SINPLATIN 1 mg/1 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sinplatin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg.
Fiecare flacon de 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 10 mg.
Fiecare flacon de 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 10 mg conține clorură de sodiu 90 mg.
Fiecare flacon de 50 mg conține clorură de sodiu 450 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, uşor gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer testicular
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial cu
chimioterapie şi/sau radioterapie.
- Cancer ovarian
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacientele care au fost tratate iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
Utilizată în monoterapie, cisplatina este indicată ca tratament de linia a 2-a la pacientele cu tumori
ovariene metastatice, refractare la chimioterapia standard şi care nu au fost tratate anterior cu
cisplatină.
- Cancer vezical avansat
Cisplatina este indicată în monoterapie la pacienţii care nu au răspuns la tratament chirurgical şi/sau
radioterapie.
- Cancer la nivelul capului şi gâtului
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
- Carcinom pulmonar cu celule mici sau cu alte tipuri de celule
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
2
- Cancer de prostată
Cisplatina este indicată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice adecvate în cazuri
specifice de cancer de prostată.
- Carcinom de col uterin şi de endometru
4.2 Doze şi mod de administrare
Sinplatin se administrează în monoterapie sau în asociere numai sub strictă supraveghere medicală, în
doze şi ritm adecvate stării şi evoluţiei pacientului.
Acele sau trusele pentru administrarea intravenoasă conţinând părţi de aluminiu care pot veni în
contact cu cisplatină injectabilă, nu ar trebui folosite pentru preparare sau administrare Aluminiul
reacţionează cu cisplatină determinând formarea de precipitat care poate duce la pierderea eficacităţii.
Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual să fie limpede, fără particule.
Cancer metastatic testicular
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 20 mg/m
2 i.v., zilnic, timp de 5 zile la
fiecare 3 săptămâni, cel puţin 3 cicluri.
Cancer metastatic ovarian
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 75 - 100 mg/m
2 i.v., pe ciclu, o dată la 3-
4 săptămâni, pentru cel puţin 4 cicluri.
Ca monoterapie, trebuie administrat în doză de 100 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată la 4 săptămâni.
Cancer vezical avansat
Ca monoterapie, doza uzuală este de 50-70 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată la 3 - 4 săptămâni, depinzând de
perioada de expunere la radioterapie şi/sau chimioterapie anterioară. Pentru pacienţii trataţi anterior o
perioadă mai mare de timp, se recomandă o doză iniţială de 50 mg/m
2 pe ciclu, repetată la fiecare 4
săptămâni.
Cancere la nivelul capului şi gâtului
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 60 - 100 mg/m
2 i.v., o dată la 3-4
săptămâni.
Carcinom pulmonar cu celule mici sau fără celule mici (non-microcelular)
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 60 - 100 mg/m
2 i.v., o dată la 3 - 4
săptămâni.
O asociere eficientă pentru tratamentul carcinomului avansat fără celule mici include paclitaxel şi
cisplatin administrate în următoarele doze: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat prin perfuzie i.v. cu o
durată de peste 3 ore, urmat de cisplatin 80 mg/m2, cu o perioadă de 3 săptămâni între cicluri.
Cancer de prostată
Ca monoterapie, doza uzuală este de 100 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată în fiecare săptămână. În asociere
cu alţi agenţi chimioterapici doza trebuie ajustată.
Cancer de col uterin şi de endometru
Pot fi utilizate două scheme de tratament:
- 100 mg/m
2 i.v., doză repetată la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
- 20 mg/m2 şi zi, i.v., pe ciclu de 5 zile consecutive, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
În asociere cu alţi agenţi chimioterapici doza trebuie ajustată.
Adulţi şi copii
Doza de cisplatină recomandată la adulţi şi copii este de 50 – 100 mg/m2 i.v. pe ciclu, o dată la 3-4
săptămâni, sau 15 - 20 mg/m2 şi zi intravenos timp de 5 zile , la interval de 3-4 săptămâni.
3
Mod de administrare:
(1) Hidratarea înainte de începerea tratamentului:
Hidratarea efectuată înainte de începerea tratamentului este necesară pentru asigurarea unei diureze
suficiente (un flux urinar de 100 ml/oră)în timpul şi după tratamentul cu cisplatină, pentru a reduce la
minim riscul de nefrotoxicitate. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore a 2
l fie de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% fie un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9%
şi soluţie de glucoză 4%.
În ultimele 30 de minute ale hidratării efectuate înainte de începerea tratamentului sau după terminarea
administrării de cisplatină, se administrează un diuretic osmotic (manitol 37,5 g, echivalent cu 375 ml
soluţie perfuzabilă de manitol 10%).
(2) Prepararea Soluţiei perfuzabile de Sinplatin:
Sinplatin trebuie administrat ca o soluţie intravenoasă ce conţine minim 0,3% clorură de sodiu.
Această concentraţie este necesară pentru a menţine stabilitatea cisplatinei în soluţia intravenoasă.
Soluţiile nu se păstrează la frigider.
(3) Tratament:
După hidratarea efectuată înainte de începerea tratamentului se administrează cisplatina în perfuzie cu
durata de 1-2 ore. S-a sugerat că un timp de perfuzare mai lung de 6-8 ore poate scădea apariţia
efectelor toxice renale şi gastro-intestinale. Se evită expunerea la lumină. Orice cantitate de soluţie
perfuzabilă neutilizată trebuie aruncată.
(4) Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Se continuă hidratarea cu alţi 2 L de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau un amestec de
clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 4%, timp de 6-12 ore. Hidratarea adecvată trebuie
menţinută în următoarele 24 de ore.
Administrarea de cisplatină este asociată cu tulburări electrolitice, inclusiv hipomagneziemie
simptomatică. Prin urmare, se recomandă monitorizarea electroliţilor plasmatici înainte, pe durata, şi
după tratamentul cu cisplatină.
Un nou ciclu nu trebuie recomandat până când creatininemia nu scade sub 1,5 mg/100 ml şi/sau
azotemia sub 25 mg/100 ml; hemoleucograma să fie în limite acceptabile (trombocite > 10 000/mm
3,
leucocite > 4000/ mm3). Administrarea nu se repetă decât atunci când audiograma şi acuitatea vizuală
sunt în limite normale.
