SINTOPOZID 100 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sintopozid 100 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg etopozidă.
Fiecare flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 100 mg etopozidă.
Excipienţi: etanol anhidru 158 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, uşor vâscoasă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer bronho-pulmonar microcelular;
- carcinom testicular non-seminomatos rezistent la tratament;
- Leucemii acute, în recăderi pentru inducerea remisiunii complete şi pentru întreţinerea
remisiunii complete;
- Limfoame maligne hodgkiniene si nehodgkiniene;
- Coriocarcinom placentar;
- Cancer al glandei mamare tratat chimioterapic anterior.
Se administrează în monoterapie sau în asociere conform ghidurilor de polichimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi vârstnici
Sintopozid trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doza uzuală recomandată de Sintopozid este de 50-100 mg /m2 şi pe zi, introdusă în perfuzie
intravenoasă, 1-5 zile consecutiv conform protocolului terapeutic. Doza totală nu trebuie să depăşească
400 mg pe m2 şi pe cură.
Doza de etopozidă trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic, hematologic şi de toleranţa
pacientului.
Deoarece Sintopozid produce mielosupresie, dozele de mai sus nu trebuie repetate la intervale mai
mici de 21 de zile. O nouă cură nu trebuie începută înainte ca funcţia hematologică să fie restabilită
(vezi pct. 4.4).
2
Mod de administrare
Sintopozid se diluează înainte de utilizare în 250 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau de glucoză
5%, pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml. Soluţia pentru perfuzie nu
trebuie să aibă o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea.
Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.
Sintopozid se administrează prin perfuzie lentă. NU trebuie administrat prin bolus intravenos.
Precauţii de administrare: a fost raportată hipotensiune arterială, ca umare a administrării intravenoase
rapide. De aceea se recomandă ca soluţia de etopozidă să fie administrată într-un interval de 30-60 de
minute. În funcţie de torelanţa pacientului pot fi necesari timpi de perfuzare mai lungi. Ca şi în cazul
altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la prepararea şi manevrarea soluţiei de
etopozidă. Pot apărea reacţii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Se recomandă
utilizarea mănuşilor.
Dacă soluţia de etopozidă intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi imediat pielea sau mucoasa
cu săpun şi apă.
Trebuie evitată extravazarea. Uneori, după extravazarea de etopozidă în ţesuturile moi a apărut
inflamaţie şi iritaţie, dar nu a fost raportată necroza tisulară.
Ajustări de doză:
Dozajul etopozidei trebuie modificat ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente
administrate în combinaţie sau de efectele secundare radioterapiei, respectiv chimioterapiei
precedente, care pot compromite rezervele de măduvă osoasă hematogenă.
Pacienţii nu trebuie să înceapă o noua cură cu etopozidă dacă au numărul de neutrofile mai mic de
1500 celule/mm3 sau numărul de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de
500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie,
respectiv dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de
gradul 3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min.
Insuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu afecţiuni ale funcţiei renale, trebuie luată în considerare modificarea dozei
iniţiale, pe baza măsurătorilor de clearance al creatininei:
Clearance-ul creatininei Doza de fosfat de etopozidă
>50 ml/min 100% din doză
15-50 ml-min 75% din doză
Dozajul ulterior trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic. Nu există date privind
pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min, caz în care trebuie avută în vedere o reducere mai
mare a dozei.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, decât dacă există patologii asociate care impun acest
lucru.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani,
prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Sintopozid este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate anterioară demonstrată la etopozidă sau
la oricare dintre excipienţi. Utilizarea concomitentă a vaccinului contra febrei galbene sau a altor
vaccinuri vii este contraindicată pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.5 Interacţii cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
3
De asemenea, Sintopozid este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la pacienţii cu
funcţie hepatică foarte sever afectată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida se administrează sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă în utilizarea agenţilor
chimioterapeutici antineoplazici. În timpul administrării pot apărea reacţii la nivel locului de
perfuzare. Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomadă supravegherea atentă a locului de
perfuzare, pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării. Momentan nu se
cunoaşte vreun tratament specific împotriva reacţiilor de extravazare.
Poate avea loc mielosupresie severă, cu infecţii asociate şi hemoragii.
A fost raportată mielosupresie fatală ca urmare a utilizării de etopozidă. Pacienţii trataţi cu etopozidă
trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru mielosupresie, în timpul şi după încheierea tratamentului.
Cel mai semnificativ aspect al toxicitatăţii, limitativ de doză şi asociat cu etopozida, este supresia
măduvei hematogene. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză de etopozidă trebuie
realizate următoarele teste: numărul de plachete, hemoglobina, şi numărul total respectiv diferenţiat de
celule albe din sânge. În cazul în care s-a efectuat radioterapie sau chimioterapie, este necesar un
interval de timp care să perimită recuperarea măduvei înaintea tratamentului cu etopozidă.
Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor cu nu număr de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3
sau cu un număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care acestea
sunt cauzate de boli maligne.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de
500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie,
respectiv dacă numărul de plachete este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de gradul
3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min. Dozajul etopozidei trebuie modificat
ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în combinaţie sau de
efectele terapiei cu raze, respectiv chemoterapiei precedente care pot compromite rezervele de măduvă
hematogenă.
La pacienţii care au fost trataţi în regimuri terapeutice incluzând etopozida a fost semnalată apariţia
leucemiei acute, cu sau fără sindrom mielodisplazic.
Nu se cunoaşte riscul cumulativ sau factorii care predispun la leucemie secundară. S-a sugerat un rol
al schemei de administrare sau al dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit în mod
clar.
La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară care au primit epipodofilotoxine, s-a observat o
anomalie cromozomială 11q23. Aceasta a fost semnalată şi la pacienţii cu leucemie secundară trataţi
în regim terapeutic fără epipodofilotoxine şi la pacienţii cu leucemie de novo. O altă caracteristică
asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi perioada scurtă
de latenţă, având un timp mediu de debut al leucemiei de aproximativ 32 de luni.
Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei reacţiilor anafilactice datorate etopozidei,
care se manifestă prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune şi pot fi fatale.
Tratamentul este simptomatic. Perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie administraţi agenţi presori,
antihistaminice sau agenţi de creştere a volumului plasmatic aflaţi la dispoziţia medicului.
