HAEMATE P 500 UI
Substanta activa: FACTOR VIII DE COAGULARE SI FACTOR VON WILLEBRANDClasa ATC: B02BD06Forma farmaceutica: PULB.+SOLV. PT. SOL. INJ. SAU PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Pachet de 500 UI contine:1 cutie cu 1 fl.pulb+1 fl. cu 10ml apa pt prep.inj. 1 cutie cu dizpoz. de administrare contine:1dispoz. de transfer cu filtru 20/20+1seringa cu capac. 10 ml+1set pt punctie venoasa+2 tampoane alcool+1pansament nesteril
Producator: CSL BEHRING GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Haemate P 250/500/1000
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine nominal:
250/500/1000 UI factor uman de coagulare VIII (FVIII).
600/1200/2400 UI factor uman von Willebrand (FVW)
După reconstituire cu 5/10 ml Haemate P 250/500 conţine 50 UI/ml FVIII şi 120 UI/ml FVW. După
reconstituire cu 15 ml Haemate P 1000 conţine 66,6 UI/ml FVIII şi 160 UI/ml FVW.
Potenţa FVIII (UI) este determinată prin utilizarea testului cromogenic din Farmacopeea Europeană.
Activitatea specifică a FVIII din Haemate este de aproximativ 2-6 UI FVIII/mg proteine.
Potenţa FVW (UI) este măsurată în conformitate cu activitatea cofactorului ristocetin (FVW:CoR) în
comparaţie cu Standardul internaţional pentru concentratul de factor von Willebrand (OMS). Activitatea
specifică a FVW pentru Haemate este aproximativ 5 – 17 UI FVW:CoR/mg proteine.
Haemate este fabricat din plasmă de la donatori umani.
Excipient cu efect cunoscut:
Sodiu:
250/500 UI – aproximativ 113 mmol/l (2,6 mg/ml)
1000 UI – aproximativ 150 mmol/l (3,5 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere albă şi solvent limpede, incolor pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Boala Von Willebrand (BVW)
Profilaxia şi tratamentul hemoragiilor sau sângerărilor în urma intervenţiilor chirurgicale, când tratamentul
cu desmopresin în monoterapie (DDAVP) este ineficace sau contraindicat.
Hemofilia A (deficit congenital de factor de coagulare VIII)
Profilaxia şi tratamentul sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A.
2
Acest medicament poate fi utilizat în controlul deficitului dobândit de factor VIII şi pentru tratamentul
pacienţilor cu anticorpi anti-factor VIII.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul bolii Von Willebrand (BVW) şi hemofiliei A trebuie supravegheat de către un medic cu
experienţă în tratamentul tulburărilor hemostatice.
Doze
Boala von Willebrand:
În general, 1 UI/kg FVW:CoR ridică concentraţia plasmatică a FVW:CoR cu 0,02 UI/ml (2%).
Se recomandă o creştere a nivelelor de FVW:CoR cu peste 0,6 UI/ml (60%) şi ale FVIII:C cu peste 0,4
UI/ml (40%).
De regulă, pentru realizarea hemostazei, sunt recomandate valori de 40-80 UI/kg pentru factorul von
Willebrand (FvW:CoR) şi de 20-40 UI FVIII:C/kg greutate corporală (GC).
Poate fi necesară o doză iniţială de 80 UI/kg factor von Willebrand, în special la pacienţii diagnosticaţi cu
boală von Willebrand de tip 3, la care menţinerea concentraţiilor adecvate poate solicita doze mai mari decât
la alte tipuri de boală von Willebrand.
Prevenirea hemoragiei în caz de intervenţie chirurgicală sau traumă severă:
Pentru prevenirea sângerării în exces în timpul sau după intervenţiile chirurgicale, tratamentul trebuie
început cu 1 până la 2 ore înainte de procedura chirurgicală.
Se recomandă re-administrarea unei doze corespunzătoare la intervale de 12-24 ore. Dozele şi durata
tratamentului depind de starea clinică a bolnavului, de tipul şi severitatea sângerării şi de valorile
concentraţiilor plasmatice de FVW:CoR şi FVIII:C.
În cazul în care se administrează medicamente care conţin FVIII şi factor von Willebrand, medicul curant ar
trebui să aibă în vedere că tratamentul continuat poate determina o creştere excesivă a FVIII:C. După 24 - 48
ore de tratament, pentru a evita creşterea necontrolată a FVIII:C, trebuie să se ia în considerare reducerea
dozelor şi/sau prelungirea intervalului dintre doze.
Copii
În cazul administrării la copii, dozajul se bazează pe greutatea corporală şi, prin urmare, are la bază, în
general, aceleaşi recomandări ca şi la adulţi. Frecvenţa administrării trebuie să fie, întotdeauna, în funcţie de
eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
Hemofilia A
Pacienţi netrataţi anterior
Siguranţa şi eficacitatea Haemate la pacienţii netrataţi anterior nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului se recomandă determinarea adecvată a nivelurilor de factor VIII, cu scopul de a ghida
stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor. Răspunsul individual la
administrarea de factor VIII poate fi diferit de la un pacient la altul, aceştia putând avea valori diferite ale
timpului de înjumătăţire plasmatică şi niveluri diferite de recuperare. La pacientii subponderali sau
supraponderali poate fi necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. În special în cazul
intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă o monitorizare precisă a terapiei de substituţie prin
intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).
3
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia de inhibitori ai factorului VIII. Vezi şi pct. 4.4.
Dozele recomandate şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului factorului VIII, de
localizarea şi amploarea sângerării şi de starea clinică a pacientului.
Numărul de unităţi administrate de factor VIII este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), care sunt în
conformitate cu actualul standard OMS pentru medicamentele care conţin factorul VIII. Activitatea
plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procentaj (referinţă-plasma umană normală) sau preferabil
în UI (conform Standardului Internaţional pentru factorul VIII în plasmă).
Un UI a activităţii plasmatice a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII dintr-un
mililitru de plasmă umană normală.
Tratament la cerere
Calcularea dozelor necesare de factor VIII are la bază concluziile empirice că 1 UI de factor VIII/kg ridică
activitatea factorului VIII din plasmă cu aproximativ 2% (2 UI/dl) din activitatea normală. Dozajul necesar
este determinat prin utilizarea următoarei formule:
Unităţi necesare = greutate corporală [kg] x creşterea dorită a factorului VIII [% sau UI/dl] x 0.5.
Cantitatea care urmează a fi administrată şi frecvenţa administrării ar trebui întotdeauna să fie în funcţie de
eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea
dată a activităţii plasmei (exprimată în procente faţă de normal sau UI/dl) în perioada respectivă. Următorul
tabel poate fi utilizat, ca ghid, pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice şi operaţiile chirurgicale:
Gradul hemoragiei/
Tipul intervenţiei chirurgicale Valoarea de Factor VIII
dorită (%) Frecvenţa administrării (ore)/
Durata terapiei (zile)
Hemoragie
Hemartroza incipientă,
hemoragie la nivelul
musculaturii
sau sângerări orale 20 – 40 Se repetă la intervale de 12 până la
24 ore, cel puţin 1 zi, până când
episoadele hemoragice indicate de
durere sunt rezolvate sau se obţine
vindecarea.
Hemartorze extinse, sângerări
la nivel muscular sau hematom 30 – 60 Perfuzia se repetă la intervale de
12 - 24 ore pentru 3 - 4 zile sau mai
mult până când durerea şi
dizabilitatea acută este rezolvată.