Ca şi în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, trebuie prudenţă în manipularea soluţiei apoase de
cisplatină. Se recomandă utilizarea mânuşilor. Dacă soluţia de cisplatină vine în contact cu pielea sau
cu mucoasele, zona atinsă trebuie imediat spălată cu apă şi săpun.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la cisplatină, la derivaţi de platină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.
6.1.
- Pacienţi cu mielosupresie, pacienţi deshidrataţi cât şi pacienţi cu disfuncţii renale preexistente,
neuropatii periferice preexistente, tulburări de auz preexistente, deoarece cisplatina este nefrotoxică şi
neurotoxică (în special ototoxică). Aceste toxicităţi se pot acumula dacă afecţiuni de acest tip pre-
există.
- Alăptarea.
- Administrarea concomitentă a vaccinului febrei galbene.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul şi formează un precipitat negru de platină. Trebuie evitată
folosirea de seturi de perfuzare, ace, catetere sau seringi care conţin aluminiu.
4
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Monitorizare şi management adecvate ale tratamentului şi ale complicaţiilor sale sunt posibile doar în
cazul unui diagnostic corect şi a disponibilităţii unor condiţii de tratament exacte.
În cazul pacienţilor cu infecţii bacteriene sau virale acute se recomandă o atenţie deosebită.
Nefrotoxicitate
Cisplatina induce nefrotoxicitate cumulativă care poate fi potenţtă de administrarea concomitentă de
antibiotice aminoglicozidice. Anterior începerii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu, trebuie
determinate creatininemia, uremia, clearance-ul creatininei şi concentraţiile plasmatice de magneziu,
sodiu, potasiu şi calciu. La stabilirea dozelor, se va avea în vedere ca cisplatină să fie administrată o
dată la 3 sau 4 săptămâni.
O diureză de 100 ml/h sau mai mare tinde să minimalizeze nefrotoxicitatea cisplatinei. Acest lucru
poate fi obţinut prin hidratare pre şi post-administrae cu 2 litri de soluţii perfuzabile adecvate (se
recomandă 2500 ml/m2/h). Dacă hidratarea este insuficientă pentru menţinerea unei diureze adecvate,
atunci se poate adaministra un diuretic osmotic (de exemplu, manitol).
Trebuie avută atenţie deosebită în cazul administrării concomitente a medicamentelor potenţial
nefrotoxice (vezi şi pct. 4.5).
Neurotoxicitate
Au fost raportate cazuri severe de neuropatie, care poate fi ireversibilă şi se poate manifesta prin
parestezie, areflexie, şi pierdere a sensibilităţii propioceptive. De asemenea a fost raportată pierderea
funcţiei motorii. Se recomandă efectuarea periodică a examenelor neurologice.
Neurotoxicitatea pare a fi cumulativă. Se va administra cu prudenţă deosebită la pacienţii cu
neuropatie periferică preexistentă.
Ototoxicitate
A fost observată ototoxicitate la până la 31% dintre pacienţii trataţi cu o doză unică de cisplatin 50
mg/m
2 , manifestată prin tinitus şi/sau pierderea auzului pentru frecvenţe înalte (4000- 8000 Hz). Poate
să apară ,ocazional, scăderea abilităţii de a auzi tonuri de conversaţie. Efectul ototoxic poate fi mai
pronunţat la copiii ce primesc cisplatină. Pierderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterală şi tinde să
devină mai frecventă şi severă la doze repetate. Surditatea după prima doză de cisplatină a fost rareori
raportată. Ototoxicitatea poate fi accentuată de iradierea craniană anterioară şi poate fi legată de vârful
concentraţiei plasmatice a cisplatinei. Nu este clar dacă este reversibilă ototoxicitatea indusă de
cisplatină.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativă, trebuie efectuate teste audiometrice înaintea şi în timpul
tratamentului cu cisplatină.
A fost raportată de asemenea şi toxicitate vestibulară (vezi pct. 4.8).
Monitorizare hematologică şi hepatică
Se recomandă monitorizarea periodică a formulei hematologice şi a funcţiei hepatice.
Reacţii alergice
Ca şi în cazul altor produse care au la bază platina, reacţii de hipersensibilitate pot să apară, în
majoritatea cazurilor, în timpul perfuziei şi necesită oprirea perfuzării şi administrarea de tratament
simptomatic adecvat (precum adrenalină, corticosteroizi şi antihistaminice).Au fost raportate reacţii
încrucişate, uneori letale, în asociere cu toţi compuşii ce conţin platină (vezi pct. 4.8 şi 4.3).
Reacţii la locul de administrare
Reacţii la locul de injectare pot apărea în timpul administrării de cisplatin. Datorită posibilităţii
extravazării şi riscului de apariţie de reacţii locale în zona de administrare, se recomandă
monitorizarea atentă a zonei de perfuzare. Nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare (vezi pct. 4.8).
5
Potenţial carciogenic, mutagenic şi teratogenic
Utilizarea cisplatinei a coincis cu apariţia de cazuri rare de leucemie acută la oameni. Aceste cazuri au
fost asociate, în general şi cu alţi agenţi leucemogeni. Carcinogenitatea este teoretic posibilă (pe baza
mecanismului de acţiune a cisplatinei).
Cisplatina s-a dovedit mutagenă bacteriană şi poate cauza aberaţii cromozomiale pe culturile de celule
de provenienţă animală. Cisplatina are efect teratogenic şi embriotoxic la şoareci.
Afectarea fertilităţii
Tratamentul cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă (vezi şi pct. 4.6).
Atenţionări speciale
Cisplatina are o toxicitate mai mare decât cea a majorităţii agenţilor antineoplazici. Toxicitatea renală,
care este în mod special cumulativă, este severă şi necesită precauţii particulare pe durata administrării
(vezi pct. 4.8 şi 4.2). Se recomandă de asemenea monitorizare atentă pentru depistarea ototoxicităţii,
mielodepresiei şi reacţiilor anafilactice.
Greaţa şi vărsăturile pot fi intense şi necesită tratament antiemetic adecvat.
