IRINOTESIN 20mg/ml
Substanta activa: IRINOTECANUMClasa ATC: L01XX19Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna x 5 ml conc. pt. sol.perf.
Producator: SINDAN S.R.L. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotesin 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: un ml conține sorbitol 45 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede incoloră până la slab gălbuie, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotesin este indicat în tratamentul cancerului colorectal avansat:
- în monoterapie, la pacienţii trataţi anterior cu 5-fluorouracil şi la care nu s-au obţinut beneficiile
aşteptate;
- în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii fără chimioterapie anterioară.
Irinotesin în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal metastazat
cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul terapiei citotoxice pe bază
de irinotecan.
Irinotesin în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la
pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Irinotesin este destinat numai adulţilor. Se administrează după diluare, în perfuzie intravenoasă, cu durata de
30-90 minute.
Monoterapie (pacienţi trataţi anterior):
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 350 mg/m² suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă la fiecare 3 săptămâni. Se poate lua în considerare o doză de început mai mică (de exemplu 300
2
mg/m²) în cazul pacienţilor aflaţi în oricare din următoarele situaţii: vârsta ≥ 65 de ani, radioterapie extinsă
efectuată anterior, status de performanţă ═ 2, valori crescute ale bilirubinemiei.
Există situaţii (pacienţi care necesită o monitorizare mai frecventă sau care prezintă risc crescut de
neutropenie) în care irinotecanul poate fi administrat săptămânal timp de 4 săptămâni, urmat de o pauză de 2
săptămâni. În acest caz doza iniţială recomandată pentru tratamentul cu irinotecan în monoterapie este de 125
mg/m².
Terapie asociată (pacienţi anterior netrataţi):
- Siguranţa şi eficacitatea irinotecan a fost evaluată în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU)şi acid folinic în
scheme de administrare la două săptămâni.
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 180 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă la fiecare
două săptămâni, urmată de perfuzia intravenoasă cu 5-fluorouracil şi acid folinic.
- Irinotecan şi cetuximab
Pentru doze şi mod de administrare concomitent cu cetuximab, luaţi în considerare informaţiile privind
medicamentul cetuximab. În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri
terapeutice ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de
1 oră de la oprirea perfuziei cu cetuximab.
- Irinotecan şi bevacizumab
Cu privire la dozele şi modul de administrare pentru bevacizumab, luaţi în considerare Rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Ajustarea dozelor
Readministrarea irinotecan se va face numai după revenirea gradului tuturor reacţiilor adverse [conform
National Cancer Institute Comon Toxicity Criteria (NCI CTC)] la valori acceptabile (0-1) şi după dispariţia
completă a diareei determinată de tratament.
În cazul readministrării, dozele de irinotecan şi când este cazul şi de 5-fluorouracil vor fi reduse în
conformitate cu gradul maxim de severitate al reacţiilor adverse observate la administrarea anterioară.
Tratamentul va fi amânat cu 1-2 săptămâni pentru a permite remisiunea completă a toxicităţii determinate de
medicament.
Un nou ciclu terapeutic trebuie început doar când numărul granulocitelor este ≥1500/mm³, numărul
trombocitelor ≥100 000/mm³ şi diareea determinată de medicament este complet rezolvată.
În cazul în care la administrarea anterioară s-a constatat toxicitate hematologică [neutropenie grad 4,
netropenie ferbrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră grad 2-4), trombocitopenie şi lecopenie (grad 4)] sau
toxicitate de altă natură (grad 3-4) se recomandă reducerea dozei de irinotecan şi /sau 5-FU cu 15-20%.
Recomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan,
trebuie urmate în conformitate cu informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.
Luaţi în considerare rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în cazul modificării dozelor de
bevacizumab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan/5-FU/AF.
Durata tratamentului
Atât în cazul utilizării în monoterapie cât şi pentru administrarea în asociere cu alte medicamente,
tratamentul cu irinotecan poate fi continuat un timp nedefinit la pacienţii care răspund pozitiv la tratament
sau la pacienţii al căror cancer rămâne staţionar. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte
apariţia fenomenelor toxice; tratamentul trebuie întrerupt atunci când apare o toxicitate inacceptabilă care nu
răspunde la ajustarea dozelor şi la tratamentul de susţinere adecvat.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Monoterapie
La pacienţii cu status de performanţă OMS (Organizaţia mondială a Sănătăţii - OMS) ≤ 2, doza iniţială de
irinotecan trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%,
3
clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este
crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale LSVN, doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m².
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
irinotecan este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu
irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Terapie asociată
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu irinotecan în asociere.
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
Irinotecan Hameln rds 20 mg/ml este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu Irinotecan
Hameln rds 20 mg/ml (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică trataţi cu Irinotecan Hameln rds 20 mg/ml
în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece la acest grup de pacienţi nu au fost întreprinse studii clinice
(vezi pct. 4.4 şi 5.2), nu se recomandă
administrarea irinotecan la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la această categorie de pacienţi.
Se recomandă alegerea cu prudenţă a dozelor ca urmare a frecvenţei crescute a deteriorări funcţiilor
biologice datorate vârstei.
Copii şi adolescenţi
Irinotesin nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Boală infalmatorie cronică intestinală şi /sau obstrucţie intestinală;
Deprimare severă a funcţiei măduvei hematogene;
Valori ale bilirubinei plasmatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a normalului;
Indice de performanţă individuală (OMS) > 2;
Sarcină şi alăptare;
Administrare concomitentă cu preparate vegetale care conţin sunătoare.
Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab, luaţi în considerate informaţiile din
Rezumatul caracteristicilor produsului al acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ca toate medicamentele antineoplazice, Irinotesin trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor
specialişti, cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.
Irinotesin se va administra numai după atenta evaluare a raportului beneficiu aşteptat /risc potenţial în
următoarele cazuri:
- pacienţi cu un factor de risc, mai ales cei cu status de performanţă (OMS)= 2.
- în puţinele cazuri în care se presupune că pacienţii nu urmează recomandările privitoare la atitudinea
faţă de reacţiile adverse (necesitatea unui tratament antidiareic imediat şi prelungit, asociat cu ingestia
unor cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă supravegherea
atentă, în spital.
De regulă, atunci când Irinotesin este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la
intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care
4
prezintă risc deosebit de neutropenie poate fi luată în considerarea schema terapeutică cu administrare
săptămânală (vezi pct. 5.1).
Simptome de tip colinergic: Pacienţii pot prezenta simptome de tip colinergic cum ar fi rinită, hipersalivaţie,
mioză, lăcrimare, diaforeză, înroşirea feţei (vasodilataţie), bradicardie şi accentuarea peristaltismului
intestinal care poate determina crampe abdominale şi diaree precoce (de exemplu diareea care apare în
primele 8 ore de la administrarea de irinotecan). Apariţia acestor simptome poate fi observată în timpul
administrării sau la scurt timp după administrarea intravenoasă de irinotecan şi se presupune că sunt
determinate de activitatea anticolinesterazică a irinotecanului, estimându-se o creştere a frecvenţei lor o dată
cu creşterea dozei de irinotecan. Trebuie avută în vedere administrarea terapeutică sau profilactică
intravenoasă sau subcutanată a 0,25 mg -1 mg atropină, la pacienţii care prezintă simptomatologie
colinergică (cu excepţia cazurilor care au contraindicaţie clinică).
