ENDOXAN 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Endoxan 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Endoxan 500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Endoxan 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Endoxan 200 mg
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 200 mg sub for mă de
ciclofosfamidă monohidrat.
Endoxan 500 mg
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 500 mg sub formă de
ciclofosfamidă monohidrat.
Endoxan 1 g
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 1000 mg sub formă de
ciclofosfamidă monohidrat .
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Substanţă albă, cristalină.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie:
Leucemii:
Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide
Limfoame maligne:
Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.
Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:
Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom,
sarcom Ewing.
Boli autoimune progresive:
Artr ită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de
exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic),
miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boal a aglutininelor la rece.
Tratament imunosupresor în transplante de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Endoxan trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice
şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi
pct. 6.6).
Doze
Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.
Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.
Dacă nu este prescris într -un alt mod, dozele recomanda te sunt următoarele:
- pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 - 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg pe zi (echivalent cu
120- 240 mg ciclofosfamidă anhidră/m
2)
- pentru tratamentul intermitent: 10- 15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400 -600 mg
ciclofosfamidă anhidră/m
2) la intervale de 2 până la 5 zile
- pentru tratamentul intermitent cu doze mari : de exemplu 20- 40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg
(echivalent cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă anhidră/m
2) sau cu doze mai mari (de exemplu pent ru
pregătire anterior transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21- 28 zile
Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie:
Leucocite (/μl) Trombocite (/μl) Doze
> 4000 > 100000 100% din doza recomandată
4000-2500 100000-50000 50% din doza recomandată
< 2500 < 50000 Doza se ajustează până la normalizarea valorilor sau
până la luarea unei decizii specifice
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală:
Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25%
pentru o bilirubinemie de 3,1- 5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut.
Ciclofosfamida este dializabilă.
Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată,
starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei.
Mod de administrare
Prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie
perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic):
Endoxan 200 mg 500 mg 1000 mg
Solvent 10 ml 25 ml 50 ml
Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic du pă adăugarea solventului. Dacă substanţa nu
se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute.
Soluţia se administrează pe cale intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată,
soluţia preparată de Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum
total de 500 ml.
Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum.
Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca mon oterapie. În
asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea
intervalelor dintre cure.
Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă
utilizate pentru manipularea medicamentelor citotoxic e (vezi pct.6.6).
Atenţie!
3
Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de
obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină
bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie
oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se
imobilizează.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la ciclofosfamidă (vezi pct.4.8) .
Pacienţi cu deteriorare severă a funcţiei m ăduvei osoase (în special la pacienţii care au făcut pretratament
cu medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi diagnosticaţi cu cistită şi obstrucţie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi cu infecţii active; infecţiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece
sunt cunoscute efectele mielosupresive ale ci clofosfamidei, care cresc riscul de infecţii acute, putând
deveni ameninţătoare de viaţă şi chiar letale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Sarcina şi alăptarea, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hematologice şi l imfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar
La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă
Înainte de fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice
numărul de: leucocite (WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb).
Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5 -
7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi
pct. 4.2).
Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de
trombocite sub 50 000/µl, dac ă nu este absolut necesar.
În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administ rate profilactic antibiotice şi/sau
antimicotice.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior ch imioterapi e şi/sau radioterapie, este de
a şteptat să apară mielosupresie severă.
Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută ( de exemplu, în caz de diabet
zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale). Au fost raportate infecții severe și uneori fata le, sepis și
șoc septic , ca urmare a imunosupresiei.
Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau
vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar, cistită,
infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea
toxicităţii de vezica urinară. Este import ant ca pacienţii să urineze la intervale regulate.
De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu Endoxan
pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan) pentru
reducerea t oxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare.
Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică,
terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.
Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală și cei cu infecții ale tractului urinar trebuie ţinuţi atent sub
observaţie (vezi de asemenea pct. 4.2).
Tulburări cardiace
Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin
radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În
acest context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control
regulat al electroliţilor.
4
Tulburări respiratorii
Toxicitatea pulmonară acută a fost raportată după administrarea unei singure doze de ciclofosfamidă.
Tulburări gastro-intestinale
Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţ ă şi a vărsăturilor .
Alcoo lul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de
băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan.
Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale .
Tulburări hepatobiliare
Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod individual
înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de
asemenea pct. 4.2).
Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice
Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii ale
genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni
de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii.
În această perioadă de timp, pacienţii ( bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de
contracepţie.
Tratamentul aplicat b ărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în
legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începe rii tratamentului.
Investigaţii diagnostice
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp
tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).
Afecțiuni ale pielii și anexelor pielii
Alopecie
Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate progresa spre calviţie.
Este de aşteptat ca părul să crescă la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului, însă poate fi
diferit ca textură sau culoare.
Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecare a rănilor.
Administrare paravenoasă
Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care are loc în principal în ficat. De
aceea, riscul apariţiei leziunilor ca urmare a administrării paravenoase accidentale este mic.
În cazul administrării paravenoase accidentale a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat, soluţia
extravazată trebuie aspirată cu canula şi trebuie luate alte măsuri adecvate.
Tulburări metabolice
Utilizarea la pacienţii cu adrenalectomie
Pacienţii cu insuficienţă a glandelor suprarenale pot necesita o doză mai mare de substituţie a corticoizilor
atunci când sunt expuşi la toxicitate indusă de citostatice, inclusiv ciclofosfamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi al te forme de interacţiune
Administrarea concomitentă sau ulterioară a al tor substanţe sau tratamente ce pot creşte probabilitatea sau
severitatea reacţiilor adv erse (prin interacţii farmacodinamice sau farmacocinetice) impune o evaluare
individuală atentă a beneficului aşteptat şi a riscurilor.
Pacienţii trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizaţi îndeaproape în vederea semnelor de toxicitate,
pentru a permite intervenţia din timp. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă şi agenţi care reduc nivelul său d e
activare trebuie monitorizaţi pentru o potenţială diminuare a eficacităţii şi necesitatea ajustării dozelor.
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când
se administrează concomitent alopurino l sau hidroclorotiazidă.
5
Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, benzodiazepine,
rifampi cină, corticosteroizi sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor
microzomale hepatice.
Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu
Endoxan (mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea
ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază.
Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un
ră spuns diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţit ă de infecţia
indus ă de vaccin.
Dacă se utilizează concomitent mio relaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate
apare apnee p relungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.
Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică
al ci clofosfamidei şi metabolizarea lentă a acest eia.
Tratamentul cu antracicline, pento statin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al
ciclofosfamidei . De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia
regiunii c ardiace.
Administrarea concomitent ă de indometacin trebuie efectuat ă cu mare grij ă deoarece a fost raportat un
caz de intoxicaţie acut ă cu apă.
Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare,
eficaci tatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada
tratamentului cu Endoxan.
La animale cu tumori, s- a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a
etanolului (alcoolului) şi a a dozelor scăzute de ciclofosfamidă.
Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în
cazul pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite) sau GM -CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de
granulocite ş i macrofage).
După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprin ă, în cazul a trei pacienţi, s- a observat o
posibilă interacţiune cu azathiop rina manifestată pri n necroze hepatice. Antifungicele azolice
(fluconazolul, itraconazolul) sunt cunos cute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocrom ului P450 implicate
în metabolizarea ciclofosfamidei.
Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de o re după tratamentul cu doze
mari de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei.
Acest lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor.
Concentraţia plasmatică a ciclosporine i a fost mai m ică la pacienţii cărora li s- a administrat o combinaţie
de ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporin ă. Interac ţiunea
poate conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul trans plantului.
Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt,
potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecă rei substanţe active în parte.
Interacţiunile farmacocinetice dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC ) pentru ciclofosfamidă.
