PLEXXO 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Plexxo 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Plexxo 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiec are comprimat conţine lactoză monohidrat 195 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate pătrate, de culoare galben deschis; una dintre feţe este convexă iar cealaltă faţă este plată,
cu o linie în formă de floare, cu două crestături perpendiculare care împart comprimatul în sferturi.
Comprimatul poate fi divizat în patru părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
- Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parţiale şi generalizate,
incluzând convulsii tonico- clonice.
- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox- Gastaut. Plexxo este administrat ca terapie
adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în
sindromul Lennox- Gastaut.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani
- Tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-
clonice şi convulsii asociate cu sindromul Lennox- Gastaut.
- Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice.
Boala bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Prevenirea episoadelor depresive, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care prezintă
predominant episoade depresive (vezi pct. 5.1).
Plexxo nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Plexxo pot fi divizate şi trebuie să fie înghiţite cu puţină apă, înainte sau după masă .
Dacă este posib il, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă la aceeaşi oră din zi, înainte
sau după masă.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al
pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă unui număr de comprimate întregi sau
divizate , atunci doza doza administrată va fi egală cu cea obţinută prin numărul imediat inferior de
comprimate întregi sau divizate.
Notă:
Pentru dozele care nu pot fi realizate/care nu sunt practice cu acest medicament, sunt disponibile alte
medicamente conţinând lamotrigină, cu forme farmaceutice şi/sau concentraţii diferite.
Reluarea terapiei
La pacienţii care au întrerupt administrarea de Plexxo, indiferent de motiv, atunci când reîncep
tratamentul cu Plexxo , medicul trebuie să evalueze necesitatea de a creşte treptat doza până la cea de
întreţinere, deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea
dozelor de lamotrigină recomandate pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare
intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii
dozelor până la cea de întreţinere. Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină
depăşeşte de cinci ori timpu l de înjumătăţire plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Plexxo trebuie în
general crescută treptat până la doza de întreţinere în conformitate cu schema corespunzătoare.
Se recomandă ca tratamentul cu Plexxo să nu fie reluat la pacienţii care l-au întrerup t ca urmare a unei
erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficial
potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.
Epilepsie
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adu lţi şi adolescenţi cu vârsta
de 13 ani şi peste (Tabelul 1) şi pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani (Tabelul
2) sunt prezentate mai jos. Doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu trebuie depăşite deoarece
există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate (vezi pct. 4.4).
În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt
asociate alte MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie avut în
vedere efectu l pe care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste – schema terapeutică recomandată în
epilepsie
Schema terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Doza de întreţinere uzuală
Monoterapie: 25 mg/zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 50 -
100 mg la fiecare una până la două
s ăptămâni până la obţinerea
răspunsului optim.
3
La unii pacienţi a fost necesară o doză
de 500 mg/zi pentru obţinerea
răspunsului dorit
Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administrată
ca 25 mg o
dată la două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingere a dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim
25 - 50 mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim.
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 − 400 mg/ zi
(în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 100
mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim
La unii pacienţi a fost necesară o doză
de 700 mg/zi pentru obţinerea
răspunsului dorit
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 50 -
100 mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
r ăspunsului optim
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic pentru administrarea de lamotrigină
în asociere cu valproat.
Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani – schema terapeutică recomandată
în epilepsie (doza zilnică totală în mg/kg greutate corporală şi zi)
Schema terapeutică Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere uzuală
Monoterapia în
crizele convulsive
sub formă de absenţe
tipice
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
0,6 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
1 – 10 mg/kg şi zi, deşi unii
pacienţi au necesitat doze mai
mari (de până la 15 mg/ kg şi
zi) pentru obţinerea răspunsului
dorit (o dată pe zi sau în două
prize zilnice).
4
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,6 mg/kg
şi zi la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului optim
Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
0,15 mg/kg şi zi*
(o dată pe zi)
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi)
1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,3 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 200
mg/zi
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asocire CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei ( vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu :
fenitoină
carbamazepi nă
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
0,6 mg/kg şi zi
(în două prize
zilnice)
1,2 mg/kg şi zi
(în două prize
zilnice)
5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 1,2 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 400
mg/zi
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
cazul asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
0,6 mg/kg şi zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
1 − 10 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice).
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,6 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 200
mg/zi
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
*Notă: În funcţie de greutatea corporală a pacientului, doza recomandată nu poate fi obţinută în
cazul tuturor pacienţilor care iau valproat folosind dozele curente ale acestui medicament. Pentru
aceşti pacienţi, sunt disponibile alte medicamente cu lamotrigină, care conţin cantităţi mai mici de
substanţă activă. La pacienţii care iau valproat la care doza de lamotrigină calculată este mai mică
de 1 mg, nu trebuie utilizată lamotrigina.