Hemoragii esenţiale
ameniţătoare de viaţă 60 – 100 Perfuzarea se repetă la intervale de
8 - 24 ore, până când se rezolvă
episodul acut.
Chirurgie
Minoră,
incluzând extracţiile dentare 30 – 60 La intervale de 24 ore, pentru cel
puţin 1 zi, până la cicatrizare
(obţinerea vindecării).
Majoră 80 – 100
(pre - şi postoperator) Perfuzarea se repetă la intervale de
8 - 24 ore până la cicatrizare, apoi
terapia se repetă pentru cel puţin 7
zile pentru a menţine activitatea
factorului VIII de 30% până la
60% (UI/dl).
Profilaxie
4
Pentru profilaxia pe termen lung împotriva sângerării la pacienţii cu hemofilie A severă, dozele uzuale sunt
20 până la 40 UI factor VIII per kg greutate corporală la intervale de 2 până la 3 zile. În unele cazuri, în
special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte între doze şi doze mai mari.
Copii
Nu sunt informaţii disponibile din studiile clinice cu privire la dozajul Haemate la copii.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
Se recomandă reconstituirea medicamentului după cum se descrie la pct. 6.6. Medicamentul reconstituit
trebuie încălzit la temperatura camerei sau a corpului înainte de administrare. Se recomandă injectarea
intravenoasă lentă, cu o viteză confortabilă pentru pacient. Odată ce medicamentul a fost transferat în
seringă acesta trebuie utilizat imediat.
În cazul în care medicamentul trebuie administrat în cantităţi mari, aceasta se poate face prin perfuzie. În
acest scop se recomandă transferarea medicamentului reconstituit într-un dispozitiv de perfuzie aprobat.
Viteza de injectare sau de perfuzare nu trebuie să depăşească 4 ml pe minut. Se recomandă monitorizarea
pacientului pentru orice reacţie imediată. Dacă se produce orice reacţie, care ar putea avea legătură cu
administrarea Haemate, viteza de perfuzare trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită, după cum
necesită starea clinică a pacientului (vezi, de asemnea, pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic. Dacă simptomele de hipersensibilitate apar,
pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat tratamentul şi să contacteze medicul. Pacienţii trebuie informaţi
asupra semnelor incipiente ale reacţiilor de hipersensibilitate care includ: urticarie simplă sau generalizată,
constricţie toracică, dificultăţi de respiraţie, hipotensiune arterială, anafilaxie.
În caz de şoc, trebuie avute în vedere standardele medicale curente pentru tratamentul acestuia.
Haemate conţine până la 70 mg sodiu per 1000 UI. Acest lucru, trebuie luat în considerare în cazul
pacienţilor care necesită dietă controlată privind sarea.
Boala von Willebrand
Există riscul apariţiei evenimentelor trombotice inclusiv embolismul pulmonar, în special la pacienţii cu
factori de risc clinic cunoscut sau de laborator (de exemplu, perioadele de conduită perioperatorie fără
tromboprofilaxie, fără mobilizare precoce, obezitate, supradozaj, cancer). Prin urmare, pacienţii cu risc
trebuie monitorizaţi cu privire la apariţia semnelor incipiente de tromboză. Trebuie instituită profilaxia
împotriva tromboembolismului venos, în acord cu recomandările curente.
Când se utilizează un produs FVW, medicul curant trebuie să aibă în vedere că tratamentul continuat poate
determina o creştere excesivă a FVIII:C. La pacienţii cărora li se administrează produse FVII conţinând
FVW, nivelele plasmatice de FVII:C trebuie monitorizate în vederea evitării nivelelor plasmatice excesive
susţinute de FVIII:C care pot creşte riscul evenimentelor trombotice şi trebuie luată în considerare aplicarea
măsurilor antitrombotice.
Pacienţii cu BVW, în special pacienţii cu tipul 3, pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai FVW.
Dacă nivelele activităţii plasmatice aşteptate ale FVW:CoR nu sunt atinse sau dacă sângerarea nu este
controlată cu o doză adecvată, trebuie realizată o dozare corespunzătoare pentru a determina dacă este
5
prezent un inhibitor al FVW. La pacienţii cu nivele ridicate de inhibitor, terapia poate să nu fie eficientă şi
trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Hemofilia A
Inhibitori
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
managementul persoanelor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt în mod uzual imunoglobuline IgG
direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, care sunt cuantificate în Unităţi Bethesda
(UB) pentru un ml de plasmă utilizând dozarea modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu
expunerea la factorul VIII, acest risc fiind ridicat în primele 20 zile de expunere. Rareori, inhibitorii pot să se
dezvolte în primele 100 zile de expunere.
Au fost observate cazuri de inhibitor recurent (titru scăzut) după schimbarea de la un produs cu factor VIII la
altul la pacienţii trataţi anterior, cu mai mult de 100 zile de expunere, care au avut un antecedent anterior de
dezvoltare de inhibitor. Astfel, este recomandată monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor pentru apariţia
inhibitorului ca urmare a schimbării medicamentului.
În general, toţi pacienţii trataţi cu factor uman de coagulare VIII trebuie monitorizaţi atent cu privire la
dezvoltarea inhibitorilor prin observarea clinică adecvată şi teste de laborator. Dacă nu se ating nivelele de
activitate plasmatică de factor VIII aşteptate sau dacă sângerarea nu este controlată cu o doză adecvată,
trebuie avută în vedere testarea pentru prezenţa inhibitorului de factor VIII. La pacienţii cu nivele crescute de
inhibitor, terapia cu factor VIII poate să nu fie eficientă şi trebuie luate în considerare alte opţiuni
terapeutice. Managementul acestor pacienţi trebuie efectuat de medici cu experienţă în tratarea pacienţilor cu
hemofilie A şi a celor cu inhibitori de factor VIII. Vezi, de asemenea, pct 4.8.
Evenimente cardiovasculare
La pacienții la care există factori de risc cardiovascular, terapia de substituție cu FVIII poate crește riscul
cardiovascular.
Complicatii legate de cateter
Dacă este necesar un dispozitiv de acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul de
complicaţii legate de utilizarea acestuia cum ar fi infecţii locale, bacteriemie și tromboză la locul inserţiei
cateterului.
Siguranţa virală
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor care rezultă din utilizarea medicamentelor preparate din sânge
sau plasmă umană cuprind selecţia donatorilor, examinarea donaţiilor individuale şi a băncilor de plasmă
pentru markeri specifici ai infecţiei şi includerea măsurilor eficiente de fabricare pentru
dezactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, când sunt administrate medicamente derivate din
sânge sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a agenţilor infecţioşi nu poate fi total exclusă. Aceasta
se aplică şi virusurilor necunoscute, celor de abia apărute şi altor agenţi patogeni.
Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei
umane (HIV), virusul hepetiei B (VHB) şi virusul hepatiei C (VHC) şi pentru virusul neîncapsulat al hepatiei
A (VHA).
Măsurile luate pot avea o valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum sunt parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţie fetală) şi pentru persoanele cu imunodeficienţă
sau eritropoeză crescută (de exemplu anemie hemolitică).
Se recomandă luarea în considerare a vaccinării corespunzătoare (hepatita A şi B) a pacienţilor cărora li se
administrează în mod regulat/repetat medicamente FVIII/FVW derivate din plasmă umană.
