică/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibirorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie în stenoza aortică şi în cardiomiopatia hipertrofică cu
debit cardiac scăzut (obstrucţie la nivelul căii de ejecţie din ventriculul stâng).
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori).
Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă
icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a
potasemiei. Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, diabet
zaharat necontrolat medicamentos sau pe cei trataţi cu diuretice care economisesc potasiu, care
utilizează suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu precum şi pacienţii trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă utilizarea
concomitentă a acestor medicamente este necesară, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor
potasemiei. Medicamentul nu este recomandat, de obicei, în cazu
l prezenţei unor valori crescute ale
potasemiei.
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor natremiei poate fi asimptomatică. De aceea, este esenţială monitorizarea regulată şi trebuie
efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Scăderea concentraţiilor plasmatice ale potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă
principală a tiazidelor şi a medicamentelor înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie
prevenită apariţia hipokaliemiei (3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane malnutrite,
7
pacienţi cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă –
indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmii.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie
(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În primele 2 săptămâni de tratament, precum şi ulterior, se va monitoriza frecvent potasemia. La
apariţia hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemia
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie
a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia
paratiroidiană.
Glicemia
Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică
<220 µmol/l, la adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă,
greutate şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Cl
cr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
(vârsta exprimată în ani, greutatea corporală, exprimată în kilograme, iar creatininemia exprimată în
µmol/l).
Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind
formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate determina
reacţii fals pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de perindopril şi indapamidă
Administrare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri ireversibile ale
litemiei şi toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA şi litiu,
poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă
de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei şi ajustarea
dozele de litiu (vezi pct. 4.4).
8
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Baclofen
Acest medicament poate creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi
funcţia renală şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (cu administrare sistemică); doze mari de acid acetilsalicilic:
Aceste medicamente pot reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive, la unii pacienţi. La
pacienţii vârstnici şi la cei deshidrataţi, poate apărea insuficienţa renală acută. La aceşti pacienţi, se
recomandă restabilirea echilibrului hidro-electrolitic şi monitorizarea funcţiei renale.
Administrare concomitentă care necesită atenţie
Neuroleptice, antidepresive (triciclice) de tip imipraminic
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente este asociată cu creşterea efectului antihipertensiv şi a
riscului de hipotensiune arterială posturală.
Corticosteroizi, tetracosactid
Reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce retenţie de sodiu şi apă).
Alte antihipertensive
Administrarea asociată cu alte antihipertensive creşte efectele hipotensive ale perindoprilului şi
indapamidei.
Interacţiuni potenţiale legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, administrate în monoterapie sau în
asociere), suplimente de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu
Inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele ce economisesc
potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii
de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial
letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată, datorită hipokaliemiei documentate, diureticele
trebuie utilizate cu precauţie şi este necesară monitorizarea frecventă a potasemiei şi a ECG.
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Antidiabeticele (insulină, antidiabetice orale de tip sulfonamidic)
Inhibitorii ECA (captopril şi enalapril) pot creşte efectele de reducere a glicemiei ale insulinei şi
antidiabeticelor orale (derivate de sulfoniluree) prin ameliorarea toleranţei la glucoză şi reducerea
necesarului de insulină. Totuşi, episoadele hipoglicemice sunt mai puţin frecvente.
Administrare concomitentă care necesită precauţii
Anestezice
Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
9
Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizii (de uz sistemic) sau
procainamida
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA creşte riscul leucopeniei.
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
În caz de tratament anterior cu doze mari de diuretice, iniţierea tratamentului cu perindopril poate
determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Interacţiuni potenţiale legate de indapamidă
Administrare concomitentă nerecomandată
Sultopridă
Creşterea riscului de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia favorizează apariţia
acestor evenimente adverse) (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Medicamente care induc torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu
medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt:
- antiaritmice de clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida);
- antiaritmice de clasă III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul);
- unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina);
- benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte neuroleptice (pimozida);
- alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos,
halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată
intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corectarea valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea
intervalului QT.
