VINORELBIN ACTAVIS 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VINORELBIN ACTAVIS 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine vinorelbină 10 mg sub forma de tartrat
de vinorelbină 13,85 mg.
Fiecare flacon a 1 ml conţine vinorelbină 10 mg sub formă de tartrat de vinorelbină 13,85 mg.
Fiecare flacon de 5 ml conţine vinorelbină 50 mg subformă de tartrat de vinorelbină 69,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, cu pH cuprins între 3,3 şi 3,8.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vinorelbin Actavis este indicat în tratamentul:
- cancerului bronho-pulmonar non-microcelular în stadii local avansate și metastazate (stadiul 3 sau
4).
- pacienţilor cu cancer al glandei mamare în stadii metastazate (stadiul 4) în monoterapie, în cazul
în care tratamentul chimioterapeutic cu antraciclină şi taxan nu a obținut răspuns sau nu este
adecvat.
4.2 Doze si mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă după diluare în mod corespunzător.
Vinorelbin Actavis trebuie administrat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în administrarea
chimioterapiei.
Administrarea intratecală poate fi fatală.
Pentru instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea, vezi pct. 6.6.
Vinorelbina poate fi administrată lent, în bolus (6-10 minute), după diluarea în 20-50 ml soluţie salină
izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) sau prin perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după
diluarea în 125 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Administrarea trebuie
întotdeauna urmată de o perfuzie cu soluţie salină izotonă pentru a spăla vena.
Cancer bronho-pulmonar non-microcelular
În monoterapie, doza uzuală este de 25-30 mg/m², administrată săptămânal.
2
În polichimioterapie, schema de administrare uzuală este în funcţie de protocol. Poate fi utilizată doza
uzuală (25-30 mg/m²), dar frecvenţa administrării va fi redusă, de exemplu la ziua 1 şi 5 la fiecare 3
săptămâni sau la ziua 1 şi 8 la fiecare 3 săptămâni, în funcţie de schema de administrare.
Cancer al glandei mamare
Doza uzuală este 25-30 mg/m², administrată săptămânal. Doza maximă tolerată per administrare: 35,4
mg/m².
Administrarea la vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe relevante cu privire la rata de răspuns la pacienţii vârstnici, cu
toate acestea nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii dintre aceşti pacienţi. Vârsta nu modifică
farmacocinetica vinorelbinei.
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la
severă. Cu toate acestea, ca metodă de precauţie, se recomandă reducerea dozei la 20 mg/m
2 şi
monitorizarea parametrilor hematologici la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Având în vedere excreţia minoră pe cale renală, nu există o justificare pentru reducerea dozei de
vinorelbină la pacienţii cu insuficienţă renală, din punct de vedere al farmacocineticii.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Nu a fost determinată siguranţa şi eficacitatea administrării la copii, prin urmare nu se recomandă
administrarea la această grupă de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament este contraindicat în următoarele cazuri:
- administrare intratecală,
- hipersensibilitate cunoscută la vinorelbină sau la alţi alcaloizi din vinca,
- număr de neutrofile < 1500/mm
3 sau infecţie actuală sau recentă gravă (în ultimele două
săptămâni),
- număr de trombocite sub 100000/mm
3,
- sarcină (vezi pct. 4.6),
- alăptărea - aceasta trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu vinorelbină (vezi pct. 4.6),
- insuficienţă hepatică severă care nu are legătură cu procesul tumoral,
- femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează o metodă de contracepţie eficace (vezi pct. 4.4 şi
4.6),
- în asociere cu vaccinul contra febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare
Strict pentru administrare intravenoasă.
În timpul tratamentului, trebuie efectuată monitorizarea hematologică atentă (determinarea valorii
hemoglobinei şi a numărului de leucocite, neutrofile şi trombocite înaintea fiecărei noi perfuzii), deoarece
inhibarea sistemului hematopoietic reprezintă riscul principal în timpul tratamentului cu vinorelbină.
Neutropenia, care nu este cumulativă, atingându-se numărul minim de neutrofile între a 7-a şi a 14-a zi de
la administrare, şi este rapid reversibilă în decurs de 5-7 zile, este principala reacţie adversă limitantă de
doză. Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1500/mm
3 şi/sau dacă numărul de trombocite este mai
mic de 100000/mm3, tratamentul trebuie amânat până la normalizarea acestor parametri.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigaţie
promptă.
La pacienţii de origine japoneză a fost raportată mai frecvent boala pulmonară interstiţială. La această
grupă de pacienţi se recomandă precauţie specială.
3
Precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă atenţie deosebită la pacienţii cu antecedente de boală ischemică cardiacă (vezi pct. 4.8).
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Pentru modificări de dozaj la acest grup de pacienţi vezi pct. 4.2.
Având în vedere că doar o mică parte din vinorelbină este eliminată pe cale renală, scăderea dozei nu se
justifică din punct de vedere farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Vinorelbina nu trebuie administrată în acelaşi timp cu radioterapia, în cazul în care câmpul de iradiere
include ficatul.
Vinorelbina nu trebuie să intre în contact cu ochii: există risc de iritaţie severă şi chiar ulceraţii ale
corneei, dacă medicamentul este emis sub presiune (vezi pct. 4.2). Dacă acest lucru se întâmplă trebuie
clătit imediat ochiul cu soluţie salină izotonă şi contactat medicul oftalmolog.
Acest medicament este contraindicat în asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene, iar utilizarea
concomitentă cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată.
Nu este recomandat în asociere cu vaccinuri, fenitoină (ca şi alte medicamente citotoxice) şi itraconazol
(ca şi alţi alcaloizi din vinca) (vezi pct. 4.5).
Inhibitorii sau inductorii puternici ai CYP 3A4 pot afecta concentraţia de vinorelbină şi, prin urmare,
trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Pentru informaţii privind sarcina, alăptarea şi fertilitatea, vezi pct 4.6.
Pentru a evita riscul de bronhospasm – în special, în asociere cu mitomicina C, trebuie luată în
considerare profilaxia corespunzătoare. Pacienţii nespitalizaţi trebuie să fie avertizaţi că în cazul apariţiei
dispneei trebuie să informeze medicul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Datorită creşterii riscului trombotic la pacienţii cu neoplazie, tratamentul anticoagulant este frecvent
utilizat. Gradul mare de variabilitate intra-individuală a statusului coagulării în timpul acestor boli şi
posibilitatea interacţiunii dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită creşterea
frecvenţei de monitorizare a INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu
anticoagulante orale.