Prepararea soluţiei de perfuzare
Atenţionări speciale
Ca şi în cazul altor produse potenţial toxice, precauţiile sunt esenţiale în timpul manipulării soluţiei de
cisplatin. În cazul expunerii accidentale la produs este posibilă apariţia de leziuni ale tegumentului. În
cazul în care soluţia de cispaltin vine în contact cu pielea sau mucoasele, se recomandă spălare din
abundenţă cu apă şi săpun.
Se recomandă respecatrea procedurilor adecvate de maipulare şi eliminare a substanţelor citotoxice.
Înainte de administrare, se va verifica dacă soluţia este clară şi lipsită de particule.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Concentraţiile plasmatice ale anticonvulsivantelor pot scădea în timpul tratamentului cu cisplatină.
Nefrotoxicitatea indusă de cisplatină poate fi crescută de utilizarea concomitentă a medicamentelor
antihipertensive care conţin furosemid, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Medicamente nefrotoxice
Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide
sau amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) vor potenţa
efectele toxice renale ale cisplatinei.
În timpul tratamentului cu cisplatină se recomandă precauţie în cazul adminitrării unor substanţe cu
eliminare predominant renală, de exemplu agenţi citotoxici precum bleomicină sau metotrexat, din
cauza posibilităţii de scădere a eliminării renale.
Toxicitatea renală a ifosfamidei poate fi potenţată în cazul administrării concomitente cu cisplatina sau
la pacienţii care au primit cisplatină.S-a constatat că ototoxicitatea cisplatinei este potenţată de
administrarea concomitentă de ifosfamidă, un medicament care nu este ototoxic atunci când este
administrat în monoterapie.
În câteva cazuri a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului
cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
6
Deoarece cisplatina determină creşterea concentraţiei serice a acidului uric, s-ar putea să fie necesară
reducerea dozelor de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă atunci când sunt
administrate concomitent cu cisplatină.
Medicamente ototoxice
Administrarea concomitentă a medicamentelor ototoxice (precum aminoglicozide sau diuretice de
ansă) poate potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei de auz. Cu excepţia pacienţilor cărora li
se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de
1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de
afectare a tractului urinar şi ototoxicităţii.
Ifosfamida poate intensifica pierderea auzului determinată de cisplatină.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor
sistemice letale (vezi pct. 4.3). Dacă este disponibil, se recomandă utilizarea unui vaccin
inactiv.Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în următoarele trei luni după
terminarea tratamentului cu cisplatină.
Anticoagulante orale
Datorită marii variabilităţi intra-individuale a coagulabilităţii pe durata afecţiunilor şi datorită
posibilităţii de interacţiune între anticoagulante orale şi chimioterapicele antineoplazice este necesară
creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (indice de protrombină).
Antihistaminice, fenotiazină şi altele
Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazină,
tioxanten sau trimetobenzamidă poate masca simptomele ototoxicităţii (cum sunt ameţeala şi
tinitusul).
Anticonvulsivante
Concentraţia serica a medicamentelor anticonvulsivante poate rămâne la un nivel subterapeutic în
timpul trataemntului cu cisplatin.
Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a controlului epileptic atunci
când fenitoina este administrată în terapia curentă.
Combinaţia piridoxină + altretamină
Într-un studiu randomizat cu pacienţi cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost
influenţat negativ de administrarea concomitentă de piridoxină şi altretamină (hexametilmelamină).
Paclitaxel
A fost stabilit faptul că tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate
reduce clearance-ul paclitaxelului cu 33% şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea .
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului
Raynaud.
Într-un studiu cu pacienţi neoplazici cu tumori avansate sau metastatice, administrarea de docetaxel în
asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Medicamentele chelatoare cum este penicilamina pot reduce eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare
imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Când se administrează la femeia gravidă, cisplatina poate fi toxică asupra fătului.
7
În timpul tratamentului cu cisplatină şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia se
recomandă măsuri contraceptive adecvate, atât la femei, cât şi la bărbaţi. Dat fiind faptul că
tratamentul cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca bărbaţii care îşi
doresc copii în viitor să solicite consiliere genetică cu privire la crioconservarea spermei înainte de
tratament.
Cisplatina este excretată în lapte. Alăptarea este contraindicată dacă se utilizeză cisplatină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele cisplatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, reacţiile adverse survenite (la nivelul sistemului nervos central şi al simţurilor)
pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la cisplatină sunt în general cumulative şi dependente de doză.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice
(leucopenie, trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree),
tulburări vestibulare (deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate,
hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii
cărora li s-a administrat o doză unică de cisplatină. Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≥ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: Sepsis.
Cu frecvenţă necunoscută: Infecţii, uneori cu complicaţii letale.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Leucemie acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie
Cu frecven
ţă necunoscută: Anemie hemolitică pozitivă la testul Coombs.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţii anafilactoide. Simptomele raportate sunt edem facial, wheezing,
bronhospasm, tahicardie, hipotensiune.
Reacţii de hipersensibilitate care pot apărea sub formă de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem,
sau prurit alergic.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea amilazemiei, sindrom de secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Hiponatremie
Mai puţin frecvente: Hipomagnezemie,
8
Cu frecvenţă necunoscută: Deshidratare, hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie, hipocalcemie,
tetanie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Convulsii, neuropatie periferică, leucoencefalopatie, sindrom de leucoencefalopatie reversibilă
posterioară.
Cu frecvenţă necunoscută: Accident cerebrovascular, atac hemoragic, accident ischemic, ageuzie,
arterită cerebrală, semn Lhermitte, mielopatie, neuropatie vegetativă
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale vederii în culori, orbire corticală,
nevrită optică, papiloedem, pigmentare retiniană.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Ototoxicitate.
Cu frecvenţă necunoscută: Tinitus, surditate.
Tulburări cardiace
Frecvente: Aritmie, bradicardie, tahicardie.
Rare: Infarct cardiac.
Foarte rare: Stop cardiac.
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări cardiace.
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Microangiopatie trombotică, sindrom hemolitic uremic, sindrom Raynaud.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Stomatită.