Administrarea etopozidei se face doar prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei pe durata a 30 până
la 60 de minute), deoarece a fost raportată hipotensiune arterială ca efect advers al administrării
intravenoase rapide.
În toate cazurile în care etopozida este utilizată in chimioterapie, medicul trebuie să evalueze
necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea acestora sunt
4
reversibile dacă sunt detectate la timp. Dacă apar reacţii adverse grave, doza va fi redusă şi se vor lua
măsuri adecvate de corecţie, potrivit discernământului clinic al medicului. Reînceperea tratamenului
cu etopozidă va fi realizată cu precauţie şi după evaluarea adecvată a necesităţii medicamentului în
viitor, precum şi cu atenţie la o eventuală recurenţă a toxicităţii.
Pacienţii cu niveluri scăzute ale albuminei serice pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu
etopozida. Pacienţii cu disfuncţii hepatice sau renale trebuie să îşi monitorizeze funcţia hepatică,
respectiv renală, din cauza riscului de acumulare.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii terapiei cu etopozidă.
Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, în timpul tratamentului şi până la 6 luni după
încheierea lui este necesară folsirea unei metode contraceptive eficiente, atât pentru bărbaţi cât şi
pentru femei. Dacă pacienţii doresc să conceapă un copil după incheierea tratametului, se recomandă
consilierea genetică. Trebuie luată în considerare conservarea de spermă, deoarece etopozida poate
diminua fertilitatea masculină.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani,
prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.
Sintopozid conţine polisorbat 80. La nou-născuţii prematuri, un sindrom fatal de insuficinţă hepatică şi
renală, deteriorare pulmonară, trombocitopenie şi ascită, a fost corelat cu o vitamină injectabilă
conţinând polisorbat 80.
Extravazare
Etopozida se introduce strict intravenos. Extravazarea trebuie evitată deoarece medicamentul este
foarte iritant pentru ţesuturi. În caz de extravazare, perfuzia se întrerupe imediat, restul dozei
introducându-se în altă venă.
Atunci când se produce extravazare se pun comprese pe zona infiltrată, se injectează local
hidrocortizon şi se aplică un unguent cu hidrocortizon până la dispariţia eritemului.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică creşte riscul mielotoxic al etopozidei. Insuficienţa hepatică gravă contraindică
tratamentul cu etopozidă (vezi pct. 4.3), iar insuficienţa uşoară-moderată obligă la monitorizare atentă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Insuficienţa renală impune micşorarea dozelor de etopozidă.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.
Acest medicament conţine etanol anhidru 790 mg/doză. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut
cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu deprimante ale sistemului nervos central cum ar fi
sedative şi anxiolitice, barbiturice şi alte hipnotice, alcool etilic şi băuturi alcoolice, antihistaminice
H1, antidepresive sedative, neuroleptice, analgezice opioide, clonidină datorită riscului deprimării
sistemului nervos central.
Este recomandată precauţie la asocierea cu medicamente care sunt cunoscute pentru inhibarea
activităţii fosfatazelor ex. levamisol.
Administrarea concomitentă cu ciclosporina măreşte riscul de imunodepresie. În cazul administrării
concomitente s-au raportat pseudolimfoame.
5
Terapia în combinaţie cu cisplatină a fost asociată cu o scădere de 38% a eliminării totale a etopozidei,
în comparaţie cu monoterapia.
Terapia în combinaţie cu fenitoină a fost asociată cu un clearance crescut al etopozidei şi cu eficacitate
redusă a acesteia.
Terapia în combinaţie cu warfarină poate cauza creşterea raportului internaţional normalizat (INR). Se
recomandă monitorizare atentă.
Există un risc crescut de boală de vaccinare sistemică fatală, corelat cu vaccinul împotriva febrei
galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate în cazul pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii).
Legarea etopozidei de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi
aspirina pot disocia etopozidul de proteinele plasmatice.
În cadrul experimentelor pre-clinice a fost raportată rezistenţa încurcişată între antracicline şi
etopozidă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida poate dăuna fătului dacă este administrată femeilor gravide. S-a dovedit că aceasta are
efecte teratogenice la şoareci şi şobolani. Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide.
Este recomandat ca femeile aflate la vârsta fertilă să evite o eventuală sarcină. Dacă acest medicament
este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacieta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie
avertizată cu privire la eventualul pericol asupra fătului.
Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, atât bărbaţilor cât şi femeilor li se recomandă
utilizarea unei metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea
lui. Dacă pacienţii doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului, se recomandă consilierea
genetică. Trebuie avută în vedere conservarea de spermă, deoarece etopozida poate scădea fertilitatea
masculină.
Alăptarea
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia etopozidei în laptele uman. Deoarece multe
medicamente se excretă în laptele uman şi din cauza posibilelor reacţii adverse ale etopozidei asupra
sugarilor, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul, avand în
vedere beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul etopozidei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacientul prezintă efecte adverse cum ar fi oboseală sau somnolenţă, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Ca toate medicamentele, poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Aceste
efecte pot să apară în timpul administrării medicamentului sau în perioada dintre administrări.
S-au observat următoarele efecte adverse cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000).
Reacţii adverse raportate (MedDRA)
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi polipi)
frecvente
leucemie acută
Tulburări hematologice şi limfatice foarte fecvente mielosupresie*, leucopenie,
trombocitopenie, neutropenie,
anemie
Tulburări cardiace frecvente infarct miocardic, aritmie
6
Tulburări ale sistemului imunitar frecvente reacţii de tip anafilactoid**
Tulburări ale sistemului nervos frecvente ameţeli
mai puţin frecvente neuropatie periferică
rare crize convulsive***, nevrită
optică, cecitate corticală
temporară, neurotoxicitate
(somnolenţă, oboseală), anestezie,
parestezie, accident vascular
cerebral
Tulburări vasculare frecvente hipotensiune sistolică temporară
după administrarea intravenoasă
rapidă, hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
mai puţin frecvente bronhospasm, laringospasm,
apnee (au fost raportate cazuri
letale), tuse
rare fibroză pulmonară, pneumonie
interstiţială
Tulburări gastrointestinale foarte frecvente durere abdominală, constipaţie,
greaţă, vărsături, anorexie
frecvente mucozită(inclusiv stomatită şi
esofagită), diaree
mai puţin frecvente disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente alopecie, pigmantare
frecvente erupţii, urticarie, prurit
mai puţin frecvente congestie a pielii
rare sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
dermatită
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente astenie, stare generală de rău
frecvente extravazare****, flebită
* a fost raportată mielosuprsie cu evoluţie fatală
** reacţiile de tip anafilactic pot fi fatale
*** crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţiile alergice
**** complicaţiile de după comercializare raportate în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală
a ţesuturilor moi, umflături, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a pielii
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Rare: Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o faza preleucemică a fost raportată la pacienţii
trataţi cu etopozidă în scheme chimioterapice.
