HARTIL HCT 5 mg/25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg comprimate
Hartil HCT 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate: lactoză monohidrat 25 mg per comprimat.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate: lactoză monohidrat 50 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate
Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe
ambele feţe şi sunt marcate pe una dintre feţe cu “2,5” şi “12,5” de o parte şi de alta a liniei mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate
Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe
ambele feţeşi sunt marcate pe una dintre feţe cu “5” şi “25” de o parte şi de alta a liniei mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Combinaţia în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este indicată pacienţilor a căror tensiune
arterială nu poate fi controlată adecvat prin administrarea în monoterapie a ramiprilului sau a
hidroclorotiazidei.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
2
Se recomandă ca Hartil HCT să fie administrat în doză zilnică unică, aproximativ în aceeaşi perioadă a
zilei, de preferat dimineaţa.
Adulţi:
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul fiecărui pacient (vezi pct. 4.4) şi de controlul
hipertensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este
recomandată numai după stabilirea gradată a dozelor pentru fiecare componentă în parte.
Tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat cu cele mai mici doze eficace terapeutic. Dacă este necesar,
doza poate fi crescută pentru a obţine valorile optime ale tensiunii arteriale; doza maximă recomandată
este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi trataţi cu diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice este recomandată precauţie deoarece după administrarea primei doze
poate să apară hipotensiune arterială. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau
întreruperea tratamentului cu acesta înainte de iniţierea tratamentului cu Hartil HCT.
Dacă întreruperea tratamentului cu diuretic nu este posibilă, se recomandă inițierea tratamentului cu
cele mai mici doze de ramipril (1,25 mg pe zi) administrat separat de diuretic. Ulterior se recomandă
ca trecerea la combinația în doză fixă să se facă cu o doză zilnică de ramipril 2,5
mg/hidrocolorotiazidă 12,5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Din cauza componentei tiazidice, Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu funcţie renală afectată poate fi necesară reducerea dozelor de Hartil HCT. La pacienţii
cu clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min, trebuie tratați cu cea mai mică doză din
combinația în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă numai după administrarea ramiprilului în
monoterapie. Doza maximă zilnică recomandată este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat
numai sub supraveghere medicală, iar doza maximă zilnică recomandată este de 2,5 mg ramipril şi
12,5 mg hidroclorotiazidă.
Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Dozele iniţiale trebuie să fie mai mici iar stabilirea treptată a dozelor trebuie efectuată mai gradat, din
cauza reacţiilor adverse care pot să apară, mai ales la pacienţii foarte vârstnici şi la cei debilitaţi.
Copii şi adolescenţi
Hartil HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Nu au fost stabilite încă siguranţa şi eficacitatea administrării ramiprilului la copii.
Informaţiile actuale valabile pentru ramipril sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu există
recomandări specifice privind modul de administrare pentru această categorie de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală
Hartil HCT poate fi administrat înainte, în timpul sau după mese, doarece ingerarea alimentelor nu
modifică biodisponibilitatea sa (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Hartil HCT trebuie înghițite cu ajutorul unei cantități de lichid. Nu trebuie mestecate
sau sfărâmate.
3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau alţi inhibitori ai ECA (Enzima de Conversie a
Angiotensinei), hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Angioedem în antecedente (ereditar, idiopatic sau legat de un tratament anterior cu un inhibitor
al ECA sau ARAII).
- Tratament extracorporeal în cadrul căruia sângele vine în contact cu membrane încărcate
negativ (vezi pct. 4.5).
- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
- Insuficienţă renală severă, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, la pacienţii care nu
efectuează şedinţe de hemodializă
- Dezechilibru electrolitic clinic relevant care poate fi agravat de tratamentul cu Hartil HCT (vezi
pct. 4.4)
- Insuficienţă hepatică severă, encefalopatie hepatică.
- Administrarea concomitentă a Hartil HCT cu medicamente care conțin aliskiren este
contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73
m2 )
(vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoniști ai Receptorilor
Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA/ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA/ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc crescut de
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales
la prima administrare a unui inhibitor ECA în monoterapie sau în asociere cu un diuretic sau la prima
creştere a dozei. Este de aşteptat o activare semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
şi, de aceea, este necesară o monitorizare, inclusiv a tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipotensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie relevantă hemodinamic a ejecţiei sau a pătrunderii sângelui în
ventriculul stâng (de exemplu stenoză aortică sau stenoză a valvei mitrale)
- pacienţi cu stenoză de arteră renală unilaterală cu funcţie renală secundară
- pacienţi care pot dezvolta sau prezintă depleţie volemică sau de săruri (inclusiv pacienţi trataţi
cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore care necesită
administrarea de anestezice care determină hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de săruri înainte de
iniţierea tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective trebuie
făcute cu precauţie, din cauza riscului de suprasarcină volemică).
Intervenţii chirurgicale
Dacă este posibil, se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, înainte cu o zi de intervenţia chirurgicală.
4
- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în cazul unei hipotensiuni arteriale acute
Faza iniţială a tratamentului necesită o monitorizare medicală specială.
Hiperaldosteronism primar
Combinaţia ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de primă intenţie în cazul unui
hiperaldosteronism primar. În cazul tratamentului cu ramipril + hidroclorotiazidă la pacienţii cu
hiperaldosteronism primar este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Vârstnici
Vezi pct. 4.2
Pacienţi cu afecţiuni hepatice
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida,
poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi ajustarea dozelor poate fi necesară,
mai ales în primele săptămâni de tratament. Este necesară monitorizarea atentă, mai ales a pacienţilor
cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Există un risc crescut de insuficienţă renală la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau cu afecțiune renovasculară inclusiv
pacienți cu stenoză unilaterală de arteră renală semnificativă hemodinamic.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu afecţiuni renale, tiazidele pot determina creşterea uremiei. Pot apărea efecte cumulative
ale substanţei active la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă evoluţia insuficienţei renale devine
evidentă, prin creşterea concentraţiei plasmatice a azotului non-proteic, este necesară o reconsiderare a
tratamentului, luând în calcul întreruperea tratamentului diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibrul balanţei electrolitice
Similar oricărui tratament cu diuretice este necesar controlul periodic al valorii serice a electroliţilor,
la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-
electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipoclorică). Cu toate că, diureticele tiazidice
determină apariţia hipokaliemiei, administrarea concomitentă de ramipril atenuează hipokaliemia
indusă de tiazide. Posibilitatea apariţiei hipokaliemiei este favorizată mai ales de prezenţa unei ciroze
hepatice, diureza rapidă, aportul oral inadecvat de electroliţi şi tratamentul concomitent cu
corticosterozi sau cu ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului
trebuie făcută din prima săptămână de iniţiere a tratamentului. Dacă apare hipokliemie este necesară
aplicarea imediată a măsurilor de corecţie.
Poate să apară o uşoară hiponatremie. Scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu poate fi la început
asimptomatică, de aceea este absolut necesară determinarea concentraţiei plasmatice de sodiu.
Determinările trebuie făcute mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la cei cu ciroză.
Tiazidele pot determina o creştere a excreţiei urinare de magneziu, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie.