S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost
administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi
succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică.
Alte s ubstanţe care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: aprepitant , bupropion, c loramfenicol,
prasugrel , sulfonamide .
Poate avea loc o creştere a concentraţiilor metaboliţilor ci totoxici în cazul utilizării de cimetidină,
disulfiram , gliceraldehidă , inhibitori de proteaze (pot creşte concentraţia metaboliţilor citotoxici ).
La pac ienţii care utilizează ciclofosfamidă, doxorubicină şi etopozid (CDE), terapiile bazate pe inhibitori
de proteaze au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi neutropeniei, comparativ cu terapiile
cu inhibitori non -nucleozidici de revers- transcriptază.
Utilizarea concomitentă sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente similar citotoxice poate
determina efecte toxice combinate (accentuate).
Hematotoxicitatea accentuată şi/sau imunosupresia pot reprezenta un efect combinat al ciclofo sfamidei
cu: inhibitori ai ACE ( pot induce leucopenie ), natalizumab, paclitaxel (hematotoxicitate crescută ),
diuretice tiazidice, c lozapină.
6
Cardiotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu antracicline,
pentostatină , radioterapie la nivelul regiunii cardiace , trastazumab . Utilizarea concomitentă a
ciclofosfamidei cu amiodaronă poate induce toxicitate pulmonară accentuată.
Nefrotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu amfotericină B.
Asocierea ciclofosfamidei cu azathioprină implică risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică), iar
cu inhibitori de proteaze o incidenţă crescută de mucozită .
Alte interacţii
La animalele purtătoare de tumori a fost observată o activitate anti tumorală redusă în timpul consumului
de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidă în doze mici. La unii pacienţi,
alcoolul poate exacerba vărsăturile şi starea de greaţă induse de ciclofosfamidă.
La un pacient tratat cu ciclofosf amidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relaţia cauzală
nu este clară. În cadrul studiilor la animale, asocierea de ciclofosfamidă şi metronidazol a fost corelată cu
o toxicitate crescută a ciclofosfamidei.
Utilizarea tamoxifenului în a sociere cu chimioterapii poate creşte riscul de complicaţii tromboembolice.
Interacţii care afectează farmacocinetica şi/sau activitatea altor medicamente
Metabolizarea ciclofosfamidei de către izoenzima CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului.
La pacienţii care utilizează warfarină împreună cu ciclofosfamidă a fost raportată atât potenţarea, cât şi
diminuarea efectului warfarinei.
S -a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a digoxinei şi a comprimatelor de β-
acetildigoxi nă.
Este de aşteptat ca efectele imunosupresoare ale ciclofosfamidei să diminueze răspunsul la vaccinări.
Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecţii induse de vaccinuri.
S -a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a verapamilului administrat pe cale
orală.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Ciclofosfamida este contraindicată în sarcină (vezi pct. 4.3).
Ciclofosfamida trece bariera placentară. Tratamentul cu ciclofosfamidă are efect genotoxic şi poate
produce leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Este recomandat ca, atât femeile cât
şi bărbaţii, să aştepte cel puţin 6 -12 luni de la întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă până la
conceperea unui copil.
La copiii a căror mame au fost trat ate cu ciclofosfamidă în timpul primului trimestru de sarcină, s -au
observat malformaţii . Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de copii fără malformaţii, ale căror mame
au fost expuse la ciclofosfamidă în primul trimestru.
Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate cauz a avort, întârziere în dezvoltar ea fetală şi efecte fetotoxice
manifestate la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie medulară severă şi
gastroenterită.
Datele provenite din studiile la animale sugerează că riscul crescut de pierdere a sarcinii şi malformaţiile
pot persista după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă , atâta timp cât persistă ovocitele expuse la
ciclofosfamidă în timpul maturării.
Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii, sau d acă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu pericolul asupra fătului.
Alăptare
Ciclofosfamida se excretă în laptele uman. La copiii alăptaţi de femei tratate cu ciclofosfamidă au fost
raportate neutropenie, trombocitopenie, concentraţii scăzute ale hemoglobinei şi diaree. Femeile nu
trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.
Fertilitate
Ciclofosfamida interferează cu ovogeneza şi spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe.
Instalarea sterilităţii pare a fi dependentă de doza de ciclofosfamidă, de durata tratamentului şi de statusul
funcţiei gona delor la momentul tratamentului.
• Paciente de sex feminin
Amenoreea temporară sau permanentă, asociată cu o scăd ere a secreţiei de estrogen şi o creştere a
secreţiei de gonadotropine, apare la o proporţie semnificativă din femeile tratate cu ciclofosfamidă.
7
În mod special în cazul femeilor mai în vârstă, amenoreea poate fi permanentă.
Oligomenoreea a fost de asemenea raportată ca find asociată utilizării ciclofosfamidei.
În general, fetele tratate cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii dezvoltă caractere sexuale secundare în
mod normal şi au menstre regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă, care şi-au menţinut funcţia ovariană
după încetarea tratamentului, au un risc crescut de menopauză prematură (încetarea menstrelor înaintea
vârstei de 40 de ani).
• Pacienţi de sex masculin
Bărbaţii trataţi cu ciclofosfamidă pot prezenta oligospermie sau azoospermie, asociate în mod normal cu
hipersecreţie de gonadotropine şi secreţie normală de testosteron. La aceşti pacienţi, potenţa sexuală şi
libidoul nu sunt afectate în general.
Băieţii trataţi cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii pot dezvolta caractere sexuale secund are în mod
normal, însă pot avea oligospermie sau azoospermie.
Poate apărea un anumit grad de atrofie testiculară.
Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienţi, deşi această reversie poate avea
loc la mai mulţi ani de la încetarea terapiei.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pacienţii aflaţi sub tratament cu ciclofosfamidă pot manifesta reacţii adverse (inclusiv ameţeli, vedere în
ceaţă, tulburări vizuale) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea cl asificare: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente
(≥1/100- 1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Infecţii Pneumonie
Septicemie
Şoc septic
Tumori
benigne,
maligne si
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Tumori
secundare
Cancer de
vezică urinară
Sindrom
mielodisplastic
Cancer de tract
urinar
Leucemie acută
Sindrom de liză
tumorală
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Febră
neutropenică
Trombocitopen
ie
Anemie
Sindrom
hemolitic –
uremic
Coagulare
diseminată
intravasculară
Limfopenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Imunosupresie Reacţii de tip
anafilactoid
Reacţii de
hipersensibilita
te
Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Disfuncţii
ovulatorii
Tulburare
ovulatorie
Sindrom de
secreţie
8
Nivele scăzute
de hormoni
sexuali
feminini
ireversibilă
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare Retenţie de apă
Hiponatremie
Modificări ale
glicemiei
(creşteri sau
scăderi)
Tulburări
psihice
Confuzie
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Senzaţie de
ameţeală
Convulsii
Parestezie
Afectarea
gustului
Encefalopatie
hepatică
Neurotoxicitate
Tulburări
oculare
Înceţoşarea
vederii
Afectarea
vederii
Conjunctivite şi
edem al ochiului
asociat cu
hipersensibilitat
e
Hiperlacrimaţie
Tulburări
cardiace
Cardiomiopatie
Insuficienţă
cardiacă
Tahicardie
Aritmie
Aritmie
ventriculară
Aritmie
supraventricula
ră
Fibrilaţie atrială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină
pectorală
Infarct
miocardic
Stop cardiac
Miocardite
Pericardite
Efuziune
pericardică
Şoc cardiogenic
Tulburări
vasculare
Înroşirea pielii Hemoragii Tromboembolis
m
Modificări ale
tensiunii
arteriale
Embolism
pulmonar
Tromboză
venoasă
Vasculită
Ischemie
periferică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Dispnee
Tuse
Pneumonie
interstiţială
Pneumonii
Fibroze
pulmonare
9
interstiţiale
cronice
Edem pulmonar
toxic
Efuziune
pleurală
Insuficienţă
respirato rie
Sindrom de
detresă
respiratorie
acută ( SDRA)
Afecţiuni
pulmonare
nespecifice
Hipoxie
Hipertensiune
pulmonară
Boală veno -
ocluzivă
pulmonară
Tuse
Congestie
nazală
Rinoree
Durere
orofaringiană
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă
Vărsături
Diaree
Stoma tite
Constipaţie
Durere
abdominală
Ascită
Ulceraţii
Colite
hemoragice
Pancreatite
acute
Hemoragie
gastrointestinală
Colită
Enterită
Tiflită
Inflamaţia
glandelor
parotide
Tulburări
hepatobiliar
e
Afecţiuni ale
funcţiei
ficatului
Hepatite
Boala veno-
ocluzivă a
ficatului
Hepatomegalie
Icter
Activarea
virusului
hepati tic
Colestază
Ascită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie
Calviţie
Erupţie
cutanată
Dermatite
Inflamaţii
cutanate
Sindromul
Stevens -
Johnson
Necroliză
epidermică
toxică
Reacţii cutanate
severe
Decolorarea
10
palmelor,
unghiilor,
tălpilor
Prurit inflamato r
Eritem în zona
iradiată
Eritrodizestezie
palmo-plantară
Dermatită post -
iradiere
Eritem
Urticarie
vezicule
edem facial
Hiperhidroză
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Spasme
musculare
Sclerodermie
Mialgie
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Cistite
Hematurie
microscopică
Cistite
hemoragice
Hematurie
macroscopică
Hemoragie
suburetrală
Edem al
peretelui vezical
Inflamaţie
intersţitială,
fibroză şi
scleroză
vezicală
Insuficienţă
renală
Afecţiune renală
Creşterea
creatininemiei
Necroză
tubulară
Nefropatie
toxică
Uretrită
hemoragică
Cistită
ulcerativă
Contractură
vezicală
Diabet insipid
nefrogen
Celule epiteliale
vezicale atipice
Concentraţii
serice crescute
ale azot uric
Condiţii în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală
Travaliu
prematur
Tulburări
ale
Afecţiuni ale
spermatogenez
Azoospermie
persistentă
Infertilitate
Insuficienţă
11
aparatului
genital şi
sânului
ei
Disfuncţii
ovulatorii
Amenoree
Nivele scăzute
ale hormonilor
sexuali
feminini
Oligospermie
persistentă
ovariană
Oligomenoree
Atrofie
testiculară
Nivele crescute
ale
gonadotropinelo
r
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Moarte
intrauterină
Malformaţii
fetale
Întârziere în
dezvoltarea
fetală
Toxicitate fetală
(inclusiv
mielosupresie/g
astroenterită)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Febră
Sindrom
pseudogripal
Astenie
Oboseală
Slăbiciune
Disconfort
general
M ucozite
Dureri toracice Cefalee
Artralgii
Reacţii locale şi
la nivelul
locului de
administrare, de
exemplu, f lebite
Insuficienţă
multiplă de
organ
Edem
Sindrom
pseudogripal
Deteriorare
fizică generală
Investigaţii
diagnostice
Modificări ale
EKG
Valori scăzute
ale fracţiei de
ejecţie a
ventriculului
stâng
Valori crescute
ale LDH
Valori crescute
ale proteinei C -
reactive
Creşteri ale
valorilor
enzimelor
hepatice :
AS AT
AL AT
GGT
Fosfataza
alcalină
Creşteri ale
valorilor
bilirubinei
Creştere
ponderală
Scăderi ale
tensiunii
arteriale
Creşteri ale
valorilor
creatininei
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
de utilizare
Dermatite
recurente de
iradiere
Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice
Frecvent, lezi unile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi
infecţii secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii care pun în pericol viaţa),
rareori cu rezultat letal . Reacţiile infecţioase sun t indicate de valori crescute ale proteinei C reac tive,
febră, etc. Se poate produce reactivarea infecţiilor latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecţiilor
cu diferite bacterii, virusuri, protozoare şi paraziţi.
12
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei
de tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract
urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Alte neoplazii
raportate la utilizarea ciclofosfamidei sunt limfomul, neoplasmul tiroidian şi sarcoamele. În unele cazuri,
tumorile secundare au apărut la mai mulţi ani după tratamentul cu cicl ofosfamidă.
Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea
corespunzătoare de UROMITEXAN ( DCI: mesna).
S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor ma ri sensibile la
chimioterapie.
Neoplaziile au fost de asemenea raportate după expunerea in utero la ciclofosfamidă.
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar
În funcţie de doza administra tă, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade,
însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de eveniment e
hemoragic e şi anemie.
Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânil e 1 şi 2 de tratament.
Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în
aproximativ 20 de zile.
Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă
este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală.
Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la
complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau
agravarea unor infecţii preexistente).
Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare
intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de
boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan.
Tulburări gastro- intestinale
Reacţiile adverse gastro -intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii ad verse foarte
frecvente dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi.
Diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatită la ulceraţii, apar rareori.
Au existat raportări foarte rare priv ind cazuri de hemoragie gastro -intestinală şi colită hemoragică.
În cazuri rare, poate să apară deshidratarea cauzată de vărsături şi diaree.
Foarte rar pot apărea pancreatite severe.
S-au raportat, în cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afecţiuni g astro-intestinale.
Tulburări ale sistemului nervos
Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S -au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi:
parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului,
convul sii.
Tulburări oculare
S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare/ Investigaţii diagnostice
Vezica urinară:
După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modific ări la nivelul tractului urinar şi, în
mod special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt
cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea
tratamentu lui. Cistita apare foarte frecvent şi în general este iniţial abacteriană, putând urma colonizarea
bacteriană secundară. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistită hemoragică cu sfârşit letal. De
asemenea, au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie
interstiţială cu fibroză la nivelul peretelui vezical şi potenţial de apariţie a sclerozei. Pot apărea de
asemenea ulceraţii/necro ză a vezicii urinare, fibroză/contractură şi neoplazii secundare. Poate fi necesar ă
cistectomia .
Rinichi:
Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare.
13
Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la
pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre
insuficienţă renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului
ureic sanguin (BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice
Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor
testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice ( ALAT, ASAT , GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina).
În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar.
S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH)
datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endox an. Totuşi, acestea pot
rezulta şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită
tratamentului cu Endoxan.
Boala veno -ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% din tre pacienţii trataţi cu doze
mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplant ului alogen de
măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno -ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie
aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1- 3 săptămâni post-
transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi
hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică.
Factor ii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno- ocluzive, sunt tulburările
preexistente ale funcţiei hepatice, iradiere anterioară a abdomenului, tratamentul cu medicamente
hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al
terapiei de condiţionare.
În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.
Tulburări cardiace
Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr -o varietate d e efecte cardiace d e la
modificări minore la nivelul te nsiunii arteriale, modificări de EKG şi aritmii până la cardiomiopatii
secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu
rezultat fatal.
Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii Endoxanului se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină
pectorală. S -au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu
Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop c ardiac.
Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic.
Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp)
şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antra ciclinele sau pentostatinul.
Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în
regiunea cardiacă sau la pacienţii vârs tnici.