Diaree tardivă: Diareea tardivă (apare în general la mai mult de 24 ore după administrarea de irinotecan)
poate fi de lungă durată, poate determina deshidratare, dezechilibre hidro-electrolitice sau septicemii, şi
poate avea potenţial letal. La administrarea în monoterapie, timpul mediu de la administrarea perfuziei cu
irinotecan până la apariţia diareei tardive a fost de 5 zile. Frecvenţa diareei tardive de gradul 3 şi 4 în funcţie
de vârstă a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < 65
ani. Ulceraţiile colonului, câteodată însoţite de hemoragii, au fost observate în asociere cu diareea indusă de
irinotecan.
Următorii factori cresc riscul de apariţie a diareei tardive: radioterapie anterioară în zona
bazinului/abdominală, hiperleucocitoză la începerea tratamentului, indice de performanţă individuală ≥ 2, sex
feminin.
Diareea tardivă trebuie tratată cu loperamidă, imediat de la apariţia primului scaun neformat sau a pierderii
de fecale, sau de la primele semne ale creşterii peristaltismului intestinal, întâlnite mai frecvent decât se
aşteaptă în mod normal la aceşti pacienţi. Regimul de administrare recomandat pentru loperamidă este de 4
mg, administrate iniţial la apariţia primelor semne de diaree tardivă, urmate de 2 mg la fiecare 2 ore, până
când pacientul nu mai prezintă diaree cel puţin 12 ore. Se recomandă ca loperamida să nu fie utilizată în
aceste doze mai mult de 48 de ore consecutiv, datorită riscului de ileus paralitic şi nici mai puţin de 12 ore.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic nici măcar în cazul pacienţilor care au prezentat diaree la
curele anterioare. Pacienţii cu diaree trebuie atent monitorizaţi; dacă sunt deshidrataţi li se vor administra
lichide şi electroliţi, iar în caz de apariţie a ileusului, febrei sau neutropeniei severe se va institui tratament
antibiotic cu spectru larg. În plus faţă de antibioterapie, pentru tratarea diareii se recomandă spitalizarea în
următoarele situaţii:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (necesitând hidratare intravenoasă),
- Vărsături asociate cu diareea tardivă,
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.
Momentul administrării urmatoarei doze de irinotecan trebuie amânat până când funcţionalitatea intestinală a
pacientului revine la starea de dinaintea începerii tratamentului şi se menţine pentru cel puţin 24 de ore fără a
necesita medicaţie antidiareică. Dacă apare diaree de grad 3 sau 4, următoarele doze de irinotecan trebuie
reduse.
Tulburări hematologice: În timpul tratamentului cu irinotecan este necesară monitorizarea saptămânală a
hemogramei. Irinotecanul determină în mod obişnuit neutropenie, leucopenie şi anemie, oricare dintre
acestea putând fi severe şi, de aceea, este contraindicat la pacienţii cu depresie medulară severă.
Trombocitopenia severă este mai puţin frecventă. Complicaţiile neutropeniei trebuie tratate imediat cu
antibiotice. Tratamentul cu irinotecan trebuie întrerupt temporar dacă apare neutropenia febrilă sau dacă
numărul absolut al neutrofilelor scade sub 1000/mm³. Doza de irinotecan trebuie redusă atunci când apare
neutropenie semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).
Greaţă şi vărsături: Irinotecanul este emetogen. Greaţa şi vărsăturile pot fi severe şi apar de obicei în timpul
sau la scurt timp după administrarea perfuziei de irinotecan. De aceea, se recomandă administrarea
preventivă de medicamente antiemetice. Medicamentele antiemetice trebuie administrate în ziua
tratamentului, începând cu cel puţin 30 minute înaintea administrării de irinotecan. De asemenea, medicul
5
trebuie să evalueze necesitatea administrării în continuare a medicamentelor antiemetice. Pacienţii cu
vărsături asociate diareii tardive trebuie spitalizaţi cât mai repede pentru instituirea tratamentului adecvat.
Tulburări respiratorii: Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în cursul tratamentului cu irinotecan dar poate avea caracter letal. Posibilii factori de risc asociaţi
cu dezvoltarea pneumopatiei interstiţiale includ boli pulmonare preexistente, utilizarea de medicamente
pneumotoxice, radio-terapia şi factorii de stimulare ai coloniilor. Pacienţii care prezintă factori de risc,
trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte simptomele respiratorii, atât înaintea iniţierii cât şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Tulburări neurologice: S-a observat prezenţa ameţelilor care pot uneori fi expresia simptomatică a
hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii cu deshidratare.
Tulburări renale: S-au observat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatininei şi ureei. De asemenea, s-au
înregistrat cazuri de insuficienţă renală acută. Aceste reacţii au fost în general atribuite complicaţiilor
infecţioase sau deshidratării determinate de greaţă, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri
rare de disfuncţie renală datorată sindromului de liză tumorală.
Reacţii de hipersensibilitate. Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate inclusiv reacţii
anafilactice/anafilactoide severe.
Extravazare. Deşi irinotecan nu este cunoscut ca o substanţă dermato-vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a
evita extravazarea, precum şi urmărirea apariţiei semnelor de inflamaţie la locul injectării. Dacă apare
extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării şi aplicarea locală de gheaţă.
Altele. Deoarece acest medicament conţine sorbitol, nu trebuie administrat în cazul pacienţilor cu intoleranţă
la fructoză.
Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau
un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină,
sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de populaţie
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea irinotecanului la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Medicul trebuie să acorde o atenţie deosebită pacienţilor cu vârstă ≥ 65 ani datorită frecvenţei crescute de
deteriorare a funcţiilor biologice la acest grup de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu hiperbilirubinemie, clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, de aceea, riscul
hemotoxicităţii este crescut. (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3) Funcţia hepatică trebuie monitorizată înaintea începerii
tratamentului şi apoi lunar, sau ori de câte ori este indicat clinic.
Obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan, până la rezolvarea obstrucţiei intestinale.
Radioterapia
Pacienţii care au urmat anterior radioterapie pelvină/abdominală sunt expuşi unui risc crescut de
mielosupresie după administrarea de irinotecan. Medicul trebuie să urmărească atent pacienţii cu radioterapie
extensivă efectuată anterior tratamentului cu irinotecan.
Starea de performanţă individuală
Pacienţii cu o stare generală proastă sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse produse de irinotecan. În
funcţie de regimul de administrare utilizat, ar putea fi necesare recomandări specifice de dozare la pacienţii
6
cu status de performanţă grad 2. Pacienţilor cu indicele statusului de performanţă individuală grad 3 sau 4 nu
trebuie să li se administreze irinotecan.(vezi pct.4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul are
o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare
neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele
nedepolarizante.
Mai multe studii clinice au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu
efect inductor asupra CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea
expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice. Efectele
unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC
a SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra enzimei CYP 3A, creşterea
glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan şi la
metaboliţii săi.
Un studiu clinic a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a
ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu
ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut
asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea
concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea
irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic restrâns, în cadrul căruia a fost administrată o doză de 350 mg/m
²concomitent
cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice
ale metabolitului activ SN-38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5-flurouracil şi acid folinic (5-FU/AF) în cadrul schemelor de tratament
asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la pacienţii cărora li
s-a administrat doar irinotecan/5-FU/AF comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentraţiile
plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi
(aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în
medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu
pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului
redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de
bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareii şi leucopeniei, ca evenimente
adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-
FU/AF în asociere cu bevacizumab. La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în
cazul asocierii de bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform
recomandărilor de la pct. 4.2.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii aflaţi la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului.
7
Sarcina
Nu sunt disponibile informaţii privin utilizarea irinotecan în timpul sarcinii la om.
Irinotecan este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen la şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3.). De aceea irinotecan
este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului cu irinotecan.