Hiperkaliemie
Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului a fost observată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai
ECA, inclusiv Hartil HCT. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală,
vârstnicii (vârsta > 70 ani), cei cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de
potasiu, trataţi cu diuretice care economisesc potasiul, sau pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate
cu mărirea concentraţiei plasmatice a potasiului sau pacienţi aflaţi în diverse condiţii cum ar fi
deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă tratamentul concomitent este
absolut necesar, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).
5
Hiponatremie
La unii pacienți tratați cu ramipril, a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a
dezvolta hiponatremie, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.
Encefalopatie hepatică
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida,
poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului. Tratamentul
trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei encefalopatiei hepatice.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Acest
lucru poate interfera cu testele funcţionale ale paratiroidei.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând ramiprilul (vezi pct.
4.8). În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Hartil HCT trebuie întrerupt.
Trebuie instituit imediat tratament de urgenţă. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 12-24 ore
şi monitorizat până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de a fi externat. A fost raportat
angioedem intestinal la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT (vezi pct. 4.8).
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare
Probabilitatea şi severitatea reacţiilor anafilactice sau de tip anafilactoid la veninul insectelor sau la
acţiunea altor alergeni sunt crescute în prezenţa inhibitorilor ECA. Înaintea tratamentului de
desensibilizare trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Hartil HCT.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia /agranulocitoza au fost semnalate rar şi, de asemenea, a fost raportată deprimarea
medulară. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie.
Se recomandă monitorizarea frecventă, mai ales în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu
funcţie renală afectată, cu boli de colagen concomitente (de exemplu lupus eritematos sau
sclerodermie) şi cei trataţi cu substanţe care pot influenţa formula sanguină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Miopie acută și glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, ca sulfonamidă, poate determina apariția de reacție idiosincratică, având ca rezultat
miopie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ o scădere acută a acuității
vizuale cu debut brusc sau durere oculară, simptome care apar de regulă după câteva ore sau săptămâni
de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul imediat este de întrerupere a tratamentului cu hidroclorotiazidă cât
mai repede posibil. Tratamentele medicale prompte sau intervenția chirurgicală pot fi luate în
considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă. Factorii de risc care pot conduce la
glaucom acut cu unghi închis pot include o alergie la sulfonamide sau la penicilină în antecedente.
Diferenţe de rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a angioedemului la pacienţii aparţinând
rasei negre decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre decât la celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Sportivi
Hidroclorotiazida poate determina pozitivarea testelor anti-doping.
6
Efecte asupra metabolismului şi a sistemului endocrin
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat este poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau de antidiabetice orale. Un diabet zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Terapia cu tiazide se poate asocia cu mărirea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi
trigliceridelor. La unii pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice poate apare hiperuricemie sau gută.
Tuse
Apariția tusei a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Inducerea tusei de către
inhibitorul ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Altele
Reacțiile de sensibilitate pot să apară la pacienții cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic.
A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hartil HCT conține lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu membrane cu flux mare (de exemplu membrane din poliacrilonitril)
precum şi în timpul aferezei lipoproteinelor cu dextran sulfat, pot determina o creştere a riscului de
reacţii anafilactice severe (vezi pct. 4.3). În cazul în care acest tratament este necesar, trebuie luată în
considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiu şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperkaliemia; de aceea este necesară monitorizarea strictă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
7
Alte medicamente antihipertensive (cum sunt diureticele) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea
arterială (de exemplu , nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, consumul cronic de alcool,
baclofenul, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosinul, terazosinul): este de aşteptat potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (isoproterenolul, dobutamina, dopamina, epinefrina,
norepinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
În plus efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de către hidroclorotiazidă.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
produce schimbări ale formulei sanguine: creştere a probabilităţii reacţiilor hematologice (vezi pct.
4.4).
Diureticele tiazidice pot crește riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate grave asociate
tratamentului cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Săruri de litiu:excreţia litiului poate fi redusă de inhibitorii ECA şi, de aceea, poate creşte toxicitatea
litiului. Concentrațiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate. Administrarea concomitentă a
diureticelor tiazidice cu litiu poate creşte toxicitatea litiului şi poate accentua toxicitatea crescută a
litiului induse deja de către inhibitorii ECA. De aceea, administrarea concomitentă a combinaţiei de
ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată.
Medicamente antidiabetice inclusiv insulina: poate să apară o reacţie de hiperglicemie.
Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. De aceea, se recomandă
monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice a glucozei în faza iniţială a administrării concomitente.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: este de aşteptat reducerea efectului
antihipertensiv al Hartil HCT. De aceea, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS poate
duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la risc de creştere a kaliemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi scăzut de administrarea concomitentă cu
hidroclorotiazida.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantităţi mari de băuturi alcoolice, laxative
(în cazul administră
rii prelungite) şi alte kaliuretice sau substanţe care scad kaliemia: creştere a
riscului de hipokaliemie.
Preparate digitalice, substanţe active care prelungesc intervalul QT şi antiaritmice: poate creşte
toxicitatea care determină aritmie sau efectul antiaritmic scade în prezenţa dezechilibrului electrolitic
(cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia).
Metildopa: este posibilă hemoliza.
Colestiramina sau alte substanţe schimbătoare de ioni administrate oral: absorbţie redusă a
hidroclorotiazidei. De aceea, administrarea diureticelor sulfonamidice trebuie să se facă cu cel puţin o
oră înainte de sau la 4-6 ore după ingestia acestor medicamente.
Relaxante musculare curarizante: este posibilă intensificarea şi prelungirea efectului de relaxare
musculară.
Săruri de calciu şi substanţe care cresc concentraţia plasmatică de calciu: se anticipează creşterea
concentraţiei plasmatice de calciu în cazul administrării concomitente cu hidroclorotiazida; de aceea
este necesară monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice de calciu.
Carbamazepina: risc de hiponatremie, din cauza efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
8
Substanţe de contrast pe bază de iod: în cazul unei deshidratări induse de diuretice, incluzând
hidroclorotiazida, creşte riscul unei disfuncţii renale acute, mai ales în cazul utilizării unor substanțe
de contrast care conțin cantităţi importante de iod.
Penicilina: hidroclorotiazida este excretată la nivelul tubilor distali şi reduce excreţia penicilinei.
Chinina: hidroclorotiazida reduce excreţia chininei.
Heparina: este posibilă o creștere a concentrației plasmatice a potasiului.
Vildagliptina: s-a observat o creștere a incidenței angioedemului la pacienții care au utilizat inhibitori
ai ECA și vildagliptină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA/Antagoniști ai Recpetorilor Angiotensinei II (ARA II) în
trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida, în cazul unei expuneri prelungite în trimestrul al treilea al sarcinii, poate determina
ischemie feto-placentară și risc de întârziere a creșterii. În plus au fost raportate cazuri rare de
hipoglicemie și trombocitopenie la nou-născuții care au fost expuși înainte de naștere.
Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic ca și perfuzia feto-placentară.
Alăptarea
Hartil HCT este contraindicat în timpul alăptării.