Riscul de leucemie secundară după tratamentul cu etopozidă la pacienţii cu tumori cu celule
germinative este de 1%. Acest tip de leucemie este caracterizat de perioadă de latenţă relativ scurtă (în
medie 35 zile), subtip FAB monocitar sau mielomonocitar, aberaţii cromozomiale la nivelul 11q23 în
50% din cazuri şi un bun răspuns la chimioterapie. O doză totală cumulativă (etopozidă > 2g/m2) este
asociată unui risc crescut.
Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP). Se pare că dozele mari de
etopozidă (>4.000 mg/m3) cresc riscul de apariţie a LAP.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii anafilactoide
asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială. Reacţiile
anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.
In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi
glucocorticoizi. A fost de asemenea raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea tratamentului.
La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate reacţii anafilactoide.
7
Au fost observate de asemenea eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii, laringospasm şi
hipertensiune arterială. Tensiunea sanguină revine la normal după câteva ore de la întreruperea
tratamentului.
În cazurile de mai jos incidenţa reacţiilor adverse, exprimată ca procentaj mediu, a rezultat din studiile
de monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Ca urmare a administrării de etopozidă a fost raportată mielosupresie cu evoluţie fatală. Mielosupresia
este adesea limitanta de doză. Recuperarea măduvei osoase hematogene este în general completă în
ziua 20 şi nu a fost semnalată toxicitate cumulativă.
Cele mai scăzute numere de granulocite şi plachete se găsesc la 10-14 zile după administrarea
fosfatului de etopozidă, depinzând de modalitatea de administrare şi de schema de tratament.
În 60-91%, respecitv 7-17% din cazurile tratate cu etopozidă, au fost observate leucopenie şi
leucopenie severă. În 28-41%, respectiv 4-20% din cazurile tratate cu etopozidă/fosfat de etopozidă,
au fost semnalate trombocitopenie şi trombocitopenie severă. La pacienţii cu neutropenie care
utilizează etopozidă/fosfat de etopozidă au fost raportate foarte frecvent febră şi infecţii.
Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii.
Toxicitate gastrointestinală
Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai importante reacţii de toxicitate a etopozidei. Acestea pot fi
controlate în general prin medicaţie antiemetică. Au fost observate la 31-43% dintre pacienţii care
utilizează etopozidă intravenos. La 10-13% dintre pacienţi s-a observat anorexie, iar la 1-6% stomatită.
Diareea a fost semnalată la 1-13% dintre pacienţi.
Alopecie
Alopecia reversibilă, uneori progresând până la alopecie totală, a fost observată la 66% din pacienţii
trataţi cu etopozidă.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotensiune
La pacienţii aflaţi sub tratatament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială temporară, ca
urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu
modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea răspunde în general la oprirea perfuziei şi/sau la alt
tip de terapie de suport. La reluarea perfuziei se recomandă o viteză de perfuzare mai mică.
Nu a fost semnalată hipotensiune arterială întârziată.
Hipertensiune
În cadrul studiilor clinice asupra etopozidei au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Dacă
apare hipertensiune semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie adoptat tratament adecvat de
suport a funcţiilor vitale.
Reacţii alergice
Reacţiile de tip anafilactic au fost de asemenea semnalate în timpul sau imediat după administrarea
intravenoasă a etopozidei. Rolul concentraţiei şi a al vitezei de perfuzare în apariţia recţiilor de tip
anafilactic nu a fost elucidat. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei în decursul a câteva ore
de la oprirea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea la doza iniţială de etopozidă.
Au fost raportate reacţii fatale asociate cu bronhospasm.
Complicaţii metabolice
A fost semnalat sindromul de liză tumorală ca urmare a utilizării de etopozidă în asociere cu alţi agenţi
chimioterapeutici.
4.9 Supradozaj
8
Supradozajul duce la forme mai severe ale reacţiilor adverse care apar la doze obişnuite, în special
leucopenie şi trombocitopenie.
Au fost raportate, după administrarea unor doze de 2.4 g/m2 până la 3.5 g/m2 de etopozidă, mucozită
severă şi valori ridicate ale bilirubinei serice, SGOT şi fosfatazei alcaline. De asemenea au fost
raportate după admnistrarea unor doze mai mari decât cele recomandate, acidoză metabolică şi
toxicitate hepatică severă.
În caz de supradozaj se va administra tratament simptomatic şi de susţinere. Nu există un antidot
specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, derivaţi de podofilotoxină, codul
ATC: L01C B01
Etopozida este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Acţionează citotoxic datorită inhibării
topoizomerazei II, enzimă care secţionează catenele helixului de ADN în cursul transcripţiei, replicării
şi proceselor de reparare. Etopozida stabilizează complexul format prin legarea unităţilor proteice ale
enzimei de grupări 5-fosfat ale segmentului de ADN secţionat. Consecutiv scade posibilitatea refacerii
moleculelor de ADN bicatenare.
Acţiunea etopozidei este dependentă de ciclul celular, pe care îl blochează în faza G, distrugând
preferenţial celulele aflate în fazele G2 şi S tardivă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După introducerea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime de etopozidă şi aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (AUC) prezintă variaţii interindividuale mari.
Etopozida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%. Volumul aparent de distribuţie mediu
este de 0,36 l/kg. Distribuţia se face îndeosebi în ficat, rinichi, splină, miocard şi intestin. Trece puţin
şi variabil în lichidul cefalorahidian.
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu prin eliminare este de 8,1 ore. Se elimină prin urină sub
formă nemodificată în proporţie de circa 52%. În insuficienţa renală clearance-ul plasmatic al
etopozidei este corelat cu cel al creatininei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Etopozida s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă în studiile la animale.