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare (Reacţii de hip ersensibilitate)
Mai puţin frecvent pot apărea reacţii de hipersensibilitate, însoţite rareori de erupţie cutanată; de
asemenea pot să apară febră (foarte frevent), senzaţie de răceală (frecvent), tahicardie (mai puţin
frecvent), brohospasm, dispnee, edem , bufeuri de căldură şi scăderi ale tensiunii arteriale (foarte rar).
Simptome similare conjunctivitei şi edeme ale ochiului asociate cu reacţii de hipersensibilitate pot să
apară foarte rar.
În cazuri foarte rare, reacţiile anafilactoide pot duce la şoc anafilactic.
Au fost raportate posibile reacţii de sensibilitate încrucişată la alţi agenţi alchilanţi.
Date privind efectele imunosupresive ale Endoxanului se găsesc în secţiunea legată de tulburări
hematologice şi limfatice.
Tulburări endocrine/Tulbur ări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar s -a observat SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului
antidiuretic/sindromul Schwartz -Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de
confuzie, crampe).
Mai puţin frecvent, s -au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului
genital).
Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie, rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi
hiponatremie.
14
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului con junctiv
Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de
asemenea, un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolize i.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Un efect foarte frecvent este alopecia putându -se ajunge chiar la calviţie . În general, fenomenul
este reversibil după întreruperea tratamentului cu Endoxan.
De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanată (depigmentare) a palmelor,
unghiilor şi tălpilor.
Rareori, pot sa apară de rmatite sub formă de inflamaţii ale tegumentelor şi mucoaselor.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens-
Johnson, necroliză epidermoidă toxică şi sindromul de eritrodisestezie palmo -plantară.
După radioterapie urmată de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reacţii inflamatorii
pruriginoase, eritem în zona iradiată (dermatite recurente de iradiere).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
De obicei, simptomele afecţiunilor respira torii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm,
dispnee sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză
pulmonară interstiţială cronică.
Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat fatal. Foarte rar,
poate să apară boala pulmonară veno- ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare.
Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism
pulmonar, efuziune pleurală.
Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie cu rezultat letal în
terapia cu Endoxan.
Deşi incidenţa toxicităţii pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienţii
afectaţi este slab. Debutul înt ârziat al pneumonitei (după mai mult de 6 luni de la iniţierea tratamentului
cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonita poate apărea chiar la
mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.
Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine
Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin
frecvent afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie
persistentă.
Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost
raportate mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini.
Datele experimentale obţinute la animale demonstrează că expunerea ovocitelor la ciclofosfamidă în
timpul dezvoltării foliculare poate determina o rată scăzută a implantărilor şi a sarcinilor viabile şi un risc
crescut de malformaţii. Acest efect trebuie avut în vedere în cazul intenţiei de fertilizare sau în cazul
sarcinii apărute după terapia cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este
cunoscută, însă poate fi mai mare de 12 luni. Femeile şi bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie
să utilizeze metode contraceptive eficace în acest interval.
Tulburări generale
În timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febră în contextul neutropeniei şi
asociată cu infecţii sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s- a observat febră din cauze
necunoscute.
Stări astenice de oboseală, slăbiciune, senzaţie de disconfort general etc. sunt complicaţii frecvente care
apar la pacienţii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate
intensifica aceste simptome.
În cazuri foarte rare, s- au raportat afecţiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie.
Rareori, efectele adverse implică mai mult decât un sistem de organe (de exemplu: sindromul de detresă
respiratorie acută, insuficienţă cardiacă şi şoc septic) care poate duce la insuficienţa multiplă de organe cu
rezultat letal.
În situaţii foarte rare, poate surveni decesul datorită reacţiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate,
sisteme, organe).
Totusi, progresia bolii maligne de bază poate ea însăşi să fie cauza decesului sau poate con tribui la deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la
fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, hemodializa rapidă este indicată în tratamentul
oricărei intoxicaţii s au supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de
dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance- ul renal
normal este de aproximativ 5 -11 ml/ min). Un al doilea grup de st udiu a raportat o valoare de 194 ml/min.
După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de
supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie.
Sever itatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale
hemoleucogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia
antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespu nzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia,
trebuie asigurată terapia de substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna,
pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.
5. PROPRIE TĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi ai derivaţilor de azot din muştar
Cod ATC: L01A A01
Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţi i de azot
din muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4 -
hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida. Acţiunea citotoxică a
ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea duce la
rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între proteinele
lanţului ADN. În ciclul celular , faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică p entru faza
ciclului celular, ci pentru întreg ciclul.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida,
precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro -intestinal. La om, după administrarea
intravenoasă a unei doze unice de ciclofosfamidă marcată cu 14-C, concentraţi ile plasmatic e ale
ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi ating concentraţia serică maximă în 4 -6 ore de la administrare şi scad
profund în următoarele 24 de ore , deşi pot persista concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore.
Compusul parental se leagă în proporţie mică la proteinele plasmatice, însă metaboliţii activi sunt legaţi la
proteine în proporţie semnificativă. Medicamentul are o distribuţie largă şi trece bariera hemato -
encefalică şi bariera placentară, fiind detectabil în lichidul de ascită.
Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii.
Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală.
Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze pe cale orală sau i.v. sunt similare .
5.3 Date precl inice de siguranţă
Toxicitate acută
În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost
dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a
16
fost de aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40
mg/kg.
Toxicitate cronică
Administrarea cronică de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă
urmată de necroză. Mucoa sa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de
100 mg/kg şi la câine de 10 mg/kg.
În experimentele la animale, ciclofosfamida şi metaboliţii săi au prezentat efecte mutagene, carcinogene
şi teratogene.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Soluţiile care conţin alcool benzilic pot reduce stabilitatea ciclofosfamidei.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicament ambalat pentru vânzare: 3 ani.
Soluţia injectabilă /perfuzabilă:
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la
temperaturi de 2°C până la 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
P entru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
În timpul transportului sau păstrării produsului, variaţiile de temperatură pot produce lichefierea
conţinutului. Flacoanele care conţin pulberea lichefiată se pot diferenţia uşo r de cele cu conţinutul intact:
pulberea lichefiată apare sub forma unui lichid vâscos, incolor sau gălbui. Nu trebuie utilizate flacoanele
cu un conţinut lichefiat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Endoxan 200 mg
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 20
ml.
Endoxan 500 mg
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 50
ml.
Endoxan 1 g
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 75
ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Endoxan este un medicament citotoxic şi, la fel ca în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, manipularea
Endoxan trebuie să se facă cu precauţie.
17
Prepararea soluţiilor injectabile a medicamentelor citotoxice şi administrarea Endoxan trebuie făcută de
către personal calificat de specialitate într-un spaţiu specia l amenajat care să cunoască medicamentele
utilizate şi să le utilizeze în condiţii de siguranţă a mediului şi, în particular, a persoanelor care
manipulează medicamentele.
Se recomandă utilizarea de mănuşi, ochelari şi îmbrăcăminte de protecţie. În cazul în care soluţia de
Endoxan intră în contact cu pielea sau ochii, spălaţi imediat zona afectată cu apă din abundenţă şi săpun.
În cazul împrăştierii soluţiei se iau masuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei prin
acoperirea cu materi al absorbant.
Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, materialele
absorbante trebuie colectate în saci din polietilenă pentru a fi incinerate la temperatură mare (1100°C,
timp de cel puţin 1 secundă).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B -dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Endoxan 200 mg
6563/2006/01
Endoxan 500 mg
6564/2006/01
Endoxan 1 g
6565/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Endoxan 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Endoxan 500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Endoxan 1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Endoxan 200 mg
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 200 mg sub for mă de
ciclofosfamidă monohidrat.
Endoxan 500 mg
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 500 mg sub formă de
ciclofosfamidă monohidrat.