Alăptarea
La şobolan, radioactivitatea a fost detectată în lapte după 5 minute de la administrarea intravenoasă de
irinotecan marcat radioactiv. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, şi datorită
posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului
cu irinotecan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei de ameţeli şi tulburări de vedere în primele 24 de ore
de la administrarea irinotecanului şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă aceste
simptome apar.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentat la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree precoce şi tardivă, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
alopecie şi febră în absenţa infecţiilor.
Manifestările de toxicitate care limitează dozele şi reacţiile adverse care necesită asistenţă medicală imediată
sunt: diaree precoce şi tardivă care pot fi severe şi refractare la tratament, neutropenie, greaţă şi/sau vărsături
şi dificultăţi la respiraţie.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului au
fost raportate la 765 de pacienţi la care s-a administrat irinotecan în monoterapie în doză de 350 mg/m
2 şi la
145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/ acid folinic în doză de 180 mg/m2 la fiecare 2
săptămâni, precum şi după punerea pe piaţă.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecan este influenţat de cetuximab sau vice versa. În asociere
cu cetuximab au fost raportate reacţii adverse suplimentare (cum este erupţia acneformă 88%).
Pentru informaţii suplimentare luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.
De asemenea, pentru informaţii privind reacţiile adverse în asociere cu bevacizumab, luaţi în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate în următoarele categorii:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care
limitează doza de irinotecan administrată.
8
Foarte frecvente:
În monoterapie, la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a
fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diaree severă.
Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu
irinotecan.
Foarte frecvente:
În terapie asociată, la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut
diaree severă.
Mai puţin frecvente:
Au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de
vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
Foarte frecvente:
În monoterapie au fost observate greaţă şi vărsături (severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu
antiemetice)
Frecvente:
În terapie asociată a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv
2,8% dintre pacienţi).
Deshidratare
Frecvente: au fost raportate episoade de deshidratare asociată, în mod frecvent, cu diaree şi/sau vărsături.
Mai puţin frecvente: au fost observate cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală, hipotensiune
arterială (care se poate manifesta sub formă de ameţeli) şi/sau insuficienţă cardio-circulatorie la pacienţii care
au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.
Rare: au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie şi hiponatremie, cel mai adesea având legătură cu diareea
şi vărsăturile.
Alte tulburări gastro-intestinale
Frecvente: a fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, după
cum urmează:
În monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
În terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Mai puţin frecvente: au fost raportate cazuri rare de obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-
intestinală.
Rare: au fost raportate cazuri rare de colită, incluzând inflamaţia cecumului (tiflită), colită ischemică şi
ulceroasă. Au fost raportate cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte efecte uşoare includ anorexie, dureri
abdominale şi mucozită. Cazuri rare de pancreatită simptomatică şi asimptomatică au fost asociate cu
tratamentul cu irinotecan.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă şi nu este
cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reacţii adverse a fost de 8
zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm
3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile,
18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6% din cazuri unde
numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua
22.
9
La aproximativ 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de
8 g/dl şi 0,9% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 6,5 g/dl).
Frecvente: la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Trombocitopenia (mai puţin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre
ciclurile terapeutice, iar dintre acestea 0,9% cu un număr trombocite mai mic de 50000 celule/mm3 în 0,2%
dintre ciclurile terapeutice. Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până la ziua 22.
În terapie asociată
Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile
67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 2,7% din cazuri
unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7
- 8 zile.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 8 g/dl).
Trombocitopenia (mai puţin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi, în 21,8%
dintre ciclurile terapeutice. Nu a fost observată apariţia trombocitopeniei severe (mai puţin de 50000
celule/mm³).
Frecvente: la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Foarte rare: după punerea pe piaţă a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi
antiplachetari.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice),
ducând la deces într-un singur caz.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: la pacienţii care au prezentat septicemie au fost observate cazuri rare de insuficienţă
renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio-circulatorie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom colinergic acut
Frecvente: la 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 1,4% dintre cei trataţi cu terapie asociată a fost
observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca
fiind diareea precoce şi diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune
arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză,
lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea
irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Febră
Foarte frecvente: febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă
la 12% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.
Astenie
Frecvente: astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre
pacienţii trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în
mod clar.
Reacţii la locul de perfuzare
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.
Tulburări cardiace
Rare: a fost raportată hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
10
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: apariţia bolii pulmonare interstiţiale, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare,
este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan, dar poate fi letală.
Au fost raportate efecte precoce, cum este dispnea (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecia a fost foarte frecventă şi reversibilă.
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii cutanate uşoare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii alergice uşoare.
Rare: au fost raportate reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: au fost raportate reacţii cu debut precoce cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezie.
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri
tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor serice ale ASAT, ALAT, valorilor concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienţi,.
Frecvente:
În monoterapie au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor serice ale
transaminazelor, valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%,
respectiv 1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
În terapia asociată, au fost observate creşteri de gradul 3, tranzitorii, ale bilirubinemiei la 1% dintre pacienţi
(nu au fost observate creşteri de gradul 4 ale bilirubinemiei).
Foarte rare: Au fost raportate foarte rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: tulburări tranzitorii de vorbire asociate cu perfuzia de irinotecan.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
A fost raportat supradozaj la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care
poate fi letal. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diareea severă.
Pentru a preveni deshidratarea datorată diareei şi pentru tratarea oricărei complicaţii infecţioase, se va institui
tratament de susţinere intensiv. Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu irinotecan.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice.Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX19
Date experimentale
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu acţiune
de inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I . În majoritatea ţesuturilor este metabolizat prin intermediul
11
carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I
purificate şi mult mai citotoxic, comparativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare tumorale de
rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-
ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi este responsabilă pentru acţiunea citotoxică. S-a
demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică fazei S.
In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt a fi în mod semnificativ recunoscuţi de către
mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune
citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale
murinice (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon
C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1,
adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care
exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afară acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În monoterapie
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la intervale de
3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a
înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi care au prezentat la
intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5FU.
Studii de fază III Irinotecan comparativ cu
tratamentul optim de susţinere a
funcţiilor vitale (BMS) Irinotecan comparativ cu 5-
fluorouracil (5-FU)
Irinotecan BMS valoarea p
Irinotecan 5-FU valoarea p
Număr de pacienţi 183 90 127 129
SFP la 6 luni [%] NA NA 33,5 26,7 0,03
Supravieţuirea la 12 luni
[%] 36,2 13,8 0,0001 44,8 32,4 0,0351
Valoarea mediană a
timpului de supravieţuire
[luni] 9,2 6,5 0,0001 10,8 8,5 0,0351
SFP = supravieţuire fără progresie a bolii; NA = nu se aplică
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la intervale de
3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a timpului de
supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de administrare
săptămânală, la doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute timp de 4
săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii, valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană de supravieţuire a fost de 10 luni.
În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de pacienţi, folosind doza iniţială de 125 mg/m², a
fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni.
Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.
12
În tratament asociat
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat netrataţi anterior,
folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare
săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de
irinotecan la doza de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a
acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m²
în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de
ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de
administrare.
În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de irinotecan la doza de 80 mg/m² este urmată
de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi
de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6
săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai sus,
eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.