Asocieri contraindicate
- Vaccinul contra febrei galbene: risc de boală de vaccinare generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
- Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de apariţie a unei boli sistemice, posibil
letală. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja immunodeprimaţi de afecţiunea preexistentă.
Utilizaţi un vaccin inactivat în cazul în care există (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
- Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor prin inducerea scăderii absorbţiei gastro-intestinale a
fenitoinei de către medicamentele citotoxice. De asemenea, reducerea eficacităţii vinorelbinei poate
apărea datorită creşterii metabolismului fenitoinei.
Asocieri ce trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, tacrolimus: trebuie luată în considerare imunosupresia excesivă cu risc de
limfoproliferare.
Interacţiuni specifice alcaloizilor din vinca
Asocieri nerecomandate
4
- Itraconazol: creşterea neurotoxicităţii alcaloizilor din vinca datorită scăderii metabolismului lor
hepatic.
Asocieri ce trebuie avute în vedere
- Mitomicina C: creşterea riscului de bronhospasm şi de dispnee, iar pneumonita interstiţială a fost
observată în cazuri rare.
Deoarece vinorelbina este un substrat pentru glicoproteina-P, în absenţa unui studiu specific trebuie
manifestată precauţie în administrarea concomitentă de Vinorelbin Actavis şi modulatori puternici ai
acestei proteine de transport.
Interacţiuni specifice vinorelbinei
Asocierea dintre vinorelbină şi alte medicamente cu toxicitate medulară cunoscută este posibil să crească
reacţiile adverse mielosupresive.
CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea vinorelbinei şi în asociere cu un medicament
care induce (cum sunt fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina, carbamazepina, Hypericum perforatum) sau
inhibă (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, inhibitorii de protează HIV, eritromicina, claritromicina,
telitromicina, nefazodona), această izoenzimă poate afecta concentraţia de vinorelbină (vezi pct. 4.4).
Vinorelbina este un substrat pentru glicoproteina-P şi tratamentul concomitent cu alte medicamente care
inhibă (adică ritonavirul, claritromicina, ciclosporina, verapamilul, chinidina) sau induc (vezi lista de
inductori ai CYP 3A4 dată mai sus) aceeaşi proteină de transport poate afecta concentraţia de vinorelbină.
Asocierea vinorelbină-cisplatină (o asociere foarte frecventă) nu indică nicio interacţiune cu efect asupra
parametrilor farmacologici ai vinorelbinei. Cu toate acestea, o incidenţă mai mare a granulocitopeniei a
fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de vinorelbină cu cisplatină, comparativ cu
cei cărora li s-a administrat vinorelbină în monoterapie.
Într-un studiu clinic de fază I, administrarea intravenoasă de vinorelbină concomitent cu lapatinib a
determinat creşterea incidenţei neutropeniei de grad 3/4. Doza recomandată de vinorelbină pentru
administrare intravenoasă în cadrul acestui studiu, într-o schemă terapeutică de 3 săptămâni a fost de 22,5
mg/m
2 în ziua 1, respectiv ziua 8, în asociere cu lapatinib 1000 mg zilnic. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele provenite din utilizarea vinorelbinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la
animale au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor
efectuate la animale şi a activităţii farmacocinetice a medicamentului, există un risc potenţial de apariţie a
anomaliilor embrionare şi fetale.
Prin urmare, vinorelbina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile
depăşesc în mod evident riscurile. Dacă în timpul tratamentului apare o sarcină, pacienta trebuie
informată în legătură cu riscul pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată
în considerare opţiunea consilierii genetice.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului şi
până la 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele uman. Excreţia vinorelbinei în lapte nu a fost
studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru sugari, prin urmare alăptarea trebuie întreruptă
înainte de începerea tratamentului cu vinorelbină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Bărbaţii trataţi cu vinorelbină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul şi cel puţin 3 luni de la terminarea
tratamentului. Consilierea privind conservarea de spermă trebuie luată în considerare înainte de începerea
5
tratamentului, deoacere există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza tratamentului cu
vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza
profilului farmacologic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi este necesară prudenţă din cauza unor efecte adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care au fost raportate mai mult decât în cazuri izolate sunt enumerate mai jos, pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea
convenţie, în concordanţă cu convenţia MeDRA privind clasificarea pe organe şi siteme: Foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse adiţionale din experienţa de după comercializare au fost adăugate în concordanţă cu
convenţia MeDRA la frecvenţă necunoscută.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: deprimarea medulară cu neutropenie, anemie, tulburări
neurologice, toxicitate gastrointestinal cu greaţă, vomă, stomatită şi constipaţie, creşteri tranzitorii ale
rezultatelor testelor hepatice, alopecie şi flebită locală.
Informaţii detaliate privind reacţiile adverse:
Reacţiile au fost descries utilizând clasificarea WHO (grad 1=G1; grad 2= G2; grad 3= G3; grad 4= G4;
grad 1-4= G1-4); grad 1-2= G1-2; grad 3-4= G3-4).
Infecţii şi infestări - Frecvente: infecţii bacteriene, virale sau fungice cu diferite localizări
(respiratorii, urinare, gastro-intestinale) uşoare spre moderate şi în
general reversibile cu tratament adecvat.
- Mai puţin frecvente: sepsis sever cu alte insuficienţe viscerale;
septicemie
- Foarte rare: septicemie complicată şi uneori letală
- Cu frecvenţă necunoscută: sepsis neutropenic cu potenţial letal
Tulburări hematologice şi
limfatice - Foarte frecvente: deprimare medulară cu neutropenie (G 3:24,3% şi
G 4:27,8%) reversibilă în 5-7 zile şi noncumulativă în timp; anemie (G
3 - 4: 7,4%)
- Frecvente: Trombocitopenie (G 3 - 4: 2,5%) numai rareori severă
- Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă, pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar - Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice sistemice cum sunt
anafilaxie, şoc anafilactic sau reacţii de tip anafilactoid
Tulburări endocrine - Cu frecvenţă necunoscută: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
(SIADH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie - Rare: Hiponatremie severă
- Cu frecvenţă necunoscută: anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos - Foarte frecvente: Tulburări neurologice (G 3- 4: 2,7%), inclusiv
abolirea reflexelor osteo-tendinoase; după o chemoterapie prelungită a
fost raportată slăbiciune la nivelul picioarelor
- Mai puţin frecvente: Parestezie severă cu simptome senzoriale şi
motorii. Aceste efecte sunt în general reversibile.