Endoxan 1 g
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 1000 mg sub formă de
ciclofosfamidă monohidrat .
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
Substanţă albă, cristalină.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie:
Leucemii:
Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide
Limfoame maligne:
Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom.
Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:
Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom,
sarcom Ewing.
Boli autoimune progresive:
Artr ită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de
exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic),
miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boal a aglutininelor la rece.
Tratament imunosupresor în transplante de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Endoxan trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice
şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi
pct. 6.6).
Doze
Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă.
Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.
Dacă nu este prescris într -un alt mod, dozele recomanda te sunt următoarele:
- pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 - 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg pe zi (echivalent cu
120- 240 mg ciclofosfamidă anhidră/m
2)
- pentru tratamentul intermitent: 10- 15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400 -600 mg
ciclofosfamidă anhidră/m
2) la intervale de 2 până la 5 zile
- pentru tratamentul intermitent cu doze mari : de exemplu 20- 40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg
(echivalent cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă anhidră/m
2) sau cu doze mai mari (de exemplu pent ru
pregătire anterior transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21- 28 zile
Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie:
Leucocite (/μl) Trombocite (/μl) Doze
> 4000 > 100000 100% din doza recomandată
4000-2500 100000-50000 50% din doza recomandată
< 2500 < 50000 Doza se ajustează până la normalizarea valorilor sau
până la luarea unei decizii specifice
Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală:
Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25%
pentru o bilirubinemie de 3,1- 5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut.
Ciclofosfamida este dializabilă.
Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată,
starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei.
Mod de administrare
Prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile
Pentru prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie
perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic):
Endoxan 200 mg 500 mg 1000 mg
Solvent 10 ml 25 ml 50 ml
Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic du pă adăugarea solventului. Dacă substanţa nu
se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute.
Soluţia se administrează pe cale intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată,
soluţia preparată de Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum
total de 500 ml.
Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum.
Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca mon oterapie. În
asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea
intervalelor dintre cure.
Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă
utilizate pentru manipularea medicamentelor citotoxic e (vezi pct.6.6).
Atenţie!
3
Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de
obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină
bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie
oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se
imobilizează.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la ciclofosfamidă (vezi pct.4.8) .
Pacienţi cu deteriorare severă a funcţiei m ăduvei osoase (în special la pacienţii care au făcut pretratament
cu medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi diagnosticaţi cu cistită şi obstrucţie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Pacienţi cu infecţii active; infecţiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece
sunt cunoscute efectele mielosupresive ale ci clofosfamidei, care cresc riscul de infecţii acute, putând
deveni ameninţătoare de viaţă şi chiar letale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);
Sarcina şi alăptarea, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări hematologice şi l imfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar
La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă
Înainte de fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice
numărul de: leucocite (WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb).
Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5 -
7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi
pct. 4.2).
Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de
trombocite sub 50 000/µl, dac ă nu este absolut necesar.
În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administ rate profilactic antibiotice şi/sau
antimicotice.
La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior ch imioterapi e şi/sau radioterapie, este de
a şteptat să apară mielosupresie severă.
Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar.
Tulburări ale sistemului imunitar
Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută ( de exemplu, în caz de diabet
zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale). Au fost raportate infecții severe și uneori fata le, sepis și
șoc septic , ca urmare a imunosupresiei.
Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau
vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar, cistită,
infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea
toxicităţii de vezica urinară. Este import ant ca pacienţii să urineze la intervale regulate.
De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu Endoxan
pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan) pentru
reducerea t oxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare.
Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică,
terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.
Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală și cei cu infecții ale tractului urinar trebuie ţinuţi atent sub
observaţie (vezi de asemenea pct. 4.2).
Tulburări cardiace
Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin
radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În
acest context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control
regulat al electroliţilor.
4
Tulburări respiratorii
Toxicitatea pulmonară acută a fost raportată după administrarea unei singure doze de ciclofosfamidă.
Tulburări gastro-intestinale
Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţ ă şi a vărsăturilor .
Alcoo lul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de
băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan.
Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale .
Tulburări hepatobiliare
Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod individual
înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de
asemenea pct. 4.2).
Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice
Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii ale
genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni
de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii.
În această perioadă de timp, pacienţii ( bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de
contracepţie.
Tratamentul aplicat b ărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în
legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începe rii tratamentului.
Investigaţii diagnostice
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp
tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5).
Afecțiuni ale pielii și anexelor pielii
Alopecie
Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate progresa spre calviţie.
Este de aşteptat ca părul să crescă la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului, însă poate fi
diferit ca textură sau culoare.
Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecare a rănilor.
Administrare paravenoasă
Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care are loc în principal în ficat. De
aceea, riscul apariţiei leziunilor ca urmare a administrării paravenoase accidentale este mic.
În cazul administrării paravenoase accidentale a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat, soluţia
extravazată trebuie aspirată cu canula şi trebuie luate alte măsuri adecvate.
Tulburări metabolice
Utilizarea la pacienţii cu adrenalectomie
Pacienţii cu insuficienţă a glandelor suprarenale pot necesita o doză mai mare de substituţie a corticoizilor
atunci când sunt expuşi la toxicitate indusă de citostatice, inclusiv ciclofosfamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi al te forme de interacţiune
Administrarea concomitentă sau ulterioară a al tor substanţe sau tratamente ce pot creşte probabilitatea sau
severitatea reacţiilor adv erse (prin interacţii farmacodinamice sau farmacocinetice) impune o evaluare
individuală atentă a beneficului aşteptat şi a riscurilor.
Pacienţii trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizaţi îndeaproape în vederea semnelor de toxicitate,
pentru a permite intervenţia din timp. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă şi agenţi care reduc nivelul său d e
activare trebuie monitorizaţi pentru o potenţială diminuare a eficacităţii şi necesitatea ajustării dozelor.
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când
se administrează concomitent alopurino l sau hidroclorotiazidă.
5
Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, benzodiazepine,
rifampi cină, corticosteroizi sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor
microzomale hepatice.
Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu
Endoxan (mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea
ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază.
Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un
ră spuns diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţit ă de infecţia
indus ă de vaccin.
Dacă se utilizează concomitent mio relaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate
apare apnee p relungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.
Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică
al ci clofosfamidei şi metabolizarea lentă a acest eia.
Tratamentul cu antracicline, pento statin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al
ciclofosfamidei . De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia
regiunii c ardiace.
Administrarea concomitent ă de indometacin trebuie efectuat ă cu mare grij ă deoarece a fost raportat un
caz de intoxicaţie acut ă cu apă.
Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare,
eficaci tatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada
tratamentului cu Endoxan.
La animale cu tumori, s- a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a
etanolului (alcoolului) şi a a dozelor scăzute de ciclofosfamidă.
Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în
cazul pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite) sau GM -CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de
granulocite ş i macrofage).
După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprin ă, în cazul a trei pacienţi, s- a observat o
posibilă interacţiune cu azathiop rina manifestată pri n necroze hepatice. Antifungicele azolice
(fluconazolul, itraconazolul) sunt cunos cute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocrom ului P450 implicate
în metabolizarea ciclofosfamidei.
Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de o re după tratamentul cu doze
mari de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei.
Acest lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor.
Concentraţia plasmatică a ciclosporine i a fost mai m ică la pacienţii cărora li s- a administrat o combinaţie
de ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporin ă. Interac ţiunea
poate conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul trans plantului.
Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt,
potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecă rei substanţe active în parte.
Interacţiunile farmacocinetice dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC ) pentru ciclofosfamidă.
S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost
administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi
succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică.
Alte s ubstanţe care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: aprepitant , bupropion, c loramfenicol,
prasugrel , sulfonamide .