Ramiprilul și hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern astfel încât efectele asupra sugarului
sunt aceleași ca și cele în urma administrării unor doze terapeutice de ramirpil și hidroclorotiazidă la
femeile care alăptează. Nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul
alăptării şi este de preferat ca în această perioadă să se util
izeze tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor de către femeile care alăptează
a fost asociată cu scăderea sau chiar suprimarea lactației. Poate să apară hipersensibilitate la
substanțele active derivate din sulfonamide, hipokaliemie și icter nuclear. Datorită potențialului de a
determina reacții adverse grave la sugarii alăptați a ambelor substanțe, trebuie luată o decizie fie de a
întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul ținând cont de importanța tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu, simptomele scăderii tensiunii arteriale cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor, de aceea acest lucru reprezintă un risc în
9
situaţiile când aceste abilităţi sunt importante (de exemplu,conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor).
Acest lucru este mai evident mai ales la începutul tratamentului sau la schimbarea tratamentului cu
alte substanţe. Nu se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor timp de câteva ore
după administrarea primei doze sau după creşterea dozei.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al combinaţiei ramipril+hidroclorotiazidă include reacţii adverse apărute ca
urmare a hipotensiunii arteriale şi/sau depleţiei volemice induse de creşterea diurezei. Ramiprilul
poate determina tuse seacă, în timp ce hidroclorotiazida poate determina afectarea metabolismului
glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte inverse asupra concentraţiei
plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic sau reacţii anafilactice,
afectare a funcţiilor hepatică şi renală, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Clasificarea reacţiilor adverse se realizează utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la
≤1/100), rare (≥1/10000 până la ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000), sau cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scădere a
numărului de
leucocite, scădere
a numărului de
hematii, scădere a
valorii
hemoglobinei,
anemie
hemolitică,
scădere a
numărului de
trombocite Insuficienţă medulară,
neutropenie incluzând
agranulocitoză,
pancitopenie,
eozinofilie,
hemoconcentraţie în
contextul depleţiei
volemice
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice
sau anafilactoide, atât
la ramipril cât şi la
hidroclorotiazidă,
creştere a valorilor
anticorpilor nucleari
Tulburări
endocrine Sindromul secreției
inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Control
neadecvat al
diabetului
zaharat,
scădere a
toleranţei la
glucoză,
creştere a
glicemiei,
creştere a
concentraţiilorAnorexie, scădere
a poftei de
mâncare
Scădere a
concentraţiei
plasmatice de
potasiu indusă de
hidroclorotiazidă Creştere a
concentraţiei
plasmatice de potasiu
indusă de ramipril Scădere a
concentraţiei
plasmatice a sodiului
Glicozurie, alcaloză
metabolică,
hipocloremie,
hipomagneziemie,
hipercalcemie,
deshidratare induse de
hidroclorotiazidă
10
plasmatice ale
acidului uric,
agravare a
gutei, creştere
a
concentraţiilor
plasmatice ale
colesterolului
şi
trigliceridelor
induse de
hidroclorotiazi
dă
Tulburări psihice Stare depresivă,
apatie, anxietate,
nervozitate,
tulburări ale
somnului,
incluzând
somnolență Stare de confuzie,
nelinişte, tulburări de
atenţie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee,
ameţeli, Vertij, parestezie,
tremor, tulburări
de echilibru,
senzaţie de arsură,
disgeuzie, ageuzie Ischemie cerebrală,
incluzând accidentul
vascular cerebral
ischemic şi atacul
ischemic tranzitor,
afectare psihomotorie,
parosmie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere, incluzând
vedere înceţoşată,
conjunctivită Xantopsie, scădere a
secreţiei lacrimare
indusă de
hidroclorotiazidă
Glaucom acut cu
unghi închis indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări de auz
Tulburări
cardiace Ischemie
miocardică,
incluzând angină
pectorală,
tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edeme periferice Infarct miocardic
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă, eritem
facial tranzitoriu Tromboză în contextul
depleţiei volemice
severe, stenoză
vasculară,
hipoperfuzie, sindrom
Raynaud, vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse seacă,
bronşită Sinuzită, dispnee,
congestie nazală Bronhospasm, inclusiv
agravare a astmului
bronşic
Alveolită alergică,
edem pulmonar non-
11
cardiogen indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări gastro-
intestinale Inflamaţie gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
gastrită, greaţă,
constipaţie
Gingivită indusă
de
hidroclorotiazidă Vărsături, stomatită
aftoasă, glosită,
diaree, dureri în partea
superioară a
abdomenului,
xerostomie Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu sfârşit letal din
cauza inhibitorilor
ECA), creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal
Sialoadenită indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări
hepatobiliare Hepatită
colestatică sau
citolitică (foarte
rar cu sfârşit
letal), creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice şi/sau a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei
conjugate
Calculi colecistici
determinaţi de
hidroclorotiazidă Insuficienţă hepatică
acută, icter colestatic,
deteriorare
hepatocelulară
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Angioedem:
foarte rar
obstrucţia căilor
respiratorii
determinată de
angioedem a avut
sfârşit letal;
dermatită
psoriaziformă,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie, mai
ales maculo-
papulară, prurit,
alopecie Necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf,
pemfigus, psoriazis
agravat, dermatită
exfoliativă, reacție de
fotosensibilitate,
onicoliză, exantem sau
enantem pemfigoid
sau lichenoid, urticarie
Lupus eritematos
sistemic indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjuctiv Mialgie Artralgie, spasme
musculare
Oboseală musculară,
rigiditate musculară,
tetanie indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Insuficienţă
renală inclusiv
insuficienţă renală
acută, creştere a Agravare a
proteinuriei pre-
existente
12
volumului urinar,
creştere a uremiei,
creştere a
creatininemiei Nefrită interstiţială
indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Impotenţă
tranzitorie Scădere a libidoului,
ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Oboseală,
astenie Dureri toracice,
febră
Copii și adolescenți
Siguranța administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii și adolescenți, cu vârsta
cuprinsă între 2 și 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura și severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adulți, frecvența următoarelor reacții adverse
este mai mare la copii și adolescenți:
Tahicardia, congestia nazală, rinita și conjunctivita sunt reacții adverse „frecvente” (de ex. ≥ 1/100 și <
1/10) la copii și adolescenți și “mai puțin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 până la < 1/100) la adulți.
Tremorul și urticaria sunt reacții adverse „mai puțin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 până la < 1/100) la
copii și adolescenți și “rare” (de ex. ≥ 1/10,000 până la < 1/1,000) la adulți.
Profilul general de siguranță pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de
siguranță la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibru al balanţei electrolitice, insuficienţă
renală, aritmie cardiacă, afectare a conştienţei incluzând coma, convulsii cerebrale, pareză şi ileus
paraliticus.
La pacienţii predispuşi (de exemplu, hiperplazie de prostată) supradozajul cu hidroclorotiazidă poate
include retenţie urinară acută.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti
alfa
1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul
activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05.