Scheme terapeutice
de administrare
asociată
(n = 198) Schema terapeutică de
administrare
săptămânală (n = 50) Schema terapeutică de
administrare la intervale de 2
săptămâni (n = 148)
Irinotec
an + 5-
FU/FA 5-FU/FA Irinotecan
+ 5-
FU/FA5-FU/FA Irinotecan + 5-
FU/FA 5-FU/FA
Frecvenţa de
răspuns [%] 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
valoarea p < 0,001 0,045 0,005
Valoarea
mediană a
timpului
până la
progresia
bolii [luni] 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p < 0,001 NS 0,001
Valoarea
mediană a
duratei
răspunsului
[luni] 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS 0,043 NS
Valoarea
mediană a
duratei
răspunsului
şi
stabilizării
[luni] 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p < 0,001 NS 0,003
Valoarea
mediană a
timpului
până la
eşecul 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
13
tratamentulu
i [luni]
valoarea p 0,0014 NS < 0,001
Valoarea
mediană a
timpului de
supravieţuir
e [luni] 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p 0,028 NS 0,041
* din populaţia protocolului de studiu; 5-FU = 5-fluorouracil; FA = acid folinic; NS =
nesemnificativ
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi cu
irinotecan în asociere cu 5-FU/FA şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA. Incidenţa neutropeniei
severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere
cu 5-FU/FA şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al pacientului
a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5FU/FA comparativ cu grupul tratat
numai cu 5-FU/FA (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC. Timpul
până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.
Evoluţia stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul
tratat cu irinotecan în tratament asociat, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere
poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În asociere cu cetuximab
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de
356 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică
(EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de
performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de performanţă Karnofsky de cel
puţin 80%, s-a administrat tratament asociat EMR 62 202-007: acest studiu randomizat a comparat asocierea
cetuximab cu irinotecan (218 pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul asociat la
138 de pacienţi.
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos.
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n [%] IÎ 95% n [%] IÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5,
29,1 121
(55,5) 48,6,
62,2 4,1 2,8,
4,3 8,6 7,6,
9,6
IMCL
CP02-9923 138 21
(15,2) 9,7,
22,3 84
(60,9) 52,2,
69,1 2,9 2,6,
4,1 8,4 7,2,
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7,
18,1 36
(32,4) 23,9,
42,0 1,5 1,4,
2,0 6,9 5,6,
9,1
14
IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi
cu răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără
progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu
cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat nu au fost găsite efecte asupra
supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În asociere cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect
metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5-FU/FA a dus
la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic,
măsurat prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi,
incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii
primare, număr de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi
Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din
studiul AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.
Braţul 1 Irinotecan/5-
FU/FA/placebo Braţul 2 Irinotecan/5-FU/FA/bevacizumab
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului [luni] 15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără progresia bolii
Valoarea mediană a timpului
[luni] 6,2 10,6
Risc relativ b
0,54
valoarea p < 0,0001
Rata globală de răspuns
Rata [%] 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a timpului
[luni] 7,1 10,4
Procent 25 - 75 [luni] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control.
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu neutropenie şi diaree)
depinde de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost observate
corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii hematologice (scăderea numărului de leucocite şi
neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi
valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă
parte.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În timpul unui studiu de faza I la 60 de pacienţi la care s-au administrat în perfuzie cu durata de 30 minute
doze de 100 – 750 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni, profilul eliminării irinotecanului a fost bifazic sau trifazic.
Clearance-ul plasmatic mediu a fost de 15 l/h şi m2, iar volumul de distributie a fost 157 l/m2. Timpul mediu
de înjumătăţire plasmatică al modelului trifazic în prima faza a fost de 12 minute, în faza a doua a fost de 2,5
ore, iar în faza finală timpul de înjumătăţire a fost de 14,2 ore. Profilul eliminării SN-38 a fost bifazic cu un
timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 13,8 ore. La finalul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m
2,
concentraţiile plasmatice medii ale irinotecanului şi SN-38 au fost 7,7 µg/ml si respectiv 56 ng/ml cu ASC
corespunzând valorii de 34 µg.h/ml şi respectiv 451 ng.h/ml. SN-38 prezintă în general o mare variabilitate
interindividuală a parametriilor farmacocinetici.
Un studiu farmacocinetic de faza II a fost efectuat la 148 de pacienti cu cancer colorectal metastatic, trataţi
cu diferite scheme şi cu doze diferite de irinotecan. Parametrii farmacocinetici estimaţi după un model
tricompartimental au fost similari cu cei observaţi în timpul studiilor de fază I. În toate studiile s-a observat
că expunerea la irinotecan cât şi la SN-38 creşte proporţional cu doza de irinotecan administrata; proprietăţile
lor farmacocinetice sunt independente de numărul ciclurilor anterioare şi de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a irinotecanului şi a SN-38 este de aproximativ 65% şi respectiv
95%.
Studii de echilibru de masa şi metabolism cu medicament marcat radioactiv la C-14 au demonstrat ca mai
mult de 50 % din doza administrată de irinotecan se elimină sub formă nemodificată; 33% se elimină prin
fecale pe cale biliară, iar 22% pe cale urinară.
Există două căi de metabolizare a irinotecanului, fiecare metabolizând cel puţin 12% din doza administrată:
- hidroliza de către carboxilesteraza cu formarea metabolitului activ SN-38, care este eliminat in
principal prin glucuronoconjugare, apoi prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din doza de
irinotecan). După glucuronoconjugare SN-38 este probabil hidrolizat la nivelul intestinului.
- oxidarea dependentă de citocromul P450 3A care determină deschiderea inelului piperidinic, cu
formarea APC (derivatul acidului aminopentanoic) şi a NPC (derivatul aminei primare).
Forma nemodificată a irinotecanului predomină în plasmă, urmată de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi de
SN-38. Numai SN-38 posedă o activitate citotoxică semnificativă.
Clearance-ul irinotecanului este diminuat cu aproximativ 40% la pacienţii la care bilirubinemia este de 1,5-3
ori mai mare decât limita superioara a normalului. La aceşti pacienţi o doză de 200 mg/m
2 irinotecan va
conduce la o expunere plasmatica la medicament comparabilă cu cea observată la pacienţii cu parametrii
hepatici normali trataţi cu doze de 350 mg/m
2.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe celule
OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece. Cu toate
acestea, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m²administrată săptămânal , (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece, şobolan
şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La câine,
a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la
câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid (S) lactic
Hidroxid de sodiu 0,1M
Acid clorhidric 0,1M
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
Irinotecan nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere: Conţinutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere a flaconului.
După diluare: Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat după diluare deoarece nu conţine substanţe anti-
bacteriene. Dacă diluţia se efectuează în condiţii strict aseptice (de exemplu într-o hotă cu flux laminar),
soluţia poate fi utilizată în decurs de 12 ore dacă este păstrată la temperatura camerei, sau în decurs de 24 de
ore dacă este păstrată la frigider la o temperatură de 2-8ºC (incluzând şi durata perfuziei).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Preparare
Irinotecanul trebuie diluat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză 5% (de preferat) sau cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală variind între 0,12 mg/ml şi 2,8 mg/ml.
Manipulare
Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, irinotecanul trebuie utilizat cu extremă prudenţă; sunt necesare
şi de extremă importanţă mănuşile, măştile şi hainele de protecţie. Se impune evitarea contactului cu
tegumentul şi/sau cu mucoasele. Dacă irinotecanul vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi energic cu
apă şi săpun. Dacă soluţia de irinotecan vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu multă apă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru prezenţa de
particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia se examinează
17
vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia cu soluţia din
flacon.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
Eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de soluţie neutilizată precum şi toate materialele folosite la diluare şi administrare trebuie
eliminată în conformitate cu reglementările locale referitoare la reziduurile citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
Bd-ul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8655/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotesin 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: un ml conține sorbitol 45 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede incoloră până la slab gălbuie, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotesin este indicat în tratamentul cancerului colorectal avansat:
- în monoterapie, la pacienţii trataţi anterior cu 5-fluorouracil şi la care nu s-au obţinut beneficiile
aşteptate;
- în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii fără chimioterapie anterioară.