Hipokaliemie iatrogenă (amfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi
cu administrare sistemică, tetracosactid, laxative stimulante):
Creştere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este
necesar. La pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
Administrare concomitentă care necesită precauţii
Metformină
Insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un
risc crescut de apariţie a acidoze lactice induse de metformină. Tratamentul cu metformină trebuie
evitat când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la
femei.
Substanţe de contrast iodate
În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de
contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
10
Săruri de calciu
Risc de hipercalcemie, din cauza scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină
Creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa
depleţiei de sodiu/apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al
mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a
creşterii fetale. In cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Co-Prenessa este contraindicat în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Efecte legate de indapamidă
Indapamida este eliminată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice,
care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.
Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele de tip sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi combinaţia acestora
Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală,
nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii
11
arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente
antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi diminuă pierderea potasiului produsă
de indapamidă. În studiile clinice, hipokaliemia (potasemie <3,4 mmol/l) a fost observată la 2% - 4%
dintre pacienţii trataţi cu combinaţia perindopril/indapamidă în doză de 2 mg/0,625 mg, respectiv de 4
mg/1,25 mg.
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se
clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută
- Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Creştere a uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
- creşterea nivelului enzimelor hepatice
- Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea este
mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în caz de hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică;
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor al ECA (mai
frecvent la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări ale sistemului nervos:
Ffrecvente:
- cefalee, astenie, ameţeli, fluctuaţii ale dispoziţiei şi/sau tulburări ale somnului, parestezii.
Foarte rare
- confuzie
Cu frecvenţă necunoscută
- Sincopă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată apariţia tusei
uscate. Aceasta este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Etiologia iatrogenă
trebuie luată în considerare la apariţia acestui simptom.
- Dispnee.
Mai puţin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie cu eozinofile, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente:
- constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, dureri abdominale, disgeuzie.
12
Foarte rare:
- pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută:
- În caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente:
- Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- Reacţii de hipersensibilitate, în principal cutanate, la subiecţi cu predispoziţie la reacţii alergice
şi manifestări astmatice.
- Purpură.
- Posibil, agravare a lupusului eritematos acut preexistent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
- Cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente:
- crampe musculare.
Tulburări cardiace:
Foarte rare:
- Aritmii, incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută
- Torsada vârfurilor.
Tulburări vasculare:Frecvente:
- hipotensiune arterială (posturală sau nedeterminată de postură) (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente:
- Insuficienţă renală.
Foarte rare:
- Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente:
- Impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente:
- Astenie.
Mai puţin frecvente:
- Hipersudoraţie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare:
– Hipercalcemie.
13
Cu frecvenţă necunoscută:
– Scădere a potasemiei cu hipokaliemie severă la unele grupe de risc (vezi pct. 4.4)..
– Hiperkaliemie (de obicei tranzitorie).
– Hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială posturală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului
circulant (hiponatremie şi hipokaliemie).
Tratament
Lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro-
electrolitic. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu
capul mai jos decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau
alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Prenessa este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie
a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei
derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a
ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune farmacologică
Legat de Co-Prenessa
Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Mecanism de acțiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare.
Inhibarea ECA reduce concentraţiile plasmatice de angiotensină II şi astfel creşte activitatea reninei
plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ asupra eliberării reninei) şi diminuă secreţia de
aldosteron. Această acţiune determină reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială
asupra patului vascular din muşchi şi rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie
reflexă, în cazul tratamentului de lungă durată.
Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină şi creşterea activităţii sistemelor
kininice-kalicreinice circulante şi locale (şi astfel activează sistemul prostaglandinic). Este posibil ca
14
acest mecanism să contribuie la acţiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA şi, parţial, la apariţia unor
reacţii adverse (de exemplu, tusea).
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii plasmatice mici
sau normale de renină.
Efecte farmacodinamice
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
- efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor,
rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ale ventriculilor stâng şi drept;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorare a indexului cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod
crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Co-Prenessa
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv
dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.
Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de
o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
Efectele unei doze mici de perindopril şi indapamidă asupra morbidităţii cardiovasculare şi mortalităţii
nu au fost studiate.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ
cu enalapril administrat în monoterapie.
În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)
> 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament
cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi,
timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi
indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament
cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (-
11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru Prelectal şi BiPrelectal.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterialăsistolică şi -
15
2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
tratat cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de
4 - 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de
aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore. La pacienţii care răspund la tratament,
controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia
tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Eficacitate și sigurnață clinică
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Legate de indapamidă
Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
16
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
dozele nu trebuie crescute.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat
hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de to Co-Prenessa
Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale
acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în
plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai
are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
insuficienţă renală. În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul
insuficienţei renale (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu
este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Distribuție
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
17
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a
componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de
şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA POLSKA Sp. z o.o.,
ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polonia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5201/2012/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,67 mg şi
indapamidă 0,625 mg.
Excipienţi(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 33,74 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate alungite, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat numai prin administrarea de perindopril.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru individualizarea dozei eficace, când este posibil, se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru
fiecare dintre componentele active.
Doza recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg, o dată pe zi, preferabil
dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă această doză nu controlează eficace tensiunea arterială, doza
poate fi dublată după o lună de tratament (de exemplu, 2 comprimate Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg sau
un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, dimineaţa).
Pacienți cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă
iniţierea tratamentului cu cele mai mici doze adecvate ale medicamentelor administrate individual
concomitent. Doza maximă recomandată este de un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg pe zi.
La un clearance al creatininei de peste 60 ml/min nu este necesară ajustarea dozelor.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei (de exemplu, la interval de o lună).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate nu au fost stabilite la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă nu este
recomandată.
Persoane vârstnice
Tratamentul trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale medicamentelor administrate asociat sau, dacă
este disponibil, cu un comprimat Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg o dată pe zi, administrat de preferinţă
dimineaţa, înainte de micul dejun. Dacă este necesar, după o lună de tratament, doza de perindopril
poate fi crescută cu precauţie până la 4 mg pe zi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril:
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Sarcină (vezi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă:
- Hipersensibilitate la indapamidă sau sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Prenessa:
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă;
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
În comparaţie cu dozele minime eficace recomandate pentru fiecare componentă în parte, nu s-a
observat o reducere semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse în timpul utilizării Co-Prenessa în
doze mici (2 mg/0,625 mg), cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8).
Nu se poate exclude o creştere a incidenţei reacţiilor idiosincrazice la expunerea la cele două
medicamente antihipertensive diferite, cu care pacientul nu a fost tratat anterior. Pentru reducerea
acestui risc, pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie.
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenia/agranulocitoza/trombocitopenia/anemia
Apariţia neutropeniei pare să depindă de tipul şi doza de inhibitor al ECA administrat, precum şi de
starea clinică a pacientului. Apare rar în cazurile necomplicate, dar poate afecta pacienţii cu boli
vasculare de colagen (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie) şi cu disfuncţie renală sau
pacienţii trataţi cu imunodepresive. Simptomele dispar la întreruperea tratamentului cu inhibitor al
ECA.
Pentru prevenirea acestor evenimente, este necesară stabilirea treptată a dozelor. Dacă se intenţionează
utilizarea unui inhibitor al ECA la aceste grupe de pacienţi, trebuie evaluate atent riscurile şi
beneficiile.
La pacienţii cu deficit congenital de G6-PD s-a constatat apariţia ocazională a anemiei hemolitice.
Angioedem (edem Quincke)
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui. În aceste cazuri, tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală (la nevoie cu
tratament adecvat), până la dispariţia completă a simptomelor. Edemul feţei şi buzelor nu necesită, de
obicei, tratament, însă pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.
