OXALIPLATIN ACTAVIS 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie reconstituită pentru perfuzie conţine oxaliplatină 5 mg.
Flacon de 50 mg:
Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg pentru reconstituire în 10 ml de solvent.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține lactoză monohidrat 450 mg.
Flacon de 100 mg:
Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg pentru reconstituire în 20 ml de solvent.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține lactoză monohidrat 900 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
• tratamentul adjuvant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după o
rezecţie completă a tumorii primare;
• tratamentul cancerului colo-rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de către personal
specializat, instruit în privinţa utilizării acestor medicamente, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului şi, în special, protejarea personalului care manipulează
medicamentele, în conformitate cu politica spitalului. Este necesară existenţa unui spaţiu de preparare
rezervat acestui scop. În acest spaţiu este interzis fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Doze
2
Numai pentru adulţi
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată pe cale
intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri (6 luni).
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colo-rectal metastazat este 85 mg/m²,
administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-
fluorouracil (5 FU).
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie între 0,20 mg/ml şi 0,70
mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85
mg/m
2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) în perfuzie continuă.
Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o schemă de tratament cu 5-fluorouracil
care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei, în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Vârstnici
Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie
sau în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei, în mod special, la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea oxaliplatinei la copii. Eficacitatea tratamentului cu
oxaliplatină în monoterapie la copii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina este administrată în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu impune hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o
concentraţie de minim 0,20 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau
într-o venă periferică, pe o perioadă de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă
întotdeauna administrarea de 5-fluorouracil (5FU).
3
În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare
Oxaliplatina trebuie reconstituită şi apoi diluată înainte de utilizare. Pentru reconstituirea pulberii de
medicament trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) sau apă pentru preparate
injectabile (vezi pct. 6.6).
Pentru diluare trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Alăptare.
- Mielosupresie înainte de iniţierea primei cure terapeutice, evidenţiată de valorile iniţiale ale
neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau ale trombocitelor < 100 x 109/l.
- Neuropatie senzitivă periferică asociată cu deficit funcţional înainte de prima cură terapeutică.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
suprave
gherea unui medic oncolog cu experienţă.
Insuficienţă renală
Ţinând cont de informaţiile limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a
raportului beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi
doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei. În asociere cu toţi compuşii ce conţin platină au fost raportate reacţii
încrucişate, uneori letale.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durată de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie să fie administrată pe o
durată de 6 ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75
mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului
metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
4
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială
periferică după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienţii care au
primit oxaliplatină în asociere cu alte medicamente chemoterapice. SLPR este o afecţiune neurologică
rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLPR este
confirmat de imagistica cerebrală, de preferat RMN.
Tulburări gastrointestinale
Toxicitatea gastro-intestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(5FU).
Tulburări hematologice
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (neutrofile < 1,5x10
9/l sau trombocite < 50x109/l),
administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice
revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic
ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5–fluorouracil
(5FU), astfel încât să poată contacta de urgenţă medicul curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neurofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic (AF)),
trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0x10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50x109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută
de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant),
asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil (5FU).
Tulburări respiratorii
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială sau fibroză pulmonară (vezi pct.
4.8).
Afectare hepatică
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Sarcina şi alăptarea
Pentru utilizarea la femei gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitatea
5
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6
luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece
oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o singură doză de 85 mg/m
2 oxaliplatină, imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la 5-
fluorouracil (5FU).
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide. În
studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă,
oxaliplatina nu este recomandată femeilor gravide şi femeilor aflate în perioada fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie avute în vedere măsuri contraceptive adecvate atât în timpul tratamentului, cât şi după
întreruperea acestuia, timp de 4 luni la femei şi timp de 6 luni la bărbat.
Alăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a ameţelilor,
greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, capacitatea de
a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzitivă periferică după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
6
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastatic şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie
- Rinită
- Infecţie a căilor
respiratorii superioare
- Neutropenie febrilă/
Sepsis neutropenic
Tulburări
hematologice
şi limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie febrilă -Trombocitopenie
imunoalergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/reacţii
alergice+
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Valori anormale ale
glicemiei
- Hipokaliemie
- Valori anormale ale
natremiei - Deshidratare
- Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
- Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* - Neuropatie senzitivă
periferică
- Tulburări senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee - Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism - Dizartrie
- Leucoencefalopatie
posterioară
reversibilă (SLPR)
Tulburări
oculare
- Conjunctivită
- Tulburări ale vederii - Scăderea
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii, reversibilă
după întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Ototoxicitate
- Surditate
Tulburări - Hemoragie
7
vasculare - Hiperemia feţei
- Tromboză venoasă
profundă
- Hipertensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Epistaxis
- Sughiţ
- Embolism pulmonar
- Pneumopatie
interstiţială, uneori
letală
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-
intestinale* - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/mucozită
- Durere abdominală
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux gastro-esofagian
- Rectoragie - Ileus
- Obstrucţie
intestinală - Colită incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie - Exfoliere cutanată (şi
anume sindromul mână-
picior)
- Erupţie cutanată
tranzitorie eritematoasă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni la nivelul
unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
oaselor - Dorsalgii
- Artralgii
- Dureri osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare - Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţii la locul de
perfuzare +++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea valorilor
serice ale enzimelor
hepatice
- Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
- Creşterea
bilirubinemiei
- Creşterea valorilor
lactat-dehidrogenazei
- Creştere în greutate
(în tratamentul
adjuvant) - Creşterea creatininemiei
- Scădere în greutate (în
tratamentul cancerului
metastatic)
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4
+ Reacţii alergice frecvente, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie (în special urticarie), conjunctivită,
rinită. Reacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială şi şoc
anafilactic.
8
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături), fie cauzate de infecţii (cu sau fără neutropenie
febrilă) sau posibil prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate produce durere şi inflamaţie locale care pot fi severe şi care pot determina
complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi
pct. 4.4).
Toxicitate hematologică
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 1
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradeleGr 3 Gr 4 Toate
gradeleGr 3 Gr 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Au fost raportate cazuri cu frecvenţă necunoscută, după comercializare, de sindrom uremic hemolitic.
Toxicitate gastro-intestinală
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 2
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.4).
Sistemul nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de obicei, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul
acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
simptomelor persistente este aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12
cicluri).
9
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după
administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De obicei, acestea se manifestă sub formă
de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom
acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au
fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi
pct. 4.4).
Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia,
afonia/disfonia/răguşeala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartria, pierderea reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de
nevrită optică.
Au fost raportate cazuri cu frecvenţă necunoscută, după comercializare, de convulsii.
Reacţii alergice
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 3
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Reacţii alergice/
Alergie 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (<1/10000)
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului,
incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (<1/10000)
Necroză acută tubulară, nefrită acută interstiţială şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
10
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte existenţa unui antidot în cazul intoxicaţiei cu oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de
aşteptat exacerbarea reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi
administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 diaminociclohexan (“DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platina].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil (5FU) a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi
in vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament, studiul EFC2962, au fost randomizaţi 420 de pacienţi, trataţi fie cu
5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210).
- La pacienţii trataţi anterior, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de tratament,
studiul EFC4584, au fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11)
+ 5-fluorouracil/acid folinic, trataţi fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) în
monoterapie, fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275), fie cu oxaliplatină asociată cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271).
- În final, într-un studiu necontrolat de fază II, studiul EFC2964, care a inclus pacienţi refractari la
5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=57).
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 care a inclus
pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi prelungirea
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timp până la progresie (TPP), comparativ cu
11
5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat la pacienţi trataţi anterior,
refractari, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi
5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Tabel 4
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA*
Valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
Valoare p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964 (refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
* NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP)
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Tabel 5
Valoarea mediană a SFP/TPP
median, luni (IÎ=95%)
Evaluare radiologică
independentă cu analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
în monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
* NA: nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
Tabel 6
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
Monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584*
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
12
Valoarea logaritmică a lui p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
* NA: nu se aplică
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate
de afecţiune, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%,
p = 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), între cele două grupuri nu s-a observat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Totuşi, scorurile de evaluare a calităţii vieţii
au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate globală şi
durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC (EFC3313) au fost randomizaţi
2246 de pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) după rezecţia completă a
tumorii primare de colon şi trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, (B2/C) =
448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX 4, N =1123, (B2/C) = 451/672).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală
Tabel 7
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani
fără semne de boală (IÎ=95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-
FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii
Tabel 8
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2) Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2FOLFOX4LV5FU2FOLFOX4
Procent de supravieţuire la 3
ani fără semne de boală
(IÎ=95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică
stratificată p=0,151
p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8 % în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează într-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
13
Procentele au fost 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ =
1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 de copii şi adolescenţi (7 luni -22 ani) cu tumori
solide. Nu a fost stabilită eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi. Recrutarea
subiecţilor în ambele studii de fază II a fost oprită datorită lipsei de răspuns a tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentânt un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză C
max
ASC0-48
ASC t1/2α t1/2β t1/2γ
Vss
Cl
microgra
me/ml micrograme*
h/ml micrograme*h/
ml h h h l l/h
85
mg/m2
Media 0,814
4,19
4,68 0,43 16,8 391
440
17,4
DS
0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m2
Media 1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS
0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t
1/2α, t1/2β, şi t1/2 γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al globulelor roşii şi al albuminei serice. Nu a fost
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este în general mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P 450.