13
Mecanism de acţiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi
enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasma și țesuturi, această enzimă catalizează
conversia angiotensinei I în angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării
bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei duce la vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determină
reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitori ECA a fost mai
scăzut la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre (afro-caraibeană) (în general, populaţie
hipertensivă care prezintă concentraţii plasmatice mici de renină) decât la populaţia aparţinând raselor
care nu sunt de culoare.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul de acţiune prin care se exercită efectul
antihipertensiv al tiazidelor diuretice nu este pe deplin cunoscut. Aceasta inhibă reabsorbţia sodiului şi
clorului la nivelul tubilor distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este asociată cu creşterea
volumului de urină (datorită legării osmotice a apei). Excreţia potasiului şi a magneziului este
crescută, în timp ce excreţia acidului uric este redusă. Mecanismul posibil de acţiune responsabil de
efectul antihipertensiv poate fi: schimbarea balanţei sodiului, reducerea volumului extracelular al apei
şi a volumului plasmatic, modificări ale rezistenţei vasculare renale sau reducerea răspunsului la
noradrenalină şi angiotensină II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Utilizarea ramiprilului determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal nu se semnalează schimbări semnificative ale debitului plasmatic renal şi ale ratei de filtrare
glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a pulsului. La
majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea unei
doze unice orale. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul
antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice. Efectul
antihipertensiv maxim este atins în decurs de 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat
că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound marcată a tensiunii
arteriale.
Hidroclorotiazidă
Efectul diuretic al hidroclorotiazidei începe după aproximativ 2 ore de la administrare, efectul maxim
fiind atins după 4 ore; efectul se menţine timp de 6-12 ore.
Efectul antihipertensiv se instalează după 3-4 zile de la iniţierea tratamentului, menţinându-se până la
1 săptămână de la întreruperea acestuia.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de o creştere redusă a ratei de filtrare glomerulară, a
rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Eficacitate și siguranță clinică
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile
clinice:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
14
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă
În cadrul studiilor clinice, combinaţia a avut efecte de reducere a hipertensiunii arteriale mai puternice
decât fiecare componentă adminsitrată în monoterapie. Administrarea ramiprilului în asociere cu
hidroclorotiazida tinde spre o uşoară reducere a excreţiei de potasiu indusă de administrarea de tiazide,
probabil din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Combinaţia unui inhibitor ECA
cu un diuretic tiazidic produce un efect sinergic şi scade riscul hipokaliemiei provocate de diureticul
administrat în monoterpie.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo care a inclus 244 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 6-16 ani cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială),
pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, în funcţie de greutatea corporală,
pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare celor administrate adulţilor,
respectiv doze de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg. După 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficace din punct de
vedere al criteriului de evaluare final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar la dozele cele mai
mari tensiunea arterială diastolică a fost scăzută. Ambele doze de ramipril, respectiv cele medii şi cele
mari, au indus o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, la copii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost atins în cele 4 săptămâni de creştere a dozei, în cadrul unui studiu dublu orb,
efectuat la 218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75% hipertensiune arterială
esenţială ), iar valorile tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, au prezentat un rebound
modest, nesemnificativ statistic faţă de valorile iniţiale, la toate cele trei concentraţii de doze de
ramipril, respectiv doze mici (0,625 mg-2,5 mg), doze medii (2,5 mg-10 mg) sau doze mari (5 mg-20
mg) stabilite în funcţie de greutatea corporală. Ramiprilul nu a avut un răspuns liniar la populaţia
pediatrică studiată.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Ramipril
Absorbţie
Ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, după administrarea orală; concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din ramiprilul administrat este
absorbit, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea substanţei marcate radioactiv din urină, iar
prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea
metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după administrarea orală de doze de 2,5 mg şi 5 mg
ramipril.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă în
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Biotransformare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţi de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului
scade într-o manieră polifazică. Din cauza legăturii puternice la nivelul ECA şi a disocierii lente,
ramiprilatul are o fază terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea de doze zilnice repetate, timpul de înjumătăţire plasmatică al ramiprilatului a fost
de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Această
diferenţă este dată de capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat. O doză unică de ramipril
determină o concentraţie nedetectabilă de ramipril şi metaboliţilor în laptele matern. Cu toate acestea,
efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul
ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate duc la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu disfuncţie hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întâtziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice şi concentraţia plasmatică de ramipril creşte în cazul acestor
pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea observată la
pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea:
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2-16 ani, având greutatea corporală ≥ 10 kg. După administrarea unor doze de
0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost rapid şi extensiv metabolizat la ramiprilat. Concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilatului a fost atinsă în mai puţin de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a
fost corelat în mare măsura cu logaritmul greutăţii corporale (p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte cu vârsta pentru fiecare grupă de doze. La copii, în cazul
16
administrării dozei de 0,05 mg/kg, se ating aceleaşi nivele de expunere ca şi cele observate la adulţii
trataţi cu ramirpil în doză de 5 mg. Administrarea dozei de 0,2 mg/kg la copii are ca rezultat o
expunere la valori mai mari decât cele observate în cazul administrării dozei maxime zilnice
recomandate la adulţi, de 10 mg.
Hidroclorotiazidă:
Absorbţie
După administrarea orală a hidroclorotiazidei, 70% este absorbită din tractul gastro-intestinal.
Concentraţia plasamtică maximă este atinsă în mai puţin de 1,5-5 ore.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de 40%.
Biotransformare
Hidroclorotiazida este metabolizată hepatic în proporţie foarte mică.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată aproape complet (>95%) sub formă nemodificată pe cale renală; un
procent de 50 – 70% din doza unică orală este eliminat în mai puţin de 24 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 5-6 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Excreţia renală a hidroclorotiazidei este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală iar clearance-ul
hidroclorotiazidei este proporţional cu cel al creatininei. Acest lucru duce la concentraţii plasmatice
mari ale hidroclorotiazidei, care scad mai lent comparativ cu cele ale subiecţilor cu funcţie renală
normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu ciroză hepatică farmacocinetica hidroclorotiazidei nu este modificată semnificativ.
Farmacocinetioca hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea combinaţiei de ramipril cu hidroclorotiazidă nu influenţează biodiponibilitatea acestora.
Combinaţia poate fi considerată bioechivalentă cu componentele individuale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolani şi şoareci, administrarea combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă nu a prezentat o
toxicitate acută, la doze până la 10000 mg/kg. Studiile efectuate cu doze repetate administrate la
şobolani şi maimuţe au pus în evidenţă numai un dezechilibru al balanţei electrolitice.
Nu au fost efectuate studii privind mutagenitatea şi carcinogenitatea cu combinaţia de ramipril şi
hidroclorotiazidă, dar studiile cu componentele individuale nu au pus în evidenţă vreun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au pus în
evidenţă o toxicitatea mai mare a combinaţiei decât cea corespunzătoare fiecărei componente în parte,
dar niciun studiu nu a pus în evidenţă efectele teratogene ale combinaţiei.
S-a observat o deteriorare renală ireversibilă la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o doză
unică de ramipril.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Crospovidonă tip A
17
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al a câte 2 x 14 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4311/2012/01
4312/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hartil HCT 2,5 mg/12,5 mg comprimate
Hartil HCT 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate: lactoză monohidrat 25 mg per comprimat.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate: lactoză monohidrat 50 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Hartil HCT 2,5 mg/12,5mg comprimate
Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe
ambele feţe şi sunt marcate pe una dintre feţe cu “2,5” şi “12,5” de o parte şi de alta a liniei mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Hartil HCT 5 mg/25mg comprimate
Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe
ambele feţeşi sunt marcate pe una dintre feţe cu “5” şi “25” de o parte şi de alta a liniei mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Combinaţia în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este indicată pacienţilor a căror tensiune
arterială nu poate fi controlată adecvat prin administrarea în monoterapie a ramiprilului sau a
hidroclorotiazidei.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
2
Se recomandă ca Hartil HCT să fie administrat în doză zilnică unică, aproximativ în aceeaşi perioadă a
zilei, de preferat dimineaţa.