Irinotesin în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal metastazat
cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul terapiei citotoxice pe bază
de irinotecan.
Irinotesin în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la
pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Irinotesin este destinat numai adulţilor. Se administrează după diluare, în perfuzie intravenoasă, cu durata de
30-90 minute.
Monoterapie (pacienţi trataţi anterior):
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 350 mg/m² suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă la fiecare 3 săptămâni. Se poate lua în considerare o doză de început mai mică (de exemplu 300
2
mg/m²) în cazul pacienţilor aflaţi în oricare din următoarele situaţii: vârsta ≥ 65 de ani, radioterapie extinsă
efectuată anterior, status de performanţă ═ 2, valori crescute ale bilirubinemiei.
Există situaţii (pacienţi care necesită o monitorizare mai frecventă sau care prezintă risc crescut de
neutropenie) în care irinotecanul poate fi administrat săptămânal timp de 4 săptămâni, urmat de o pauză de 2
săptămâni. În acest caz doza iniţială recomandată pentru tratamentul cu irinotecan în monoterapie este de 125
mg/m².
Terapie asociată (pacienţi anterior netrataţi):
- Siguranţa şi eficacitatea irinotecan a fost evaluată în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU)şi acid folinic în
scheme de administrare la două săptămâni.
Doza iniţială recomandată de irinotecan este de 180 mg/m
2 administrată în perfuzie intravenoasă la fiecare
două săptămâni, urmată de perfuzia intravenoasă cu 5-fluorouracil şi acid folinic.
- Irinotecan şi cetuximab
Pentru doze şi mod de administrare concomitent cu cetuximab, luaţi în considerare informaţiile privind
medicamentul cetuximab. În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri
terapeutice ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de
1 oră de la oprirea perfuziei cu cetuximab.
- Irinotecan şi bevacizumab
Cu privire la dozele şi modul de administrare pentru bevacizumab, luaţi în considerare Rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Ajustarea dozelor
Readministrarea irinotecan se va face numai după revenirea gradului tuturor reacţiilor adverse [conform
National Cancer Institute Comon Toxicity Criteria (NCI CTC)] la valori acceptabile (0-1) şi după dispariţia
completă a diareei determinată de tratament.
În cazul readministrării, dozele de irinotecan şi când este cazul şi de 5-fluorouracil vor fi reduse în
conformitate cu gradul maxim de severitate al reacţiilor adverse observate la administrarea anterioară.
Tratamentul va fi amânat cu 1-2 săptămâni pentru a permite remisiunea completă a toxicităţii determinate de
medicament.
Un nou ciclu terapeutic trebuie început doar când numărul granulocitelor este ≥1500/mm³, numărul
trombocitelor ≥100 000/mm³ şi diareea determinată de medicament este complet rezolvată.
În cazul în care la administrarea anterioară s-a constatat toxicitate hematologică [neutropenie grad 4,
netropenie ferbrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră grad 2-4), trombocitopenie şi lecopenie (grad 4)] sau
toxicitate de altă natură (grad 3-4) se recomandă reducerea dozei de irinotecan şi /sau 5-FU cu 15-20%.
Recomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan,
trebuie urmate în conformitate cu informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.
Luaţi în considerare rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în cazul modificării dozelor de
bevacizumab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan/5-FU/AF.
Durata tratamentului
Atât în cazul utilizării în monoterapie cât şi pentru administrarea în asociere cu alte medicamente,
tratamentul cu irinotecan poate fi continuat un timp nedefinit la pacienţii care răspund pozitiv la tratament
sau la pacienţii al căror cancer rămâne staţionar. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte
apariţia fenomenelor toxice; tratamentul trebuie întrerupt atunci când apare o toxicitate inacceptabilă care nu
răspunde la ajustarea dozelor şi la tratamentul de susţinere adecvat.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Monoterapie
La pacienţii cu status de performanţă OMS (Organizaţia mondială a Sănătăţii - OMS) ≤ 2, doza iniţială de
irinotecan trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%,
3
clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este
crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale LSVN, doza recomandată de irinotecan este de 350 mg/m².
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
irinotecan este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu
irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Terapie asociată
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu irinotecan în asociere.
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
Irinotecan Hameln rds 20 mg/ml este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu Irinotecan
Hameln rds 20 mg/ml (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică trataţi cu Irinotecan Hameln rds 20 mg/ml
în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece la acest grup de pacienţi nu au fost întreprinse studii clinice
(vezi pct. 4.4 şi 5.2), nu se recomandă
administrarea irinotecan la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi vârstnici
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la această categorie de pacienţi.
Se recomandă alegerea cu prudenţă a dozelor ca urmare a frecvenţei crescute a deteriorări funcţiilor
biologice datorate vârstei.
Copii şi adolescenţi
Irinotesin nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Boală infalmatorie cronică intestinală şi /sau obstrucţie intestinală;
Deprimare severă a funcţiei măduvei hematogene;
Valori ale bilirubinei plasmatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a normalului;
Indice de performanţă individuală (OMS) > 2;
Sarcină şi alăptare;
Administrare concomitentă cu preparate vegetale care conţin sunătoare.
Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab, luaţi în considerate informaţiile din
Rezumatul caracteristicilor produsului al acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ca toate medicamentele antineoplazice, Irinotesin trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor
specialişti, cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.
Irinotesin se va administra numai după atenta evaluare a raportului beneficiu aşteptat /risc potenţial în
următoarele cazuri:
- pacienţi cu un factor de risc, mai ales cei cu status de performanţă (OMS)= 2.
- în puţinele cazuri în care se presupune că pacienţii nu urmează recomandările privitoare la atitudinea
faţă de reacţiile adverse (necesitatea unui tratament antidiareic imediat şi prelungit, asociat cu ingestia
unor cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). La aceşti pacienţi se recomandă supravegherea
atentă, în spital.
De regulă, atunci când Irinotesin este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la
intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care
4
prezintă risc deosebit de neutropenie poate fi luată în considerarea schema terapeutică cu administrare
săptămânală (vezi pct. 5.1).
Simptome de tip colinergic: Pacienţii pot prezenta simptome de tip colinergic cum ar fi rinită, hipersalivaţie,
mioză, lăcrimare, diaforeză, înroşirea feţei (vasodilataţie), bradicardie şi accentuarea peristaltismului
intestinal care poate determina crampe abdominale şi diaree precoce (de exemplu diareea care apare în
primele 8 ore de la administrarea de irinotecan). Apariţia acestor simptome poate fi observată în timpul
administrării sau la scurt timp după administrarea intravenoasă de irinotecan şi se presupune că sunt
determinate de activitatea anticolinesterazică a irinotecanului, estimându-se o creştere a frecvenţei lor o dată
cu creşterea dozei de irinotecan. Trebuie avută în vedere administrarea terapeutică sau profilactică
intravenoasă sau subcutanată a 0,25 mg -1 mg atropină, la pacienţii care prezintă simptomatologie
colinergică (cu excepţia cazurilor care au contraindicaţie clinică).
Diaree tardivă: Diareea tardivă (apare în general la mai mult de 24 ore după administrarea de irinotecan)
poate fi de lungă durată, poate determina deshidratare, dezechilibre hidro-electrolitice sau septicemii, şi
poate avea potenţial letal. La administrarea în monoterapie, timpul mediu de la administrarea perfuziei cu
irinotecan până la apariţia diareei tardive a fost de 5 zile. Frecvenţa diareei tardive de gradul 3 şi 4 în funcţie
de vârstă a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < 65
ani. Ulceraţiile colonului, câteodată însoţite de hemoragii, au fost observate în asociere cu diareea indusă de
irinotecan.