Există de asemenea rezultate pozitive privind mutaţiile cromozomiale induse de etopozidă în testele in
vitro şi in vivo. Aceste rezultate justifică supoziţia de efect mutagenic la om.
Nu au fost efectuate teste la animale privind carcinogenicitatea. Totuşi, pe baza proprietăţilor
mutagenic şi de afectare a ADN-ului s-a ajuns la concluzia că etopozida este potenţial carcinogenică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polisorbat 80
Acid citric anhidru
Etanol anhidru
Macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Sintopozid nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu alte medicamente.
9
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
3 ani
După diluare
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate (cu soluţie de glucoză 5% sau cu clorură de sodiu 0.9%)
la o concentraţie de 0,2 mg/ml a fost demonstrată pentru 96 de ore la temperatura de 25°C, iar la o
concentraţie de 0,4 mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperatura de 25°C.
Soluţiile cu o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml pot prezenta semne de precipitare, de aceea nu sunt
recomandate.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei diluate vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Flacoanele sunt din sticlă incoloră tip I, cu un volum nominal de 8 ml, închise cu dop din cauciuc
bromobutilic, siliconat, acoperit cu o capsă metalică din aluminiu, prevăzută cu un sigiliu din
polipropilenă de culoare galbenă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca şi celelalte medicamente antineoplazice, etopozida necesită precauţii speciale de manipulare.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de
către personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia
mediului şi a personalului care le manipulează. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată
acestui scop. În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Informaţii privind diluarea
Etopozida trebuie diluată prin tehnică aseptică, înainte de a fi perfuzat.
Se extrage din flacon volumul de soluţie concentrată de Sintopozid corespunzător dozei de etopozidă
necesare.
Concentratul se diluează înainte de utilizare în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%,
pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml. Soluţia diluată se administrează în
perfuzie intravenoasă, recomandabil imediat după preparare. Soluţia pentru perfuzie nu trebuie să aibă
o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea. Sintopozid se
administrează în perfuzie intravenoasă lentă, în decurs de 30-60 minute.
Soluţia diluată pentru perfuzie
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate la o concentraţie de 0,2 mg/ml a fost demonstrată pentru
96 de ore la temperatura de 25°C, iar la o concentraţie de 0,4 mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de
ore la temperatura de 25°C.
Din considerente microbiologice, este preferabilă utilizarea imediată a soluţiei pentru perfuzie.
Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.
Restul de concentrat rămas în flaconul original se aruncă.
10
Dacă flacoanele nedesigilate sunt depozitate în frigider este posibil să apară un precipitat care dispare
la agitare uşoară după atingerea temperaturii camerei. Calitatea produsului nu este influenţată. Dacă
soluţia rămâne tulbure sau rămâne un precipitat insolubil, flaconul respectiv nu trebuie utilizat.
În cazul împrăştierii soluţiei se iau măsuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei
prin acoperirea cu material absorbant. Zona respectivă poate fi neutralizată cu soluţie de hidroxid de
sodiu 5%. Materialele absorbante utilizate sunt colectate în saci din polietilenă şi se incinerează la
1100°C, timp de cel puţin 1 secundă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru
prezenţa de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru.
Soluţia se examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după
umplerea acesteia cu soluţia din flacon.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
Măsuri de protecţie
Datorită toxicităţii acestei substanţe, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:
- Personalul trebuie să înveţe tehnica adecvată pentru reconstituire şi manevrare;
- Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament;
- Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari,
halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti;
- Trebuie aleasă o arie specială, destinată constituirii (de preferat sub un sistem cu scurgere
laminară); suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa
inferioară, de unică folosinţă;
- Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc înalt, pentru a fi incinerate la temperatură
mare;
- Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu diluat (1%
clorură), preferabil prin înmuiere, iar apoi cu apă;
- Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus;
- În cazul contactului cu pielea, spălaţi bine aria afectată cu săpun şi apă sau cu soluţie de
bicarbonat de sodiu. Nu iritaţi pielea folosind la spălare o perie.
- După contactul accidental cu tegumentele pot să apară senzaţie de arsură, furnicături şi înroşire
locală.
- După inhalare accidentală pot să apară dispnee, durere toracică şi senzaţie de arsură la nivelul
faringelui.
- În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din
abundenţă timp de cel puţin 15 minute, apoi consultaţi un medic.
- Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de produs neutilizată, ca şi materialele utilizate pentru reconstituire, diluare şi
administrare, trebuie distruse conform procedurilor standard de tratare a deşeurilor citotoxice în
unităţile medicale, cu respectarea dispoziţiilor legale în vigoare privind distrugerea deşeurilor toxice.
Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această
destinaţie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
11
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
122/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sintopozid 100 mg/5 ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg etopozidă.
Fiecare flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 100 mg etopozidă.
Excipienţi: etanol anhidru 158 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, uşor vâscoasă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer bronho-pulmonar microcelular;
- carcinom testicular non-seminomatos rezistent la tratament;
- Leucemii acute, în recăderi pentru inducerea remisiunii complete şi pentru întreţinerea
remisiunii complete;
- Limfoame maligne hodgkiniene si nehodgkiniene;
- Coriocarcinom placentar;
- Cancer al glandei mamare tratat chimioterapic anterior.
Se administrează în monoterapie sau în asociere conform ghidurilor de polichimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi şi vârstnici
Sintopozid trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doza uzuală recomandată de Sintopozid este de 50-100 mg /m2 şi pe zi, introdusă în perfuzie
intravenoasă, 1-5 zile consecutiv conform protocolului terapeutic. Doza totală nu trebuie să depăşească
400 mg pe m2 şi pe cură.
Doza de etopozidă trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic, hematologic şi de toleranţa
pacientului.
Deoarece Sintopozid produce mielosupresie, dozele de mai sus nu trebuie repetate la intervale mai
mici de 21 de zile. O nouă cură nu trebuie începută înainte ca funcţia hematologică să fie restabilită
(vezi pct. 4.4).
2
Mod de administrare
Sintopozid se diluează înainte de utilizare în 250 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau de glucoză
5%, pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml. Soluţia pentru perfuzie nu
trebuie să aibă o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea.
Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.
Sintopozid se administrează prin perfuzie lentă. NU trebuie administrat prin bolus intravenos.