Adulţi:
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul fiecărui pacient (vezi pct. 4.4) şi de controlul
hipertensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este
recomandată numai după stabilirea gradată a dozelor pentru fiecare componentă în parte.
Tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat cu cele mai mici doze eficace terapeutic. Dacă este necesar,
doza poate fi crescută pentru a obţine valorile optime ale tensiunii arteriale; doza maximă recomandată
este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi trataţi cu diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice este recomandată precauţie deoarece după administrarea primei doze
poate să apară hipotensiune arterială. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau
întreruperea tratamentului cu acesta înainte de iniţierea tratamentului cu Hartil HCT.
Dacă întreruperea tratamentului cu diuretic nu este posibilă, se recomandă inițierea tratamentului cu
cele mai mici doze de ramipril (1,25 mg pe zi) administrat separat de diuretic. Ulterior se recomandă
ca trecerea la combinația în doză fixă să se facă cu o doză zilnică de ramipril 2,5
mg/hidrocolorotiazidă 12,5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Din cauza componentei tiazidice, Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu funcţie renală afectată poate fi necesară reducerea dozelor de Hartil HCT. La pacienţii
cu clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min, trebuie tratați cu cea mai mică doză din
combinația în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă numai după administrarea ramiprilului în
monoterapie. Doza maximă zilnică recomandată este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat
numai sub supraveghere medicală, iar doza maximă zilnică recomandată este de 2,5 mg ramipril şi
12,5 mg hidroclorotiazidă.
Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Dozele iniţiale trebuie să fie mai mici iar stabilirea treptată a dozelor trebuie efectuată mai gradat, din
cauza reacţiilor adverse care pot să apară, mai ales la pacienţii foarte vârstnici şi la cei debilitaţi.
Copii şi adolescenţi
Hartil HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Nu au fost stabilite încă siguranţa şi eficacitatea administrării ramiprilului la copii.
Informaţiile actuale valabile pentru ramipril sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu există
recomandări specifice privind modul de administrare pentru această categorie de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală
Hartil HCT poate fi administrat înainte, în timpul sau după mese, doarece ingerarea alimentelor nu
modifică biodisponibilitatea sa (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Hartil HCT trebuie înghițite cu ajutorul unei cantități de lichid. Nu trebuie mestecate
sau sfărâmate.
3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau alţi inhibitori ai ECA (Enzima de Conversie a
Angiotensinei), hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Angioedem în antecedente (ereditar, idiopatic sau legat de un tratament anterior cu un inhibitor
al ECA sau ARAII).
- Tratament extracorporeal în cadrul căruia sângele vine în contact cu membrane încărcate
negativ (vezi pct. 4.5).
- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
- Insuficienţă renală severă, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, la pacienţii care nu
efectuează şedinţe de hemodializă
- Dezechilibru electrolitic clinic relevant care poate fi agravat de tratamentul cu Hartil HCT (vezi
pct. 4.4)
- Insuficienţă hepatică severă, encefalopatie hepatică.
- Administrarea concomitentă a Hartil HCT cu medicamente care conțin aliskiren este
contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73
m2 )
(vezi pct. 4.4 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoniști ai Receptorilor
Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA/ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA/ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc crescut de
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales
la prima administrare a unui inhibitor ECA în monoterapie sau în asociere cu un diuretic sau la prima
creştere a dozei. Este de aşteptat o activare semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
şi, de aceea, este necesară o monitorizare, inclusiv a tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipotensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie relevantă hemodinamic a ejecţiei sau a pătrunderii sângelui în
ventriculul stâng (de exemplu stenoză aortică sau stenoză a valvei mitrale)
- pacienţi cu stenoză de arteră renală unilaterală cu funcţie renală secundară
- pacienţi care pot dezvolta sau prezintă depleţie volemică sau de săruri (inclusiv pacienţi trataţi
cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore care necesită
administrarea de anestezice care determină hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de săruri înainte de
iniţierea tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective trebuie
făcute cu precauţie, din cauza riscului de suprasarcină volemică).
Intervenţii chirurgicale
Dacă este posibil, se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, înainte cu o zi de intervenţia chirurgicală.
4
- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în cazul unei hipotensiuni arteriale acute
Faza iniţială a tratamentului necesită o monitorizare medicală specială.
Hiperaldosteronism primar
Combinaţia ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de primă intenţie în cazul unui
hiperaldosteronism primar. În cazul tratamentului cu ramipril + hidroclorotiazidă la pacienţii cu
hiperaldosteronism primar este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Vârstnici
Vezi pct. 4.2
Pacienţi cu afecţiuni hepatice
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida,
poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi ajustarea dozelor poate fi necesară,
mai ales în primele săptămâni de tratament. Este necesară monitorizarea atentă, mai ales a pacienţilor
cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Există un risc crescut de insuficienţă renală la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau cu afecțiune renovasculară inclusiv
pacienți cu stenoză unilaterală de arteră renală semnificativă hemodinamic.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu afecţiuni renale, tiazidele pot determina creşterea uremiei. Pot apărea efecte cumulative
ale substanţei active la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă evoluţia insuficienţei renale devine
evidentă, prin creşterea concentraţiei plasmatice a azotului non-proteic, este necesară o reconsiderare a
tratamentului, luând în calcul întreruperea tratamentului diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibrul balanţei electrolitice
Similar oricărui tratament cu diuretice este necesar controlul periodic al valorii serice a electroliţilor,
la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-
electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipoclorică). Cu toate că, diureticele tiazidice
determină apariţia hipokaliemiei, administrarea concomitentă de ramipril atenuează hipokaliemia
indusă de tiazide. Posibilitatea apariţiei hipokaliemiei este favorizată mai ales de prezenţa unei ciroze
hepatice, diureza rapidă, aportul oral inadecvat de electroliţi şi tratamentul concomitent cu
corticosterozi sau cu ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului
trebuie făcută din prima săptămână de iniţiere a tratamentului. Dacă apare hipokliemie este necesară
aplicarea imediată a măsurilor de corecţie.
Poate să apară o uşoară hiponatremie. Scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu poate fi la început
asimptomatică, de aceea este absolut necesară determinarea concentraţiei plasmatice de sodiu.
Determinările trebuie făcute mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la cei cu ciroză.
Tiazidele pot determina o creştere a excreţiei urinare de magneziu, ceea ce poate duce la
hipomagneziemie.
Hiperkaliemie
Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului a fost observată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai
ECA, inclusiv Hartil HCT. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală,
vârstnicii (vârsta > 70 ani), cei cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de
potasiu, trataţi cu diuretice care economisesc potasiul, sau pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate
cu mărirea concentraţiei plasmatice a potasiului sau pacienţi aflaţi în diverse condiţii cum ar fi
deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă tratamentul concomitent este
absolut necesar, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a potasiului (vezi pct. 4.5).