14
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectată substanţă activă
nemetabilizată în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 de ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la 17,6 ± 2,18
l/h la 9,95 ± 1,91 l/h şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la 330 ± 40,9 la
241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance-ului platinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă ale speciilor non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) studiate în cadrul unor
studii în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată
la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează
ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor
produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică câinilor, nu numai datorită faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive
acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embrio-fetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu acidul folinic (AF) pe calea unei piese în Y.
- NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, cu preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct.
6.6).
- NU reconstituiţi sau diluaţi oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii conţinând ioni de clor
(incluzând clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- NU amestecaţi cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru
instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- NU utilizaţi echipamente de perfuzare care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalaj original:
4 ani.
15
Soluţie reconstituită în flacon original: Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia
reconstituită trebuie diluată imediat.
Soluţie perfuzabilă după diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore
la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de a fi administrată sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluare a fost făcută în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu dop din cauciuc brombutilic şi capac metalic (aluminiu) cu disc
din plastic. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din material plastic.
Mărimea ambalajului:
1 flacon x 5 0 mg
1 flacon x 100 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor substanţe potenţial toxice sunt necesare precauţii la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită toate precauţiile pentru
a putea garanta siguranţa celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de personal specializat
instruit, care cunoaşte medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului,
protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele în
conformitate cu procedurile din spital. Este necesară o zonă de preparare rezervată acestui scop. În
această zonă este interzis fumatul, consumul alimentelor sau băuturilor.
Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzătoare destinate manipulării, în mod deosebit cu halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
materiale de protecţie pentru zona de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă.
Femeile gravide trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. Vezi mai jos pct.
"Eliminare".
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu pielea,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
16
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale la administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml). A NU se reconstitui sau dilua
soluţia perfuzabilă cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie sau administra simultan pe
aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Oxaliplatina 85 mg/m² în soluţie perfuzabilă intravenoasă cu 250 până la 500 ml de soluţie de
glucoză 5% (50 mg/ml) se administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă cu
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pe parcursul a 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat
înaintea locului de perfuzie.
Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de soluţie perfuzabilă. Acidul folinic
nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de
glucoză 5% (50 mg/ml), niciodată cu soluţii alcaline sau cu soluţii care conţin clorură de sodiu sau alte
cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5-fluororuracil
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor - adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-flurouracilul.
Pentru informaţii suplimentare privind administrarea simultană a altor medicamente cu oxaliplatina,
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al respectivelor medicamente.
Reconstituirea pulberii
Pentru a reconstitui soluţia trebuie să se utilizeze apă pentru preparate injectabile sau soluţie de
glucoză 5%.
- Pentru un flacon de 50 mg: adăugaţi 10 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon de 100 mg: adăugaţi 20 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de 5 mg
oxaliplatină/ml.
Se utilizează numai solvenţii recomandaţi.
Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia reconstituită trebuie diluată imediat cu soluţie de
glucoză 5%.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţii limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată
Diluarea înaintea perfuzării
Extrageţi cantitatea necesară de soluţie concentrată reconstituită din flacon (flacoane) şi apoi diluaţi cu
250 ml până la 500 ml de soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă
între 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată pentru
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Stabilitatea chimică şi fizică în uz se păstrează timp de 24 de ore la temperaturi între +2°C şi +8°C.
17
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de a fi administrată sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice
controlate şi validate.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţiile limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată.
Nu utilizaţi NICIODATĂ pentru diluare soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
A fost testată compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină cu trusele de administrare
reprezentative, pe bază de PVC.