Cu frecvenţă necunoscut
ă: Greaţă, vărsături, anorexie, diaree, sughiţ
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea valorilor serice ale transaminazelor, bilirubinemie.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: Embolie pulmonară.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie cutanată, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală (creşte concentraţia creatininei
plasmatice, a acidului uric şi/sau scade clearance-ul creatininei), afectare renală tubulară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Spermatogeneză anormală.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie (foarte frecventă), astenie, stare generală de rău, reacţii în zona de
extravazare (toxicitate la nivelul ţesuturilor moi, incluzând c
elulită, fibroză, necroză, durere, edem,
eritem).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
9
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut se manifestă prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate
oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie semnificativă, greaţă şi vărsături incoercibile
şi/sau nevrită. De asemenea, poate să apară decesul.
Nu se cunoaşte încă un antidot specific pentru cisplatină. Hemodializa iniţiată în 4 ore după supradozaj
are efect scăzut asupra eliminării cisplatinei din organism deoarece cisplatina se leagă rapid şi puternic
de proteine. Tratamentul în cazul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere.
O supradoză (≥ 200 mg/m
2) poate afecta direct centrul respirator, ceea ce poate produce tulburări
respiratorii letale şi dezechilibru acido-bazic ca urmare a traversării barierei hemato-encefalice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina are proprietăţi biochimice similare cu ale altor agenţi alchilanţi bifuncţionali, producând
legături încrucişate inter- şi intracatenare la nivelul AND-ului. Nu are specificitate de fază a ciclului
celular. După o singură administrare i.v., cisplatina se concentrează în ficat, rinichi, intestinul subţire
şi gros atât la animalele de laborator cât şi la om. Cisplatina pătrunde foarte puţin în sistemul nervos
central.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare in bolus sau în perfuzie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30
minute. Raportul cisplatină/platină totală liberă în plasmă, variază între 0,5 şi 1,1. Cisplatina nu se
leagă de proteinele plasmatice. Platina din cisplatină se leagă de proteinele plasmatice. Aceste
complexe se elimină lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 5 zile sau mai mult.
Peste 10% - 40% din platina administrată este eliminată prin urină în 24 ore. Cantităţi similare de
platină se pot regăsi în urină şi după 5 zile de tratament. După o oră de la administrare, cea mai mare
parte a platinei eliminată renal este reprezentată de cisplatină nemodificată. Clearance-ul renal al
cisplatinei depăşeşte clearence-ul creatininei. De asemenea, clearance-ul renal al platinei libere
depăşeşte clearance-ul creatininei, nu este liniar, este dependent de doză, de fluxul urinar şi de
variabilitatea individuală a eliminării şi reabsorbţiei tubulare.
Nu există o relaţie între doză şi clearance-ul renal al cisplatinei şi între clearance-ul platinei libere faţă
de cel al creatininei.
Excreţia platinei prin materiile fecale pare a fi nesemnificativă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică: modelele de toxicitate cronică au indicat modificări renale, deprimarea măduvei
hematopoietice, tulburări gastro-intestinale şi ototoxicitate.
Mutagenitate şi carcinogenitate: cisplatina este mutagenă în numeroase teste in vitro şi in vivo (testul
bacterian şi al defectelor cromozomiale în culturi de celule mici şi de ţesuturi).
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
10
Fertilitate: supresia gonadelor cu amenoree sau azoospermie poate fi ireversibilă putând produce
infertilitate definitivă.
Studii la şobolan au arătat că expunerea în timpul sarcinii produce tumori la pui.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (0,1 mol/l )
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Aluminiul reacţionează cu cisplatina determinând formarea de precipitat şi scăderea eficacităţii
acesteia. Acele sau seturile de perfuzie cu părţi componente din aluminiu care pot veni în contact cu
cisplatina nu trebuie folosite pentru prepararea sau administrarea Sinplatin.
Este cunoscut faptul că cisplatina şi bisulfitul de sodiu reacţionează din punct de vedere chimic. Astfel
de antioxidanţi pot inactiva cisplatina înainte de administrare dacă aceştia sunt prezenţi în soluţiile
perfuzabile.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de utilizare: 18 luni
În utilizare: 24 ore
După diluare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
perfuzabile a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperatura camerei (15-25°C).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C,
numai dacă diluarea a fost efectuată în condiţii controlate şi validate. Soluţia diluată trebuie protejată
de lumină. Soluţia diluată nu se păstrează la frigider.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună cu dop din cauciuc brombutilic şi capac metalic cu disc din popipropilenă de
10 ml şi 50 ml.
Mărimea ambalajului:
1 flacon x10 mg
1 flacon x 50 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Medicamentul este destinat doar unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie aruncată.
Diluare:
Sinplatin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat în 2 L de soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 0,9%.
Administrare:
Se administrează numai numai sub supravegherea directă a medicilor specialişti cu experienţă în
chimioterapia antineoplazică.
Instrucţiuni de preparare:
1. Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie efectuată de către personal
specializat 2. Operaţiuni precum diluarea, transferul în seringi trebuie efectuate într-o arie de preparare
special rezervată acestui scop
3. Personalul trebuie să dispună de echipament adecvat, în special îmbrăcăminte, mănuşi şi ochelari de
protecţie
4. Femeile gravide vor fi avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Contaminare:
(a) În cazul contactului accidental cu pielea sau ochii se recomandă spălarea imediată a zonelor
respective cu apă din abundenţă sau ser fiziologic. Se aplică un unguent dacă există senzaţie de arsură
pe piele. Dacă ochii sunt afectaţi consultaţi de urgenţă un medic oftalmolog.
(b) În caz de contaminare trebuie să purtaţi haine de protecţie iar suprafeţele contaminate trebuie
spălate corespunzător cu cantităţi considerabile de apă. Toate materialele folosite la curăţare trebuie
tratate incinerate în containere rigide, special destinate acestui scop.
Eliminare:
Toate materialele instrumentare folosite la diluare sau administrare trebuie distruse conform
procedurilor standard aplicabile medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu reglementările locale
privind eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11,
sector 1, cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6172/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sinplatin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg.
Fiecare flacon de 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 10 mg.
Fiecare flacon de 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 10 mg conține clorură de sodiu 90 mg.
Fiecare flacon de 50 mg conține clorură de sodiu 450 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, uşor gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Cancer testicular
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial cu
chimioterapie şi/sau radioterapie.