Precauţii de administrare: a fost raportată hipotensiune arterială, ca umare a administrării intravenoase
rapide. De aceea se recomandă ca soluţia de etopozidă să fie administrată într-un interval de 30-60 de
minute. În funcţie de torelanţa pacientului pot fi necesari timpi de perfuzare mai lungi. Ca şi în cazul
altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la prepararea şi manevrarea soluţiei de
etopozidă. Pot apărea reacţii cutanate asociate expunerii accidentale la etopozidă. Se recomandă
utilizarea mănuşilor.
Dacă soluţia de etopozidă intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi imediat pielea sau mucoasa
cu săpun şi apă.
Trebuie evitată extravazarea. Uneori, după extravazarea de etopozidă în ţesuturile moi a apărut
inflamaţie şi iritaţie, dar nu a fost raportată necroza tisulară.
Ajustări de doză:
Dozajul etopozidei trebuie modificat ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente
administrate în combinaţie sau de efectele secundare radioterapiei, respectiv chimioterapiei
precedente, care pot compromite rezervele de măduvă osoasă hematogenă.
Pacienţii nu trebuie să înceapă o noua cură cu etopozidă dacă au numărul de neutrofile mai mic de
1500 celule/mm3 sau numărul de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de
500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie,
respectiv dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de
gradul 3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min.
Insuficienţă renală
În cazul pacienţilor cu afecţiuni ale funcţiei renale, trebuie luată în considerare modificarea dozei
iniţiale, pe baza măsurătorilor de clearance al creatininei:
Clearance-ul creatininei Doza de fosfat de etopozidă
>50 ml/min 100% din doză
15-50 ml-min 75% din doză
Dozajul ulterior trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului şi pe efectul clinic. Nu există date privind
pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min, caz în care trebuie avută în vedere o reducere mai
mare a dozei.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, decât dacă există patologii asociate care impun acest
lucru.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani,
prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Sintopozid este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate anterioară demonstrată la etopozidă sau
la oricare dintre excipienţi. Utilizarea concomitentă a vaccinului contra febrei galbene sau a altor
vaccinuri vii este contraindicată pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.5 Interacţii cu alte
medicamente şi alte forme de interacţiune).
3
De asemenea, Sintopozid este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la pacienţii cu
funcţie hepatică foarte sever afectată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida se administrează sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă în utilizarea agenţilor
chimioterapeutici antineoplazici. În timpul administrării pot apărea reacţii la nivel locului de
perfuzare. Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomadă supravegherea atentă a locului de
perfuzare, pentru identificarea eventualelor infiltraţii în timpul administrării. Momentan nu se
cunoaşte vreun tratament specific împotriva reacţiilor de extravazare.
Poate avea loc mielosupresie severă, cu infecţii asociate şi hemoragii.
A fost raportată mielosupresie fatală ca urmare a utilizării de etopozidă. Pacienţii trataţi cu etopozidă
trebuie monitorizaţi atent şi frecvent pentru mielosupresie, în timpul şi după încheierea tratamentului.
Cel mai semnificativ aspect al toxicitatăţii, limitativ de doză şi asociat cu etopozida, este supresia
măduvei hematogene. La începutul tratamentului şi înainte de fiecare doză de etopozidă trebuie
realizate următoarele teste: numărul de plachete, hemoglobina, şi numărul total respectiv diferenţiat de
celule albe din sânge. În cazul în care s-a efectuat radioterapie sau chimioterapie, este necesar un
interval de timp care să perimită recuperarea măduvei înaintea tratamentului cu etopozidă.
Etopozida nu trebuie administrată pacienţilor cu nu număr de neutrofile mai mic de 1500 celule/mm3
sau cu un număr de trombocite mai mic de 100000 celule/mm3, cu excepţia cazului în care acestea
sunt cauzate de boli maligne.
Dozele ulterioare celei iniţiale trebuie ajustate în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de
500 celule/mm3 timp de 5 zile consecutive sau mai mult, dacă este asociat cu febră sau infecţie,
respectiv dacă numărul de plachete este mai mic de 25000 celule/mm3, dacă apare toxicitate de gradul
3 sau 4, ori dacă eliminarea pe cale renală este sub 50 ml/min. Dozajul etopozidei trebuie modificat
ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente administrate în combinaţie sau de
efectele terapiei cu raze, respectiv chemoterapiei precedente care pot compromite rezervele de măduvă
hematogenă.
La pacienţii care au fost trataţi în regimuri terapeutice incluzând etopozida a fost semnalată apariţia
leucemiei acute, cu sau fără sindrom mielodisplazic.
Nu se cunoaşte riscul cumulativ sau factorii care predispun la leucemie secundară. S-a sugerat un rol
al schemei de administrare sau al dozelor cumulative de etopozidă, însă acesta nu a fost definit în mod
clar.
La unii dintre pacienţii cu leucemie secundară care au primit epipodofilotoxine, s-a observat o
anomalie cromozomială 11q23. Aceasta a fost semnalată şi la pacienţii cu leucemie secundară trataţi
în regim terapeutic fără epipodofilotoxine şi la pacienţii cu leucemie de novo. O altă caracteristică
asociată leucemiei secundare în cazul pacienţilor trataţi cu epipodofilotoxine pare a fi perioada scurtă
de latenţă, având un timp mediu de debut al leucemiei de aproximativ 32 de luni.
Medicii trebuie să fie conştienţi de posibilitatea apariţiei reacţiilor anafilactice datorate etopozidei,
care se manifestă prin frisoane, febră, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune şi pot fi fatale.
Tratamentul este simptomatic. Perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie administraţi agenţi presori,
antihistaminice sau agenţi de creştere a volumului plasmatic aflaţi la dispoziţia medicului.
Administrarea etopozidei se face doar prin perfuzie intravenoasă lentă (de obicei pe durata a 30 până
la 60 de minute), deoarece a fost raportată hipotensiune arterială ca efect advers al administrării
intravenoase rapide.
În toate cazurile în care etopozida este utilizată in chimioterapie, medicul trebuie să evalueze
necesitatea şi utilitatea medicamentului în raport cu riscul de reacţii adverse. Majoritatea acestora sunt
4
reversibile dacă sunt detectate la timp. Dacă apar reacţii adverse grave, doza va fi redusă şi se vor lua
măsuri adecvate de corecţie, potrivit discernământului clinic al medicului. Reînceperea tratamenului
cu etopozidă va fi realizată cu precauţie şi după evaluarea adecvată a necesităţii medicamentului în
viitor, precum şi cu atenţie la o eventuală recurenţă a toxicităţii.