6
Se recomandă insistent ca, de fiecare dată când se administrează Haemate, să se înregistreze numele
pacientului şi numărul lotului medicamentului, pentru a menţine legătura dintre pacient şi lotul
medicamentului administrat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost studiate interacţiuni ale FVW şi FVIII cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La animale, nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra funcţiei de reproducere cu Haemate P.
Boala von Willebrand
În cazul bolii von Willebrand situaţia este diferită datorită transmiterii autosomal recesive.
Femeile sunt chiar şi mai afectate decât bărbaţii, datorită riscurilor suplimentare de sângerare cum sunt
menstruaţia, sarcina, travaliul, naştere şi complicaţiile ginecologice. Pe baza experienţei de după punerea pe
piaţă, se poate recomanda în tratamentul şi prevenirea sângerărilor acute substituţia FvW. Nu există studii
clinice disponibile privind terapia de substituţie cu FvW la gravide sau la femeile care alăptează.
Hemofilia A
Pe baza faptului că prevalenţa hemofiliei A este rară la femei, nu există experienţă privind utilizarea
factorului VIII pe perioada sarcinii şi alăptării.
Prin urmare, FVW şi FVIII trebuie utilizate în cursul sarcinii şi alăptării numai dacă sunt indicate în mod
clar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Haemate nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse se bazează pe experienţa de după punerea pe piaţă.
Sumarul profilului de siguranţă
În timpul tratamentului cu Haemate la adulţi şi adolescenţi, pot să apară următoarele reacţii adverse:
Reacţii alergice sau de hipersensibilitate, evenimente tromboembolice şi pirexie. Mai mult, pacienţii pot
dezvolta inhibitori la FVIII şi FVW.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul prezentat mai jos este în acord cu clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe.
Frecvenţa a fost evaluata in acord cu urmatoare conventie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000);
necunoscute (frecvenţa nu poate fii evaluată pe baza datelor disponibile).
MedDRA CSO Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice
şi limfatice Hipervolemie
Hemoliză
Inhibarea FVW Inhibarea
FVIII Necunoscută
Necunoscută
Foarte rare
Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră Foarte rare
7
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (reacţii
alergice) Foarte rare
Tulburări vasculare Tromboză
Evenimente tromboembolice Foarte rare
Foarte rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Când sunt necesare administrări de doze foarte mari şi repetări frecvente, când sunt prezenţi inhibitorii sau
când este implicată îngrijirea pre şi post-chirurgicală, toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte
semnele de hipervolemie. În plus, pacienţii cu grupurile sanguine A, B şi AB ar trebui monitorizaţi privind
semnele hemolizei intravasculare şi/sau scăderii valorilor hematocritului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rareori, s-a observat febră.
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitatea sau reacţiile alergice (care pot include edem angioneurotic, arsuri şi înţepături la nivelul
locului de administrare, frisoane, eritem facial tranzitoriu, urticarie simplă sau generalizată, cefalee,
hipotensiune arterială, letargie, greaţă, nelinişte, tahicardie, constricţie toracică, parestezii, vărsături,
wheezing) au fost observate foarte rar, şi în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).
Boala Von Willebrand
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacienţii diagnosticaţi cu boală Von Willebrand, în special la pacienţii diagnosticaţi cu boală Von
Willebrand de tip 3, pot să apară anticorpi neutralizanţi (inhibitori) a FVW. Dacă apar astfel de inhibitori, se
va constata un răspuns clinic inadecvat. Astfel de anticorpi precipită şi pot produce concomitent reacţii
anafilactice. Prin urmare, pacienţii la care se constată o reacţie anafilactică trebuie monitorizaţi pentru
depistarea prezenţei unui inhibitor.
În toate cazurile de acest tip se recomandă să se contacteze un centru specializat de hemofilie.
Tulburări vasculare
Foarte rar, există un risc de producere a evenimentelor trombotice/ evenimentelor tromboembolice (inclusiv
embolism pulmonar).
La pacienţii trataţi cu medicamente care conţin FVW, valorile de activitate plasmatică crescute şi prelungite
de FVIII:C pot spori riscul evenimentelor trombotice (vezi şi pct.4.4).
Hemofilia A
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacienţii cu hemofilie A pot să apară anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII. Dacă apar
astfel de inhibitori, se va constata un răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea
unui centru specializat de hemofilie.
Pentru siguranţă în ceea ce priveşte agenţii transmisibili, vezi pct.4.4.
Copii
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt aşteptate să fie la fel ca la adulţi.
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat simptome de supradozaj în cazul administrării de FVW şi FVIII. Cu toate acestea, riscul de
tromboză nu poate fi exclus în caz de doza mare, în special cu medicamente care conţin FVW şi FVIII, cu
FVIII în concentraţie mare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori de coagulare a sângelui, factorul von Willebrand
şi factorul de coagulare VIII în combinaţie, codul ATC: B02BD06
Factorul Von Willebrand
Haemate se comportă în acelaşi fel ca şi FVW endogen.
În plus faţă de rolul său ca factor VIII de protecţie a proteinelor, factorul von Willebrand mediază adeziunea
trombocitului la locurile leziunii vasculare şi joacă un rol important în agregarea trombocitului.
Administrarea FVW permite corectarea tulburărilor hemostatice prezente la pacienţii diagnosticaţi cu deficit
de FVW (boala Von Willebrand) la două nivele :
- FVW restabileşte adeziunea trombocitului la nivelul subendoteliului vascular în locul unde a avut loc
leziunea vasculară (deoarece se leagă atât de subendoteliu cât şi de membrana trombocitului),
asigurând hemostaza primară, indicată prin scurtarea timpului de sângerare. Acest efect are loc imediat
şi este cunoscut că depinde în mare măsură de conţinutul ridicat de multimeri cu greutate moleculară
mare de FVW.
- FVW produce o corecţie întârziată a deficitului asociat de FVIII. Administrat intravenos, FVW se
leagă de FVIII endogen (care este produs în mod normal de către pacient) şi prin stabilizarea acestui
factor, se evită degradarea rapidă a acestuia.
Datorită acestui fapt, administrarea factorului FVW pur (medicament care conţine FVW cu un
nivel scăzut de FVIII) restabileşte valoarea normală de FVIII:C ca efect secundar, după prima perfuzie,
cu o mică întârziere.
Administrarea unui medicament care conţine FVIII:C şi FVW restabileşte valoarea normală a FVIII:C
imediat după prima perfuzie.
Factor VIII
Haemate se comportă la fel ca FVIII endogen.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă în două molecule (factorul VIII şi factorul von
Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Când este perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă
de factorul von Willebrand prezent în sistemul circulator al pacientului.