- Cancer ovarian
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacientele care au fost tratate iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
Utilizată în monoterapie, cisplatina este indicată ca tratament de linia a 2-a la pacientele cu tumori
ovariene metastatice, refractare la chimioterapia standard şi care nu au fost tratate anterior cu
cisplatină.
- Cancer vezical avansat
Cisplatina este indicată în monoterapie la pacienţii care nu au răspuns la tratament chirurgical şi/sau
radioterapie.
- Cancer la nivelul capului şi gâtului
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
- Carcinom pulmonar cu celule mici sau cu alte tipuri de celule
Cisplatina este indicată în asociere cu alte chimioterapice la pacienţii care au fost trataţi iniţial prin
proceduri chirurgicale şi/sau radioterapeutice adecvate.
2
- Cancer de prostată
Cisplatina este indicată în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice adecvate în cazuri
specifice de cancer de prostată.
- Carcinom de col uterin şi de endometru
4.2 Doze şi mod de administrare
Sinplatin se administrează în monoterapie sau în asociere numai sub strictă supraveghere medicală, în
doze şi ritm adecvate stării şi evoluţiei pacientului.
Acele sau trusele pentru administrarea intravenoasă conţinând părţi de aluminiu care pot veni în
contact cu cisplatină injectabilă, nu ar trebui folosite pentru preparare sau administrare Aluminiul
reacţionează cu cisplatină determinând formarea de precipitat care poate duce la pierderea eficacităţii.
Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual să fie limpede, fără particule.
Cancer metastatic testicular
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 20 mg/m
2 i.v., zilnic, timp de 5 zile la
fiecare 3 săptămâni, cel puţin 3 cicluri.
Cancer metastatic ovarian
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 75 - 100 mg/m
2 i.v., pe ciclu, o dată la 3-
4 săptămâni, pentru cel puţin 4 cicluri.
Ca monoterapie, trebuie administrat în doză de 100 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată la 4 săptămâni.
Cancer vezical avansat
Ca monoterapie, doza uzuală este de 50-70 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată la 3 - 4 săptămâni, depinzând de
perioada de expunere la radioterapie şi/sau chimioterapie anterioară. Pentru pacienţii trataţi anterior o
perioadă mai mare de timp, se recomandă o doză iniţială de 50 mg/m
2 pe ciclu, repetată la fiecare 4
săptămâni.
Cancere la nivelul capului şi gâtului
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 60 - 100 mg/m
2 i.v., o dată la 3-4
săptămâni.
Carcinom pulmonar cu celule mici sau fără celule mici (non-microcelular)
Doza uzuală, în asociere cu alţi agenţi chimioterapici, este de 60 - 100 mg/m
2 i.v., o dată la 3 - 4
săptămâni.
O asociere eficientă pentru tratamentul carcinomului avansat fără celule mici include paclitaxel şi
cisplatin administrate în următoarele doze: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat prin perfuzie i.v. cu o
durată de peste 3 ore, urmat de cisplatin 80 mg/m2, cu o perioadă de 3 săptămâni între cicluri.
Cancer de prostată
Ca monoterapie, doza uzuală este de 100 mg/m
2 i.v. pe ciclu, o dată în fiecare săptămână. În asociere
cu alţi agenţi chimioterapici doza trebuie ajustată.
Cancer de col uterin şi de endometru
Pot fi utilizate două scheme de tratament:
- 100 mg/m
2 i.v., doză repetată la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
- 20 mg/m2 şi zi, i.v., pe ciclu de 5 zile consecutive, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.
În asociere cu alţi agenţi chimioterapici doza trebuie ajustată.
Adulţi şi copii
Doza de cisplatină recomandată la adulţi şi copii este de 50 – 100 mg/m2 i.v. pe ciclu, o dată la 3-4
săptămâni, sau 15 - 20 mg/m2 şi zi intravenos timp de 5 zile , la interval de 3-4 săptămâni.
3
Mod de administrare:
(1) Hidratarea înainte de începerea tratamentului:
Hidratarea efectuată înainte de începerea tratamentului este necesară pentru asigurarea unei diureze
suficiente (un flux urinar de 100 ml/oră)în timpul şi după tratamentul cu cisplatină, pentru a reduce la
minim riscul de nefrotoxicitate. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore a 2
l fie de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% fie un amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9%
şi soluţie de glucoză 4%.
În ultimele 30 de minute ale hidratării efectuate înainte de începerea tratamentului sau după terminarea
administrării de cisplatină, se administrează un diuretic osmotic (manitol 37,5 g, echivalent cu 375 ml
soluţie perfuzabilă de manitol 10%).
(2) Prepararea Soluţiei perfuzabile de Sinplatin:
Sinplatin trebuie administrat ca o soluţie intravenoasă ce conţine minim 0,3% clorură de sodiu.
Această concentraţie este necesară pentru a menţine stabilitatea cisplatinei în soluţia intravenoasă.
Soluţiile nu se păstrează la frigider.
(3) Tratament:
După hidratarea efectuată înainte de începerea tratamentului se administrează cisplatina în perfuzie cu
durata de 1-2 ore. S-a sugerat că un timp de perfuzare mai lung de 6-8 ore poate scădea apariţia
efectelor toxice renale şi gastro-intestinale. Se evită expunerea la lumină. Orice cantitate de soluţie
perfuzabilă neutilizată trebuie aruncată.
(4) Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:
Se continuă hidratarea cu alţi 2 L de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau un amestec de
clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 4%, timp de 6-12 ore. Hidratarea adecvată trebuie
menţinută în următoarele 24 de ore.
Administrarea de cisplatină este asociată cu tulburări electrolitice, inclusiv hipomagneziemie
simptomatică. Prin urmare, se recomandă monitorizarea electroliţilor plasmatici înainte, pe durata, şi
după tratamentul cu cisplatină.
Un nou ciclu nu trebuie recomandat până când creatininemia nu scade sub 1,5 mg/100 ml şi/sau
azotemia sub 25 mg/100 ml; hemoleucograma să fie în limite acceptabile (trombocite > 10 000/mm
3,
leucocite > 4000/ mm3). Administrarea nu se repetă decât atunci când audiograma şi acuitatea vizuală
sunt în limite normale.