5
Hiponatremie
La unii pacienți tratați cu ramipril, a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a
dezvolta hiponatremie, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.
Encefalopatie hepatică
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida,
poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului. Tratamentul
trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei encefalopatiei hepatice.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Acest
lucru poate interfera cu testele funcţionale ale paratiroidei.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând ramiprilul (vezi pct.
4.8). În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Hartil HCT trebuie întrerupt.
Trebuie instituit imediat tratament de urgenţă. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 12-24 ore
şi monitorizat până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de a fi externat. A fost raportat
angioedem intestinal la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT (vezi pct. 4.8).
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare
Probabilitatea şi severitatea reacţiilor anafilactice sau de tip anafilactoid la veninul insectelor sau la
acţiunea altor alergeni sunt crescute în prezenţa inhibitorilor ECA. Înaintea tratamentului de
desensibilizare trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Hartil HCT.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia /agranulocitoza au fost semnalate rar şi, de asemenea, a fost raportată deprimarea
medulară. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie.
Se recomandă monitorizarea frecventă, mai ales în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu
funcţie renală afectată, cu boli de colagen concomitente (de exemplu lupus eritematos sau
sclerodermie) şi cei trataţi cu substanţe care pot influenţa formula sanguină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Miopie acută și glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, ca sulfonamidă, poate determina apariția de reacție idiosincratică, având ca rezultat
miopie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ o scădere acută a acuității
vizuale cu debut brusc sau durere oculară, simptome care apar de regulă după câteva ore sau săptămâni
de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul imediat este de întrerupere a tratamentului cu hidroclorotiazidă cât
mai repede posibil. Tratamentele medicale prompte sau intervenția chirurgicală pot fi luate în
considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă. Factorii de risc care pot conduce la
glaucom acut cu unghi închis pot include o alergie la sulfonamide sau la penicilină în antecedente.
Diferenţe de rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a angioedemului la pacienţii aparţinând
rasei negre decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre decât la celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Sportivi
Hidroclorotiazida poate determina pozitivarea testelor anti-doping.
6
Efecte asupra metabolismului şi a sistemului endocrin
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat este poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau de antidiabetice orale. Un diabet zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Terapia cu tiazide se poate asocia cu mărirea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi
trigliceridelor. La unii pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice poate apare hiperuricemie sau gută.
Tuse
Apariția tusei a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Inducerea tusei de către
inhibitorul ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Altele
Reacțiile de sensibilitate pot să apară la pacienții cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic.
A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hartil HCT conține lactoză monohidrat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu membrane cu flux mare (de exemplu membrane din poliacrilonitril)
precum şi în timpul aferezei lipoproteinelor cu dextran sulfat, pot determina o creştere a riscului de
reacţii anafilactice severe (vezi pct. 4.3). În cazul în care acest tratament este necesar, trebuie luată în
considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiu şi alte substanţe active care cresc
concentraţia plasmatică a potasiului (incluzând antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim,
tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperkaliemia; de aceea este necesară monitorizarea strictă a
concentraţiei plasmatice de potasiu.
7
Alte medicamente antihipertensive (cum sunt diureticele) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea
arterială (de exemplu , nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, consumul cronic de alcool,
baclofenul, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosinul, terazosinul): este de aşteptat potenţarea
riscului de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (isoproterenolul, dobutamina, dopamina, epinefrina,
norepinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale.
În plus efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de către hidroclorotiazidă.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
produce schimbări ale formulei sanguine: creştere a probabilităţii reacţiilor hematologice (vezi pct.
4.4).
Diureticele tiazidice pot crește riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate grave asociate
tratamentului cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Săruri de litiu:excreţia litiului poate fi redusă de inhibitorii ECA şi, de aceea, poate creşte toxicitatea
litiului. Concentrațiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate. Administrarea concomitentă a
diureticelor tiazidice cu litiu poate creşte toxicitatea litiului şi poate accentua toxicitatea crescută a
litiului induse deja de către inhibitorii ECA. De aceea, administrarea concomitentă a combinaţiei de
ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată.
Medicamente antidiabetice inclusiv insulina: poate să apară o reacţie de hiperglicemie.
Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. De aceea, se recomandă
monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice a glucozei în faza iniţială a administrării concomitente.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: este de aşteptat reducerea efectului
antihipertensiv al Hartil HCT. De aceea, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS poate
duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la risc de creştere a kaliemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi scăzut de administrarea concomitentă cu
hidroclorotiazida.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantităţi mari de băuturi alcoolice, laxative
(în cazul administră
rii prelungite) şi alte kaliuretice sau substanţe care scad kaliemia: creştere a
riscului de hipokaliemie.
Preparate digitalice, substanţe active care prelungesc intervalul QT şi antiaritmice: poate creşte
toxicitatea care determină aritmie sau efectul antiaritmic scade în prezenţa dezechilibrului electrolitic
(cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia).
Metildopa: este posibilă hemoliza.
Colestiramina sau alte substanţe schimbătoare de ioni administrate oral: absorbţie redusă a
hidroclorotiazidei. De aceea, administrarea diureticelor sulfonamidice trebuie să se facă cu cel puţin o
oră înainte de sau la 4-6 ore după ingestia acestor medicamente.
Relaxante musculare curarizante: este posibilă intensificarea şi prelungirea efectului de relaxare
musculară.
Săruri de calciu şi substanţe care cresc concentraţia plasmatică de calciu: se anticipează creşterea
concentraţiei plasmatice de calciu în cazul administrării concomitente cu hidroclorotiazida; de aceea
este necesară monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice de calciu.
Carbamazepina: risc de hiponatremie, din cauza efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
8
Substanţe de contrast pe bază de iod: în cazul unei deshidratări induse de diuretice, incluzând
hidroclorotiazida, creşte riscul unei disfuncţii renale acute, mai ales în cazul utilizării unor substanțe
de contrast care conțin cantităţi importante de iod.
Penicilina: hidroclorotiazida este excretată la nivelul tubilor distali şi reduce excreţia penicilinei.
Chinina: hidroclorotiazida reduce excreţia chininei.
Heparina: este posibilă o creștere a concentrației plasmatice a potasiului.
Vildagliptina: s-a observat o creștere a incidenței angioedemului la pacienții care au utilizat inhibitori
ai ECA și vildagliptină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA/Antagoniști ai Recpetorilor Angiotensinei II (ARA II) în
trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida, în cazul unei expuneri prelungite în trimestrul al treilea al sarcinii, poate determina
ischemie feto-placentară și risc de întârziere a creșterii. În plus au fost raportate cazuri rare de
hipoglicemie și trombocitopenie la nou-născuții care au fost expuși înainte de naștere.
Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic ca și perfuzia feto-placentară.
Alăptarea
Hartil HCT este contraindicat în timpul alăptării.