Următorii factori cresc riscul de apariţie a diareei tardive: radioterapie anterioară în zona
bazinului/abdominală, hiperleucocitoză la începerea tratamentului, indice de performanţă individuală ≥ 2, sex
feminin.
Diareea tardivă trebuie tratată cu loperamidă, imediat de la apariţia primului scaun neformat sau a pierderii
de fecale, sau de la primele semne ale creşterii peristaltismului intestinal, întâlnite mai frecvent decât se
aşteaptă în mod normal la aceşti pacienţi. Regimul de administrare recomandat pentru loperamidă este de 4
mg, administrate iniţial la apariţia primelor semne de diaree tardivă, urmate de 2 mg la fiecare 2 ore, până
când pacientul nu mai prezintă diaree cel puţin 12 ore. Se recomandă ca loperamida să nu fie utilizată în
aceste doze mai mult de 48 de ore consecutiv, datorită riscului de ileus paralitic şi nici mai puţin de 12 ore.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic nici măcar în cazul pacienţilor care au prezentat diaree la
curele anterioare. Pacienţii cu diaree trebuie atent monitorizaţi; dacă sunt deshidrataţi li se vor administra
lichide şi electroliţi, iar în caz de apariţie a ileusului, febrei sau neutropeniei severe se va institui tratament
antibiotic cu spectru larg. În plus faţă de antibioterapie, pentru tratarea diareii se recomandă spitalizarea în
următoarele situaţii:
- Diaree asociată cu febră,
- Diaree severă (necesitând hidratare intravenoasă),
- Vărsături asociate cu diareea tardivă,
- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.
Momentul administrării urmatoarei doze de irinotecan trebuie amânat până când funcţionalitatea intestinală a
pacientului revine la starea de dinaintea începerii tratamentului şi se menţine pentru cel puţin 24 de ore fără a
necesita medicaţie antidiareică. Dacă apare diaree de grad 3 sau 4, următoarele doze de irinotecan trebuie
reduse.
Tulburări hematologice: În timpul tratamentului cu irinotecan este necesară monitorizarea saptămânală a
hemogramei. Irinotecanul determină în mod obişnuit neutropenie, leucopenie şi anemie, oricare dintre
acestea putând fi severe şi, de aceea, este contraindicat la pacienţii cu depresie medulară severă.
Trombocitopenia severă este mai puţin frecventă. Complicaţiile neutropeniei trebuie tratate imediat cu
antibiotice. Tratamentul cu irinotecan trebuie întrerupt temporar dacă apare neutropenia febrilă sau dacă
numărul absolut al neutrofilelor scade sub 1000/mm³. Doza de irinotecan trebuie redusă atunci când apare
neutropenie semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).
Greaţă şi vărsături: Irinotecanul este emetogen. Greaţa şi vărsăturile pot fi severe şi apar de obicei în timpul
sau la scurt timp după administrarea perfuziei de irinotecan. De aceea, se recomandă administrarea
preventivă de medicamente antiemetice. Medicamentele antiemetice trebuie administrate în ziua
tratamentului, începând cu cel puţin 30 minute înaintea administrării de irinotecan. De asemenea, medicul
5
trebuie să evalueze necesitatea administrării în continuare a medicamentelor antiemetice. Pacienţii cu
vărsături asociate diareii tardive trebuie spitalizaţi cât mai repede pentru instituirea tratamentului adecvat.
Tulburări respiratorii: Pneumopatia interstiţială prezentă sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în cursul tratamentului cu irinotecan dar poate avea caracter letal. Posibilii factori de risc asociaţi
cu dezvoltarea pneumopatiei interstiţiale includ boli pulmonare preexistente, utilizarea de medicamente
pneumotoxice, radio-terapia şi factorii de stimulare ai coloniilor. Pacienţii care prezintă factori de risc,
trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte simptomele respiratorii, atât înaintea iniţierii cât şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Tulburări neurologice: S-a observat prezenţa ameţelilor care pot uneori fi expresia simptomatică a
hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii cu deshidratare.
Tulburări renale: S-au observat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatininei şi ureei. De asemenea, s-au
înregistrat cazuri de insuficienţă renală acută. Aceste reacţii au fost în general atribuite complicaţiilor
infecţioase sau deshidratării determinate de greaţă, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri
rare de disfuncţie renală datorată sindromului de liză tumorală.
Reacţii de hipersensibilitate. Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate inclusiv reacţii
anafilactice/anafilactoide severe.
Extravazare. Deşi irinotecan nu este cunoscut ca o substanţă dermato-vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a
evita extravazarea, precum şi urmărirea apariţiei semnelor de inflamaţie la locul injectării. Dacă apare
extravazarea, se recomandă spălarea la locul administrării şi aplicarea locală de gheaţă.
Altele. Deoarece acest medicament conţine sorbitol, nu trebuie administrat în cazul pacienţilor cu intoleranţă
la fructoză.
Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau
un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină,
sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de populaţie
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea irinotecanului la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Medicul trebuie să acorde o atenţie deosebită pacienţilor cu vârstă ≥ 65 ani datorită frecvenţei crescute de
deteriorare a funcţiilor biologice la acest grup de pacienţi.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu hiperbilirubinemie, clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, de aceea, riscul
hemotoxicităţii este crescut. (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3) Funcţia hepatică trebuie monitorizată înaintea începerii
tratamentului şi apoi lunar, sau ori de câte ori este indicat clinic.
Obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan, până la rezolvarea obstrucţiei intestinale.
Radioterapia
Pacienţii care au urmat anterior radioterapie pelvină/abdominală sunt expuşi unui risc crescut de
mielosupresie după administrarea de irinotecan. Medicul trebuie să urmărească atent pacienţii cu radioterapie
extensivă efectuată anterior tratamentului cu irinotecan.
Starea de performanţă individuală
Pacienţii cu o stare generală proastă sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse produse de irinotecan. În
funcţie de regimul de administrare utilizat, ar putea fi necesare recomandări specifice de dozare la pacienţii
6
cu status de performanţă grad 2. Pacienţilor cu indicele statusului de performanţă individuală grad 3 sau 4 nu
trebuie să li se administreze irinotecan.(vezi pct.4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul are
o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare
neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele
nedepolarizante.
Mai multe studii clinice au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu
efect inductor asupra CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea
expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice. Efectele
unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC
a SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra enzimei CYP 3A, creşterea
glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan şi la
metaboliţii săi.
Un studiu clinic a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a
ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu
ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut
asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea
concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea
irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic restrâns, în cadrul căruia a fost administrată o doză de 350 mg/m
²concomitent
cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice
ale metabolitului activ SN-38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5-flurouracil şi acid folinic (5-FU/AF) în cadrul schemelor de tratament
asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la pacienţii cărora li
s-a administrat doar irinotecan/5-FU/AF comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentraţiile
plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi
(aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în
medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu
pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului
redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de
bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareii şi leucopeniei, ca evenimente
adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-
FU/AF în asociere cu bevacizumab. La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în
cazul asocierii de bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform
recomandărilor de la pct. 4.2.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii aflaţi la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului.
7
Sarcina
Nu sunt disponibile informaţii privin utilizarea irinotecan în timpul sarcinii la om.
Irinotecan este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen la şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3.). De aceea irinotecan
este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului cu irinotecan.
Alăptarea
La şobolan, radioactivitatea a fost detectată în lapte după 5 minute de la administrarea intravenoasă de
irinotecan marcat radioactiv. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, şi datorită
posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului
cu irinotecan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei de ameţeli şi tulburări de vedere în primele 24 de ore
de la administrarea irinotecanului şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă aceste
simptome apar.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentat la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree precoce şi tardivă, neutropenie, anemie, trombocitopenie,
alopecie şi febră în absenţa infecţiilor.