Administrarea în perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu impune hidratarea anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o
concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o linie venoasă centrală, fie într-o
venă periferică, în decursul a 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-
fluorouracil (5 FU), perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea 5-fluorouracil (5 FU).
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare, trebuie
distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea reglementărilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6169/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluţie reconstituită pentru perfuzie conţine oxaliplatină 5 mg.
Flacon de 50 mg:
Fiecare flacon conţine oxaliplatină 50 mg pentru reconstituire în 10 ml de solvent.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține lactoză monohidrat 450 mg.
Flacon de 100 mg:
Fiecare flacon conţine oxaliplatină 100 mg pentru reconstituire în 20 ml de solvent.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține lactoză monohidrat 900 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:
• tratamentul adjuvant al cancerului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după o
rezecţie completă a tumorii primare;
• tratamentul cancerului colo-rectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de către personal
specializat, instruit în privinţa utilizării acestor medicamente, în condiţii care să garanteze integritatea
medicamentului, protejarea mediului şi, în special, protejarea personalului care manipulează
medicamentele, în conformitate cu politica spitalului. Este necesară existenţa unui spaţiu de preparare
rezervat acestui scop. În acest spaţiu este interzis fumatul, consumul de alimente sau băuturi.
Doze
2
Numai pentru adulţi
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată pe cale
intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri (6 luni).
Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colo-rectal metastazat este 85 mg/m²,
administrată pe cale intravenoasă, repetată la intervale de 2 săptămâni.
Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).
Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-
fluorouracil (5 FU).
Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până
la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie între 0,20 mg/ml şi 0,70
mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85
mg/m
2.
Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) în perfuzie continuă.
Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o schemă de tratament cu 5-fluorouracil
care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată
(vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică,
frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi
cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost
efectuate ajustări ale dozei, în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale
hepatice.
Vârstnici
Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie
sau în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. În consecinţă, nu este
necesară ajustarea dozei, în mod special, la vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea oxaliplatinei la copii. Eficacitatea tratamentului cu
oxaliplatină în monoterapie la copii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Oxaliplatina este administrată în perfuzie intravenoasă.
Administrarea oxaliplatinei nu impune hiperhidratare.
Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o
concentraţie de minim 0,20 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau
într-o venă periferică, pe o perioadă de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă
întotdeauna administrarea de 5-fluorouracil (5FU).
3
În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.
Instrucţiuni de utilizare
Oxaliplatina trebuie reconstituită şi apoi diluată înainte de utilizare. Pentru reconstituirea pulberii de
medicament trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) sau apă pentru preparate
injectabile (vezi pct. 6.6).
Pentru diluare trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Alăptare.
- Mielosupresie înainte de iniţierea primei cure terapeutice, evidenţiată de valorile iniţiale ale
neutrofilelor < 2 x 10
9/l şi/sau ale trombocitelor < 100 x 109/l.
- Neuropatie senzitivă periferică asociată cu deficit funcţional înainte de prima cură terapeutică.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub
suprave
gherea unui medic oncolog cu experienţă.
Insuficienţă renală
Ţinând cont de informaţiile limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a
raportului beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi
doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru
simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă
imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea
administrării oxaliplatinei. În asociere cu toţi compuşii ce conţin platină au fost raportate reacţii
încrucişate, uneori letale.
În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic
uzual.
Simptome neurologice
Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în
asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen
neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.
La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de
după perfuzia cu durată de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie să fie administrată pe o
durată de 6 ore.
Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină
recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:
- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de
oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75
mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea
doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m
2 (în tratamentul neoplasmului
metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).
- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic,
tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.
- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în
4
considerare reluarea tratamentului.
Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială
periferică după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot
interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia
adjuvantă.
Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienţii care au
primit oxaliplatină în asociere cu alte medicamente chemoterapice. SLPR este o afecţiune neurologică
rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee,
confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLPR este
confirmat de imagistica cerebrală, de preferat RMN.
Tulburări gastrointestinale
Toxicitatea gastro-intestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic
profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(5FU).
Tulburări hematologice
Dacă apar semne de toxicitate hematologică (neutrofile < 1,5x10
9/l sau trombocite < 50x109/l),
administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice
revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic
ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor,
mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5–fluorouracil
(5FU), astfel încât să poată contacta de urgenţă medicul curant pentru măsurile terapeutice necesare.
Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie
amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul
neurofilelor este ≥ 1,5 x 10
9/l.
În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic (AF)),
trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.
Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0x10
9/l),
trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50x109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută
de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant),
asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil (5FU).
Tulburări respiratorii
În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri
sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când
investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială sau fibroză pulmonară (vezi pct.
4.8).
Afectare hepatică
În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală,
care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte
rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.
Sarcina şi alăptarea
Pentru utilizarea la femei gravide, vezi pct. 4.6.
Fertilitatea
5
În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de
sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6
luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece
oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-a administrat o singură doză de 85 mg/m
2 oxaliplatină, imediat înainte de
administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la 5-
fluorouracil (5FU).
In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale
proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron,
paclitaxel şi valproat de sodiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide. În
studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă,
oxaliplatina nu este recomandată femeilor gravide şi femeilor aflate în perioada fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive.
Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc
pentru făt şi după consimţământul pacientei.
Trebuie avute în vedere măsuri contraceptive adecvate atât în timpul tratamentului, cât şi după
întreruperea acestuia, timp de 4 luni la femei şi timp de 6 luni la bărbat.
Alăptarea
Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata
terapiei cu oxaliplatină.
Fertilitatea
Oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a ameţelilor,
greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, capacitatea de
a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid
folinic (5-FU/AF) au fost cele gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice
(neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzitivă periferică după doză unică şi după
doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul
asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.
6
Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost
administrată în indicaţiile neoplasm metastatic şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv
1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.
Clasificarea
MedDRA
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Infecţii şi
infestări*
- Infecţie
- Rinită
- Infecţie a căilor
respiratorii superioare
- Neutropenie febrilă/
Sepsis neutropenic
Tulburări
hematologice
şi limfatice* - Anemie
- Neutropenie
- Trombocitopenie
- Leucopenie
- Limfopenie - Neutropenie febrilă -Trombocitopenie
imunoalergică
- Anemie
hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar* - Alergie/reacţii
alergice+
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Valori anormale ale
glicemiei
- Hipokaliemie
- Valori anormale ale
natremiei - Deshidratare
- Acidoză
metabolică
Tulburări
psihice
- Depresie
- Insomnie - Nervozitate
Tulburări ale
sistemului
nervos* - Neuropatie senzitivă
periferică
- Tulburări senzoriale
- Disgeuzie
- Cefalee - Ameţeli
- Nevrită motorie
- Meningism - Dizartrie
- Leucoencefalopatie
posterioară
reversibilă (SLPR)
Tulburări
oculare
- Conjunctivită
- Tulburări ale vederii - Scăderea
tranzitorie a
acuităţii vizuale
- Tulburări ale
câmpului vizual
- Nevrită optică
- Pierdere
tranzitorie a
vederii, reversibilă
după întreruperea
tratamentului
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Ototoxicitate
- Surditate
Tulburări - Hemoragie
7
vasculare - Hiperemia feţei
- Tromboză venoasă
profundă
- Hipertensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse
- Epistaxis
- Sughiţ
- Embolism pulmonar
- Pneumopatie
interstiţială, uneori
letală
- Fibroză
pulmonară**
Tulburări
gastro-
intestinale* - Greaţă
- Diaree
- Vărsături
- Stomatită/mucozită
- Durere abdominală
- Constipaţie - Dispepsie
- Reflux gastro-esofagian
- Rectoragie - Ileus
- Obstrucţie
intestinală - Colită incluzând
diaree cu
Clostridium
difficile
- Pancreatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
- Afecţiuni cutanate
- Alopecie - Exfoliere cutanată (şi
anume sindromul mână-
picior)
- Erupţie cutanată
tranzitorie eritematoasă
- Erupţie cutanată
tranzitorie
- Hiperhidroză
- Afecţiuni la nivelul
unghiilor
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
oaselor - Dorsalgii
- Artralgii
- Dureri osoase
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare - Hematurie
- Disurie
- Frecvenţă anormală a
micţiunilor
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
- Fatigabilitate
- Febră++
- Astenie
- Durere
- Reacţii la locul de
perfuzare +++
Investigaţii
diagnostice
- Creşterea valorilor
serice ale enzimelor
hepatice
- Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
- Creşterea
bilirubinemiei
- Creşterea valorilor
lactat-dehidrogenazei
- Creştere în greutate
(în tratamentul
adjuvant) - Creşterea creatininemiei
- Scădere în greutate (în
tratamentul cancerului
metastatic)
* Vezi punctul de mai jos pentru detalii
** Vezi pct. 4.4
+ Reacţii alergice frecvente, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie (în special urticarie), conjunctivită,
rinită. Reacţii anafilactice frecvente, inclusiv bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială şi şoc
anafilactic.