Factorul VIII activat acţionează ca un co-factor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X
în factorul X activat. Factorul X activat converteşte protrombina în trombină. Trombina converteşte apoi
fibrinogenul în fibrină şi se poate forma un cheag. Hemofilia A este definită ca o tulburare a coagulării
9
sângelui, cu transmitere ereditară, dependentă de sexul pacientului, datorată valorilor scăzute ale factorului
VIII şi se manifestă prin sângerări profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau organelor interne, fie
spontan sau ca rezultat al traumelor accidentale sau intervenţiilor chirurgicale. Prin terapia de înlocuire,
valoarea activităţii plasmatice a factorului VIII este crescut, permiţând, prin urmare, corectarea temporară a
deficitului factorului şi corectarea tendinţei de sângerare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Factorul Von Willebrand
Farmacocinetica Haemate a fost evaluată la 28 pacienţi cu boală Von Willebrand [tip 1 n=10; tip 2A n=10;
tip 2M n=1, tip 3 n=7] în starea de ne-sângerare. Timpul mediu de înjumătăţire FVW:CoR (model
bicompartimental) a fost de 9,9 ore (interval: de la 2,8 la 51,1 ore). Timpul mediu de înjumătăţire a fost de
1,47 ore (interval: de la 0,28 la 13,86 ore). Recuperarea mediană in vivo pentru activitatea FVW:CoR a fost
de 1,9 (UI/dl)/(UI/kg) [interval: 0,6 la 4,5 (UI/dl)/(UI/kg)]. Valoarea mediană a ASC a fost de 1664 UI/dl*
oră ([interval de la 142 la 3846 UI/dl*oră), valoarea mediană a timpului de remanenţă a fost de 13,7 ore
(interval de la 3,0 la 44,6 ore) şi clearance-ul mediu a fost de 4, 81 ml/kg/h (interval de la 2,08 la 53,0 ml/kg
şi oră).
Concentraţiile plasmatice maxime ale FVW sunt atinse de obicei aproximativ la 50 minute după injectare.
Concentraţia maximă a FVIII este atinsă între 1 şi 1,5 ore după injectare.
Factor VIII
După injectarea intravenoasă, există o creştere rapidă a activităţii plasmatice a factorului VIII (FVIII:C),
urmată de o descreştere rapidă a activităţii şi ulterior un ritm mai lent de scădere a activităţii. Studiile clinice
efectuate la pacienţii diagnosticaţi cu hemofilie A au demonstrate o valoare mediană a timpului de
injumătăţire de 12,6 ore (interval: de la 5,0 la 27,7 ore). S-a obţinut o recuperarea mediană in vivo pentru
activitatea FVIII de 1,73 UI/dl per UI/kg (interval între 0,5-4,13). Într-unul dintre studii a fost raportat că
valoarea mediană a timpului de remanenţă este de 19,0 ore (interval de la 14,8- la 40,0 ore), ASC a fost de
36,1 (% ore)/(UI/kg) (interval între 14,8- la 72,4 (% ore)/(UI/kg), iar clearance-ul mediu 2,8 ml/kg şi ore
(interval între 1,4- la 6,7 ml/kg şi ore).
Copii
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub 12 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Haemate conţine factorul VIII şi factorul von Willebrand ca substanţe active, derivate din plasma umană şi
care acţionează ca nişte constituenţi endogeni ai plasmei. Administrarea unei singure doze de Haemate
diferitelor specii de animale nu a determinat efecte toxice. Studiile preclinice cu administrarea de doze
repetate (toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea) nu pot fi efectuate în mod
rezonabil în modelele animale convenţionale datorită dezvoltării anticorpilor la proteinele umane heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Albumină umană
Acid aminoacetic
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Hidroxid de sodiu sau acid hidroclorhidric (în doze mici pentru ajustarea pH-ului),
Solvent: apă pentru preparate injectabile 5/10/15 ml
10
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, diluanţi sau solvenţi cu excepţia celor
menţionate la punctul 6.1.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată timp de 48 de ore la temperatura camerei
(maxim 25°C). Din punct de vedere microbiologic şi deoarece Haemate nu conţine conservanţi,
medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este administrat imediat, nu se va păstra mai mult
de 8 ore la temperatura camerei.
Odată ce medicamentul a fost transferat în seringă el trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul primar
Flaconul cu substanţă:
250UI: Flacon din sticlă incoloră, sticlă tip I (Farmacopeea Europeană), sigilat cu dop de cauciuc (fără latex),
disc de plastic şi capac de aluminiu.
500UI sau 1000UI: Flacon din sticlă incoloră, sticlă tip II (Farmacopeea Europeană), sigilat cu dop de
cauciuc (fără latex), disc de plastic şi capac de aluminiu.
Flaconul cu solvent (apă pentru preparate injectabile):
Flacon din sticlă cu suprafaţa internă tratată, sticlă tip I (Farmacopeea Europeană), fără culoare, sigilat cu
dop de cauciuc (fără latex), disc de plastic şi capac de aluminiu.
Forme de prezentare
Pachetul de 250UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 5 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
Pachetul de 500UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 10 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
Pachetul de 1000UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 15 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Instrucţiuni generale
Soluţia preparată trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. După filtrare sau extragere (vezi mai
jos), înainte de administrare, soluţia trebuie verificată vizual pentru observarea particulelor mici sau
a modificărilor de culoare. Chiar dacă instrucţiunile de utilizare sunt urmate cu stricteţe, nu e ceva
neobişnuit să rămână cateva flocoane sau particule. Filtrarea cu dispozitivul Mix2Vial înlătură
complet toate aceste particule. Filtrarea nu influenţează dozajul calculat. Nu utilizaţi soluţia dacă este
vizibil tulbure sau dacă conţine flocoane sau particule.
Pulberea trebuie dizolvată şi extrasă din flacon în condiţii de asepsie.
Reconstituire:
Aduceţi solventul la temperatura camerei. Înlăturaţi cu atenţie capacele protectoare ale flaconului cu produs
şi al flaconului cu solvent. Dopurile de cauciuc se curăţă cu o soluţie antiseptică şi se usucă înainte de a
deschide pachetul Mix2Vial.
1
1. Deschideţi ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu scoateţi Mix2Vial din
blister!
2
2. Aşezaţi flaconul cu solvent pe o suprafaţă
netedă, curată şi ţineţi flaconul strâns. Luaţi
Mix2Vial împreună cu blisterul şi împingeţi acul
adaptorului albastru drept în jos, prin dopul
flaconului cu solvent.
3
3. Înlăturaţi cu atenţie blisterul setului Mix2Vial,
ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus.
Asiguraţi-vă că trageţi numai blisterul, nu şi setul
Mix2Vial.
4
4. Aşezaţi flaconul cu pulbere pe o suprafaţă
netedă, curată. Întoarceţi flaconul cu solvent
împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi împingeţi
acul adaptorului transparent drept în jos, prin
dopul flaconului cu substanţă activă. Solventul va
curge automat în flaconul cu substanţă activă.
5
5. Apucaţi cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi deşurubaţi setul cu atenţie, în
două părţi pentru a evita formarea de spumă în
exces când produsul se dizolvă.
Înlăturaţi flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.
12
6
6. Agitaţi cu blândeţe flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataşat,
până când substanţa activă se dizolvă complet. Nu
scuturaţi.
7
7. Trageţi aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, conectaţi seringa la fitingul Luer Lock al
Mix2Vial. Injectaţi aer în flaconul cu medicament.
Extragere şi administrare
8
8. În timp ce ţineţi apăsat pistonul seringii,
întoarceţi sistemul şi extrageţi soluţia în seringă,
trăgând lent pistonul, înapoi.
9
9. Acum soluţia a fost transferată în seringă, ţineţi
ferm corpul seringii (cu pistonul seringii îndreptat
în jos) şi deconectaţi de la seringă adaptorul
transparent Mix2Vial.
Pentru administrarea Haemate este recomandabil folosirea unei seringi de unică folosinţă de plastic în locul
uneia de sticlă, deoarece astfel de soluţii au tendinţă să adere la suprafeţele de sticlă.