Angioedemul care include edem laringian poate fi letal, din cauza implicării limbii, glotei sau
laringelui, fapt care poate duce la apariţia obstrucţiei căilor respiratorii. În astfel de cazuri, se va
administra subcutanat imediat soluţie de adrenalină 0,3-0,5 ml (1:1000) şi se vor lua şi alte măsuri
adecvate. Tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii
cu antecedente de edem Quincke nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor al ECA.
Angioedemul determinat de inhibitori ai ECA este mai frecvent la pacienţii de rasă neagră, decât la
pacienţii din celelalte rase. Antecedentele de angioedem cu altă etiologie sunt asociate potenţial cu un
risc crescut de angioedem indus de inhibitori ai ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează proceduri de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care
pot pune viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în
tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii
anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea
iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA şi care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare
sau care efectuează LDL-afereză cu sulfat de dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide
4
susţinute, care pot pune viaţa în pericol.De aceea, la pacienţii care efectuează astfel de proceduri,
trebuie evitată administrarea de inhibitor al ECA. Totuşi, dacă inhibarea ECA este necesară în asociere
cu LDL afereza, reacţiile anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al
ECA cu 24 ore înaintea LDL aferezei.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu săruri
de potasiu(vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Sultopridă
De regulă, nu se recomandă asocierea de indapamidă şi sultopridă (vezi pct. 4.5).
Precauţii
Legate de Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate
Insuficienţa renală
Co-Prenessa este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
Tratamentul trebuie întrerupt dacă monitorizarea funcţiei renale sugerează progresia disfuncţiei renale
la pacienţii hipertensivi fără afecţiuni renale preexistente. După dispariţia disfuncţiei renale,
tratamentul poate fi reluat prin administrarea unei singure componente active.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament;
ulterior, pacienţii trebuie monitorizaţi regulat, la interval de 2 luni. Insuficienţa renală a fost raportată,
mai ales în cazul în care există şi insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală indusă de
patologia renală preexistentă (de exemplu, stenoza arterei renale).
De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză
de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Hipotensiunea arterială poate apărea brusc la pacienţii cu dezechilibru electrolitic preexistent şi/sau
scădere a volumului circulant (în special, la pacienţii cu stenoză a arterei renale). În consecinţă, trebuie
depistate semnele şi simptomele sugestive pentru depleţie electrolitică şi scădere a volumului circulant
(determinate, de exemplu, de vărsături sau diaree) şi trebuie monitorizată electrolitemia.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale marcate, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii
arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin
administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Hipokaliemie
Perindoprilul, în cazul în care este componentă a combinaţiei, nu previne hipokaliemia iniţială indusă
de indapamidă (risc crescut, în special în diabet zaharat sau insuficienţă renală). De aceea, similar altor
combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, în timpul tratamentului cu Co-Prenessa trebuie
monitorizată regulat potasemia.
Atenţionări speciale privind excipienţii cu efect propriu ai medicamentului
Lactoză
Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg comprimate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
5
Legate de perindopril
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA poate apărea o tuse uscată, neproductivă, care se remite la
întreruperea tratamentului. Când apare acest semn, printre altele, trebuie luată în considerare şi o
etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, trebuie luată în
considerare continuarea tratamentului.
Risc de hipotensiune arterială bruscă şi/sau insuficienţă renală acută (în caz de insuficienţă cardiacă
preexistentă şi la pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie)
La pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restricţii
dietetice de sare, terapie diuretică anterioară, vărsături profuze sau diaree), în caz de stenoză a arterei
renale, la pacienţii cu tensiune arterială iniţială mică, în caz de insuficienţă cardiacă congestivă
preexistentă, precum şi pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei
stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În aceste cazuri, administrarea de
inhibitori ai ECA poate induce o scădere bruscă a tensiunii arteriale, creşterea valorilor creatininemiei,
precum şi insuficienţă renală funcţională – în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2
săptămâni de tratament. Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă)
sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu
doze mici de perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Copii şi adolescenţi
Nu există suficientă experienţă clinică privind eficacitatea şi siguranţa administrării perindoprilului, în
monoterapie sau în combinaţie, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru
evitarea hipotensiunii arteriale induse de tratament, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de
modificările tensiunii arteriale. Se recomandă o doză iniţială mică, în special la pacienţii cu depleţie
hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză
Cu toate că riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în
caz de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare preexistente. În aceste cazuri, iniţierea
tratamentului se va face cu cea mai mică doză posibilă.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totuşi, inhibitori ai ECA pot fi utili la
pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil. În caz de stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată,
tratamentul va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a
potasemiei. O parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei
reversibilă (la întreruperea tratamentului).