8
++ Foarte frecvente febră, frisoane (tremurături), fie cauzate de infecţii (cu sau fără neutropenie
febrilă) sau posibil prin mecanism imunologic.
+++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, edem şi tromboză.
Extravazarea poate produce durere şi inflamaţie locale care pot fi severe şi care pot determina
complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi
pct. 4.4).
Toxicitate hematologică
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 1
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradeleGr 3 Gr 4 Toate
gradeleGr 3 Gr 4
Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropenic 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
Au fost raportate cazuri cu frecvenţă necunoscută, după comercializare, de sindrom uremic hemolitic.
Toxicitate gastro-intestinală
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 2
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.
Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie,
acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.4).
Sistemul nervos
Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă
periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de
crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.
Durata acestor simptome, care, de obicei, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul
acestor cicluri.
Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata
simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă
posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a
simptomelor persistente este aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12
cicluri).
9
În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la
întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după
întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun
simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au
prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate
interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).
Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după
administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De obicei, acestea se manifestă sub formă
de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom
acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau
dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau
hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au
fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în
absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi
pct. 4.4).
Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme
musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de
coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de
constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale
nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia,
afonia/disfonia/răguşeala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul
limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară,
scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.
În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt
dizartria, pierderea reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de
nevrită optică.
Au fost raportate cazuri cu frecvenţă necunoscută, după comercializare, de convulsii.
Reacţii alergice
Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad
Tabel 3
Oxaliplatină şi 5 FU/AF
85 mg/m² la intervale de 2
săptămâni Tratamentul neoplasmului
metastatic Tratament ad
juvant
Toate
gradele Gr 3 Gr 4 Toate
gradele Gr 3 Gr 4
Reacţii alergice/
Alergie 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare (<1/10000)
Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca
hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului,
incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările
clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare (<1/10000)
Necroză acută tubulară, nefrită acută interstiţială şi insuficienţă renală acută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
10
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte existenţa unui antidot în cazul intoxicaţiei cu oxaliplatină. În caz de supradozaj, este de
aşteptat exacerbarea reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi
administrat tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.
Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de
platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 diaminociclohexan (“DACH”) şi o
grupare oxalat.
Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platina].
Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea
antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de
neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo
asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.
Prin asocierea cu 5-fluorouracil (5FU) a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi
in vivo.
Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată
faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a
forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină
efecte citotoxice şi antineoplazice.
La pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m
2 repetat la intervale
de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) este raportată în trei studii clinice:
- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de
tratament, studiul EFC2962, au fost randomizaţi 420 de pacienţi, trataţi fie cu
5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) în monoterapie, fie cu oxaliplatină asociată cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210).
- La pacienţii trataţi anterior, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de tratament,
studiul EFC4584, au fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11)
+ 5-fluorouracil/acid folinic, trataţi fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) în
monoterapie, fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275), fie cu oxaliplatină asociată cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271).
- În final, într-un studiu necontrolat de fază II, studiul EFC2964, care a inclus pacienţi refractari la
5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu
5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=57).
Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 care a inclus
pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi prelungirea
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timp până la progresie (TPP), comparativ cu
11
5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat la pacienţi trataţi anterior,
refractari, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi
5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.