Administraţi lent soluţia intravenous (vezi pct.4.2), având grijă să vă asiguraţi că nu pătrunde sânge în
seringa cu care administraţi medicamentul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CSL BEHRING GmbH,
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Germania
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7638/2015/01
7639/2015/01
7640/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Haemate P 250/500/1000
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine nominal:
250/500/1000 UI factor uman de coagulare VIII (FVIII).
600/1200/2400 UI factor uman von Willebrand (FVW)
După reconstituire cu 5/10 ml Haemate P 250/500 conţine 50 UI/ml FVIII şi 120 UI/ml FVW. După
reconstituire cu 15 ml Haemate P 1000 conţine 66,6 UI/ml FVIII şi 160 UI/ml FVW.
Potenţa FVIII (UI) este determinată prin utilizarea testului cromogenic din Farmacopeea Europeană.
Activitatea specifică a FVIII din Haemate este de aproximativ 2-6 UI FVIII/mg proteine.
Potenţa FVW (UI) este măsurată în conformitate cu activitatea cofactorului ristocetin (FVW:CoR) în
comparaţie cu Standardul internaţional pentru concentratul de factor von Willebrand (OMS). Activitatea
specifică a FVW pentru Haemate este aproximativ 5 – 17 UI FVW:CoR/mg proteine.
Haemate este fabricat din plasmă de la donatori umani.
Excipient cu efect cunoscut:
Sodiu:
250/500 UI – aproximativ 113 mmol/l (2,6 mg/ml)
1000 UI – aproximativ 150 mmol/l (3,5 mg/ml)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere albă şi solvent limpede, incolor pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Boala Von Willebrand (BVW)
Profilaxia şi tratamentul hemoragiilor sau sângerărilor în urma intervenţiilor chirurgicale, când tratamentul
cu desmopresin în monoterapie (DDAVP) este ineficace sau contraindicat.
Hemofilia A (deficit congenital de factor de coagulare VIII)
Profilaxia şi tratamentul sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A.
2
Acest medicament poate fi utilizat în controlul deficitului dobândit de factor VIII şi pentru tratamentul
pacienţilor cu anticorpi anti-factor VIII.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul bolii Von Willebrand (BVW) şi hemofiliei A trebuie supravegheat de către un medic cu
experienţă în tratamentul tulburărilor hemostatice.
Doze
Boala von Willebrand:
În general, 1 UI/kg FVW:CoR ridică concentraţia plasmatică a FVW:CoR cu 0,02 UI/ml (2%).
Se recomandă o creştere a nivelelor de FVW:CoR cu peste 0,6 UI/ml (60%) şi ale FVIII:C cu peste 0,4
UI/ml (40%).
De regulă, pentru realizarea hemostazei, sunt recomandate valori de 40-80 UI/kg pentru factorul von
Willebrand (FvW:CoR) şi de 20-40 UI FVIII:C/kg greutate corporală (GC).
Poate fi necesară o doză iniţială de 80 UI/kg factor von Willebrand, în special la pacienţii diagnosticaţi cu
boală von Willebrand de tip 3, la care menţinerea concentraţiilor adecvate poate solicita doze mai mari decât
la alte tipuri de boală von Willebrand.
Prevenirea hemoragiei în caz de intervenţie chirurgicală sau traumă severă:
Pentru prevenirea sângerării în exces în timpul sau după intervenţiile chirurgicale, tratamentul trebuie
început cu 1 până la 2 ore înainte de procedura chirurgicală.
Se recomandă re-administrarea unei doze corespunzătoare la intervale de 12-24 ore. Dozele şi durata
tratamentului depind de starea clinică a bolnavului, de tipul şi severitatea sângerării şi de valorile
concentraţiilor plasmatice de FVW:CoR şi FVIII:C.
În cazul în care se administrează medicamente care conţin FVIII şi factor von Willebrand, medicul curant ar
trebui să aibă în vedere că tratamentul continuat poate determina o creştere excesivă a FVIII:C. După 24 - 48
ore de tratament, pentru a evita creşterea necontrolată a FVIII:C, trebuie să se ia în considerare reducerea
dozelor şi/sau prelungirea intervalului dintre doze.
Copii
În cazul administrării la copii, dozajul se bazează pe greutatea corporală şi, prin urmare, are la bază, în
general, aceleaşi recomandări ca şi la adulţi. Frecvenţa administrării trebuie să fie, întotdeauna, în funcţie de
eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
Hemofilia A
Pacienţi netrataţi anterior
Siguranţa şi eficacitatea Haemate la pacienţii netrataţi anterior nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului se recomandă determinarea adecvată a nivelurilor de factor VIII, cu scopul de a ghida
stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor. Răspunsul individual la
administrarea de factor VIII poate fi diferit de la un pacient la altul, aceştia putând avea valori diferite ale
timpului de înjumătăţire plasmatică şi niveluri diferite de recuperare. La pacientii subponderali sau
supraponderali poate fi necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. În special în cazul
intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă o monitorizare precisă a terapiei de substituţie prin
intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).
3
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia de inhibitori ai factorului VIII. Vezi şi pct. 4.4.
Dozele recomandate şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului factorului VIII, de
localizarea şi amploarea sângerării şi de starea clinică a pacientului.
Numărul de unităţi administrate de factor VIII este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), care sunt în
conformitate cu actualul standard OMS pentru medicamentele care conţin factorul VIII. Activitatea
plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procentaj (referinţă-plasma umană normală) sau preferabil
în UI (conform Standardului Internaţional pentru factorul VIII în plasmă).
Un UI a activităţii plasmatice a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII dintr-un
mililitru de plasmă umană normală.
Tratament la cerere
Calcularea dozelor necesare de factor VIII are la bază concluziile empirice că 1 UI de factor VIII/kg ridică
activitatea factorului VIII din plasmă cu aproximativ 2% (2 UI/dl) din activitatea normală. Dozajul necesar
este determinat prin utilizarea următoarei formule:
Unităţi necesare = greutate corporală [kg] x creşterea dorită a factorului VIII [% sau UI/dl] x 0.5.
Cantitatea care urmează a fi administrată şi frecvenţa administrării ar trebui întotdeauna să fie în funcţie de
eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea
dată a activităţii plasmei (exprimată în procente faţă de normal sau UI/dl) în perioada respectivă. Următorul
tabel poate fi utilizat, ca ghid, pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice şi operaţiile chirurgicale:
Gradul hemoragiei/
Tipul intervenţiei chirurgicale Valoarea de Factor VIII
dorită (%) Frecvenţa administrării (ore)/
Durata terapiei (zile)
Hemoragie
Hemartroza incipientă,
hemoragie la nivelul
musculaturii
sau sângerări orale 20 – 40 Se repetă la intervale de 12 până la
24 ore, cel puţin 1 zi, până când
episoadele hemoragice indicate de
durere sunt rezolvate sau se obţine
vindecarea.
Hemartorze extinse, sângerări
la nivel muscular sau hematom 30 – 60 Perfuzia se repetă la intervale de
12 - 24 ore pentru 3 - 4 zile sau mai
mult până când durerea şi
dizabilitatea acută este rezolvată.
Hemoragii esenţiale
ameniţătoare de viaţă 60 – 100 Perfuzarea se repetă la intervale de
8 - 24 ore, până când se rezolvă
episodul acut.
Chirurgie
Minoră,
incluzând extracţiile dentare 30 – 60 La intervale de 24 ore, pentru cel
puţin 1 zi, până la cicatrizare
(obţinerea vindecării).