- Foarte rare: Sindrom Guillain-Barré
Tulburări cardiace - Rare: Boală ischemică cardiacă (angină pectorală şi/sau modificări
tranzitorii ale electrocardiogramei, infarct miocardic, uneori fatal)
- Foarte rare: Tahicardie, palpitaţii şi tulburări ale ritmului cardiac
Tulburari vasculare - Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
6
extremităţi reci şi înroşirea bruscă a feţei.
-Rare:hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale - Mai puţin frecvente: dispnee şi bronhospasm pot apărea în asociere cu
tratamentul cu vinorelbină, similar altor alcaloizi din vinca.
- Rare: boală interstiţială pulmonară uneori fatală a fost raportată în
special la pacienţii trataţi cu vinorelbină în combinaţie cu mitomicină.
Tulburări gastro-
intestinale - Foarte frecvente: stomatită (grad1-4: 15% cu vinorelbină în
monoterapie); greaţă şi şi vărsături (grad 1-2: 30,4% şi grad3-4: 2,2%).
Tratamentul antiemetic poate reduce apariţia lor; constipaţia este
principalul simptom (grad 3-4: 2,7%) care rareori progresează spre
ileus paralitic cu vinorelbina în monoterapie şi (grad 3-4: 4,1%) cu
asocierea de vinorelbinî şi alţi agenţi chemoterapeutici; esofagită.
- Frecvente: diaree de obicei uşoară spre moderată
- Rare: ileus paralitic, tratamentul poate fi reluat după redobândirea
mobilităţii normale a intestinului; a fost raportată pancreatită.
Tulburări hepatobiliare - Foarte frecvente: creşteri tranzitorii ale valorilor funcţiei hepatice
(grad 1-2) fără simptome clinice (SGOT la 27,6% şi SGPT la 29,3%).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat - Foarte frecvente: alopecie de obicei uşoară (grad3-4 4,1% în
monoterapie) ---- Rare: Reacţii cutanate generalizate (cum sunt
erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv - Frecvente: artralgie incluzând durere articulară şi mialgie
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom eritrodiestezic palmo-plantar
Tulburări renale şi ale
căilor urinare - Frecvente: Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare - Foarte frecvente: reacţii la locul de injectare ce pot include eritem,
senzaţie de arsură, decolorare venoasă şi flebită locală (grad 3-4: 3,7%
în monoterapie)
- Frecvente: astenie, oboseală, febră, durere cu diverse localizări
inclusiv dureri în piept şi dureri la nivelul tumorii
- Rare: necroză locală. Poziţionarea corectă a acului intravenos sau a
cateterului şi injectarea în bolus urmată de curegerea liberă în venă
poate limita aceste efecte.
Ca şi alţi alcaloizi din vinca, vinorelbina are un efect moderat vezicant.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate produce hipoplazie medulară, uneori asociată cu infecţie, febră şi ileus paralitic.
Asistenţă medicală de urgenţă
Se recomandă tratamentul simptomatic cu transfuzii sanguine, factori de creştere şi terapie cu antibiotice
cu spectru larg de acţiune.
Antidot
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu vinorelbină administrată intravenos, în
cazul unui supradozaj sunt necesare măsuri simptomatice, de exemplu:
- controlul continuu al semnelor vitale şi monitorizarea atentă a pacientului
7
- controlul zilnic al hemoleucogramei pentru a observa necesitatea unei transfuzii sanguine, a
factoriilor de creştere şi pentru a detecta nevoia de terapie intensivă, precum şi pentru a minimiza
riscul de infecţii
- măsuri de prevenire sau tratare a ileusului paralitic
- controlul aparatului circulator şi al funcţiei hepatice
- în caz de complicaţii datorate infecţiilor, poate fi necesar tratamentul cu antibiotice cu spectru
larg de acţiune.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din vinca şi analogi, codul ATC: L01CA04.
Vinorelbina este un medicament citostatic din familia alcaloizilor din vinca.
Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând
microtubulii axonici numai la concentraţie mare. Inducţia spiralizării tubulinei este mai redusă comparativ
cu cea produsă de vincristină. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, această fază determinând
moartea celulei în interfază sau la următoarea mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele clinice
provenite din două studii clinice de fază II, cu un singur braţ, care au investigat adimistrarea intravenoasă
a vinorelbinei la 33, respectiv 46 de pacienţi cu tumori solide recurente, inclusiv rabdomiosarcom, alte
sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcoame Ewing, liposarcoame, sarcoame sinoviale, liposarcoame,
firbosarcoame, neoplazii la nivelul sistemului nervos central, neuroblastom, în doze de 30 până la 33,75
mg/m
2 în ziua 1 şi ziua 8, repetat la fiecare 3 săptămâni sau, săptămânal pentru 6 săptămâni repetat la
fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat activitate clinică semnificativă. Profilul de toxicitate a fost similar
celui raportat la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După o administrare intravenoasă în bolus sau perfuzie, concentraţiile sanguine de vinorelbină scad într-
un mod tri-exponenţial cu fază de eliminare terminală lentă. Parametrii farmacocinetici medii ai
vinorelbinei sunt evaluaţi în cantitatea totală de sânge. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 40 de ore. Clearance-ul total este mare: 0,72 l/h şi kg (extreme: 0,32-1,26 l/h şi kg) şi
apropiat de debitul sanguin de la nivel hepatic. La starea de echilibru, volumul de distribuţie este mare:
21,2 l/kg (extreme: 7,5-39,7 l/kg), caracterizat de o distribuţie tisulară mare. În special, pătrunderea
vinorelbinei în ţesuturile pulmonare pare a fi mare, aşa cum este reflectată de media rapoartelor
concentraţiilor tisulare/plasmatice, detectată prin biopsie chirurgicală pulmonară, care este mai mare de
300. Vinorelbina nu a fost detectată în sistemul nervos central. Expunerea sanguină creşte proporţional cu
doza. Liniaritatea farmacocineticii vinorelbinei a fost demonstrată până la doze de 45 mg/m². Rata de
legare de proteinele plasmatice este mică (13,5%). Vinorelbina se leagă în proporţie mare de celule
sanguine, în special de trombocite (78%).