6
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent
(asociat cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub
supraveghere medicală atentă şi cu doze mici. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă
coronariană (boală ischemică cardiacă), după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este
necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante.
Anemie
Anemia poate apărea la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă.
Reducerea valorilor hemoglobinei este mai pronunţată la pacienţii cu valori iniţiale mari. Acest efect
nu depinde de doză, dar este, fără îndoială, bazat pe mecanismul inhibării ECA.
Această reducere uşoară a valorii hemoglobinei apare în primele 6 luni de tratament cu inhibitor al
ECA şi rămâne neschimbată. Valorile hemoglobinei revin la normal după întreruperea tratamentului.
De regulă, tratamentul poate continua, dar se recomandă monitorizarea regulată a parametrilor
hematologici.
Intervenţii chirurgicale
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei – în special, dacă sunt
administraţi concomitent cu anestezice cu potenţial hipotensiv. Unde este posibil, se recomandă
întreruperea administrării de perindopril şi a altor inhibitori ai ECA, cu 2 zile înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Stenoză aortică/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibirorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie în stenoza aortică şi în cardiomiopatia hipertrofică cu
debit cardiac scăzut (obstrucţie la nivelul căii de ejecţie din ventriculul stâng).
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată rar cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi deces (uneori).
Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă
icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a
potasemiei. Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, diabet
zaharat necontrolat medicamentos sau pe cei trataţi cu diuretice care economisesc potasiu, care
utilizează suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu precum şi pacienţii trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă utilizarea
concomitentă a acestor medicamente este necesară, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor
potasemiei. Medicamentul nu este recomandat, de obicei, în cazu
l prezenţei unor valori crescute ale
potasemiei.
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor natremiei poate fi asimptomatică. De aceea, este esenţială monitorizarea regulată şi trebuie
efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Scăderea concentraţiilor plasmatice ale potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă
principală a tiazidelor şi a medicamentelor înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie
prevenită apariţia hipokaliemiei (3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane malnutrite,
7
pacienţi cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă –
indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă.
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmii.
Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie
(congenitală sau iatrogenă). Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.
În primele 2 săptămâni de tratament, precum şi ulterior, se va monitoriza frecvent potasemia. La
apariţia hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemia
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie
a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia
paratiroidiană.
Glicemia
Monitorizarea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat este importantă, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, adică
<220 µmol/l, la adult). La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă,
greutate şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează:
Cl
cr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie
(vârsta exprimată în ani, greutatea corporală, exprimată în kilograme, iar creatininemia exprimată în
µmol/l).
Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente, valoarea calculată folosind
formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia, secundară pierderii de lichide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce
la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu
funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o
insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate determina
reacţii fals pozitive la testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de perindopril şi indapamidă
Administrare concomitentă nerecomandată
Litiu
În timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri ireversibile ale
litemiei şi toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA şi litiu,
poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă
de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei şi ajustarea
dozele de litiu (vezi pct. 4.4).
8
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Baclofen
Acest medicament poate creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi
funcţia renală şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (cu administrare sistemică); doze mari de acid acetilsalicilic:
Aceste medicamente pot reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive, la unii pacienţi. La
pacienţii vârstnici şi la cei deshidrataţi, poate apărea insuficienţa renală acută. La aceşti pacienţi, se
recomandă restabilirea echilibrului hidro-electrolitic şi monitorizarea funcţiei renale.