Ramiprilul și hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern astfel încât efectele asupra sugarului
sunt aceleași ca și cele în urma administrării unor doze terapeutice de ramirpil și hidroclorotiazidă la
femeile care alăptează. Nu sunt disponibile date suficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul
alăptării şi este de preferat ca în această perioadă să se util
izeze tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor de către femeile care alăptează
a fost asociată cu scăderea sau chiar suprimarea lactației. Poate să apară hipersensibilitate la
substanțele active derivate din sulfonamide, hipokaliemie și icter nuclear. Datorită potențialului de a
determina reacții adverse grave la sugarii alăptați a ambelor substanțe, trebuie luată o decizie fie de a
întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul ținând cont de importanța tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu, simptomele scăderii tensiunii arteriale cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor, de aceea acest lucru reprezintă un risc în
9
situaţiile când aceste abilităţi sunt importante (de exemplu,conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor).
Acest lucru este mai evident mai ales la începutul tratamentului sau la schimbarea tratamentului cu
alte substanţe. Nu se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor timp de câteva ore
după administrarea primei doze sau după creşterea dozei.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al combinaţiei ramipril+hidroclorotiazidă include reacţii adverse apărute ca
urmare a hipotensiunii arteriale şi/sau depleţiei volemice induse de creşterea diurezei. Ramiprilul
poate determina tuse seacă, în timp ce hidroclorotiazida poate determina afectarea metabolismului
glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte inverse asupra concentraţiei
plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic sau reacţii anafilactice,
afectare a funcţiilor hepatică şi renală, pancreatită, reacţii cutanate severe şi
neutropenie/agranulocitoză.
Clasificarea reacţiilor adverse se realizează utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la
≤1/100), rare (≥1/10000 până la ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000), sau cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin
frecvente Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scădere a
numărului de
leucocite, scădere
a numărului de
hematii, scădere a
valorii
hemoglobinei,
anemie
hemolitică,
scădere a
numărului de
trombocite Insuficienţă medulară,
neutropenie incluzând
agranulocitoză,
pancitopenie,
eozinofilie,
hemoconcentraţie în
contextul depleţiei
volemice
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice
sau anafilactoide, atât
la ramipril cât şi la
hidroclorotiazidă,
creştere a valorilor
anticorpilor nucleari
Tulburări
endocrine Sindromul secreției
inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Control
neadecvat al
diabetului
zaharat,
scădere a
toleranţei la
glucoză,
creştere a
glicemiei,
creştere a
concentraţiilorAnorexie, scădere
a poftei de
mâncare
Scădere a
concentraţiei
plasmatice de
potasiu indusă de
hidroclorotiazidă Creştere a
concentraţiei
plasmatice de potasiu
indusă de ramipril Scădere a
concentraţiei
plasmatice a sodiului
Glicozurie, alcaloză
metabolică,
hipocloremie,
hipomagneziemie,
hipercalcemie,
deshidratare induse de
hidroclorotiazidă
10
plasmatice ale
acidului uric,
agravare a
gutei, creştere
a
concentraţiilor
plasmatice ale
colesterolului
şi
trigliceridelor
induse de
hidroclorotiazi
dă
Tulburări psihice Stare depresivă,
apatie, anxietate,
nervozitate,
tulburări ale
somnului,
incluzând
somnolență Stare de confuzie,
nelinişte, tulburări de
atenţie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee,
ameţeli, Vertij, parestezie,
tremor, tulburări
de echilibru,
senzaţie de arsură,
disgeuzie, ageuzie Ischemie cerebrală,
incluzând accidentul
vascular cerebral
ischemic şi atacul
ischemic tranzitor,
afectare psihomotorie,
parosmie
Tulburări oculare Tulburări de
vedere, incluzând
vedere înceţoşată,
conjunctivită Xantopsie, scădere a
secreţiei lacrimare
indusă de
hidroclorotiazidă
Glaucom acut cu
unghi închis indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări de auz
Tulburări
cardiace Ischemie
miocardică,
incluzând angină
pectorală,
tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edeme periferice Infarct miocardic
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
sincopă, eritem
facial tranzitoriu Tromboză în contextul
depleţiei volemice
severe, stenoză
vasculară,
hipoperfuzie, sindrom
Raynaud, vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse seacă,
bronşită Sinuzită, dispnee,
congestie nazală Bronhospasm, inclusiv
agravare a astmului
bronşic
Alveolită alergică,
edem pulmonar non-
11
cardiogen indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări gastro-
intestinale Inflamaţie gastro-
intestinală,
tulburări
digestive,
disconfort
abdominal,
dispepsie,
gastrită, greaţă,
constipaţie
Gingivită indusă
de
hidroclorotiazidă Vărsături, stomatită
aftoasă, glosită,
diaree, dureri în partea
superioară a
abdomenului,
xerostomie Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare cu sfârşit letal din
cauza inhibitorilor
ECA), creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal
Sialoadenită indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări
hepatobiliare Hepatită
colestatică sau
citolitică (foarte
rar cu sfârşit
letal), creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice şi/sau a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei
conjugate
Calculi colecistici
determinaţi de
hidroclorotiazidă Insuficienţă hepatică
acută, icter colestatic,
deteriorare
hepatocelulară
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Angioedem:
foarte rar
obstrucţia căilor
respiratorii
determinată de
angioedem a avut
sfârşit letal;
dermatită
psoriaziformă,
hiperhidroză,
erupţie cutanată
tranzitorie, mai
ales maculo-
papulară, prurit,
alopecie Necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf,
pemfigus, psoriazis
agravat, dermatită
exfoliativă, reacție de
fotosensibilitate,
onicoliză, exantem sau
enantem pemfigoid
sau lichenoid, urticarie
Lupus eritematos
sistemic indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjuctiv Mialgie Artralgie, spasme
musculare
Oboseală musculară,
rigiditate musculară,
tetanie indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Insuficienţă
renală inclusiv
insuficienţă renală
acută, creştere a Agravare a
proteinuriei pre-
existente
12
volumului urinar,
creştere a uremiei,
creştere a
creatininemiei Nefrită interstiţială
indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Impotenţă
tranzitorie Scădere a libidoului,
ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Oboseală,
astenie Dureri toracice,
febră
Copii și adolescenți
Siguranța administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii și adolescenți, cu vârsta
cuprinsă între 2 și 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura și severitatea
evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adulți, frecvența următoarelor reacții adverse
este mai mare la copii și adolescenți:
Tahicardia, congestia nazală, rinita și conjunctivita sunt reacții adverse „frecvente” (de ex. ≥ 1/100 și <
1/10) la copii și adolescenți și “mai puțin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 până la < 1/100) la adulți.
Tremorul și urticaria sunt reacții adverse „mai puțin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 până la < 1/100) la
copii și adolescenți și “rare” (de ex. ≥ 1/10,000 până la < 1/1,000) la adulți.
Profilul general de siguranță pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de
siguranță la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibru al balanţei electrolitice, insuficienţă
renală, aritmie cardiacă, afectare a conştienţei incluzând coma, convulsii cerebrale, pareză şi ileus
paraliticus.
La pacienţii predispuşi (de exemplu, hiperplazie de prostată) supradozajul cu hidroclorotiazidă poate
include retenţie urinară acută.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti
alfa
1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul
activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05.