Vinorelbina este metabolizată, în principal, de către izoenzima CYP3A4 a citocromilor P450. Au fost
identificaţi toţi metaboliţii şi niciunul dintre ei nu este activ, cu excepţia 4-0-deacetil-vinorelbină, care
este metabolitul principal detectat în sânge. Metabolizarea vinorelbinei nu implică glucuronoconjugare
sau sulfoconjugare.
Calea de eliminare predominantă este excreţia biliară, sub formă de metaboliţi şi vinorelbină. Vinorelbina
nemodificată este componenta principală. Eliminarea renală este mică (2 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi concentraţiile serice ale
transaminazelor < 5 x LSVN)] trataţi cu doză maximă de 25 mg/m² şi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică
8
severă (concentraţiile plasmatice ale bilirubinei >2 x LSVN şi concentraţiile serice ale transaminazelor >5
x LSVN) trataţi cu doză maximă de 20 mg/m². Clearance-ul total la aceşti pacienţi a fost similar cu cel al
pacienţilor cu funcţie hepatică normală şi a demonstrat că farmacocinetica vinorelbinei nu a fost
modificată în caz de insuficienţă hepatică, indiferent de grad. A fost stabilită o strânsă corelaţie între
expunerea sanguină la vinorelbină, leucopenie şi neutropenie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen şi mutagen
În studiile la animale, vinorelbina a determinat aneupliodie şi poliploidie. Se presupune că vinorelbina
poate determina, de asemenea, efecte genotoxice la om (aneuploidie şi poliploidie). Rezultatele
potenţialului carcinogen la şoarece şi şobolan au fost negative, dar au fost testate numdoze mici.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale s-au observat efecte la doze
subterapeutice. S-au raportat embrio- şi fetotoxicitate, cum sunt retard intrauterin al creşterii şi osificare
întârziată. Teratogenitatea (fuziune a vertebrelor, lipsa coastelor) s-a observat la doze materne toxice. În
plus, spermatogeneza şi secreţia de la nivelul prostatei şi veziculelor seminalefost reduse, dar fertilitatea
la şobolani nu a fost diminuată.
Siguranţa farmacologică
Studiile farmacologice efectuate la câine şi maimuţă nu au arătat nicio recţie adversă asupra aparatului
cardiovascular.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Vinorelbin Actavis 10 mg/ml nu trebuie diluat în soluţii alcaline (risc de precipitare).
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse
medicamentoase.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul original
3 ani .
După prima deschidere
Conţinutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere a flaconului.
După diluare
Stabilitatea chimică, fizică şi microbiologică a soluţiei diluate, gata de perfuzare, a fost demonstrată
pentru 24 ore la temperatura de 30°C. Din punct de vedere microbiologic, solutia diluată trebuie utilizată
imediat. Daca nu se utilizează imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului, dar nu trebuie să depăşească 24 ore, la temperaturi de 2-8°C.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se ăastra la temperaturi între 2-8°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
9
Flacon din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, cu capacitate nominală de umplere de 1 ml, prevăzut cu
dop din cauciuc bromobutilic cu capsă metalică din aluminiu şi cu disc din polipropilenă de culoare roşie.
Flacon din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, cu capacitate nominală de umplere de 5 ml, prevăzut cu
dop din cauciuc bromobutilic cu capsă metalică din aluminiu şi cu disc din polipropilenă de culoare
verde.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca şi celelalte medicamente antineoplazice, Vinorelbin Actavis necesită precauţii speciale de manipulare.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de către
personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia mediului şi a
personalului care le manipulează. Este necesar să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În
această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzătoare pentru manipularea materialelor, în principal, halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, folii
de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.
Seringile şi seturile de perfuzie trebuie să fie asamblate cu atenţie, pentru a evita scurgerea (se recomandă
utilizarea de seturi de perfuzie cu canule Luer). Scurgerile şi prelingerile trebuie şterse.
Trebuie luate precauţii pentru a evita expunerea personalului în timpul sarcinii.
Trebuie să fie strict evitat orice contact cu ochii. În cazul apariţiei oricărui contact, trebuie spălat imediat
ochiul cu soluţie salină izotonă. În cazul apariţiei unei iritaţii trebuie contactat medicul oftalmolog.
În cazul contactului cu pielea, zona afectată trebuie să fie spălată cu apă din abundenţă.
La finalul procedurii, orice suprafaţă expusă trebuie complet curăţată şi faţa şi mâinile spălate.
Nu există nicio incompatibilitate între Vinorelbin Actavis şi flacoanele din sticlă, sacul din PVC, flaconul
din polietilenă sau seringa din polipropilenă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru
prezenţa de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia
se examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia
cu soluţia din flacon.
Vinorelbin Actavis poate fi administrat în bolus lent (5-10 minute) după diluare în 20-50 ml soluţie salină
izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) sau sub formă de soluţie perfuzabilă de scurtă durată (20 -
30 minute) după diluarea în 125 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).
Administrarea trebuie să fie întotdeauna urmată de o perfuzie cu soluţie salină izotonă pentru a spăla
vena.
Vinorelbin Actavis trebuie administrat numai intravenos. Este foarte important înainte de începerea
perfuziei să vă asiguraţi de amplasarea corectă a canulei în venă. Dacă Vinorelbin Actavis se infiltrează în
ţesutul din jur în timpul administrării intravenoase, este posibil să apară o iritaţie semnificativă. În acest
caz, injectarea trebuie oprită, spălată vena cu soluţie salină izotonă şi restul dozei trebuie administrat într-
o altă venă. În cazul apariţiei extravazării, pot fi administraţi glucocorticoizi intravenos pentru a reduce
riscul de flebită.
Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate cu atenţie.
În cazul contactului accidental cu ochii, aceştia trebuie spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Orice produs neutilizat şi material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L,
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6170/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VINORELBIN ACTAVIS 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine vinorelbină 10 mg sub forma de tartrat
de vinorelbină 13,85 mg.
Fiecare flacon a 1 ml conţine vinorelbină 10 mg sub formă de tartrat de vinorelbină 13,85 mg.