Pacienţii cu niveluri scăzute ale albuminei serice pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociată cu
etopozida. Pacienţii cu disfuncţii hepatice sau renale trebuie să îşi monitorizeze funcţia hepatică,
respectiv renală, din cauza riscului de acumulare.
Infecţiile bacteriene trebuie controlate înaintea iniţierii terapiei cu etopozidă.
Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, în timpul tratamentului şi până la 6 luni după
încheierea lui este necesară folsirea unei metode contraceptive eficiente, atât pentru bărbaţi cât şi
pentru femei. Dacă pacienţii doresc să conceapă un copil după incheierea tratametului, se recomandă
consilierea genetică. Trebuie luată în considerare conservarea de spermă, deoarece etopozida poate
diminua fertilitatea masculină.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sintopozid la copii şi adolescenţi sub 12 ani,
prin urmare nu este recomandat la pacienţii din această grupă de vârstă.
Sintopozid conţine polisorbat 80. La nou-născuţii prematuri, un sindrom fatal de insuficinţă hepatică şi
renală, deteriorare pulmonară, trombocitopenie şi ascită, a fost corelat cu o vitamină injectabilă
conţinând polisorbat 80.
Extravazare
Etopozida se introduce strict intravenos. Extravazarea trebuie evitată deoarece medicamentul este
foarte iritant pentru ţesuturi. În caz de extravazare, perfuzia se întrerupe imediat, restul dozei
introducându-se în altă venă.
Atunci când se produce extravazare se pun comprese pe zona infiltrată, se injectează local
hidrocortizon şi se aplică un unguent cu hidrocortizon până la dispariţia eritemului.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică creşte riscul mielotoxic al etopozidei. Insuficienţa hepatică gravă contraindică
tratamentul cu etopozidă (vezi pct. 4.3), iar insuficienţa uşoară-moderată obligă la monitorizare atentă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Insuficienţa renală impune micşorarea dozelor de etopozidă.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.
Acest medicament conţine etanol anhidru 790 mg/doză. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism.
Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut
cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu deprimante ale sistemului nervos central cum ar fi
sedative şi anxiolitice, barbiturice şi alte hipnotice, alcool etilic şi băuturi alcoolice, antihistaminice
H1, antidepresive sedative, neuroleptice, analgezice opioide, clonidină datorită riscului deprimării
sistemului nervos central.
Este recomandată precauţie la asocierea cu medicamente care sunt cunoscute pentru inhibarea
activităţii fosfatazelor ex. levamisol.
Administrarea concomitentă cu ciclosporina măreşte riscul de imunodepresie. În cazul administrării
concomitente s-au raportat pseudolimfoame.
5
Terapia în combinaţie cu cisplatină a fost asociată cu o scădere de 38% a eliminării totale a etopozidei,
în comparaţie cu monoterapia.
Terapia în combinaţie cu fenitoină a fost asociată cu un clearance crescut al etopozidei şi cu eficacitate
redusă a acesteia.
Terapia în combinaţie cu warfarină poate cauza creşterea raportului internaţional normalizat (INR). Se
recomandă monitorizare atentă.
Există un risc crescut de boală de vaccinare sistemică fatală, corelat cu vaccinul împotriva febrei
galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate în cazul pacienţilor imunosupresaţi (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii).
Legarea etopozidei de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi
aspirina pot disocia etopozidul de proteinele plasmatice.
În cadrul experimentelor pre-clinice a fost raportată rezistenţa încurcişată între antracicline şi
etopozidă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Etopozida poate dăuna fătului dacă este administrată femeilor gravide. S-a dovedit că aceasta are
efecte teratogenice la şoareci şi şobolani. Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide.
Este recomandat ca femeile aflate la vârsta fertilă să evite o eventuală sarcină. Dacă acest medicament
este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacieta rămâne gravidă în timpul tratamentului, ea trebuie să fie
avertizată cu privire la eventualul pericol asupra fătului.
Având în vedere potenţialul mutagenic al etopozidei, atât bărbaţilor cât şi femeilor li se recomandă
utilizarea unei metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea
lui. Dacă pacienţii doresc să conceapă copii după finalizarea tratamentului, se recomandă consilierea
genetică. Trebuie avută în vedere conservarea de spermă, deoarece etopozida poate scădea fertilitatea
masculină.
Alăptarea
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia etopozidei în laptele uman. Deoarece multe
medicamente se excretă în laptele uman şi din cauza posibilelor reacţii adverse ale etopozidei asupra
sugarilor, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul, avand în
vedere beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul etopozidei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Dacă pacientul prezintă efecte adverse cum ar fi oboseală sau somnolenţă, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Ca toate medicamentele, poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Aceste
efecte pot să apară în timpul administrării medicamentului sau în perioada dintre administrări.
S-au observat următoarele efecte adverse cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000).
Reacţii adverse raportate (MedDRA)
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi polipi)
frecvente
leucemie acută
Tulburări hematologice şi limfatice foarte fecvente mielosupresie*, leucopenie,
trombocitopenie, neutropenie,
anemie
Tulburări cardiace frecvente infarct miocardic, aritmie
6
Tulburări ale sistemului imunitar frecvente reacţii de tip anafilactoid**
Tulburări ale sistemului nervos frecvente ameţeli
mai puţin frecvente neuropatie periferică
rare crize convulsive***, nevrită
optică, cecitate corticală
temporară, neurotoxicitate
(somnolenţă, oboseală), anestezie,
parestezie, accident vascular
cerebral
Tulburări vasculare frecvente hipotensiune sistolică temporară
după administrarea intravenoasă
rapidă, hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
mai puţin frecvente bronhospasm, laringospasm,
apnee (au fost raportate cazuri
letale), tuse
rare fibroză pulmonară, pneumonie
interstiţială
Tulburări gastrointestinale foarte frecvente durere abdominală, constipaţie,
greaţă, vărsături, anorexie
frecvente mucozită(inclusiv stomatită şi
esofagită), diaree
mai puţin frecvente disfagie, disgeuzie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente hepatotoxicitate
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente alopecie, pigmantare
frecvente erupţii, urticarie, prurit
mai puţin frecvente congestie a pielii
rare sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
dermatită
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente astenie, stare generală de rău
frecvente extravazare****, flebită
* a fost raportată mielosuprsie cu evoluţie fatală
** reacţiile de tip anafilactic pot fi fatale
*** crizele convulsive sunt asociate ocazional cu reacţiile alergice
**** complicaţiile de după comercializare raportate în legătură cu extravazarea includ toxicitate locală
a ţesuturilor moi, umflături, durere, celulită şi necroză, inclusiv necroză a pielii
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Rare: Apariţia leucemiei acute, însoţită sau nu de o faza preleucemică a fost raportată la pacienţii
trataţi cu etopozidă în scheme chimioterapice.