Ca şi în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, trebuie prudenţă în manipularea soluţiei apoase de
cisplatină. Se recomandă utilizarea mânuşilor. Dacă soluţia de cisplatină vine în contact cu pielea sau
cu mucoasele, zona atinsă trebuie imediat spălată cu apă şi săpun.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la cisplatină, la derivaţi de platină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.
6.1.
- Pacienţi cu mielosupresie, pacienţi deshidrataţi cât şi pacienţi cu disfuncţii renale preexistente,
neuropatii periferice preexistente, tulburări de auz preexistente, deoarece cisplatina este nefrotoxică şi
neurotoxică (în special ototoxică). Aceste toxicităţi se pot acumula dacă afecţiuni de acest tip pre-
există.
- Alăptarea.
- Administrarea concomitentă a vaccinului febrei galbene.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cisplatina reacţionează cu aluminiul şi formează un precipitat negru de platină. Trebuie evitată
folosirea de seturi de perfuzare, ace, catetere sau seringi care conţin aluminiu.
4
Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Monitorizare şi management adecvate ale tratamentului şi ale complicaţiilor sale sunt posibile doar în
cazul unui diagnostic corect şi a disponibilităţii unor condiţii de tratament exacte.
În cazul pacienţilor cu infecţii bacteriene sau virale acute se recomandă o atenţie deosebită.
Nefrotoxicitate
Cisplatina induce nefrotoxicitate cumulativă care poate fi potenţtă de administrarea concomitentă de
antibiotice aminoglicozidice. Anterior începerii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu, trebuie
determinate creatininemia, uremia, clearance-ul creatininei şi concentraţiile plasmatice de magneziu,
sodiu, potasiu şi calciu. La stabilirea dozelor, se va avea în vedere ca cisplatină să fie administrată o
dată la 3 sau 4 săptămâni.
O diureză de 100 ml/h sau mai mare tinde să minimalizeze nefrotoxicitatea cisplatinei. Acest lucru
poate fi obţinut prin hidratare pre şi post-administrae cu 2 litri de soluţii perfuzabile adecvate (se
recomandă 2500 ml/m2/h). Dacă hidratarea este insuficientă pentru menţinerea unei diureze adecvate,
atunci se poate adaministra un diuretic osmotic (de exemplu, manitol).
Trebuie avută atenţie deosebită în cazul administrării concomitente a medicamentelor potenţial
nefrotoxice (vezi şi pct. 4.5).
Neurotoxicitate
Au fost raportate cazuri severe de neuropatie, care poate fi ireversibilă şi se poate manifesta prin
parestezie, areflexie, şi pierdere a sensibilităţii propioceptive. De asemenea a fost raportată pierderea
funcţiei motorii. Se recomandă efectuarea periodică a examenelor neurologice.
Neurotoxicitatea pare a fi cumulativă. Se va administra cu prudenţă deosebită la pacienţii cu
neuropatie periferică preexistentă.
Ototoxicitate
A fost observată ototoxicitate la până la 31% dintre pacienţii trataţi cu o doză unică de cisplatin 50
mg/m
2 , manifestată prin tinitus şi/sau pierderea auzului pentru frecvenţe înalte (4000- 8000 Hz). Poate
să apară ,ocazional, scăderea abilităţii de a auzi tonuri de conversaţie. Efectul ototoxic poate fi mai
pronunţat la copiii ce primesc cisplatină. Pierderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterală şi tinde să
devină mai frecventă şi severă la doze repetate. Surditatea după prima doză de cisplatină a fost rareori
raportată. Ototoxicitatea poate fi accentuată de iradierea craniană anterioară şi poate fi legată de vârful
concentraţiei plasmatice a cisplatinei. Nu este clar dacă este reversibilă ototoxicitatea indusă de
cisplatină.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativă, trebuie efectuate teste audiometrice înaintea şi în timpul
tratamentului cu cisplatină.
A fost raportată de asemenea şi toxicitate vestibulară (vezi pct. 4.8).
Monitorizare hematologică şi hepatică
Se recomandă monitorizarea periodică a formulei hematologice şi a funcţiei hepatice.
Reacţii alergice
Ca şi în cazul altor produse care au la bază platina, reacţii de hipersensibilitate pot să apară, în
majoritatea cazurilor, în timpul perfuziei şi necesită oprirea perfuzării şi administrarea de tratament
simptomatic adecvat (precum adrenalină, corticosteroizi şi antihistaminice).Au fost raportate reacţii
încrucişate, uneori letale, în asociere cu toţi compuşii ce conţin platină (vezi pct. 4.8 şi 4.3).
Reacţii la locul de administrare
Reacţii la locul de injectare pot apărea în timpul administrării de cisplatin. Datorită posibilităţii
extravazării şi riscului de apariţie de reacţii locale în zona de administrare, se recomandă
monitorizarea atentă a zonei de perfuzare. Nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare (vezi pct. 4.8).
5
Potenţial carciogenic, mutagenic şi teratogenic
Utilizarea cisplatinei a coincis cu apariţia de cazuri rare de leucemie acută la oameni. Aceste cazuri au
fost asociate, în general şi cu alţi agenţi leucemogeni. Carcinogenitatea este teoretic posibilă (pe baza
mecanismului de acţiune a cisplatinei).
Cisplatina s-a dovedit mutagenă bacteriană şi poate cauza aberaţii cromozomiale pe culturile de celule
de provenienţă animală. Cisplatina are efect teratogenic şi embriotoxic la şoareci.
Afectarea fertilităţii
Tratamentul cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă (vezi şi pct. 4.6).
Atenţionări speciale
Cisplatina are o toxicitate mai mare decât cea a majorităţii agenţilor antineoplazici. Toxicitatea renală,
care este în mod special cumulativă, este severă şi necesită precauţii particulare pe durata administrării
(vezi pct. 4.8 şi 4.2). Se recomandă de asemenea monitorizare atentă pentru depistarea ototoxicităţii,
mielodepresiei şi reacţiilor anafilactice.
Greaţa şi vărsăturile pot fi intense şi necesită tratament antiemetic adecvat.
Prepararea soluţiei de perfuzare
Atenţionări speciale
Ca şi în cazul altor produse potenţial toxice, precauţiile sunt esenţiale în timpul manipulării soluţiei de
cisplatin. În cazul expunerii accidentale la produs este posibilă apariţia de leziuni ale tegumentului. În
cazul în care soluţia de cispaltin vine în contact cu pielea sau mucoasele, se recomandă spălare din
abundenţă cu apă şi săpun.