Fiecare flacon de 5 ml conţine vinorelbină 50 mg subformă de tartrat de vinorelbină 69,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie, cu pH cuprins între 3,3 şi 3,8.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Vinorelbin Actavis este indicat în tratamentul:
- cancerului bronho-pulmonar non-microcelular în stadii local avansate și metastazate (stadiul 3 sau
4).
- pacienţilor cu cancer al glandei mamare în stadii metastazate (stadiul 4) în monoterapie, în cazul
în care tratamentul chimioterapeutic cu antraciclină şi taxan nu a obținut răspuns sau nu este
adecvat.
4.2 Doze si mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă după diluare în mod corespunzător.
Vinorelbin Actavis trebuie administrat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în administrarea
chimioterapiei.
Administrarea intratecală poate fi fatală.
Pentru instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea, vezi pct. 6.6.
Vinorelbina poate fi administrată lent, în bolus (6-10 minute), după diluarea în 20-50 ml soluţie salină
izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) sau prin perfuzie de scurtă durată (20-30 minute) după
diluarea în 125 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Administrarea trebuie
întotdeauna urmată de o perfuzie cu soluţie salină izotonă pentru a spăla vena.
Cancer bronho-pulmonar non-microcelular
În monoterapie, doza uzuală este de 25-30 mg/m², administrată săptămânal.
2
În polichimioterapie, schema de administrare uzuală este în funcţie de protocol. Poate fi utilizată doza
uzuală (25-30 mg/m²), dar frecvenţa administrării va fi redusă, de exemplu la ziua 1 şi 5 la fiecare 3
săptămâni sau la ziua 1 şi 8 la fiecare 3 săptămâni, în funcţie de schema de administrare.
Cancer al glandei mamare
Doza uzuală este 25-30 mg/m², administrată săptămânal. Doza maximă tolerată per administrare: 35,4
mg/m².
Administrarea la vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe relevante cu privire la rata de răspuns la pacienţii vârstnici, cu
toate acestea nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii dintre aceşti pacienţi. Vârsta nu modifică
farmacocinetica vinorelbinei.
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la
severă. Cu toate acestea, ca metodă de precauţie, se recomandă reducerea dozei la 20 mg/m
2 şi
monitorizarea parametrilor hematologici la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Având în vedere excreţia minoră pe cale renală, nu există o justificare pentru reducerea dozei de
vinorelbină la pacienţii cu insuficienţă renală, din punct de vedere al farmacocineticii.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Nu a fost determinată siguranţa şi eficacitatea administrării la copii, prin urmare nu se recomandă
administrarea la această grupă de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament este contraindicat în următoarele cazuri:
- administrare intratecală,
- hipersensibilitate cunoscută la vinorelbină sau la alţi alcaloizi din vinca,
- număr de neutrofile < 1500/mm
3 sau infecţie actuală sau recentă gravă (în ultimele două
săptămâni),
- număr de trombocite sub 100000/mm
3,
- sarcină (vezi pct. 4.6),
- alăptărea - aceasta trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu vinorelbină (vezi pct. 4.6),
- insuficienţă hepatică severă care nu are legătură cu procesul tumoral,
- femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează o metodă de contracepţie eficace (vezi pct. 4.4 şi
4.6),
- în asociere cu vaccinul contra febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare
Strict pentru administrare intravenoasă.
În timpul tratamentului, trebuie efectuată monitorizarea hematologică atentă (determinarea valorii
hemoglobinei şi a numărului de leucocite, neutrofile şi trombocite înaintea fiecărei noi perfuzii), deoarece
inhibarea sistemului hematopoietic reprezintă riscul principal în timpul tratamentului cu vinorelbină.
Neutropenia, care nu este cumulativă, atingându-se numărul minim de neutrofile între a 7-a şi a 14-a zi de
la administrare, şi este rapid reversibilă în decurs de 5-7 zile, este principala reacţie adversă limitantă de
doză. Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1500/mm
3 şi/sau dacă numărul de trombocite este mai
mic de 100000/mm3, tratamentul trebuie amânat până la normalizarea acestor parametri.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigaţie
promptă.
La pacienţii de origine japoneză a fost raportată mai frecvent boala pulmonară interstiţială. La această
grupă de pacienţi se recomandă precauţie specială.
3
Precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă atenţie deosebită la pacienţii cu antecedente de boală ischemică cardiacă (vezi pct. 4.8).
Farmacocinetica vinorelbinei nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Pentru modificări de dozaj la acest grup de pacienţi vezi pct. 4.2.
Având în vedere că doar o mică parte din vinorelbină este eliminată pe cale renală, scăderea dozei nu se
justifică din punct de vedere farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Vinorelbina nu trebuie administrată în acelaşi timp cu radioterapia, în cazul în care câmpul de iradiere
include ficatul.
Vinorelbina nu trebuie să intre în contact cu ochii: există risc de iritaţie severă şi chiar ulceraţii ale
corneei, dacă medicamentul este emis sub presiune (vezi pct. 4.2). Dacă acest lucru se întâmplă trebuie
clătit imediat ochiul cu soluţie salină izotonă şi contactat medicul oftalmolog.
Acest medicament este contraindicat în asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene, iar utilizarea
concomitentă cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandată.
Nu este recomandat în asociere cu vaccinuri, fenitoină (ca şi alte medicamente citotoxice) şi itraconazol
(ca şi alţi alcaloizi din vinca) (vezi pct. 4.5).
Inhibitorii sau inductorii puternici ai CYP 3A4 pot afecta concentraţia de vinorelbină şi, prin urmare,
trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).
Pentru informaţii privind sarcina, alăptarea şi fertilitatea, vezi pct 4.6.
Pentru a evita riscul de bronhospasm – în special, în asociere cu mitomicina C, trebuie luată în
considerare profilaxia corespunzătoare. Pacienţii nespitalizaţi trebuie să fie avertizaţi că în cazul apariţiei
dispneei trebuie să informeze medicul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Datorită creşterii riscului trombotic la pacienţii cu neoplazie, tratamentul anticoagulant este frecvent
utilizat. Gradul mare de variabilitate intra-individuală a statusului coagulării în timpul acestor boli şi
posibilitatea interacţiunii dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită creşterea
frecvenţei de monitorizare a INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu
anticoagulante orale.
Asocieri contraindicate
- Vaccinul contra febrei galbene: risc de boală de vaccinare generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
- Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de apariţie a unei boli sistemice, posibil
letală. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja immunodeprimaţi de afecţiunea preexistentă.