Manifestările de toxicitate care limitează dozele şi reacţiile adverse care necesită asistenţă medicală imediată
sunt: diaree precoce şi tardivă care pot fi severe şi refractare la tratament, neutropenie, greaţă şi/sau vărsături
şi dificultăţi la respiraţie.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului au
fost raportate la 765 de pacienţi la care s-a administrat irinotecan în monoterapie în doză de 350 mg/m
2 şi la
145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/ acid folinic în doză de 180 mg/m2 la fiecare 2
săptămâni, precum şi după punerea pe piaţă.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecan este influenţat de cetuximab sau vice versa. În asociere
cu cetuximab au fost raportate reacţii adverse suplimentare (cum este erupţia acneformă 88%).
Pentru informaţii suplimentare luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.
De asemenea, pentru informaţii privind reacţiile adverse în asociere cu bevacizumab, luaţi în considerare
Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate în următoarele categorii:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care
limitează doza de irinotecan administrată.
8
Foarte frecvente:
În monoterapie, la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a
fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diaree severă.
Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu
irinotecan.
Foarte frecvente:
În terapie asociată, la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut
diaree severă.
Mai puţin frecvente:
Au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de
vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
Foarte frecvente:
În monoterapie au fost observate greaţă şi vărsături (severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu
antiemetice)
Frecvente:
În terapie asociată a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv
2,8% dintre pacienţi).
Deshidratare
Frecvente: au fost raportate episoade de deshidratare asociată, în mod frecvent, cu diaree şi/sau vărsături.
Mai puţin frecvente: au fost observate cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală, hipotensiune
arterială (care se poate manifesta sub formă de ameţeli) şi/sau insuficienţă cardio-circulatorie la pacienţii care
au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.
Rare: au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie şi hiponatremie, cel mai adesea având legătură cu diareea
şi vărsăturile.
Alte tulburări gastro-intestinale
Frecvente: a fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, după
cum urmează:
În monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
În terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Mai puţin frecvente: au fost raportate cazuri rare de obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-
intestinală.
Rare: au fost raportate cazuri rare de colită, incluzând inflamaţia cecumului (tiflită), colită ischemică şi
ulceroasă. Au fost raportate cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte efecte uşoare includ anorexie, dureri
abdominale şi mucozită. Cazuri rare de pancreatită simptomatică şi asimptomatică au fost asociate cu
tratamentul cu irinotecan.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă şi nu este
cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reacţii adverse a fost de 8
zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm
3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile,
18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6% din cazuri unde
numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua
22.
9
La aproximativ 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de
8 g/dl şi 0,9% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 6,5 g/dl).
Frecvente: la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Trombocitopenia (mai puţin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre
ciclurile terapeutice, iar dintre acestea 0,9% cu un număr trombocite mai mic de 50000 celule/mm3 în 0,2%
dintre ciclurile terapeutice. Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până la ziua 22.
În terapie asociată
Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile
67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 2,7% din cazuri
unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7
- 8 zile.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 8 g/dl).
Trombocitopenia (mai puţin de 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi, în 21,8%
dintre ciclurile terapeutice. Nu a fost observată apariţia trombocitopeniei severe (mai puţin de 50000
celule/mm³).
Frecvente: la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.
Foarte rare: după punerea pe piaţă a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi
antiplachetari.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice),
ducând la deces într-un singur caz.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: la pacienţii care au prezentat septicemie au fost observate cazuri rare de insuficienţă
renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio-circulatorie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom colinergic acut
Frecvente: la 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 1,4% dintre cei trataţi cu terapie asociată a fost
observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca
fiind diareea precoce şi diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune
arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză,
lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea
irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Febră
Foarte frecvente: febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă
la 12% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.
Astenie
Frecvente: astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre
pacienţii trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în
mod clar.
Reacţii la locul de perfuzare
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.
Tulburări cardiace
Rare: a fost raportată hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
10
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: apariţia bolii pulmonare interstiţiale, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare,
este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan, dar poate fi letală.
Au fost raportate efecte precoce, cum este dispnea (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecia a fost foarte frecventă şi reversibilă.
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii cutanate uşoare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii alergice uşoare.
Rare: au fost raportate reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: au fost raportate reacţii cu debut precoce cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezie.
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri
tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor serice ale ASAT, ALAT, valorilor concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienţi,.
Frecvente:
În monoterapie au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor serice ale
transaminazelor, valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%,
respectiv 1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
În terapia asociată, au fost observate creşteri de gradul 3, tranzitorii, ale bilirubinemiei la 1% dintre pacienţi
(nu au fost observate creşteri de gradul 4 ale bilirubinemiei).
Foarte rare: Au fost raportate foarte rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: tulburări tranzitorii de vorbire asociate cu perfuzia de irinotecan.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
A fost raportat supradozaj la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care
poate fi letal. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diareea severă.
Pentru a preveni deshidratarea datorată diareei şi pentru tratarea oricărei complicaţii infecţioase, se va institui
tratament de susţinere intensiv. Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu irinotecan.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice.Alte antineoplazice, codul ATC: L01XX19
Date experimentale
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu acţiune
de inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I . În majoritatea ţesuturilor este metabolizat prin intermediul
11
carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I
purificate şi mult mai citotoxic, comparativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare tumorale de
rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-
ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi este responsabilă pentru acţiunea citotoxică. S-a
demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică fazei S.
In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt a fi în mod semnificativ recunoscuţi de către
mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune
citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale
murinice (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon
C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1,
adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care
exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afară acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În monoterapie
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la intervale de
3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a
înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi care au prezentat la
intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5FU.
Studii de fază III Irinotecan comparativ cu
tratamentul optim de susţinere a
funcţiilor vitale (BMS) Irinotecan comparativ cu 5-
fluorouracil (5-FU)
Irinotecan BMS valoarea p
Irinotecan 5-FU valoarea p
Număr de pacienţi 183 90 127 129
SFP la 6 luni [%] NA NA 33,5 26,7 0,03
Supravieţuirea la 12 luni
[%] 36,2 13,8 0,0001 44,8 32,4 0,0351
Valoarea mediană a
timpului de supravieţuire
[luni] 9,2 6,5 0,0001 10,8 8,5 0,0351
SFP = supravieţuire fără progresie a bolii; NA = nu se aplică
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la intervale de
3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a timpului de
supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de administrare
săptămânală, la doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute timp de 4
săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii, valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană de supravieţuire a fost de 10 luni.
În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de pacienţi, folosind doza iniţială de 125 mg/m², a
fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni.
Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.
12
În tratament asociat
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat netrataţi anterior,
folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare
săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de
irinotecan la doza de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a
acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m²
în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de
ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de
administrare.
În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de irinotecan la doza de 80 mg/m² este urmată
de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi
de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6
săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai sus,
eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.