Se recomandă respecatrea procedurilor adecvate de maipulare şi eliminare a substanţelor citotoxice.
Înainte de administrare, se va verifica dacă soluţia este clară şi lipsită de particule.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.
Concentraţiile plasmatice ale anticonvulsivantelor pot scădea în timpul tratamentului cu cisplatină.
Nefrotoxicitatea indusă de cisplatină poate fi crescută de utilizarea concomitentă a medicamentelor
antihipertensive care conţin furosemid, hidralazină, diazoxid şi propranolol.
Medicamente nefrotoxice
Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide
sau amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) vor potenţa
efectele toxice renale ale cisplatinei.
În timpul tratamentului cu cisplatină se recomandă precauţie în cazul adminitrării unor substanţe cu
eliminare predominant renală, de exemplu agenţi citotoxici precum bleomicină sau metotrexat, din
cauza posibilităţii de scădere a eliminării renale.
Toxicitatea renală a ifosfamidei poate fi potenţată în cazul administrării concomitente cu cisplatina sau
la pacienţii care au primit cisplatină.S-a constatat că ototoxicitatea cisplatinei este potenţată de
administrarea concomitentă de ifosfamidă, un medicament care nu este ototoxic atunci când este
administrat în monoterapie.
În câteva cazuri a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului
cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale litiului.
6
Deoarece cisplatina determină creşterea concentraţiei serice a acidului uric, s-ar putea să fie necesară
reducerea dozelor de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă atunci când sunt
administrate concomitent cu cisplatină.
Medicamente ototoxice
Administrarea concomitentă a medicamentelor ototoxice (precum aminoglicozide sau diuretice de
ansă) poate potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei de auz. Cu excepţia pacienţilor cărora li
se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m
2, a căror secreţie urinară este mai mică de
1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de
afectare a tractului urinar şi ototoxicităţii.
Ifosfamida poate intensifica pierderea auzului determinată de cisplatină.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor
sistemice letale (vezi pct. 4.3). Dacă este disponibil, se recomandă utilizarea unui vaccin
inactiv.Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în următoarele trei luni după
terminarea tratamentului cu cisplatină.
Anticoagulante orale
Datorită marii variabilităţi intra-individuale a coagulabilităţii pe durata afecţiunilor şi datorită
posibilităţii de interacţiune între anticoagulante orale şi chimioterapicele antineoplazice este necesară
creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (indice de protrombină).
Antihistaminice, fenotiazină şi altele
Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazină,
tioxanten sau trimetobenzamidă poate masca simptomele ototoxicităţii (cum sunt ameţeala şi
tinitusul).
Anticonvulsivante
Concentraţia serica a medicamentelor anticonvulsivante poate rămâne la un nivel subterapeutic în
timpul trataemntului cu cisplatin.
Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a controlului epileptic atunci
când fenitoina este administrată în terapia curentă.
Combinaţia piridoxină + altretamină
Într-un studiu randomizat cu pacienţi cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost
influenţat negativ de administrarea concomitentă de piridoxină şi altretamină (hexametilmelamină).
Paclitaxel
A fost stabilit faptul că tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate
reduce clearance-ul paclitaxelului cu 33% şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea .
Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului
Raynaud.
Într-un studiu cu pacienţi neoplazici cu tumori avansate sau metastatice, administrarea de docetaxel în
asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât
fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.
Medicamentele chelatoare cum este penicilamina pot reduce eficacitatea cisplatinei.
În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare
imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Când se administrează la femeia gravidă, cisplatina poate fi toxică asupra fătului.
7
În timpul tratamentului cu cisplatină şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia se
recomandă măsuri contraceptive adecvate, atât la femei, cât şi la bărbaţi. Dat fiind faptul că
tratamentul cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca bărbaţii care îşi
doresc copii în viitor să solicite consiliere genetică cu privire la crioconservarea spermei înainte de
tratament.
Cisplatina este excretată în lapte. Alăptarea este contraindicată dacă se utilizeză cisplatină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele cisplatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Totuşi, reacţiile adverse survenite (la nivelul sistemului nervos central şi al simţurilor)
pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la cisplatină sunt în general cumulative şi dependente de doză.
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice
(leucopenie, trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree),
tulburări vestibulare (deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate,
hiperuricemie) şi febră.
Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii
cărora li s-a administrat o doză unică de cisplatină. Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≥ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente: Sepsis.
Cu frecvenţă necunoscută: Infecţii, uneori cu complicaţii letale.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Leucemie acută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Supresie medulară, leucopenie, trombocitopenie, anemie
Cu frecven
ţă necunoscută: Anemie hemolitică pozitivă la testul Coombs.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţii anafilactoide. Simptomele raportate sunt edem facial, wheezing,
bronhospasm, tahicardie, hipotensiune.
Reacţii de hipersensibilitate care pot apărea sub formă de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem,
sau prurit alergic.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea amilazemiei, sindrom de secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Hiponatremie
Mai puţin frecvente: Hipomagnezemie,
8
Cu frecvenţă necunoscută: Deshidratare, hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperuricemie, hipocalcemie,
tetanie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Convulsii, neuropatie periferică, leucoencefalopatie, sindrom de leucoencefalopatie reversibilă
posterioară.
Cu frecvenţă necunoscută: Accident cerebrovascular, atac hemoragic, accident ischemic, ageuzie,
arterită cerebrală, semn Lhermitte, mielopatie, neuropatie vegetativă
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale vederii în culori, orbire corticală,
nevrită optică, papiloedem, pigmentare retiniană.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Ototoxicitate.
Cu frecvenţă necunoscută: Tinitus, surditate.
Tulburări cardiace
Frecvente: Aritmie, bradicardie, tahicardie.
Rare: Infarct cardiac.
Foarte rare: Stop cardiac.
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări cardiace.
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Microangiopatie trombotică, sindrom hemolitic uremic, sindrom Raynaud.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Stomatită.