Utilizaţi un vaccin inactivat în cazul în care există (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
- Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor prin inducerea scăderii absorbţiei gastro-intestinale a
fenitoinei de către medicamentele citotoxice. De asemenea, reducerea eficacităţii vinorelbinei poate
apărea datorită creşterii metabolismului fenitoinei.
Asocieri ce trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, tacrolimus: trebuie luată în considerare imunosupresia excesivă cu risc de
limfoproliferare.
Interacţiuni specifice alcaloizilor din vinca
Asocieri nerecomandate
4
- Itraconazol: creşterea neurotoxicităţii alcaloizilor din vinca datorită scăderii metabolismului lor
hepatic.
Asocieri ce trebuie avute în vedere
- Mitomicina C: creşterea riscului de bronhospasm şi de dispnee, iar pneumonita interstiţială a fost
observată în cazuri rare.
Deoarece vinorelbina este un substrat pentru glicoproteina-P, în absenţa unui studiu specific trebuie
manifestată precauţie în administrarea concomitentă de Vinorelbin Actavis şi modulatori puternici ai
acestei proteine de transport.
Interacţiuni specifice vinorelbinei
Asocierea dintre vinorelbină şi alte medicamente cu toxicitate medulară cunoscută este posibil să crească
reacţiile adverse mielosupresive.
CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea vinorelbinei şi în asociere cu un medicament
care induce (cum sunt fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina, carbamazepina, Hypericum perforatum) sau
inhibă (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, inhibitorii de protează HIV, eritromicina, claritromicina,
telitromicina, nefazodona), această izoenzimă poate afecta concentraţia de vinorelbină (vezi pct. 4.4).
Vinorelbina este un substrat pentru glicoproteina-P şi tratamentul concomitent cu alte medicamente care
inhibă (adică ritonavirul, claritromicina, ciclosporina, verapamilul, chinidina) sau induc (vezi lista de
inductori ai CYP 3A4 dată mai sus) aceeaşi proteină de transport poate afecta concentraţia de vinorelbină.
Asocierea vinorelbină-cisplatină (o asociere foarte frecventă) nu indică nicio interacţiune cu efect asupra
parametrilor farmacologici ai vinorelbinei. Cu toate acestea, o incidenţă mai mare a granulocitopeniei a
fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de vinorelbină cu cisplatină, comparativ cu
cei cărora li s-a administrat vinorelbină în monoterapie.
Într-un studiu clinic de fază I, administrarea intravenoasă de vinorelbină concomitent cu lapatinib a
determinat creşterea incidenţei neutropeniei de grad 3/4. Doza recomandată de vinorelbină pentru
administrare intravenoasă în cadrul acestui studiu, într-o schemă terapeutică de 3 săptămâni a fost de 22,5
mg/m
2 în ziua 1, respectiv ziua 8, în asociere cu lapatinib 1000 mg zilnic. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele provenite din utilizarea vinorelbinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la
animale au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor
efectuate la animale şi a activităţii farmacocinetice a medicamentului, există un risc potenţial de apariţie a
anomaliilor embrionare şi fetale.
Prin urmare, vinorelbina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile
depăşesc în mod evident riscurile. Dacă în timpul tratamentului apare o sarcină, pacienta trebuie
informată în legătură cu riscul pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizată îndeaproape. Trebuie luată
în considerare opţiunea consilierii genetice.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului şi
până la 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele uman. Excreţia vinorelbinei în lapte nu a fost
studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru sugari, prin urmare alăptarea trebuie întreruptă
înainte de începerea tratamentului cu vinorelbină (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Bărbaţii trataţi cu vinorelbină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul şi cel puţin 3 luni de la terminarea
tratamentului. Consilierea privind conservarea de spermă trebuie luată în considerare înainte de începerea
5
tratamentului, deoacere există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza tratamentului cu
vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza
profilului farmacologic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Totuşi este necesară prudenţă din cauza unor efecte adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care au fost raportate mai mult decât în cazuri izolate sunt enumerate mai jos, pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea
convenţie, în concordanţă cu convenţia MeDRA privind clasificarea pe organe şi siteme: Foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse adiţionale din experienţa de după comercializare au fost adăugate în concordanţă cu
convenţia MeDRA la frecvenţă necunoscută.
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt: deprimarea medulară cu neutropenie, anemie, tulburări
neurologice, toxicitate gastrointestinal cu greaţă, vomă, stomatită şi constipaţie, creşteri tranzitorii ale
rezultatelor testelor hepatice, alopecie şi flebită locală.
Informaţii detaliate privind reacţiile adverse:
Reacţiile au fost descries utilizând clasificarea WHO (grad 1=G1; grad 2= G2; grad 3= G3; grad 4= G4;
grad 1-4= G1-4); grad 1-2= G1-2; grad 3-4= G3-4).
Infecţii şi infestări - Frecvente: infecţii bacteriene, virale sau fungice cu diferite localizări
(respiratorii, urinare, gastro-intestinale) uşoare spre moderate şi în
general reversibile cu tratament adecvat.
- Mai puţin frecvente: sepsis sever cu alte insuficienţe viscerale;
septicemie
- Foarte rare: septicemie complicată şi uneori letală
- Cu frecvenţă necunoscută: sepsis neutropenic cu potenţial letal
Tulburări hematologice şi
limfatice - Foarte frecvente: deprimare medulară cu neutropenie (G 3:24,3% şi
G 4:27,8%) reversibilă în 5-7 zile şi noncumulativă în timp; anemie (G
3 - 4: 7,4%)
- Frecvente: Trombocitopenie (G 3 - 4: 2,5%) numai rareori severă
- Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie febrilă, pancitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar - Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice sistemice cum sunt
anafilaxie, şoc anafilactic sau reacţii de tip anafilactoid
Tulburări endocrine - Cu frecvenţă necunoscută: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
(SIADH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie - Rare: Hiponatremie severă
- Cu frecvenţă necunoscută: anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos - Foarte frecvente: Tulburări neurologice (G 3- 4: 2,7%), inclusiv
abolirea reflexelor osteo-tendinoase; după o chemoterapie prelungită a
fost raportată slăbiciune la nivelul picioarelor
- Mai puţin frecvente: Parestezie severă cu simptome senzoriale şi
motorii. Aceste efecte sunt în general reversibile.