Majoră 80 – 100
(pre - şi postoperator) Perfuzarea se repetă la intervale de
8 - 24 ore până la cicatrizare, apoi
terapia se repetă pentru cel puţin 7
zile pentru a menţine activitatea
factorului VIII de 30% până la
60% (UI/dl).
Profilaxie
4
Pentru profilaxia pe termen lung împotriva sângerării la pacienţii cu hemofilie A severă, dozele uzuale sunt
20 până la 40 UI factor VIII per kg greutate corporală la intervale de 2 până la 3 zile. În unele cazuri, în
special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte între doze şi doze mai mari.
Copii
Nu sunt informaţii disponibile din studiile clinice cu privire la dozajul Haemate la copii.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
Se recomandă reconstituirea medicamentului după cum se descrie la pct. 6.6. Medicamentul reconstituit
trebuie încălzit la temperatura camerei sau a corpului înainte de administrare. Se recomandă injectarea
intravenoasă lentă, cu o viteză confortabilă pentru pacient. Odată ce medicamentul a fost transferat în
seringă acesta trebuie utilizat imediat.
În cazul în care medicamentul trebuie administrat în cantităţi mari, aceasta se poate face prin perfuzie. În
acest scop se recomandă transferarea medicamentului reconstituit într-un dispozitiv de perfuzie aprobat.
Viteza de injectare sau de perfuzare nu trebuie să depăşească 4 ml pe minut. Se recomandă monitorizarea
pacientului pentru orice reacţie imediată. Dacă se produce orice reacţie, care ar putea avea legătură cu
administrarea Haemate, viteza de perfuzare trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită, după cum
necesită starea clinică a pacientului (vezi, de asemnea, pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic. Dacă simptomele de hipersensibilitate apar,
pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat tratamentul şi să contacteze medicul. Pacienţii trebuie informaţi
asupra semnelor incipiente ale reacţiilor de hipersensibilitate care includ: urticarie simplă sau generalizată,
constricţie toracică, dificultăţi de respiraţie, hipotensiune arterială, anafilaxie.
În caz de şoc, trebuie avute în vedere standardele medicale curente pentru tratamentul acestuia.
Haemate conţine până la 70 mg sodiu per 1000 UI. Acest lucru, trebuie luat în considerare în cazul
pacienţilor care necesită dietă controlată privind sarea.
Boala von Willebrand
Există riscul apariţiei evenimentelor trombotice inclusiv embolismul pulmonar, în special la pacienţii cu
factori de risc clinic cunoscut sau de laborator (de exemplu, perioadele de conduită perioperatorie fără
tromboprofilaxie, fără mobilizare precoce, obezitate, supradozaj, cancer). Prin urmare, pacienţii cu risc
trebuie monitorizaţi cu privire la apariţia semnelor incipiente de tromboză. Trebuie instituită profilaxia
împotriva tromboembolismului venos, în acord cu recomandările curente.
Când se utilizează un produs FVW, medicul curant trebuie să aibă în vedere că tratamentul continuat poate
determina o creştere excesivă a FVIII:C. La pacienţii cărora li se administrează produse FVII conţinând
FVW, nivelele plasmatice de FVII:C trebuie monitorizate în vederea evitării nivelelor plasmatice excesive
susţinute de FVIII:C care pot creşte riscul evenimentelor trombotice şi trebuie luată în considerare aplicarea
măsurilor antitrombotice.
Pacienţii cu BVW, în special pacienţii cu tipul 3, pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai FVW.
Dacă nivelele activităţii plasmatice aşteptate ale FVW:CoR nu sunt atinse sau dacă sângerarea nu este
controlată cu o doză adecvată, trebuie realizată o dozare corespunzătoare pentru a determina dacă este
5
prezent un inhibitor al FVW. La pacienţii cu nivele ridicate de inhibitor, terapia poate să nu fie eficientă şi
trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Hemofilia A
Inhibitori
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută în
managementul persoanelor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt în mod uzual imunoglobuline IgG
direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, care sunt cuantificate în Unităţi Bethesda
(UB) pentru un ml de plasmă utilizând dozarea modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu
expunerea la factorul VIII, acest risc fiind ridicat în primele 20 zile de expunere. Rareori, inhibitorii pot să se
dezvolte în primele 100 zile de expunere.
Au fost observate cazuri de inhibitor recurent (titru scăzut) după schimbarea de la un produs cu factor VIII la
altul la pacienţii trataţi anterior, cu mai mult de 100 zile de expunere, care au avut un antecedent anterior de
dezvoltare de inhibitor. Astfel, este recomandată monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor pentru apariţia
inhibitorului ca urmare a schimbării medicamentului.
În general, toţi pacienţii trataţi cu factor uman de coagulare VIII trebuie monitorizaţi atent cu privire la
dezvoltarea inhibitorilor prin observarea clinică adecvată şi teste de laborator. Dacă nu se ating nivelele de
activitate plasmatică de factor VIII aşteptate sau dacă sângerarea nu este controlată cu o doză adecvată,
trebuie avută în vedere testarea pentru prezenţa inhibitorului de factor VIII. La pacienţii cu nivele crescute de
inhibitor, terapia cu factor VIII poate să nu fie eficientă şi trebuie luate în considerare alte opţiuni
terapeutice. Managementul acestor pacienţi trebuie efectuat de medici cu experienţă în tratarea pacienţilor cu
hemofilie A şi a celor cu inhibitori de factor VIII. Vezi, de asemenea, pct 4.8.
Evenimente cardiovasculare
La pacienții la care există factori de risc cardiovascular, terapia de substituție cu FVIII poate crește riscul
cardiovascular.
Complicatii legate de cateter
Dacă este necesar un dispozitiv de acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul de
complicaţii legate de utilizarea acestuia cum ar fi infecţii locale, bacteriemie și tromboză la locul inserţiei
cateterului.
Siguranţa virală
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor care rezultă din utilizarea medicamentelor preparate din sânge
sau plasmă umană cuprind selecţia donatorilor, examinarea donaţiilor individuale şi a băncilor de plasmă
pentru markeri specifici ai infecţiei şi includerea măsurilor eficiente de fabricare pentru
dezactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, când sunt administrate medicamente derivate din
sânge sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a agenţilor infecţioşi nu poate fi total exclusă. Aceasta
se aplică şi virusurilor necunoscute, celor de abia apărute şi altor agenţi patogeni.
Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei
umane (HIV), virusul hepetiei B (VHB) şi virusul hepatiei C (VHC) şi pentru virusul neîncapsulat al hepatiei
A (VHA).
Măsurile luate pot avea o valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum sunt parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţie fetală) şi pentru persoanele cu imunodeficienţă
sau eritropoeză crescută (de exemplu anemie hemolitică).
Se recomandă luarea în considerare a vaccinării corespunzătoare (hepatita A şi B) a pacienţilor cărora li se
administrează în mod regulat/repetat medicamente FVIII/FVW derivate din plasmă umană.
6
Se recomandă insistent ca, de fiecare dată când se administrează Haemate, să se înregistreze numele
pacientului şi numărul lotului medicamentului, pentru a menţine legătura dintre pacient şi lotul
medicamentului administrat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost studiate interacţiuni ale FVW şi FVIII cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
La animale, nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra funcţiei de reproducere cu Haemate P.