Poate avea loc o creştere a concentraţiilor metaboliţilor ci totoxici în cazul utilizării de cimetidină,
disulfiram , gliceraldehidă , inhibitori de proteaze (pot creşte concentraţia metaboliţilor citotoxici ).
La pac ienţii care utilizează ciclofosfamidă, doxorubicină şi etopozid (CDE), terapiile bazate pe inhibitori
de proteaze au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi neutropeniei, comparativ cu terapiile
cu inhibitori non -nucleozidici de revers- transcriptază.
Utilizarea concomitentă sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente similar citotoxice poate
determina efecte toxice combinate (accentuate).
Hematotoxicitatea accentuată şi/sau imunosupresia pot reprezenta un efect combinat al ciclofo sfamidei
cu: inhibitori ai ACE ( pot induce leucopenie ), natalizumab, paclitaxel (hematotoxicitate crescută ),
diuretice tiazidice, c lozapină.
6
Cardiotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu antracicline,
pentostatină , radioterapie la nivelul regiunii cardiace , trastazumab . Utilizarea concomitentă a
ciclofosfamidei cu amiodaronă poate induce toxicitate pulmonară accentuată.
Nefrotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu amfotericină B.
Asocierea ciclofosfamidei cu azathioprină implică risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică), iar
cu inhibitori de proteaze o incidenţă crescută de mucozită .
Alte interacţii
La animalele purtătoare de tumori a fost observată o activitate anti tumorală redusă în timpul consumului
de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidă în doze mici. La unii pacienţi,
alcoolul poate exacerba vărsăturile şi starea de greaţă induse de ciclofosfamidă.
La un pacient tratat cu ciclofosf amidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relaţia cauzală
nu este clară. În cadrul studiilor la animale, asocierea de ciclofosfamidă şi metronidazol a fost corelată cu
o toxicitate crescută a ciclofosfamidei.
Utilizarea tamoxifenului în a sociere cu chimioterapii poate creşte riscul de complicaţii tromboembolice.
Interacţii care afectează farmacocinetica şi/sau activitatea altor medicamente
Metabolizarea ciclofosfamidei de către izoenzima CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului.
La pacienţii care utilizează warfarină împreună cu ciclofosfamidă a fost raportată atât potenţarea, cât şi
diminuarea efectului warfarinei.
S -a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a digoxinei şi a comprimatelor de β-
acetildigoxi nă.
Este de aşteptat ca efectele imunosupresoare ale ciclofosfamidei să diminueze răspunsul la vaccinări.
Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecţii induse de vaccinuri.
S -a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a verapamilului administrat pe cale
orală.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Ciclofosfamida este contraindicată în sarcină (vezi pct. 4.3).
Ciclofosfamida trece bariera placentară. Tratamentul cu ciclofosfamidă are efect genotoxic şi poate
produce leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Este recomandat ca, atât femeile cât
şi bărbaţii, să aştepte cel puţin 6 -12 luni de la întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă până la
conceperea unui copil.
La copiii a căror mame au fost trat ate cu ciclofosfamidă în timpul primului trimestru de sarcină, s -au
observat malformaţii . Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de copii fără malformaţii, ale căror mame
au fost expuse la ciclofosfamidă în primul trimestru.
Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate cauz a avort, întârziere în dezvoltar ea fetală şi efecte fetotoxice
manifestate la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie medulară severă şi
gastroenterită.
Datele provenite din studiile la animale sugerează că riscul crescut de pierdere a sarcinii şi malformaţiile
pot persista după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă , atâta timp cât persistă ovocitele expuse la
ciclofosfamidă în timpul maturării.
Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii, sau d acă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu pericolul asupra fătului.
Alăptare
Ciclofosfamida se excretă în laptele uman. La copiii alăptaţi de femei tratate cu ciclofosfamidă au fost
raportate neutropenie, trombocitopenie, concentraţii scăzute ale hemoglobinei şi diaree. Femeile nu
trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.
Fertilitate
Ciclofosfamida interferează cu ovogeneza şi spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe.
Instalarea sterilităţii pare a fi dependentă de doza de ciclofosfamidă, de durata tratamentului şi de statusul
funcţiei gona delor la momentul tratamentului.
• Paciente de sex feminin
Amenoreea temporară sau permanentă, asociată cu o scăd ere a secreţiei de estrogen şi o creştere a
secreţiei de gonadotropine, apare la o proporţie semnificativă din femeile tratate cu ciclofosfamidă.
7
În mod special în cazul femeilor mai în vârstă, amenoreea poate fi permanentă.
Oligomenoreea a fost de asemenea raportată ca find asociată utilizării ciclofosfamidei.
În general, fetele tratate cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii dezvoltă caractere sexuale secundare în
mod normal şi au menstre regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă, care şi-au menţinut funcţia ovariană
după încetarea tratamentului, au un risc crescut de menopauză prematură (încetarea menstrelor înaintea
vârstei de 40 de ani).
• Pacienţi de sex masculin
Bărbaţii trataţi cu ciclofosfamidă pot prezenta oligospermie sau azoospermie, asociate în mod normal cu
hipersecreţie de gonadotropine şi secreţie normală de testosteron. La aceşti pacienţi, potenţa sexuală şi
libidoul nu sunt afectate în general.
Băieţii trataţi cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii pot dezvolta caractere sexuale secund are în mod
normal, însă pot avea oligospermie sau azoospermie.
Poate apărea un anumit grad de atrofie testiculară.
Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienţi, deşi această reversie poate avea
loc la mai mulţi ani de la încetarea terapiei.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pacienţii aflaţi sub tratament cu ciclofosfamidă pot manifesta reacţii adverse (inclusiv ameţeli, vedere în
ceaţă, tulburări vizuale) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea cl asificare: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente
(≥1/100- 1/ 10 000, cu
frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Infecţii Pneumonie
Septicemie
Şoc septic
Tumori
benigne,
maligne si
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Tumori
secundare
Cancer de
vezică urinară
Sindrom
mielodisplastic
Cancer de tract
urinar
Leucemie acută
Sindrom de liză
tumorală
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Mielosupresie
Leucopenie
Neutropenie
Febră
neutropenică
Trombocitopen
ie
Anemie
Sindrom
hemolitic –
uremic
Coagulare
diseminată
intravasculară
Limfopenie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Imunosupresie Reacţii de tip
anafilactoid
Reacţii de
hipersensibilita
te
Şoc anafilactic
Tulburări
endocrine
Disfuncţii
ovulatorii
Tulburare
ovulatorie
Sindrom de
secreţie
8
Nivele scăzute
de hormoni
sexuali
feminini
ireversibilă
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare Retenţie de apă
Hiponatremie
Modificări ale
glicemiei
(creşteri sau
scăderi)
Tulburări
psihice
Confuzie
Tulburări
ale
sistemului
nervos
Senzaţie de
ameţeală
Convulsii
Parestezie
Afectarea
gustului
Encefalopatie
hepatică
Neurotoxicitate
Tulburări
oculare
Înceţoşarea
vederii
Afectarea
vederii
Conjunctivite şi
edem al ochiului
asociat cu
hipersensibilitat
e
Hiperlacrimaţie
Tulburări
cardiace
Cardiomiopatie
Insuficienţă
cardiacă
Tahicardie
Aritmie
Aritmie
ventriculară
Aritmie
supraventricula
ră
Fibrilaţie atrială
Fibrilaţie
ventriculară
Angină
pectorală
Infarct
miocardic
Stop cardiac
Miocardite
Pericardite
Efuziune
pericardică
Şoc cardiogenic
Tulburări
vasculare
Înroşirea pielii Hemoragii Tromboembolis
m
Modificări ale
tensiunii
arteriale
Embolism
pulmonar
Tromboză
venoasă
Vasculită
Ischemie
periferică
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronhospasm
Dispnee
Tuse
Pneumonie
interstiţială
Pneumonii
Fibroze
pulmonare
9
interstiţiale
cronice
Edem pulmonar
toxic
Efuziune
pleurală
Insuficienţă
respirato rie
Sindrom de
detresă
respiratorie
acută ( SDRA)
Afecţiuni
pulmonare
nespecifice
Hipoxie
Hipertensiune
pulmonară
Boală veno -
ocluzivă
pulmonară
Tuse
Congestie
nazală
Rinoree
Durere
orofaringiană
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă
Vărsături
Diaree
Stoma tite
Constipaţie
Durere
abdominală
Ascită
Ulceraţii
Colite
hemoragice
Pancreatite
acute
Hemoragie
gastrointestinală
Colită
Enterită
Tiflită
Inflamaţia
glandelor
parotide
Tulburări
hepatobiliar
e
Afecţiuni ale
funcţiei
ficatului
Hepatite
Boala veno-
ocluzivă a
ficatului
Hepatomegalie
Icter
Activarea
virusului
hepati tic
Colestază
Ascită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie
Calviţie
Erupţie
cutanată
Dermatite
Inflamaţii
cutanate
Sindromul
Stevens -
Johnson
Necroliză
epidermică
toxică
Reacţii cutanate
severe
Decolorarea
10
palmelor,
unghiilor,
tălpilor
Prurit inflamato r
Eritem în zona
iradiată
Eritrodizestezie
palmo-plantară
Dermatită post -
iradiere
Eritem
Urticarie
vezicule
edem facial
Hiperhidroză
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Spasme
musculare
Sclerodermie
Mialgie
Artralgie
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Cistite
Hematurie
microscopică
Cistite
hemoragice
Hematurie
macroscopică
Hemoragie
suburetrală
Edem al
peretelui vezical
Inflamaţie
intersţitială,
fibroză şi
scleroză
vezicală
Insuficienţă
renală
Afecţiune renală
Creşterea
creatininemiei
Necroză
tubulară
Nefropatie
toxică
Uretrită
hemoragică
Cistită
ulcerativă
Contractură
vezicală
Diabet insipid
nefrogen
Celule epiteliale
vezicale atipice
Concentraţii
serice crescute
ale azot uric
Condiţii în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală
Travaliu
prematur
Tulburări
ale
Afecţiuni ale
spermatogenez
Azoospermie
persistentă
Infertilitate
Insuficienţă
11
aparatului
genital şi
sânului
ei
Disfuncţii
ovulatorii
Amenoree
Nivele scăzute
ale hormonilor
sexuali
feminini
Oligospermie
persistentă
ovariană
Oligomenoree
Atrofie
testiculară
Nivele crescute
ale
gonadotropinelo
r
Afecţiuni
congenitale,
familiale şi
genetice
Moarte
intrauterină
Malformaţii
fetale
Întârziere în
dezvoltarea
fetală
Toxicitate fetală
(inclusiv
mielosupresie/g
astroenterită)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Febră
Sindrom
pseudogripal
Astenie
Oboseală
Slăbiciune
Disconfort
general
M ucozite
Dureri toracice Cefalee
Artralgii
Reacţii locale şi
la nivelul
locului de
administrare, de
exemplu, f lebite
Insuficienţă
multiplă de
organ
Edem
Sindrom
pseudogripal
Deteriorare
fizică generală
Investigaţii
diagnostice
Modificări ale
EKG
Valori scăzute
ale fracţiei de
ejecţie a
ventriculului
stâng
Valori crescute
ale LDH
Valori crescute
ale proteinei C -
reactive
Creşteri ale
valorilor
enzimelor
hepatice :
AS AT
AL AT
GGT
Fosfataza
alcalină
Creşteri ale
valorilor
bilirubinei
Creştere
ponderală
Scăderi ale
tensiunii
arteriale
Creşteri ale
valorilor
creatininei
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
de utilizare
Dermatite
recurente de
iradiere
Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice
Frecvent, lezi unile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi
infecţii secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii care pun în pericol viaţa),
rareori cu rezultat letal . Reacţiile infecţioase sun t indicate de valori crescute ale proteinei C reac tive,
febră, etc. Se poate produce reactivarea infecţiilor latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecţiilor
cu diferite bacterii, virusuri, protozoare şi paraziţi.
12
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei
de tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract
urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Alte neoplazii
raportate la utilizarea ciclofosfamidei sunt limfomul, neoplasmul tiroidian şi sarcoamele. În unele cazuri,
tumorile secundare au apărut la mai mulţi ani după tratamentul cu cicl ofosfamidă.
Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea
corespunzătoare de UROMITEXAN ( DCI: mesna).
S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor ma ri sensibile la
chimioterapie.
Neoplaziile au fost de asemenea raportate după expunerea in utero la ciclofosfamidă.
Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar
În funcţie de doza administra tă, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade,
însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de eveniment e
hemoragic e şi anemie.
Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânil e 1 şi 2 de tratament.
Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în
aproximativ 20 de zile.
Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă
este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală.
Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la
complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau
agravarea unor infecţii preexistente).
Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare
intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de
boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan.
Tulburări gastro- intestinale
Reacţiile adverse gastro -intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii ad verse foarte
frecvente dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi.
Diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatită la ulceraţii, apar rareori.
Au existat raportări foarte rare priv ind cazuri de hemoragie gastro -intestinală şi colită hemoragică.
În cazuri rare, poate să apară deshidratarea cauzată de vărsături şi diaree.
Foarte rar pot apărea pancreatite severe.
S-au raportat, în cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afecţiuni g astro-intestinale.
Tulburări ale sistemului nervos
Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S -au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi:
parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului,
convul sii.
Tulburări oculare
S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare/ Investigaţii diagnostice
Vezica urinară:
După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modific ări la nivelul tractului urinar şi, în
mod special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt
cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea
tratamentu lui. Cistita apare foarte frecvent şi în general este iniţial abacteriană, putând urma colonizarea
bacteriană secundară. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistită hemoragică cu sfârşit letal. De
asemenea, au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie
interstiţială cu fibroză la nivelul peretelui vezical şi potenţial de apariţie a sclerozei. Pot apărea de
asemenea ulceraţii/necro ză a vezicii urinare, fibroză/contractură şi neoplazii secundare. Poate fi necesar ă
cistectomia .
Rinichi:
Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare.
13
Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la
pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre
insuficienţă renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului
ureic sanguin (BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan.
Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice
Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor
testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice ( ALAT, ASAT , GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina).
În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar.
S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH)
datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endox an. Totuşi, acestea pot
rezulta şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită
tratamentului cu Endoxan.
Boala veno -ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% din tre pacienţii trataţi cu doze
mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplant ului alogen de
măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno -ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie
aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1- 3 săptămâni post-
transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi
hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică.
Factor ii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno- ocluzive, sunt tulburările
preexistente ale funcţiei hepatice, iradiere anterioară a abdomenului, tratamentul cu medicamente
hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al
terapiei de condiţionare.
În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent.
Tulburări cardiace
Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr -o varietate d e efecte cardiace d e la
modificări minore la nivelul te nsiunii arteriale, modificări de EKG şi aritmii până la cardiomiopatii
secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu
rezultat fatal.
Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii Endoxanului se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină
pectorală. S -au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu
Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop c ardiac.
Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic.
Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp)
şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antra ciclinele sau pentostatinul.
Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în
regiunea cardiacă sau la pacienţii vârs tnici.
Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare (Reacţii de hip ersensibilitate)
Mai puţin frecvent pot apărea reacţii de hipersensibilitate, însoţite rareori de erupţie cutanată; de
asemenea pot să apară febră (foarte frevent), senzaţie de răceală (frecvent), tahicardie (mai puţin
frecvent), brohospasm, dispnee, edem , bufeuri de căldură şi scăderi ale tensiunii arteriale (foarte rar).
Simptome similare conjunctivitei şi edeme ale ochiului asociate cu reacţii de hipersensibilitate pot să
apară foarte rar.
În cazuri foarte rare, reacţiile anafilactoide pot duce la şoc anafilactic.
Au fost raportate posibile reacţii de sensibilitate încrucişată la alţi agenţi alchilanţi.
Date privind efectele imunosupresive ale Endoxanului se găsesc în secţiunea legată de tulburări
hematologice şi limfatice.
Tulburări endocrine/Tulbur ări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar s -a observat SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului
antidiuretic/sindromul Schwartz -Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de
confuzie, crampe).
Mai puţin frecvent, s -au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului
genital).
Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie, rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi
hiponatremie.
14
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului con junctiv
Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de
asemenea, un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolize i.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Un efect foarte frecvent este alopecia putându -se ajunge chiar la calviţie . În general, fenomenul
este reversibil după întreruperea tratamentului cu Endoxan.
De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanată (depigmentare) a palmelor,
unghiilor şi tălpilor.
Rareori, pot sa apară de rmatite sub formă de inflamaţii ale tegumentelor şi mucoaselor.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens-
Johnson, necroliză epidermoidă toxică şi sindromul de eritrodisestezie palmo -plantară.
După radioterapie urmată de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reacţii inflamatorii
pruriginoase, eritem în zona iradiată (dermatite recurente de iradiere).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
De obicei, simptomele afecţiunilor respira torii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm,
dispnee sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză
pulmonară interstiţială cronică.
Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat fatal. Foarte rar,
poate să apară boala pulmonară veno- ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare.
Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism
pulmonar, efuziune pleurală.
Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie cu rezultat letal în
terapia cu Endoxan.
Deşi incidenţa toxicităţii pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienţii
afectaţi este slab. Debutul înt ârziat al pneumonitei (după mai mult de 6 luni de la iniţierea tratamentului
cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonita poate apărea chiar la
mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă.
Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine
Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin
frecvent afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie
persistentă.
Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost
raportate mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini.
Datele experimentale obţinute la animale demonstrează că expunerea ovocitelor la ciclofosfamidă în
timpul dezvoltării foliculare poate determina o rată scăzută a implantărilor şi a sarcinilor viabile şi un risc
crescut de malformaţii. Acest efect trebuie avut în vedere în cazul intenţiei de fertilizare sau în cazul
sarcinii apărute după terapia cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este
cunoscută, însă poate fi mai mare de 12 luni. Femeile şi bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie
să utilizeze metode contraceptive eficace în acest interval.
Tulburări generale
În timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febră în contextul neutropeniei şi
asociată cu infecţii sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s- a observat febră din cauze
necunoscute.
Stări astenice de oboseală, slăbiciune, senzaţie de disconfort general etc. sunt complicaţii frecvente care
apar la pacienţii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate
intensifica aceste simptome.
În cazuri foarte rare, s- au raportat afecţiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie.
Rareori, efectele adverse implică mai mult decât un sistem de organe (de exemplu: sindromul de detresă
respiratorie acută, insuficienţă cardiacă şi şoc septic) care poate duce la insuficienţa multiplă de organe cu
rezultat letal.
În situaţii foarte rare, poate surveni decesul datorită reacţiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate,
sisteme, organe).
Totusi, progresia bolii maligne de bază poate ea însăşi să fie cauza decesului sau poate con tribui la deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www .anm.ro.
4.9 Supradozaj
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la
fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, hemodializa rapidă este indicată în tratamentul
oricărei intoxicaţii s au supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de
dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance- ul renal
normal este de aproximativ 5 -11 ml/ min). Un al doilea grup de st udiu a raportat o valoare de 194 ml/min.
După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de
supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie.
Sever itatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale
hemoleucogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia
antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespu nzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia,
trebuie asigurată terapia de substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna,
pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.
5. PROPRIE TĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi ai derivaţilor de azot din muştar
Cod ATC: L01A A01
Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţi i de azot
din muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4 -
hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida. Acţiunea citotoxică a
ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea duce la
rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între proteinele
lanţului ADN. În ciclul celular , faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică p entru faza
ciclului celular, ci pentru întreg ciclul.
Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida,
precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro -intestinal. La om, după administrarea
intravenoasă a unei doze unice de ciclofosfamidă marcată cu 14-C, concentraţi ile plasmatic e ale
ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi ating concentraţia serică maximă în 4 -6 ore de la administrare şi scad
profund în următoarele 24 de ore , deşi pot persista concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore.
Compusul parental se leagă în proporţie mică la proteinele plasmatice, însă metaboliţii activi sunt legaţi la
proteine în proporţie semnificativă. Medicamentul are o distribuţie largă şi trece bariera hemato -
encefalică şi bariera placentară, fiind detectabil în lichidul de ascită.
Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii.
Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală.
Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze pe cale orală sau i.v. sunt similare .
5.3 Date precl inice de siguranţă
Toxicitate acută
În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost
dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a
16
fost de aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40
mg/kg.
Toxicitate cronică
Administrarea cronică de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă
urmată de necroză. Mucoa sa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de
100 mg/kg şi la câine de 10 mg/kg.
În experimentele la animale, ciclofosfamida şi metaboliţii săi au prezentat efecte mutagene, carcinogene
şi teratogene.
6. PROPRIETĂŢI F ARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Soluţiile care conţin alcool benzilic pot reduce stabilitatea ciclofosfamidei.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicament ambalat pentru vânzare: 3 ani.
Soluţia injectabilă /perfuzabilă:
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la
temperaturi de 2°C până la 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
P entru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
În timpul transportului sau păstrării produsului, variaţiile de temperatură pot produce lichefierea
conţinutului. Flacoanele care conţin pulberea lichefiată se pot diferenţia uşo r de cele cu conţinutul intact:
pulberea lichefiată apare sub forma unui lichid vâscos, incolor sau gălbui. Nu trebuie utilizate flacoanele
cu un conţinut lichefiat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Endoxan 200 mg
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 20
ml.
Endoxan 500 mg
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 50
ml.
Endoxan 1 g
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă cu capacitatea de 75
ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Endoxan este un medicament citotoxic şi, la fel ca în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, manipularea
Endoxan trebuie să se facă cu precauţie.
17
Prepararea soluţiilor injectabile a medicamentelor citotoxice şi administrarea Endoxan trebuie făcută de
către personal calificat de specialitate într-un spaţiu specia l amenajat care să cunoască medicamentele
utilizate şi să le utilizeze în condiţii de siguranţă a mediului şi, în particular, a persoanelor care
manipulează medicamentele.
Se recomandă utilizarea de mănuşi, ochelari şi îmbrăcăminte de protecţie. În cazul în care soluţia de
Endoxan intră în contact cu pielea sau ochii, spălaţi imediat zona afectată cu apă din abundenţă şi săpun.
În cazul împrăştierii soluţiei se iau masuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei prin
acoperirea cu materi al absorbant.
Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, materialele
absorbante trebuie colectate în saci din polietilenă pentru a fi incinerate la temperatură mare (1100°C,
timp de cel puţin 1 secundă).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B -dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Endoxan 200 mg
6563/2006/01
Endoxan 500 mg
6564/2006/01
Endoxan 1 g
6565/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Iunie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