- Foarte rare: Sindrom Guillain-Barré
Tulburări cardiace - Rare: Boală ischemică cardiacă (angină pectorală şi/sau modificări
tranzitorii ale electrocardiogramei, infarct miocardic, uneori fatal)
- Foarte rare: Tahicardie, palpitaţii şi tulburări ale ritmului cardiac
Tulburari vasculare - Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
6
extremităţi reci şi înroşirea bruscă a feţei.
-Rare:hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale - Mai puţin frecvente: dispnee şi bronhospasm pot apărea în asociere cu
tratamentul cu vinorelbină, similar altor alcaloizi din vinca.
- Rare: boală interstiţială pulmonară uneori fatală a fost raportată în
special la pacienţii trataţi cu vinorelbină în combinaţie cu mitomicină.
Tulburări gastro-
intestinale - Foarte frecvente: stomatită (grad1-4: 15% cu vinorelbină în
monoterapie); greaţă şi şi vărsături (grad 1-2: 30,4% şi grad3-4: 2,2%).
Tratamentul antiemetic poate reduce apariţia lor; constipaţia este
principalul simptom (grad 3-4: 2,7%) care rareori progresează spre
ileus paralitic cu vinorelbina în monoterapie şi (grad 3-4: 4,1%) cu
asocierea de vinorelbinî şi alţi agenţi chemoterapeutici; esofagită.
- Frecvente: diaree de obicei uşoară spre moderată
- Rare: ileus paralitic, tratamentul poate fi reluat după redobândirea
mobilităţii normale a intestinului; a fost raportată pancreatită.
Tulburări hepatobiliare - Foarte frecvente: creşteri tranzitorii ale valorilor funcţiei hepatice
(grad 1-2) fără simptome clinice (SGOT la 27,6% şi SGPT la 29,3%).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat - Foarte frecvente: alopecie de obicei uşoară (grad3-4 4,1% în
monoterapie) ---- Rare: Reacţii cutanate generalizate (cum sunt
erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie)
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv - Frecvente: artralgie incluzând durere articulară şi mialgie
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom eritrodiestezic palmo-plantar
Tulburări renale şi ale
căilor urinare - Frecvente: Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare - Foarte frecvente: reacţii la locul de injectare ce pot include eritem,
senzaţie de arsură, decolorare venoasă şi flebită locală (grad 3-4: 3,7%
în monoterapie)
- Frecvente: astenie, oboseală, febră, durere cu diverse localizări
inclusiv dureri în piept şi dureri la nivelul tumorii
- Rare: necroză locală. Poziţionarea corectă a acului intravenos sau a
cateterului şi injectarea în bolus urmată de curegerea liberă în venă
poate limita aceste efecte.
Ca şi alţi alcaloizi din vinca, vinorelbina are un efect moderat vezicant.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate produce hipoplazie medulară, uneori asociată cu infecţie, febră şi ileus paralitic.
Asistenţă medicală de urgenţă
Se recomandă tratamentul simptomatic cu transfuzii sanguine, factori de creştere şi terapie cu antibiotice
cu spectru larg de acţiune.
Antidot
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Deoarece nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu vinorelbină administrată intravenos, în
cazul unui supradozaj sunt necesare măsuri simptomatice, de exemplu:
- controlul continuu al semnelor vitale şi monitorizarea atentă a pacientului
7
- controlul zilnic al hemoleucogramei pentru a observa necesitatea unei transfuzii sanguine, a
factoriilor de creştere şi pentru a detecta nevoia de terapie intensivă, precum şi pentru a minimiza
riscul de infecţii
- măsuri de prevenire sau tratare a ileusului paralitic
- controlul aparatului circulator şi al funcţiei hepatice
- în caz de complicaţii datorate infecţiilor, poate fi necesar tratamentul cu antibiotice cu spectru
larg de acţiune.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din vinca şi analogi, codul ATC: L01CA04.
Vinorelbina este un medicament citostatic din familia alcaloizilor din vinca.
Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând
microtubulii axonici numai la concentraţie mare. Inducţia spiralizării tubulinei este mai redusă comparativ
cu cea produsă de vincristină. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, această fază determinând
moartea celulei în interfază sau la următoarea mitoză.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele clinice
provenite din două studii clinice de fază II, cu un singur braţ, care au investigat adimistrarea intravenoasă
a vinorelbinei la 33, respectiv 46 de pacienţi cu tumori solide recurente, inclusiv rabdomiosarcom, alte
sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcoame Ewing, liposarcoame, sarcoame sinoviale, liposarcoame,
firbosarcoame, neoplazii la nivelul sistemului nervos central, neuroblastom, în doze de 30 până la 33,75
mg/m
2 în ziua 1 şi ziua 8, repetat la fiecare 3 săptămâni sau, săptămânal pentru 6 săptămâni repetat la
fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat activitate clinică semnificativă. Profilul de toxicitate a fost similar
celui raportat la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După o administrare intravenoasă în bolus sau perfuzie, concentraţiile sanguine de vinorelbină scad într-
un mod tri-exponenţial cu fază de eliminare terminală lentă. Parametrii farmacocinetici medii ai
vinorelbinei sunt evaluaţi în cantitatea totală de sânge. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 40 de ore. Clearance-ul total este mare: 0,72 l/h şi kg (extreme: 0,32-1,26 l/h şi kg) şi
apropiat de debitul sanguin de la nivel hepatic. La starea de echilibru, volumul de distribuţie este mare:
21,2 l/kg (extreme: 7,5-39,7 l/kg), caracterizat de o distribuţie tisulară mare. În special, pătrunderea
vinorelbinei în ţesuturile pulmonare pare a fi mare, aşa cum este reflectată de media rapoartelor
concentraţiilor tisulare/plasmatice, detectată prin biopsie chirurgicală pulmonară, care este mai mare de
300. Vinorelbina nu a fost detectată în sistemul nervos central. Expunerea sanguină creşte proporţional cu
doza. Liniaritatea farmacocineticii vinorelbinei a fost demonstrată până la doze de 45 mg/m². Rata de
legare de proteinele plasmatice este mică (13,5%). Vinorelbina se leagă în proporţie mare de celule
sanguine, în special de trombocite (78%).