Scheme terapeutice
de administrare
asociată
(n = 198) Schema terapeutică de
administrare
săptămânală (n = 50) Schema terapeutică de
administrare la intervale de 2
săptămâni (n = 148)
Irinotec
an + 5-
FU/FA 5-FU/FA Irinotecan
+ 5-
FU/FA5-FU/FA Irinotecan + 5-
FU/FA 5-FU/FA
Frecvenţa de
răspuns [%] 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
valoarea p < 0,001 0,045 0,005
Valoarea
mediană a
timpului
până la
progresia
bolii [luni] 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p < 0,001 NS 0,001
Valoarea
mediană a
duratei
răspunsului
[luni] 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS 0,043 NS
Valoarea
mediană a
duratei
răspunsului
şi
stabilizării
[luni] 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p < 0,001 NS 0,003
Valoarea
mediană a
timpului
până la
eşecul 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
13
tratamentulu
i [luni]
valoarea p 0,0014 NS < 0,001
Valoarea
mediană a
timpului de
supravieţuir
e [luni] 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p 0,028 NS 0,041
* din populaţia protocolului de studiu; 5-FU = 5-fluorouracil; FA = acid folinic; NS =
nesemnificativ
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi cu
irinotecan în asociere cu 5-FU/FA şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA. Incidenţa neutropeniei
severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere
cu 5-FU/FA şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al pacientului
a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5FU/FA comparativ cu grupul tratat
numai cu 5-FU/FA (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC. Timpul
până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.
Evoluţia stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul
tratat cu irinotecan în tratament asociat, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere
poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În asociere cu cetuximab
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de
356 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică
(EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de
performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de performanţă Karnofsky de cel
puţin 80%, s-a administrat tratament asociat EMR 62 202-007: acest studiu randomizat a comparat asocierea
cetuximab cu irinotecan (218 pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul asociat la
138 de pacienţi.
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos.
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n [%] IÎ 95% n [%] IÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5,
29,1 121
(55,5) 48,6,
62,2 4,1 2,8,
4,3 8,6 7,6,
9,6
IMCL
CP02-9923 138 21
(15,2) 9,7,
22,3 84
(60,9) 52,2,
69,1 2,9 2,6,
4,1 8,4 7,2,
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7,
18,1 36
(32,4) 23,9,
42,0 1,5 1,4,
2,0 6,9 5,6,
9,1
14
IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi
cu răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără
progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu
cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat nu au fost găsite efecte asupra
supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În asociere cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect
metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5-FU/FA a dus
la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic,
măsurat prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi,
incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii
primare, număr de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi
Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din
studiul AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.
Braţul 1 Irinotecan/5-
FU/FA/placebo Braţul 2 Irinotecan/5-FU/FA/bevacizumab
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului [luni] 15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără progresia bolii
Valoarea mediană a timpului
[luni] 6,2 10,6
Risc relativ b
0,54
valoarea p < 0,0001
Rata globală de răspuns
Rata [%] 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a timpului
[luni] 7,1 10,4
Procent 25 - 75 [luni] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control.
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu neutropenie şi diaree)
depinde de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost observate
corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii hematologice (scăderea numărului de leucocite şi
neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi
valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă
parte.
15
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În timpul unui studiu de faza I la 60 de pacienţi la care s-au administrat în perfuzie cu durata de 30 minute
doze de 100 – 750 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni, profilul eliminării irinotecanului a fost bifazic sau trifazic.
Clearance-ul plasmatic mediu a fost de 15 l/h şi m2, iar volumul de distributie a fost 157 l/m2. Timpul mediu
de înjumătăţire plasmatică al modelului trifazic în prima faza a fost de 12 minute, în faza a doua a fost de 2,5
ore, iar în faza finală timpul de înjumătăţire a fost de 14,2 ore. Profilul eliminării SN-38 a fost bifazic cu un
timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 13,8 ore. La finalul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m
2,
concentraţiile plasmatice medii ale irinotecanului şi SN-38 au fost 7,7 µg/ml si respectiv 56 ng/ml cu ASC
corespunzând valorii de 34 µg.h/ml şi respectiv 451 ng.h/ml. SN-38 prezintă în general o mare variabilitate
interindividuală a parametriilor farmacocinetici.
Un studiu farmacocinetic de faza II a fost efectuat la 148 de pacienti cu cancer colorectal metastatic, trataţi
cu diferite scheme şi cu doze diferite de irinotecan. Parametrii farmacocinetici estimaţi după un model
tricompartimental au fost similari cu cei observaţi în timpul studiilor de fază I. În toate studiile s-a observat
că expunerea la irinotecan cât şi la SN-38 creşte proporţional cu doza de irinotecan administrata; proprietăţile
lor farmacocinetice sunt independente de numărul ciclurilor anterioare şi de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a irinotecanului şi a SN-38 este de aproximativ 65% şi respectiv
95%.
Studii de echilibru de masa şi metabolism cu medicament marcat radioactiv la C-14 au demonstrat ca mai
mult de 50 % din doza administrată de irinotecan se elimină sub formă nemodificată; 33% se elimină prin
fecale pe cale biliară, iar 22% pe cale urinară.
Există două căi de metabolizare a irinotecanului, fiecare metabolizând cel puţin 12% din doza administrată:
- hidroliza de către carboxilesteraza cu formarea metabolitului activ SN-38, care este eliminat in
principal prin glucuronoconjugare, apoi prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din doza de
irinotecan). După glucuronoconjugare SN-38 este probabil hidrolizat la nivelul intestinului.
- oxidarea dependentă de citocromul P450 3A care determină deschiderea inelului piperidinic, cu
formarea APC (derivatul acidului aminopentanoic) şi a NPC (derivatul aminei primare).
Forma nemodificată a irinotecanului predomină în plasmă, urmată de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi de
SN-38. Numai SN-38 posedă o activitate citotoxică semnificativă.
Clearance-ul irinotecanului este diminuat cu aproximativ 40% la pacienţii la care bilirubinemia este de 1,5-3
ori mai mare decât limita superioara a normalului. La aceşti pacienţi o doză de 200 mg/m
2 irinotecan va
conduce la o expunere plasmatica la medicament comparabilă cu cea observată la pacienţii cu parametrii
hepatici normali trataţi cu doze de 350 mg/m
2.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe celule
OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece. Cu toate
acestea, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m²administrată săptămânal , (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece, şobolan
şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La câine,
a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la
câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid (S) lactic
Hidroxid de sodiu 0,1M
Acid clorhidric 0,1M
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
Irinotecan nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După prima deschidere: Conţinutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere a flaconului.
După diluare: Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat după diluare deoarece nu conţine substanţe anti-
bacteriene. Dacă diluţia se efectuează în condiţii strict aseptice (de exemplu într-o hotă cu flux laminar),
soluţia poate fi utilizată în decurs de 12 ore dacă este păstrată la temperatura camerei, sau în decurs de 24 de
ore dacă este păstrată la frigider la o temperatură de 2-8ºC (incluzând şi durata perfuziei).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu dop de cauciuc de culoare gri și sigilat cu capsă metalică și disc
de polipropilenă, conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Preparare
Irinotecanul trebuie diluat înainte de utilizare cu soluţie de glucoză 5% (de preferat) sau cu soluţie de clorură
de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală variind între 0,12 mg/ml şi 2,8 mg/ml.
Manipulare
Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, irinotecanul trebuie utilizat cu extremă prudenţă; sunt necesare
şi de extremă importanţă mănuşile, măştile şi hainele de protecţie. Se impune evitarea contactului cu
tegumentul şi/sau cu mucoasele. Dacă irinotecanul vine în contact cu pielea, spălaţi-vă imediat şi energic cu
apă şi săpun. Dacă soluţia de irinotecan vine în contact cu mucoasele, spălaţi-vă imediat cu multă apă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru prezenţa de
particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia se examinează
17
vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia cu soluţia din
flacon.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
Eliminarea reziduurilor
Orice cantitate de soluţie neutilizată precum şi toate materialele folosite la diluare şi administrare trebuie
eliminată în conformitate cu reglementările locale referitoare la reziduurile citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
Bd-ul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8655/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