Rata de răspuns sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Tabel 4
Rata de răspuns % (IÎ=95%)
Control radiologic independent cu
analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în
monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962
Evaluarea răspunsului la intervale
de 8 săptămâni 22
(16-27) 49
(42-46) NA*
Valoare p = 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (refractari la CPT-11 +
5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 6 săptămâni 0,7
(0,0-2,7) 11,1
(7,6-15,5) 1,1
(0,2-3,2)
Valoare p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964 (refractari la 5-FU/AF)
Evaluarea răspunsului la intervale
de 12 săptămâni NA* 23
(13-36) NA*
* NA: Nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia
bolii (TPP)
FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2
Tabel 5
Valoarea mediană a SFP/TPP
median, luni (IÎ=95%)
Evaluare radiologică
independentă cu analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
în monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 (SFP) 6,0
(5,5-6,5) 8,2
(7,2-8,8) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584 (TPP)
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 2,6
(1,8-2,9) 5,3
(4,7-6,1) 2,1
(1,6-2,7)
Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 5,1
(3,1-5,7) NA*
* NA: nu se aplică
Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu
LV5FU2
Tabel 6
Valoarea mediană a SG
Luni (IÎ=95%)
Analiză ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină
Monoterapie
Tratament de primă linie
EFC2962 14,7
(13,0-18,2) 16,2
(14,7-18,2) NA*
Valoarea logaritmică a lui p = 0,12
Pacienţi trataţi anterior
EFC4584*
(refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) 8,8
(7,3-9,3) 9,9
(9,1-10,5) 8,1
(7,2-8,7)
12
Valoarea logaritmică a lui p = 0,09
Pacienţi trataţi anterior
EFC2964
(refractari la 5-FU/AF) NA* 10,8
(9,3-12,8) NA*
* NA: nu se aplică
La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei
trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate
de afecţiune, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%,
p = 0,0033).
La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), între cele două grupuri nu s-a observat nicio diferenţă
semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Totuşi, scorurile de evaluare a calităţii vieţii
au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate globală şi
durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.
În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC (EFC3313) au fost randomizaţi
2246 de pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) după rezecţia completă a
tumorii primare de colon şi trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, (B2/C) =
448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX 4, N =1123, (B2/C) = 451/672).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală
Tabel 7
Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4
Procent de supravieţuire după 3 ani
fără semne de boală (IÎ=95%) 73,3
(70,6-75,9) 78,7
(76,2-81,1)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76
(0,64-0,89)
Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără
semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-
FU/AF (LV5FU2).
EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii
Tabel 8
Stadiul pacientului Stadiul II
(Duke B2) Stadiul III
(Duke C)
Braţul de tratament LV5FU2FOLFOX4LV5FU2FOLFOX4
Procent de supravieţuire la 3
ani fără semne de boală
(IÎ=95%) 84,3
(80,9-87,7) 87,4
(84,3-90,5) 65,8
(62,2-69,5) 72,8
(69,4-76,2)
Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79
(0,57-1,09) 0,75
(0,62-0,90)
Valoarea logaritmică
stratificată p=0,151
p=0,002
* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)
Supravieţuirea globală (analiză ITT)
În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de
evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament
FOLFOX4, comparativ cu 83,8 % în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează într-o
reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie
statistică (risc relativ = 0,90).
13
Procentele au fost 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ =
1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87),
pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.
Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2
studii de fază II (90 pacienţi). Au fost trataţi 159 de copii şi adolescenţi (7 luni -22 ani) cu tumori
solide. Nu a fost stabilită eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi. Recrutarea
subiecţilor în ambele studii de fază II a fost oprită datorită lipsei de răspuns a tumorii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei
ultrafiltrabile, reprezentânt un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după
administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de
trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două
săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.
Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după
administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m
2 la intervale de două săptămâni sau
de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni
Doză C
max
ASC0-48
ASC t1/2α t1/2β t1/2γ
Vss
Cl
microgra
me/ml micrograme*
h/ml micrograme*h/
ml h h h l l/h
85
mg/m2
Media 0,814
4,19
4,68 0,43 16,8 391
440
17,4
DS
0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m2
Media 1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
DS
0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
Valorile medii ale ASC
0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).
Valorile medii ale ASC, V
ss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.
Valorile C
final, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.
t
1/2α, t1/2β, şi t1/2 γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).
După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în
circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea
ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe
aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al globulelor roşii şi al albuminei serice. Nu a fost
observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m
2 la intervale de două
săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în
această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este în general mică.
Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi
privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P 450.
14
Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectată substanţă activă
nemetabilizată în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.
Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-
DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.
Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 de ore după
administrare.
Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.
În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la 17,6 ± 2,18
l/h la 9,95 ± 1,91 l/h şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la 330 ± 40,9 la
241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance-ului platinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Organele ţintă ale speciilor non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) studiate în cadrul unor
studii în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată
la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează
ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor
produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări
electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind
specifică câinilor, nu numai datorită faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze
similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m
2) au fost bine tolerate la om.
Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive
acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na
+ voltaj-dependente.
Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi
a produs toxicitate embrio-fetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen,
deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Medicamentul nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu acidul folinic (AF) pe calea unei piese în Y.