Vinorelbina este metabolizată, în principal, de către izoenzima CYP3A4 a citocromilor P450. Au fost
identificaţi toţi metaboliţii şi niciunul dintre ei nu este activ, cu excepţia 4-0-deacetil-vinorelbină, care
este metabolitul principal detectat în sânge. Metabolizarea vinorelbinei nu implică glucuronoconjugare
sau sulfoconjugare.
Calea de eliminare predominantă este excreţia biliară, sub formă de metaboliţi şi vinorelbină. Vinorelbina
nemodificată este componenta principală. Eliminarea renală este mică (2 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi concentraţiile serice ale
transaminazelor < 5 x LSVN)] trataţi cu doză maximă de 25 mg/m² şi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică
8
severă (concentraţiile plasmatice ale bilirubinei >2 x LSVN şi concentraţiile serice ale transaminazelor >5
x LSVN) trataţi cu doză maximă de 20 mg/m². Clearance-ul total la aceşti pacienţi a fost similar cu cel al
pacienţilor cu funcţie hepatică normală şi a demonstrat că farmacocinetica vinorelbinei nu a fost
modificată în caz de insuficienţă hepatică, indiferent de grad. A fost stabilită o strânsă corelaţie între
expunerea sanguină la vinorelbină, leucopenie şi neutropenie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen şi mutagen
În studiile la animale, vinorelbina a determinat aneupliodie şi poliploidie. Se presupune că vinorelbina
poate determina, de asemenea, efecte genotoxice la om (aneuploidie şi poliploidie). Rezultatele
potenţialului carcinogen la şoarece şi şobolan au fost negative, dar au fost testate numdoze mici.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale s-au observat efecte la doze
subterapeutice. S-au raportat embrio- şi fetotoxicitate, cum sunt retard intrauterin al creşterii şi osificare
întârziată. Teratogenitatea (fuziune a vertebrelor, lipsa coastelor) s-a observat la doze materne toxice. În
plus, spermatogeneza şi secreţia de la nivelul prostatei şi veziculelor seminalefost reduse, dar fertilitatea
la şobolani nu a fost diminuată.
Siguranţa farmacologică
Studiile farmacologice efectuate la câine şi maimuţă nu au arătat nicio recţie adversă asupra aparatului
cardiovascular.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Vinorelbin Actavis 10 mg/ml nu trebuie diluat în soluţii alcaline (risc de precipitare).
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse
medicamentoase.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul original
3 ani .
După prima deschidere
Conţinutul flaconului trebuie utilizat imediat după prima deschidere a flaconului.
După diluare
Stabilitatea chimică, fizică şi microbiologică a soluţiei diluate, gata de perfuzare, a fost demonstrată
pentru 24 ore la temperatura de 30°C. Din punct de vedere microbiologic, solutia diluată trebuie utilizată
imediat. Daca nu se utilizează imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului, dar nu trebuie să depăşească 24 ore, la temperaturi de 2-8°C.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se ăastra la temperaturi între 2-8°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
9
Flacon din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, cu capacitate nominală de umplere de 1 ml, prevăzut cu
dop din cauciuc bromobutilic cu capsă metalică din aluminiu şi cu disc din polipropilenă de culoare roşie.
Flacon din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, cu capacitate nominală de umplere de 5 ml, prevăzut cu
dop din cauciuc bromobutilic cu capsă metalică din aluminiu şi cu disc din polipropilenă de culoare
verde.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Ca şi celelalte medicamente antineoplazice, Vinorelbin Actavis necesită precauţii speciale de manipulare.
Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie să se realizeze, în mod obligatoriu, de către
personal specializat care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care asigură protecţia mediului şi a
personalului care le manipulează. Este necesar să existe o arie de preparare rezervată acestui scop. În
această arie este interzis să se fumeze, să se mănânce şi să se bea.
Personalul trebuie dotat cu materiale corespunzătoare pentru manipularea materialelor, în principal, halate
cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, folii
de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.
Seringile şi seturile de perfuzie trebuie să fie asamblate cu atenţie, pentru a evita scurgerea (se recomandă
utilizarea de seturi de perfuzie cu canule Luer). Scurgerile şi prelingerile trebuie şterse.
Trebuie luate precauţii pentru a evita expunerea personalului în timpul sarcinii.
Trebuie să fie strict evitat orice contact cu ochii. În cazul apariţiei oricărui contact, trebuie spălat imediat
ochiul cu soluţie salină izotonă. În cazul apariţiei unei iritaţii trebuie contactat medicul oftalmolog.
În cazul contactului cu pielea, zona afectată trebuie să fie spălată cu apă din abundenţă.
La finalul procedurii, orice suprafaţă expusă trebuie complet curăţată şi faţa şi mâinile spălate.
Nu există nicio incompatibilitate între Vinorelbin Actavis şi flacoanele din sticlă, sacul din PVC, flaconul
din polietilenă sau seringa din polipropilenă.
Înaintea utilizării, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru
prezenţa de particule sau modificări ale culorii, acolo unde ambalajul şi soluţia permit acest lucru. Soluţia
se examinează vizual pentru prezenţa de particule, atât în flacon, cât şi în seringă după umplerea acesteia
cu soluţia din flacon.
Vinorelbin Actavis poate fi administrat în bolus lent (5-10 minute) după diluare în 20-50 ml soluţie salină
izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) sau sub formă de soluţie perfuzabilă de scurtă durată (20 -
30 minute) după diluarea în 125 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).
Administrarea trebuie să fie întotdeauna urmată de o perfuzie cu soluţie salină izotonă pentru a spăla
vena.
Vinorelbin Actavis trebuie administrat numai intravenos. Este foarte important înainte de începerea
perfuziei să vă asiguraţi de amplasarea corectă a canulei în venă. Dacă Vinorelbin Actavis se infiltrează în
ţesutul din jur în timpul administrării intravenoase, este posibil să apară o iritaţie semnificativă. În acest
caz, injectarea trebuie oprită, spălată vena cu soluţie salină izotonă şi restul dozei trebuie administrat într-
o altă venă. În cazul apariţiei extravazării, pot fi administraţi glucocorticoizi intravenos pentru a reduce
riscul de flebită.
Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate cu atenţie.
În cazul contactului accidental cu ochii, aceştia trebuie spălaţi imediat cu apă din abundenţă.
Orice produs neutilizat şi material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L,
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6170/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Februarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