Cu frecvenţă necunoscut
ă: Greaţă, vărsături, anorexie, diaree, sughiţ
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea valorilor serice ale transaminazelor, bilirubinemie.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: Embolie pulmonară.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Erupţie cutanată, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală (creşte concentraţia creatininei
plasmatice, a acidului uric şi/sau scade clearance-ul creatininei), afectare renală tubulară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Spermatogeneză anormală.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie (foarte frecventă), astenie, stare generală de rău, reacţii în zona de
extravazare (toxicitate la nivelul ţesuturilor moi, incluzând c
elulită, fibroză, necroză, durere, edem,
eritem).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
9
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut se manifestă prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate
oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie semnificativă, greaţă şi vărsături incoercibile
şi/sau nevrită. De asemenea, poate să apară decesul.
Nu se cunoaşte încă un antidot specific pentru cisplatină. Hemodializa iniţiată în 4 ore după supradozaj
are efect scăzut asupra eliminării cisplatinei din organism deoarece cisplatina se leagă rapid şi puternic
de proteine. Tratamentul în cazul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere.
O supradoză (≥ 200 mg/m
2) poate afecta direct centrul respirator, ceea ce poate produce tulburări
respiratorii letale şi dezechilibru acido-bazic ca urmare a traversării barierei hemato-encefalice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei,
Cod ATC: L01XA01
Cisplatina are proprietăţi biochimice similare cu ale altor agenţi alchilanţi bifuncţionali, producând
legături încrucişate inter- şi intracatenare la nivelul AND-ului. Nu are specificitate de fază a ciclului
celular. După o singură administrare i.v., cisplatina se concentrează în ficat, rinichi, intestinul subţire
şi gros atât la animalele de laborator cât şi la om. Cisplatina pătrunde foarte puţin în sistemul nervos
central.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare in bolus sau în perfuzie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30
minute. Raportul cisplatină/platină totală liberă în plasmă, variază între 0,5 şi 1,1. Cisplatina nu se
leagă de proteinele plasmatice. Platina din cisplatină se leagă de proteinele plasmatice. Aceste
complexe se elimină lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 5 zile sau mai mult.
Peste 10% - 40% din platina administrată este eliminată prin urină în 24 ore. Cantităţi similare de
platină se pot regăsi în urină şi după 5 zile de tratament. După o oră de la administrare, cea mai mare
parte a platinei eliminată renal este reprezentată de cisplatină nemodificată. Clearance-ul renal al
cisplatinei depăşeşte clearence-ul creatininei. De asemenea, clearance-ul renal al platinei libere
depăşeşte clearance-ul creatininei, nu este liniar, este dependent de doză, de fluxul urinar şi de
variabilitatea individuală a eliminării şi reabsorbţiei tubulare.
Nu există o relaţie între doză şi clearance-ul renal al cisplatinei şi între clearance-ul platinei libere faţă
de cel al creatininei.
Excreţia platinei prin materiile fecale pare a fi nesemnificativă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică: modelele de toxicitate cronică au indicat modificări renale, deprimarea măduvei
hematopoietice, tulburări gastro-intestinale şi ototoxicitate.
Mutagenitate şi carcinogenitate: cisplatina este mutagenă în numeroase teste in vitro şi in vivo (testul
bacterian şi al defectelor cromozomiale în culturi de celule mici şi de ţesuturi).
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
10
Fertilitate: supresia gonadelor cu amenoree sau azoospermie poate fi ireversibilă putând produce
infertilitate definitivă.
Studii la şobolan au arătat că expunerea în timpul sarcinii produce tumori la pui.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric (0,1 mol/l )
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Aluminiul reacţionează cu cisplatina determinând formarea de precipitat şi scăderea eficacităţii
acesteia. Acele sau seturile de perfuzie cu părţi componente din aluminiu care pot veni în contact cu
cisplatina nu trebuie folosite pentru prepararea sau administrarea Sinplatin.
Este cunoscut faptul că cisplatina şi bisulfitul de sodiu reacţionează din punct de vedere chimic. Astfel
de antioxidanţi pot inactiva cisplatina înainte de administrare dacă aceştia sunt prezenţi în soluţiile
perfuzabile.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de utilizare: 18 luni
În utilizare: 24 ore
După diluare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei
perfuzabile a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperatura camerei (15-25°C).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la folosire revine
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C,
numai dacă diluarea a fost efectuată în condiţii controlate şi validate. Soluţia diluată trebuie protejată
de lumină. Soluţia diluată nu se păstrează la frigider.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună cu dop din cauciuc brombutilic şi capac metalic cu disc din popipropilenă de
10 ml şi 50 ml.
Mărimea ambalajului:
1 flacon x10 mg
1 flacon x 50 mg
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
11
Medicamentul este destinat doar unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată
trebuie aruncată.
Diluare:
Sinplatin 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat în 2 L de soluţie perfuzabilă de
clorură de sodiu 0,9%.
Administrare:
Se administrează numai numai sub supravegherea directă a medicilor specialişti cu experienţă în
chimioterapia antineoplazică.
Instrucţiuni de preparare:
1. Prepararea soluţiilor injectabile de substanţe citotoxice trebuie efectuată de către personal
specializat 2. Operaţiuni precum diluarea, transferul în seringi trebuie efectuate într-o arie de preparare
special rezervată acestui scop
3. Personalul trebuie să dispună de echipament adecvat, în special îmbrăcăminte, mănuşi şi ochelari de
protecţie
4. Femeile gravide vor fi avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.
Contaminare:
(a) În cazul contactului accidental cu pielea sau ochii se recomandă spălarea imediată a zonelor
respective cu apă din abundenţă sau ser fiziologic. Se aplică un unguent dacă există senzaţie de arsură
pe piele. Dacă ochii sunt afectaţi consultaţi de urgenţă un medic oftalmolog.
(b) În caz de contaminare trebuie să purtaţi haine de protecţie iar suprafeţele contaminate trebuie
spălate corespunzător cu cantităţi considerabile de apă. Toate materialele folosite la curăţare trebuie
tratate incinerate în containere rigide, special destinate acestui scop.
Eliminare:
Toate materialele instrumentare folosite la diluare sau administrare trebuie distruse conform
procedurilor standard aplicabile medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu reglementările locale
privind eliminarea deşeurilor toxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11,
sector 1, cod 011171, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6172/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