- NU amestecaţi cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, cu preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct.
6.6).
- NU reconstituiţi sau diluaţi oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii conţinând ioni de clor
(incluzând clorură de calciu, potasiu sau sodiu).
- NU amestecaţi cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru
instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).
- NU utilizaţi echipamente de perfuzare care conţin aluminiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Medicamentul în ambalaj original:
4 ani.
15
Soluţie reconstituită în flacon original: Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia
reconstituită trebuie diluată imediat.
Soluţie perfuzabilă după diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore
la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de a fi administrată sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluare a fost făcută în condiţii aseptice
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I), cu dop din cauciuc brombutilic şi capac metalic (aluminiu) cu disc
din plastic. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din material plastic.
Mărimea ambalajului:
1 flacon x 5 0 mg
1 flacon x 100 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar altor substanţe potenţial toxice sunt necesare precauţii la manipularea şi prepararea soluţiilor
de oxaliplatină.
Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită toate precauţiile pentru
a putea garanta siguranţa celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.
Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de personal specializat
instruit, care cunoaşte medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului,
protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele în
conformitate cu procedurile din spital. Este necesară o zonă de preparare rezervată acestui scop. În
această zonă este interzis fumatul, consumul alimentelor sau băuturilor.
Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzătoare destinate manipulării, în mod deosebit cu halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă,
materiale de protecţie pentru zona de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.
Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu grijă.
Femeile gravide trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Orice recipient spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile
contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. Vezi mai jos pct.
"Eliminare".
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu pielea,
spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
16
Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu
mucoasele, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Precauţii speciale la administrare
- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.
- A NU se administra nediluat.
- Se va utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml). A NU se reconstitui sau dilua
soluţia perfuzabilă cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.
- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie sau administra simultan pe
aceeaşi linie de perfuzie.
- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-fluorouracil, preparate de
acid folinic conţinând ca excipient trometamol sau cu săruri de trometamol ale altor medicamente.
Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat
disodic)
Oxaliplatina 85 mg/m² în soluţie perfuzabilă intravenoasă cu 250 până la 500 ml de soluţie de
glucoză 5% (50 mg/ml) se administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă cu
soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pe parcursul a 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat
înaintea locului de perfuzie.
Cele două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de soluţie perfuzabilă. Acidul folinic
nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de
glucoză 5% (50 mg/ml), niciodată cu soluţii alcaline sau cu soluţii care conţin clorură de sodiu sau alte
cloruri.
Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5-fluororuracil
Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor - adică 5-fluorouracil.
După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-flurouracilul.
Pentru informaţii suplimentare privind administrarea simultană a altor medicamente cu oxaliplatina,
consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al respectivelor medicamente.
Reconstituirea pulberii
Pentru a reconstitui soluţia trebuie să se utilizeze apă pentru preparate injectabile sau soluţie de
glucoză 5%.
- Pentru un flacon de 50 mg: adăugaţi 10 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de 5 mg
oxaliplatină/ml.
- Pentru un flacon de 100 mg: adăugaţi 20 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de 5 mg
oxaliplatină/ml.
Se utilizează numai solvenţii recomandaţi.
Din punct de vedere microbiologic şi chimic, soluţia reconstituită trebuie diluată imediat cu soluţie de
glucoză 5%.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţii limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată
Diluarea înaintea perfuzării
Extrageţi cantitatea necesară de soluţie concentrată reconstituită din flacon (flacoane) şi apoi diluaţi cu
250 ml până la 500 ml de soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă
între 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată pentru
concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml.
Se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Stabilitatea chimică şi fizică în uz se păstrează timp de 24 de ore la temperaturi între +2°C şi +8°C.
17
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.
Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de a fi administrată sunt
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice
controlate şi validate.
Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate doar soluţiile limpezi fără particule în
suspensie.
Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie
eliminată.
Nu utilizaţi NICIODATĂ pentru diluare soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.
A fost testată compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină cu trusele de administrare
reprezentative, pe bază de PVC.
Administrarea în perfuzie
Administrarea oxaliplatinei nu impune hidratarea anterioară.
Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o
concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o linie venoasă centrală, fie într-o
venă periferică, în decursul a 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-
fluorouracil (5 FU), perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea 5-fluorouracil (5 FU).
Eliminare
Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare, trebuie
distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu
respectarea reglementărilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6169/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