Administrare concomitentă care necesită atenţie
Neuroleptice, antidepresive (triciclice) de tip imipraminic
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente este asociată cu creşterea efectului antihipertensiv şi a
riscului de hipotensiune arterială posturală.
Corticosteroizi, tetracosactid
Reducerea efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce retenţie de sodiu şi apă).
Alte antihipertensive
Administrarea asociată cu alte antihipertensive creşte efectele hipotensive ale perindoprilului şi
indapamidei.
Interacţiuni potenţiale legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, administrate în monoterapie sau în
asociere), suplimente de potasiu şi substituenţi de sare care conţin potasiu
Inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele ce economisesc
potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii
de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale valorilor potasemiei (cu potenţial
letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată, datorită hipokaliemiei documentate, diureticele
trebuie utilizate cu precauţie şi este necesară monitorizarea frecventă a potasemiei şi a ECG.
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Antidiabeticele (insulină, antidiabetice orale de tip sulfonamidic)
Inhibitorii ECA (captopril şi enalapril) pot creşte efectele de reducere a glicemiei ale insulinei şi
antidiabeticelor orale (derivate de sulfoniluree) prin ameliorarea toleranţei la glucoză şi reducerea
necesarului de insulină. Totuşi, episoadele hipoglicemice sunt mai puţin frecvente.
Administrare concomitentă care necesită precauţii
Anestezice
Inhibitorii ECA pot creşte efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
9
Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizii (de uz sistemic) sau
procainamida
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA creşte riscul leucopeniei.
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
În caz de tratament anterior cu doze mari de diuretice, iniţierea tratamentului cu perindopril poate
determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
Interacţiuni potenţiale legate de indapamidă
Administrare concomitentă nerecomandată
Sultopridă
Creşterea riscului de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia favorizează apariţia
acestor evenimente adverse) (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă care necesită precauţii speciale
Medicamente care induc torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu
medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt:
- antiaritmice de clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida);
- antiaritmice de clasă III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul);
- unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina);
- benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte neuroleptice (pimozida);
- alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos,
halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată
intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corectarea valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea
intervalului QT.
Hipokaliemie iatrogenă (amfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi
cu administrare sistemică, tetracosactid, laxative stimulante):
Creştere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este
necesar. La pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi a ECG şi, dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
Administrare concomitentă care necesită precauţii
Metformină
Insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un
risc crescut de apariţie a acidoze lactice induse de metformină. Tratamentul cu metformină trebuie
evitat când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la
femei.
Substanţe de contrast iodate
În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de
contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
10
Săruri de calciu
Risc de hipercalcemie, din cauza scăderii eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină
Creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa
depleţiei de sodiu/apă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al
mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a
creşterii fetale. In cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Co-Prenessa este contraindicat în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Efecte legate de indapamidă
Indapamida este eliminată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice,
care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei.
Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele de tip sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi combinaţia acestora
Niciuna dintre aceste substanţe active nu afectează starea de alertă – nici în administrare individuală,
nici în combinaţie. Totuşi, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii
11
arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament în asociere cu alte medicamente
antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi diminuă pierderea potasiului produsă
de indapamidă. În studiile clinice, hipokaliemia (potasemie <3,4 mmol/l) a fost observată la 2% - 4%
dintre pacienţii trataţi cu combinaţia perindopril/indapamidă în doză de 2 mg/0,625 mg, respectiv de 4
mg/1,25 mg.
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se
clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută
- Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Creştere a uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
- creşterea nivelului enzimelor hepatice
- Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea este
mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în caz de hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică;
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor al ECA (mai
frecvent la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări ale sistemului nervos:
Ffrecvente:
- cefalee, astenie, ameţeli, fluctuaţii ale dispoziţiei şi/sau tulburări ale somnului, parestezii.