Riscul de leucemie secundară după tratamentul cu etopozidă la pacienţii cu tumori cu celule
germinative este de 1%. Acest tip de leucemie este caracterizat de perioadă de latenţă relativ scurtă (în
medie 35 zile), subtip FAB monocitar sau mielomonocitar, aberaţii cromozomiale la nivelul 11q23 în
50% din cazuri şi un bun răspuns la chimioterapie. O doză totală cumulativă (etopozidă > 2g/m2) este
asociată unui risc crescut.
Etopozida este asociată cu apariţia leucemiei acute promielocitară (LAP). Se pare că dozele mari de
etopozidă (>4.000 mg/m3) cresc riscul de apariţie a LAP.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: La 0,7-2% dintre pacienţii trataţi cu etopozidă au fost raportate reacţii anafilactoide
asociate cu febră, frisoane, tahicardie, bronhospasm, dispnee şi hipotensiune arterială. Reacţiile
anafilactoide pot să apară după prima administrare intravenoasă.
In acest caz se va întrerupe tratamentul şi se va administra adrenalină, un antihistaminic şi
glucocorticoizi. A fost de asemenea raportată apnee spontan reversibilă la întreruperea tratamentului.
La copii care primesc doze mai mari decât cele recomandate au fost raportate reacţii anafilactoide.
7
Au fost observate de asemenea eritem, edem facial şi al limbii, tuse, transpiraţii, laringospasm şi
hipertensiune arterială. Tensiunea sanguină revine la normal după câteva ore de la întreruperea
tratamentului.
În cazurile de mai jos incidenţa reacţiilor adverse, exprimată ca procentaj mediu, a rezultat din studiile
de monoterapie.
Toxicitate hematologică:
Ca urmare a administrării de etopozidă a fost raportată mielosupresie cu evoluţie fatală. Mielosupresia
este adesea limitanta de doză. Recuperarea măduvei osoase hematogene este în general completă în
ziua 20 şi nu a fost semnalată toxicitate cumulativă.
Cele mai scăzute numere de granulocite şi plachete se găsesc la 10-14 zile după administrarea
fosfatului de etopozidă, depinzând de modalitatea de administrare şi de schema de tratament.
În 60-91%, respecitv 7-17% din cazurile tratate cu etopozidă, au fost observate leucopenie şi
leucopenie severă. În 28-41%, respectiv 4-20% din cazurile tratate cu etopozidă/fosfat de etopozidă,
au fost semnalate trombocitopenie şi trombocitopenie severă. La pacienţii cu neutropenie care
utilizează etopozidă/fosfat de etopozidă au fost raportate foarte frecvent febră şi infecţii.
Frecvente: La pacienţii cu mielosupresie au fost raportate hemoragii.
Toxicitate gastrointestinală
Greaţa şi vărsăturile sunt cele mai importante reacţii de toxicitate a etopozidei. Acestea pot fi
controlate în general prin medicaţie antiemetică. Au fost observate la 31-43% dintre pacienţii care
utilizează etopozidă intravenos. La 10-13% dintre pacienţi s-a observat anorexie, iar la 1-6% stomatită.
Diareea a fost semnalată la 1-13% dintre pacienţi.
Alopecie
Alopecia reversibilă, uneori progresând până la alopecie totală, a fost observată la 66% din pacienţii
trataţi cu etopozidă.
Modificări ale tensiunii arteriale
Hipotensiune
La pacienţii aflaţi sub tratatament cu etopozidă a fost raportată hipotensiune arterială temporară, ca
urmare a administrării intravenoase rapide şi care nu a fost asociată cu toxicitate cardiacă sau cu
modificări ale electrocardiogramei. Hipotensiunea răspunde în general la oprirea perfuziei şi/sau la alt
tip de terapie de suport. La reluarea perfuziei se recomandă o viteză de perfuzare mai mică.
Nu a fost semnalată hipotensiune arterială întârziată.
Hipertensiune
În cadrul studiilor clinice asupra etopozidei au fost raportate episoade de hipertensiune arterială. Dacă
apare hipertensiune semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie adoptat tratament adecvat de
suport a funcţiilor vitale.
Reacţii alergice
Reacţiile de tip anafilactic au fost de asemenea semnalate în timpul sau imediat după administrarea
intravenoasă a etopozidei. Rolul concentraţiei şi a al vitezei de perfuzare în apariţia recţiilor de tip
anafilactic nu a fost elucidat. Tensiunea arterială revine la normal, de obicei în decursul a câteva ore
de la oprirea perfuziei. Reacţiile de tip anafilactic pot apărea la doza iniţială de etopozidă.
Au fost raportate reacţii fatale asociate cu bronhospasm.
Complicaţii metabolice
A fost semnalat sindromul de liză tumorală ca urmare a utilizării de etopozidă în asociere cu alţi agenţi
chimioterapeutici.
4.9 Supradozaj
8
Supradozajul duce la forme mai severe ale reacţiilor adverse care apar la doze obişnuite, în special
leucopenie şi trombocitopenie.
Au fost raportate, după administrarea unor doze de 2.4 g/m2 până la 3.5 g/m2 de etopozidă, mucozită
severă şi valori ridicate ale bilirubinei serice, SGOT şi fosfatazei alcaline. De asemenea au fost
raportate după admnistrarea unor doze mai mari decât cele recomandate, acidoză metabolică şi
toxicitate hepatică severă.