Boala von Willebrand
În cazul bolii von Willebrand situaţia este diferită datorită transmiterii autosomal recesive.
Femeile sunt chiar şi mai afectate decât bărbaţii, datorită riscurilor suplimentare de sângerare cum sunt
menstruaţia, sarcina, travaliul, naştere şi complicaţiile ginecologice. Pe baza experienţei de după punerea pe
piaţă, se poate recomanda în tratamentul şi prevenirea sângerărilor acute substituţia FvW. Nu există studii
clinice disponibile privind terapia de substituţie cu FvW la gravide sau la femeile care alăptează.
Hemofilia A
Pe baza faptului că prevalenţa hemofiliei A este rară la femei, nu există experienţă privind utilizarea
factorului VIII pe perioada sarcinii şi alăptării.
Prin urmare, FVW şi FVIII trebuie utilizate în cursul sarcinii şi alăptării numai dacă sunt indicate în mod
clar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Haemate nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse se bazează pe experienţa de după punerea pe piaţă.
Sumarul profilului de siguranţă
În timpul tratamentului cu Haemate la adulţi şi adolescenţi, pot să apară următoarele reacţii adverse:
Reacţii alergice sau de hipersensibilitate, evenimente tromboembolice şi pirexie. Mai mult, pacienţii pot
dezvolta inhibitori la FVIII şi FVW.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul prezentat mai jos este în acord cu clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe.
Frecvenţa a fost evaluata in acord cu urmatoare conventie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000);
necunoscute (frecvenţa nu poate fii evaluată pe baza datelor disponibile).
MedDRA CSO Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice
şi limfatice Hipervolemie
Hemoliză
Inhibarea FVW Inhibarea
FVIII Necunoscută
Necunoscută
Foarte rare
Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră Foarte rare
7
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (reacţii
alergice) Foarte rare
Tulburări vasculare Tromboză
Evenimente tromboembolice Foarte rare
Foarte rare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Când sunt necesare administrări de doze foarte mari şi repetări frecvente, când sunt prezenţi inhibitorii sau
când este implicată îngrijirea pre şi post-chirurgicală, toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte
semnele de hipervolemie. În plus, pacienţii cu grupurile sanguine A, B şi AB ar trebui monitorizaţi privind
semnele hemolizei intravasculare şi/sau scăderii valorilor hematocritului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rareori, s-a observat febră.
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitatea sau reacţiile alergice (care pot include edem angioneurotic, arsuri şi înţepături la nivelul
locului de administrare, frisoane, eritem facial tranzitoriu, urticarie simplă sau generalizată, cefalee,
hipotensiune arterială, letargie, greaţă, nelinişte, tahicardie, constricţie toracică, parestezii, vărsături,
wheezing) au fost observate foarte rar, şi în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).
Boala Von Willebrand
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacienţii diagnosticaţi cu boală Von Willebrand, în special la pacienţii diagnosticaţi cu boală Von
Willebrand de tip 3, pot să apară anticorpi neutralizanţi (inhibitori) a FVW. Dacă apar astfel de inhibitori, se
va constata un răspuns clinic inadecvat. Astfel de anticorpi precipită şi pot produce concomitent reacţii
anafilactice. Prin urmare, pacienţii la care se constată o reacţie anafilactică trebuie monitorizaţi pentru
depistarea prezenţei unui inhibitor.
În toate cazurile de acest tip se recomandă să se contacteze un centru specializat de hemofilie.
Tulburări vasculare
Foarte rar, există un risc de producere a evenimentelor trombotice/ evenimentelor tromboembolice (inclusiv
embolism pulmonar).
La pacienţii trataţi cu medicamente care conţin FVW, valorile de activitate plasmatică crescute şi prelungite
de FVIII:C pot spori riscul evenimentelor trombotice (vezi şi pct.4.4).
Hemofilia A
Tulburări hematologice şi limfatice
La pacienţii cu hemofilie A pot să apară anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII. Dacă apar
astfel de inhibitori, se va constata un răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea
unui centru specializat de hemofilie.
Pentru siguranţă în ceea ce priveşte agenţii transmisibili, vezi pct.4.4.
Copii
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt aşteptate să fie la fel ca la adulţi.
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat simptome de supradozaj în cazul administrării de FVW şi FVIII. Cu toate acestea, riscul de
tromboză nu poate fi exclus în caz de doza mare, în special cu medicamente care conţin FVW şi FVIII, cu
FVIII în concentraţie mare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori de coagulare a sângelui, factorul von Willebrand
şi factorul de coagulare VIII în combinaţie, codul ATC: B02BD06
Factorul Von Willebrand
Haemate se comportă în acelaşi fel ca şi FVW endogen.
În plus faţă de rolul său ca factor VIII de protecţie a proteinelor, factorul von Willebrand mediază adeziunea
trombocitului la locurile leziunii vasculare şi joacă un rol important în agregarea trombocitului.
Administrarea FVW permite corectarea tulburărilor hemostatice prezente la pacienţii diagnosticaţi cu deficit
de FVW (boala Von Willebrand) la două nivele :
- FVW restabileşte adeziunea trombocitului la nivelul subendoteliului vascular în locul unde a avut loc
leziunea vasculară (deoarece se leagă atât de subendoteliu cât şi de membrana trombocitului),
asigurând hemostaza primară, indicată prin scurtarea timpului de sângerare. Acest efect are loc imediat
şi este cunoscut că depinde în mare măsură de conţinutul ridicat de multimeri cu greutate moleculară
mare de FVW.
- FVW produce o corecţie întârziată a deficitului asociat de FVIII. Administrat intravenos, FVW se
leagă de FVIII endogen (care este produs în mod normal de către pacient) şi prin stabilizarea acestui
factor, se evită degradarea rapidă a acestuia.
Datorită acestui fapt, administrarea factorului FVW pur (medicament care conţine FVW cu un
nivel scăzut de FVIII) restabileşte valoarea normală de FVIII:C ca efect secundar, după prima perfuzie,
cu o mică întârziere.
Administrarea unui medicament care conţine FVIII:C şi FVW restabileşte valoarea normală a FVIII:C
imediat după prima perfuzie.
Factor VIII
Haemate se comportă la fel ca FVIII endogen.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă în două molecule (factorul VIII şi factorul von
Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Când este perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă
de factorul von Willebrand prezent în sistemul circulator al pacientului.
Factorul VIII activat acţionează ca un co-factor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X
în factorul X activat. Factorul X activat converteşte protrombina în trombină. Trombina converteşte apoi
fibrinogenul în fibrină şi se poate forma un cheag. Hemofilia A este definită ca o tulburare a coagulării
9
sângelui, cu transmitere ereditară, dependentă de sexul pacientului, datorată valorilor scăzute ale factorului
VIII şi se manifestă prin sângerări profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor sau organelor interne, fie
spontan sau ca rezultat al traumelor accidentale sau intervenţiilor chirurgicale. Prin terapia de înlocuire,
valoarea activităţii plasmatice a factorului VIII este crescut, permiţând, prin urmare, corectarea temporară a
deficitului factorului şi corectarea tendinţei de sângerare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Factorul Von Willebrand
Farmacocinetica Haemate a fost evaluată la 28 pacienţi cu boală Von Willebrand [tip 1 n=10; tip 2A n=10;
tip 2M n=1, tip 3 n=7] în starea de ne-sângerare. Timpul mediu de înjumătăţire FVW:CoR (model
bicompartimental) a fost de 9,9 ore (interval: de la 2,8 la 51,1 ore). Timpul mediu de înjumătăţire a fost de
1,47 ore (interval: de la 0,28 la 13,86 ore). Recuperarea mediană in vivo pentru activitatea FVW:CoR a fost
de 1,9 (UI/dl)/(UI/kg) [interval: 0,6 la 4,5 (UI/dl)/(UI/kg)]. Valoarea mediană a ASC a fost de 1664 UI/dl*
oră ([interval de la 142 la 3846 UI/dl*oră), valoarea mediană a timpului de remanenţă a fost de 13,7 ore
(interval de la 3,0 la 44,6 ore) şi clearance-ul mediu a fost de 4, 81 ml/kg/h (interval de la 2,08 la 53,0 ml/kg
şi oră).