Foarte rare
- confuzie
Cu frecvenţă necunoscută
- Sincopă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată apariţia tusei
uscate. Aceasta este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Etiologia iatrogenă
trebuie luată în considerare la apariţia acestui simptom.
- Dispnee.
Mai puţin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie cu eozinofile, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente:
- constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, dureri abdominale, disgeuzie.
12
Foarte rare:
- pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută:
- În caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente:
- Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- Reacţii de hipersensibilitate, în principal cutanate, la subiecţi cu predispoziţie la reacţii alergice
şi manifestări astmatice.
- Purpură.
- Posibil, agravare a lupusului eritematos acut preexistent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
- Cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente:
- crampe musculare.
Tulburări cardiace:
Foarte rare:
- Aritmii, incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută
- Torsada vârfurilor.
Tulburări vasculare:Frecvente:
- hipotensiune arterială (posturală sau nedeterminată de postură) (vezi pct. 4.4).
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente:
- Insuficienţă renală.
Foarte rare:
- Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente:
- Impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente:
- Astenie.
Mai puţin frecvente:
- Hipersudoraţie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare:
– Hipercalcemie.
13
Cu frecvenţă necunoscută:
– Scădere a potasemiei cu hipokaliemie severă la unele grupe de risc (vezi pct. 4.4)..
– Hiperkaliemie (de obicei tranzitorie).
– Hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială posturală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială. În plus, pot apărea
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre
anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului electrolitic şi ale volumului
circulant (hiponatremie şi hipokaliemie).
Tratament
Lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, împreună cu refacerea echilibrului hidro-
electrolitic. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu
capul mai jos decât restul corpului şi trebuie să se administreze o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau
alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Prenessa este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie
a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei
derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a
ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune farmacologică
Legat de Co-Prenessa
Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Mecanism de acțiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II cu proprietăţi vasoconstrictoare.
Inhibarea ECA reduce concentraţiile plasmatice de angiotensină II şi astfel creşte activitatea reninei
plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ asupra eliberării reninei) şi diminuă secreţia de
aldosteron. Această acţiune determină reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială
asupra patului vascular din muşchi şi rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie
reflexă, în cazul tratamentului de lungă durată.
Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină şi creşterea activităţii sistemelor
kininice-kalicreinice circulante şi locale (şi astfel activează sistemul prostaglandinic). Este posibil ca
14
acest mecanism să contribuie la acţiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA şi, parţial, la apariţia unor
reacţii adverse (de exemplu, tusea).
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii plasmatice mici
sau normale de renină.
Efecte farmacodinamice
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
- efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor,
rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o reducere a presiunilor de umplere ale ventriculilor stâng şi drept;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorare a indexului cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia
urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod
crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Co-Prenessa
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, medicamentul exercită un efect antihipertensiv
dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.
Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de
o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice,
administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter
sinergic, comparativ cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
Efectele unei doze mici de perindopril şi indapamidă asupra morbidităţii cardiovasculare şi mortalităţii
nu au fost studiate.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS), comparativ
cu enalapril administrat în monoterapie.
În PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS)
> 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament
cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi,
timp de un an. Doza a fost ajustată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi
indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament
cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi
pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [ÎI 95% (-
11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru Prelectal şi BiPrelectal.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (ÎI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterialăsistolică şi -
15
2,3 mmHg [ÎI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
tratat cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în
ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în interval de
4 - 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de
aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 ore. La pacienţii care răspund la tratament,
controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia
tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfometrice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Eficacitate și sigurnață clinică
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Legate de indapamidă
Indapamida, administrată în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
16
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace,
dozele nu trebuie crescute.
În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat
hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de to Co-Prenessa
Administrarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale
acestora, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindoprilul este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în
plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai
are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
insuficienţă renală. În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul
insuficienţei renale (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în timpul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu
este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Distribuție
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
17
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica nu este modificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a
componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia
produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de
şobolan (comparativ cu perindoprilul administrat în monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
18
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA POLSKA Sp. z o.o.,
ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polonia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5201/2012/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