13
Mecanism de acţiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi
enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasma și țesuturi, această enzimă catalizează
conversia angiotensinei I în angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării
bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei duce la vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determină
reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitori ECA a fost mai
scăzut la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre (afro-caraibeană) (în general, populaţie
hipertensivă care prezintă concentraţii plasmatice mici de renină) decât la populaţia aparţinând raselor
care nu sunt de culoare.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul de acţiune prin care se exercită efectul
antihipertensiv al tiazidelor diuretice nu este pe deplin cunoscut. Aceasta inhibă reabsorbţia sodiului şi
clorului la nivelul tubilor distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este asociată cu creşterea
volumului de urină (datorită legării osmotice a apei). Excreţia potasiului şi a magneziului este
crescută, în timp ce excreţia acidului uric este redusă. Mecanismul posibil de acţiune responsabil de
efectul antihipertensiv poate fi: schimbarea balanţei sodiului, reducerea volumului extracelular al apei
şi a volumului plasmatic, modificări ale rezistenţei vasculare renale sau reducerea răspunsului la
noradrenalină şi angiotensină II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Utilizarea ramiprilului determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal nu se semnalează schimbări semnificative ale debitului plasmatic renal şi ale ratei de filtrare
glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a pulsului. La
majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea unei
doze unice orale. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul
antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice. Efectul
antihipertensiv maxim este atins în decurs de 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat
că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound marcată a tensiunii
arteriale.
Hidroclorotiazidă
Efectul diuretic al hidroclorotiazidei începe după aproximativ 2 ore de la administrare, efectul maxim
fiind atins după 4 ore; efectul se menţine timp de 6-12 ore.
Efectul antihipertensiv se instalează după 3-4 zile de la iniţierea tratamentului, menţinându-se până la
1 săptămână de la întreruperea acestuia.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de o creştere redusă a ratei de filtrare glomerulară, a
rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Eficacitate și siguranță clinică
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile
clinice:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
14
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă
În cadrul studiilor clinice, combinaţia a avut efecte de reducere a hipertensiunii arteriale mai puternice
decât fiecare componentă adminsitrată în monoterapie. Administrarea ramiprilului în asociere cu
hidroclorotiazida tinde spre o uşoară reducere a excreţiei de potasiu indusă de administrarea de tiazide,
probabil din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Combinaţia unui inhibitor ECA
cu un diuretic tiazidic produce un efect sinergic şi scade riscul hipokaliemiei provocate de diureticul
administrat în monoterpie.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo care a inclus 244 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 6-16 ani cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială),
pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, în funcţie de greutatea corporală,
pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare celor administrate adulţilor,
respectiv doze de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg. După 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficace din punct de
vedere al criteriului de evaluare final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar la dozele cele mai
mari tensiunea arterială diastolică a fost scăzută. Ambele doze de ramipril, respectiv cele medii şi cele
mari, au indus o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, la copii cu
hipertensiune arterială confirmată.
Acest efect nu a fost atins în cele 4 săptămâni de creştere a dozei, în cadrul unui studiu dublu orb,
efectuat la 218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75% hipertensiune arterială
esenţială ), iar valorile tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, au prezentat un rebound
modest, nesemnificativ statistic faţă de valorile iniţiale, la toate cele trei concentraţii de doze de
ramipril, respectiv doze mici (0,625 mg-2,5 mg), doze medii (2,5 mg-10 mg) sau doze mari (5 mg-20
mg) stabilite în funcţie de greutatea corporală. Ramiprilul nu a avut un răspuns liniar la populaţia
pediatrică studiată.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Ramipril
Absorbţie
Ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, după administrarea orală; concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din ramiprilul administrat este
absorbit, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea substanţei marcate radioactiv din urină, iar
prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea
metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după administrarea orală de doze de 2,5 mg şi 5 mg
ramipril.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă în
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Biotransformare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţi de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului
scade într-o manieră polifazică. Din cauza legăturii puternice la nivelul ECA şi a disocierii lente,
ramiprilatul are o fază terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea de doze zilnice repetate, timpul de înjumătăţire plasmatică al ramiprilatului a fost
de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Această
diferenţă este dată de capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat. O doză unică de ramipril
determină o concentraţie nedetectabilă de ramipril şi metaboliţilor în laptele matern. Cu toate acestea,
efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul
ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate duc la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu disfuncţie hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întâtziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice şi concentraţia plasmatică de ramipril creşte în cazul acestor
pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea observată la
pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea:
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2-16 ani, având greutatea corporală ≥ 10 kg. După administrarea unor doze de
0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost rapid şi extensiv metabolizat la ramiprilat. Concentraţia
plasmatică maximă a ramiprilatului a fost atinsă în mai puţin de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a
fost corelat în mare măsura cu logaritmul greutăţii corporale (p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte cu vârsta pentru fiecare grupă de doze. La copii, în cazul
16
administrării dozei de 0,05 mg/kg, se ating aceleaşi nivele de expunere ca şi cele observate la adulţii
trataţi cu ramirpil în doză de 5 mg. Administrarea dozei de 0,2 mg/kg la copii are ca rezultat o
expunere la valori mai mari decât cele observate în cazul administrării dozei maxime zilnice
recomandate la adulţi, de 10 mg.
Hidroclorotiazidă:
Absorbţie
După administrarea orală a hidroclorotiazidei, 70% este absorbită din tractul gastro-intestinal.
Concentraţia plasamtică maximă este atinsă în mai puţin de 1,5-5 ore.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de 40%.
Biotransformare
Hidroclorotiazida este metabolizată hepatic în proporţie foarte mică.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată aproape complet (>95%) sub formă nemodificată pe cale renală; un
procent de 50 – 70% din doza unică orală este eliminat în mai puţin de 24 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 5-6 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Excreţia renală a hidroclorotiazidei este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală iar clearance-ul
hidroclorotiazidei este proporţional cu cel al creatininei. Acest lucru duce la concentraţii plasmatice
mari ale hidroclorotiazidei, care scad mai lent comparativ cu cele ale subiecţilor cu funcţie renală
normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu ciroză hepatică farmacocinetica hidroclorotiazidei nu este modificată semnificativ.
Farmacocinetioca hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea combinaţiei de ramipril cu hidroclorotiazidă nu influenţează biodiponibilitatea acestora.
Combinaţia poate fi considerată bioechivalentă cu componentele individuale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolani şi şoareci, administrarea combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă nu a prezentat o
toxicitate acută, la doze până la 10000 mg/kg. Studiile efectuate cu doze repetate administrate la
şobolani şi maimuţe au pus în evidenţă numai un dezechilibru al balanţei electrolitice.
Nu au fost efectuate studii privind mutagenitatea şi carcinogenitatea cu combinaţia de ramipril şi
hidroclorotiazidă, dar studiile cu componentele individuale nu au pus în evidenţă vreun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au pus în
evidenţă o toxicitatea mai mare a combinaţiei decât cea corespunzătoare fiecărei componente în parte,
dar niciun studiu nu a pus în evidenţă efectele teratogene ale combinaţiei.
S-a observat o deteriorare renală ireversibilă la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o doză
unică de ramipril.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Crospovidonă tip A
17
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al a câte 2 x 14 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC,
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4311/2012/01
4312/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