Concentraţiile plasmatice maxime ale FVW sunt atinse de obicei aproximativ la 50 minute după injectare.
Concentraţia maximă a FVIII este atinsă între 1 şi 1,5 ore după injectare.
Factor VIII
După injectarea intravenoasă, există o creştere rapidă a activităţii plasmatice a factorului VIII (FVIII:C),
urmată de o descreştere rapidă a activităţii şi ulterior un ritm mai lent de scădere a activităţii. Studiile clinice
efectuate la pacienţii diagnosticaţi cu hemofilie A au demonstrate o valoare mediană a timpului de
injumătăţire de 12,6 ore (interval: de la 5,0 la 27,7 ore). S-a obţinut o recuperarea mediană in vivo pentru
activitatea FVIII de 1,73 UI/dl per UI/kg (interval între 0,5-4,13). Într-unul dintre studii a fost raportat că
valoarea mediană a timpului de remanenţă este de 19,0 ore (interval de la 14,8- la 40,0 ore), ASC a fost de
36,1 (% ore)/(UI/kg) (interval între 14,8- la 72,4 (% ore)/(UI/kg), iar clearance-ul mediu 2,8 ml/kg şi ore
(interval între 1,4- la 6,7 ml/kg şi ore).
Copii
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub 12 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Haemate conţine factorul VIII şi factorul von Willebrand ca substanţe active, derivate din plasma umană şi
care acţionează ca nişte constituenţi endogeni ai plasmei. Administrarea unei singure doze de Haemate
diferitelor specii de animale nu a determinat efecte toxice. Studiile preclinice cu administrarea de doze
repetate (toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea) nu pot fi efectuate în mod
rezonabil în modelele animale convenţionale datorită dezvoltării anticorpilor la proteinele umane heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Albumină umană
Acid aminoacetic
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Hidroxid de sodiu sau acid hidroclorhidric (în doze mici pentru ajustarea pH-ului),
Solvent: apă pentru preparate injectabile 5/10/15 ml
10
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, diluanţi sau solvenţi cu excepţia celor
menţionate la punctul 6.1.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată timp de 48 de ore la temperatura camerei
(maxim 25°C). Din punct de vedere microbiologic şi deoarece Haemate nu conţine conservanţi,
medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este administrat imediat, nu se va păstra mai mult
de 8 ore la temperatura camerei.
Odată ce medicamentul a fost transferat în seringă el trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela. A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul primar
Flaconul cu substanţă:
250UI: Flacon din sticlă incoloră, sticlă tip I (Farmacopeea Europeană), sigilat cu dop de cauciuc (fără latex),
disc de plastic şi capac de aluminiu.
500UI sau 1000UI: Flacon din sticlă incoloră, sticlă tip II (Farmacopeea Europeană), sigilat cu dop de
cauciuc (fără latex), disc de plastic şi capac de aluminiu.
Flaconul cu solvent (apă pentru preparate injectabile):
Flacon din sticlă cu suprafaţa internă tratată, sticlă tip I (Farmacopeea Europeană), fără culoare, sigilat cu
dop de cauciuc (fără latex), disc de plastic şi capac de aluminiu.
Forme de prezentare
Pachetul de 250UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 5 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
Pachetul de 500UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 10 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
Pachetul de 1000UI conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon 15 ml apă pentru preparate injectabile
-1 set de transfer 20/20
-2 tampoane cu alcool
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Instrucţiuni generale
Soluţia preparată trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. După filtrare sau extragere (vezi mai
jos), înainte de administrare, soluţia trebuie verificată vizual pentru observarea particulelor mici sau
a modificărilor de culoare. Chiar dacă instrucţiunile de utilizare sunt urmate cu stricteţe, nu e ceva
neobişnuit să rămână cateva flocoane sau particule. Filtrarea cu dispozitivul Mix2Vial înlătură
complet toate aceste particule. Filtrarea nu influenţează dozajul calculat. Nu utilizaţi soluţia dacă este
vizibil tulbure sau dacă conţine flocoane sau particule.
Pulberea trebuie dizolvată şi extrasă din flacon în condiţii de asepsie.
Reconstituire:
Aduceţi solventul la temperatura camerei. Înlăturaţi cu atenţie capacele protectoare ale flaconului cu produs
şi al flaconului cu solvent. Dopurile de cauciuc se curăţă cu o soluţie antiseptică şi se usucă înainte de a
deschide pachetul Mix2Vial.
1
1. Deschideţi ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu scoateţi Mix2Vial din
blister!
2
2. Aşezaţi flaconul cu solvent pe o suprafaţă
netedă, curată şi ţineţi flaconul strâns. Luaţi
Mix2Vial împreună cu blisterul şi împingeţi acul
adaptorului albastru drept în jos, prin dopul
flaconului cu solvent.
3
3. Înlăturaţi cu atenţie blisterul setului Mix2Vial,
ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus.
Asiguraţi-vă că trageţi numai blisterul, nu şi setul
Mix2Vial.
4
4. Aşezaţi flaconul cu pulbere pe o suprafaţă
netedă, curată. Întoarceţi flaconul cu solvent
împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi împingeţi
acul adaptorului transparent drept în jos, prin
dopul flaconului cu substanţă activă. Solventul va
curge automat în flaconul cu substanţă activă.
5
5. Apucaţi cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi deşurubaţi setul cu atenţie, în
două părţi pentru a evita formarea de spumă în
exces când produsul se dizolvă.
Înlăturaţi flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.
12
6
6. Agitaţi cu blândeţe flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataşat,
până când substanţa activă se dizolvă complet. Nu
scuturaţi.
7
7. Trageţi aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, conectaţi seringa la fitingul Luer Lock al
Mix2Vial. Injectaţi aer în flaconul cu medicament.
Extragere şi administrare
8
8. În timp ce ţineţi apăsat pistonul seringii,
întoarceţi sistemul şi extrageţi soluţia în seringă,
trăgând lent pistonul, înapoi.
9
9. Acum soluţia a fost transferată în seringă, ţineţi
ferm corpul seringii (cu pistonul seringii îndreptat
în jos) şi deconectaţi de la seringă adaptorul
transparent Mix2Vial.
Pentru administrarea Haemate este recomandabil folosirea unei seringi de unică folosinţă de plastic în locul
uneia de sticlă, deoarece astfel de soluţii au tendinţă să adere la suprafeţele de sticlă.
Administraţi lent soluţia intravenous (vezi pct.4.2), având grijă să vă asiguraţi că nu pătrunde sânge în
seringa cu care administraţi medicamentul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CSL BEHRING GmbH,
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Germania
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7638/2015/01
7639/2015/01
7640/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