În caz de supradozaj se va administra tratament simptomatic şi de susţinere. Nu există un antidot
specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, derivaţi de podofilotoxină, codul
ATC: L01C B01
Etopozida este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Acţionează citotoxic datorită inhibării
topoizomerazei II, enzimă care secţionează catenele helixului de ADN în cursul transcripţiei, replicării
şi proceselor de reparare. Etopozida stabilizează complexul format prin legarea unităţilor proteice ale
enzimei de grupări 5-fosfat ale segmentului de ADN secţionat. Consecutiv scade posibilitatea refacerii
moleculelor de ADN bicatenare.
Acţiunea etopozidei este dependentă de ciclul celular, pe care îl blochează în faza G, distrugând
preferenţial celulele aflate în fazele G2 şi S tardivă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După introducerea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime de etopozidă şi aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (AUC) prezintă variaţii interindividuale mari.
Etopozida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%. Volumul aparent de distribuţie mediu
este de 0,36 l/kg. Distribuţia se face îndeosebi în ficat, rinichi, splină, miocard şi intestin. Trece puţin
şi variabil în lichidul cefalorahidian.
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu prin eliminare este de 8,1 ore. Se elimină prin urină sub
formă nemodificată în proporţie de circa 52%. În insuficienţa renală clearance-ul plasmatic al
etopozidei este corelat cu cel al creatininei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Etopozida s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă în studiile la animale.
Există de asemenea rezultate pozitive privind mutaţiile cromozomiale induse de etopozidă în testele in
vitro şi in vivo. Aceste rezultate justifică supoziţia de efect mutagenic la om.
Nu au fost efectuate teste la animale privind carcinogenicitatea. Totuşi, pe baza proprietăţilor
mutagenic şi de afectare a ADN-ului s-a ajuns la concluzia că etopozida este potenţial carcinogenică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polisorbat 80
Acid citric anhidru
Etanol anhidru
Macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Sintopozid nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu alte medicamente.
9
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
3 ani
După diluare
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate (cu soluţie de glucoză 5% sau cu clorură de sodiu 0.9%)
la o concentraţie de 0,2 mg/ml a fost demonstrată pentru 96 de ore la temperatura de 25°C, iar la o
concentraţie de 0,4 mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperatura de 25°C.
Soluţiile cu o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml pot prezenta semne de precipitare, de aceea nu sunt
recomandate.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine
utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei diluate vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Flacoanele sunt din sticlă incoloră tip I, cu un volum nominal de 8 ml, închise cu dop din cauciuc
bromobutilic, siliconat, acoperit cu o capsă metalică din aluminiu, prevăzută cu un sigiliu din
polipropilenă de culoare galbenă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca şi celelalte medicamente antineoplazice, etopozida necesită precauţii speciale de manipulare.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de
către personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia
mediului şi a personalului care le manipulează. Este obligatoriu să existe o arie de preparare rezervată
acestui scop. În această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Informaţii privind diluarea
Etopozida trebuie diluată prin tehnică aseptică, înainte de a fi perfuzat.
Se extrage din flacon volumul de soluţie concentrată de Sintopozid corespunzător dozei de etopozidă
necesare.
Concentratul se diluează înainte de utilizare în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%,
pentru a se ajunge la o concentraţie finală de 0,2 până la 0,4 mg/ml. Soluţia diluată se administrează în
perfuzie intravenoasă, recomandabil imediat după preparare. Soluţia pentru perfuzie nu trebuie să aibă
o concentraţie mai mare de 0,4 mg/ml etopozidă, pentru a evita precipitarea. Sintopozid se
administrează în perfuzie intravenoasă lentă, în decurs de 30-60 minute.
Soluţia diluată pentru perfuzie
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate la o concentraţie de 0,2 mg/ml a fost demonstrată pentru
96 de ore la temperatura de 25°C, iar la o concentraţie de 0,4 mg/ml a fost demonstrată pentru 24 de
ore la temperatura de 25°C.
Din considerente microbiologice, este preferabilă utilizarea imediată a soluţiei pentru perfuzie.
Etopozida nu se injectează intrapleural sau intraperitoneal.
Restul de concentrat rămas în flaconul original se aruncă.
10
Dacă flacoanele nedesigilate sunt depozitate în frigider este posibil să apară un precipitat care dispare
la agitare uşoară după atingerea temperaturii camerei. Calitatea produsului nu este influenţată. Dacă
soluţia rămâne tulbure sau rămâne un precipitat insolubil, flaconul respectiv nu trebuie utilizat.
În cazul împrăştierii soluţiei se iau măsuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei
prin acoperirea cu material absorbant. Zona respectivă poate fi neutralizată cu soluţie de hidroxid de
sodiu 5%. Materialele absorbante utilizate sunt colectate în saci din polietilenă şi se incinerează la
1100°C, timp de cel puţin 1 secundă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru
prezenţa de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru.
Soluţia se examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după
umplerea acesteia cu soluţia din flacon.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
Măsuri de protecţie
Datorită toxicităţii acestei substanţe, se recomandă următoarele măsuri de protecţie:
- Personalul trebuie să înveţe tehnica adecvată pentru reconstituire şi manevrare;
- Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament;
- Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie: ochelari,
halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti;
- Trebuie aleasă o arie specială, destinată constituirii (de preferat sub un sistem cu scurgere
laminară); suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa
inferioară, de unică folosinţă;
- Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie
plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc înalt, pentru a fi incinerate la temperatură
mare;
- Soluţia care se varsă sau se scurge trebuie tratată cu soluţie de hipoclorit de sodiu diluat (1%
clorură), preferabil prin înmuiere, iar apoi cu apă;
- Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus;
- În cazul contactului cu pielea, spălaţi bine aria afectată cu săpun şi apă sau cu soluţie de
bicarbonat de sodiu. Nu iritaţi pielea folosind la spălare o perie.
- După contactul accidental cu tegumentele pot să apară senzaţie de arsură, furnicături şi înroşire
locală.
- După inhalare accidentală pot să apară dispnee, durere toracică şi senzaţie de arsură la nivelul
faringelui.
- În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din
abundenţă timp de cel puţin 15 minute, apoi consultaţi un medic.
- Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de produs neutilizată, ca şi materialele utilizate pentru reconstituire, diluare şi
administrare, trebuie distruse conform procedurilor standard de tratare a deşeurilor citotoxice în
unităţile medicale, cu respectarea dispoziţiilor legale în vigoare privind distrugerea deşeurilor toxice.
Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, special fabricate pentru această
destinaţie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
11
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
122/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2013