5
Pentru a asigura menţinerea unei doze terapeutice, trebuie moni torizată greutatea copilului, iar doza
trebuie corectată când apar modificări ale greutăţii. Este probabil ca pacienţii cu vârsta cuprinsă între
doi şi şase ani să necesite o doză de întreţinere la limita superioară a intervalului recomandat.
Dacă se obţi ne controlul epilepsiei cu tratament adjuvant, medicaţia antiepileptică concomitentă poate
fi întreruptă, iar pacienţii vor continua tratamentul cu Plexxo în monoterapie.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate referitoare la eficacitatea şi sigura nţa lamotriginei administrată ca tratament
adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există
date referitoare la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Plexxo nu este recomandată pentru utilizare la
copii cu vârsta sub 2 ani. Dacă totuşi se ia decizia de tratament pe baza necesităţii clinice, vezi pct. 4.4,
5.1 şi 5.2.
Boala bipolară
Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani
şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de
lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică
(Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi
întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente
psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul
de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct.
4.4).
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinic ă în tratamentul bolii bipolare
Schemă terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare
(Săptămâna 6)*
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asocire cu
alte medicamente
care nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
100 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
200 mg/zi – doza ţintă
uzuală pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
Dozele utilizate în studiile
clinice s-au situat în
intervalul 100- 400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei –
vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administrată
ca 25 mg o
dată la două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe z i)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi – doza ţintă
uzuală pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice).
În funcţie de răspunsul
clinic poate fi folosită doza
maximă de 200 mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valpr oat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
6
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
absenţa valproatului,
dar în asociere
cu fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în săptămâna 6,
cu creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400 mg/zi
în săptămâna 7, pentru
obţinerea răspunsului
optim, dacă este necesar
(în 2 prize zilnice)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru
administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
Tabelul 4 : Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură
stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii b ipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate
fi efectuată după cum este prezentat mai jos.
Schemă terapeutică Doza actuală de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea
întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct.
4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se
dublează doza de
stabilizare, fără ca
creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
100 mg/zi 200 mg/zi
Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi) (în două prize zilnice)
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în
funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifam picină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea l amotriginei (vezi pct. 4.5):
7
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
întreruperii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugare
a lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două
prize zilnice) (intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea
de lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după
adăugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipol are
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea
altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi
făcute următoarele recomandări:
Schemă terapeutică Doza actuală
de stabilizare
de lamotrigină
(dinaintea
adăugării)
Săptămâna 1
(începând cu
adăugarea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3
Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie
de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
adaugă valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/zi)
300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi)
400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi)
Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct.
4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la
adăugarea
următoarelor
m edicamente fără
valproat :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi
150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi
100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi
Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi;
8
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
adăugării altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
intervalul de doze 100-400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
Întreruperea administrării de Plexxo la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după
întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe
administrarea de Plexxo fără o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Plexxo nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recomandări generale privind administrarea de Plexxo la categorii speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance -ului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După
creşterea treptată a dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lam otrigină (de până la
două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se
administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de
lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată
în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament
inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode ne hormonale; vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de
întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de între ţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi
pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de
lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răs punsul clinic
individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul
clinic permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începere a
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ
o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea
concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de tratament activ,
adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de
metod e contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu
contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct.
4.4 şi 4.5). Se recomandă scăderea trept ată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50- 100 mg în fiecare
săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de
9
3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în cons iderare
măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării
contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În
cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de
tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de
lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3- a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21
ale ci clului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea
definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea
administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de
întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.
Utilizarea cu atazanavir/ritonavir
Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci cân d lamotrigina este
asociată terapiei existente cu atazanavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai
glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază a tazanavir/ritonavir,
respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea atazanavir/ritonavir. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după
iniţierea sau întreruperea administrării d e atazanavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ritonavir
Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este
asociată t erapiei existente cu lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai
glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază lopinavir/ritonavir,
respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea lopinavir/ritonavir. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după
iniţierea sau întreruperea administrării de lopinavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest
grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de popula ţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală
Este necesară precauţie în cazul administrării Plexxo la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de
medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală funcţională semnificativă pot
fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (Child -Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul
clin ic (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
10
- Hipersensibilitate la carbamazepină sau fenitoină (datorită posibilelor reacţii încrucişate).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru util izare
Erupţie cutanată
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni
după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-
limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au necesitat spitalizare şi
întreruperea administrării de lamotrigină.
La utilizarea lamotriginei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epi dermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8) . Pacienţii trebuie avertizaţi
asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate.
Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La
apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu Plexxo trebuie întrerupt. Cele mai
bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a
oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai
precoce.
Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu lamotrigină , Plexxo nu trebuie să
mai fie administrat niciodată acelui pacient.
La adulţii recrutaţi în studii care au utilizat recomandările actuale privind dozele de lamotrigină,
incidenţa erupţiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienţi epileptici. Aproximativ
j umătate dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens -Johnson (1 din 1000). În studiile
clinice efectuate la pacienţi cu boala bipolară, incidenţa erupţiei cutanate grave este de aproximativ 1
la 1000.
La copii, riscul de erupţii cutanate grav e este mai mare ca la adulţi. Datele disponibile din câteva studii
sugerează faptul că, la copiii epileptici, incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizare este de la 1
la 300 la 1 la 100.
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie
să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar
simptome de erupţie cutanate şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament.
În plus, riscul glob al de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Este necesară de asem enea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie
cutanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non -grave după
tratamentul cu lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceş ti pacienţi comparativ cu cei
fără astfel de antecedente.
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie
întreruptă imediat administrarea de Plexxo, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă
legătură clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Plexxo
la pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu
lamotrigină, decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.
11
Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca o componentă a unui sindrom de hipersensibilitate
asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi
anomalii sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.8). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi
poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este
important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hi persensibilitate (de exemplu febră,
limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome
sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi
stabilită o altă etiologie.
Agravarea clinică şi riscul suicidar
Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE
pentru diferite indicaţii, incluzând epilepsia şi boala bipolară. O meta - analiză a studiilor clinice
randomizate controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a arătat un risc crescut de
comportament suicidar (vezi pct. 5.1). Pentru MAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o
asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi excl usă. De aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Plexxo .
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de
tendinţă suicidară.
La pacienţii cu boală bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare
poate apare fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Plexxo, fie că nu. Prin
urmare, pacienţii la care se administrează Plexxo pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, mai ales la
începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente
de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri
suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu ate nţie în timpul tratamentului.
Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibila întrerupere a
medicamentului, la pacienţii care prezintă agravare clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi/sau
apariţia ideaţiei/comportamentului suicidar, mai ales dacă aceste simptome sunt severe, se instalează
brusc sau nu fac parte dintre simptomele iniţiale ale pacientului.
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţii lamotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea
clearance- ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de
lamotrigină (vezi pct. 4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotr igină a fost asociată cu
pierderea controlului terapeutic al convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea
cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari)
pentru atingerea răspunsului t erapeutic maxim. La oprirea administrării contraceptivelor hormonale,
clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi
asociată cu evenimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia
acestui fenomen.
La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrig inei şi care iau un contraceptiv
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv
oral activ”), va ap ărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament
inactiv (vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De
aceea, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament
inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau
metode nehormonale).
12
Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa
similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina s -a
administrat împreună cu un contr aceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a
existat o creştere modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de
FSH şi LH (vezi pct. 4.5).
Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activi tăţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu
poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele
paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite
să rap orteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările
intermenstruale.
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra reductazei acidului dihidrofolic, şi astfel există o
posibilitate de interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct.
4.6). Cu toate acestea, în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs
modificări semnificative ale concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale
concentraţiilor serice sau eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor
eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5 ani.
Insuficienţa renală
În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţ ă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice
de lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea
metabolitului glucuronid ; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu
i nsuficienţă renală.
Pacienţii care iau alte preparate care conţin lamotrigină
Plexxo nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu alte preparate care conţin
lamotrigină, fără consult medical.
Excipientul comprimatelor de Plexxo
Comp rimatele de Plexxo conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Dezvoltarea copiilor
Nu există date referitoare la efectul lamotriginei asupra creşterii, maturării sexuale şi cognitive,
dezvoltării emoţionale şi comportamentale la copii.
Precauţii legate de epilepsie
Similar altor medicamente antiepileptice, întreruperea bruscă a administrării de Plexxo poate provoca
convulsii de rebound). Cu excepţia cazurilor în care există îngrijorări legate de siguranţă (de exemplu
erupţie cutanată) ce necesită întreruperea bruscă a tratamentului, doza de Plexxo trebuie scăzută treptat
într -o perioadă de două săptămâni.
Există în literatură raportări de crize convulsive severe, incluzând stare de rău epileptic, ce pot duce la
rabdomioliză, disfuncţie multiorganică şi coagulare intravasculară diseminată, uneori cu evoluţie
letală. Au existat cazuri sim ilare şi în cazul utilizării lamotriginei.
13
Se poate observa o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor în locul unei
ameliorări. La pacienţii care prezintă mai mult de un tip de criză convulsivă, beneficiul observat al
controlului pentru un tip de criză convulsivă trebuie evaluat în raport cu orice agravare observată în alt
tip de criză convulsivă.
Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigină.
Există date sugestive privind faptul că răspunsurile în cazul asocierii cu i nductori enzimatici sunt mai
scăzute decât în asociere cu medicamente antiepileptice non -inductoare enzimatice. Motivul nu este
clar.
În cazul copiilor care iau lamotrigină pentru tratamentul crizelor convulsive sub formă de absenţe
tipice, eficacitatea nu poate fi menţinută la toţi pacienţii.
Precauţii legate de boala bipolară
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
La copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice, tratamentul cu
antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar la copiii şi
adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.
U DP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a
enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicament e şi este improbabilă apariţia de
interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară
consecinţe clinice semnificat ive.
Tabelul 6: Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramat
Atazanavir/ritonavir Zonisamidă
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel**
Litiu
Bupropion
Olanzapină
* Pentru recomandări de doză (vezi pct. 4.2)
** Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot
influenţa în mod similar par ametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice
14
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi
determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La
pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat
(vezi pct. 4.2).
Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele
hepatice care metabolizează medicamente induc glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc
metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată s chema terapeutică adecvată (vezi pct.
4.2).
La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s -au raportat evenimente ce ţin
de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste
evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit
într -un studiu cu lamotrigină şi oxcarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată
reducerea dozei.
Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată
în asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într -un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a
uti lizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat
metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxcarbazepinei. Prin urmare, la
pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazep ină, trebuie utilizată schema de
tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două
ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte
clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii l a care s-a administrat
lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul aparent al
lamotriginei.
Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea
concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste
date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul
nu influenţează farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile plasm atice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea
concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între
lamotrigină şi pregabalin.
Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţii lor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu
lamotrigină (150 – 500 mg/zi) tim p de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile
controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor
administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte
antiepileptice de pe situsurile de legare de proteine.
Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive
15
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de
şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de
lamotrigină.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efe cte semnificative statistic asupra farmacocineticii
unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s -a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a
glucuronidului lamotriginei .
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei
în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă
semnificaţie clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze oral e repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. După
administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat
somnole nţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a
administrat doar lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2- N-glucuronid, a fost
inhibată minim de co- incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam.
Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie
inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. Î n plus, un studiu al
metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că
lamotrigina nu a scăzut clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptiv e hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de
levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearance- ului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a
lamotriginei şi de 39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în
timpul săptămânii cu tratament inactiv (să ptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii
înainte de administrarea dozei la finalul săptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de
aproximativ 2 ori decât în timpul tratamentului concomitent (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustăr i
ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar
în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe
sau se întrerupe administrarea contraceptivelo r hormonale (vezi pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale
Într -un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a
avut niciun efect asupra farmacocineticii componen tei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral
combinat. S -a observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, ducând la o
reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cmax, a levonorgestrelului. Măsurarea
concentraţiilor se rice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a
supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de
progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la nici unul dintre cei 16
subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance -ului levonorgestrelului şi modificărilor
concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct.
4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost
efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini.
Interacţiuni implicând alte medicamente
16
Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance-ului
lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei
enzimelor hepatice responsabile de glucuron idare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină,
trebuie utilizată schema terapeu tică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronidării . La pacienţii care urmează tratament
concomitent cu lo pinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrat
timp de 9 zile a redus ASC şi C
max plasmatică de lamotrigină (doză unic ă de 100 mg) în medie cu
32%, respectiv 6%. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu atazanavir/ritonavir, trebuie
utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Riscul legat de medicamentele anti epileptice în general
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La
femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice
trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea
consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt.
Riscul de apariţie a malformaţiilor congeni tale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate
cu medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ
3%. Cele mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovascu lare şi
defecte de tub neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată
monoterapia.
Risc legat de lamotrigină
Sarcina
D atele după punerea pe piaţă provenite din mai multe registre prospective de sarcină au documentat
rezultatele la peste 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul primului trimestru
de sarcină. Global, aceste date nu sugerează o creştere s ubstanţială a riscului de malformaţii
congenitale majore, deşi datele nu sunt încă suficiente pentru a exclude o creştere moderată a riscului
de despicături labio -palatine. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct.
5.3).
D acă este considerată necesară terapia cu Plexxo în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică
doză terapeutică posibilă.
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra reductazei acidului dihidrofolic şi de aceea ar putea să
ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio -fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic
(vezi pct. 4.4). Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei
sarcini şi în primele luni de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul
terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul sarcinii
cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere c oncentraţiile de
lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea
concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după
naştere. Dacă este necesar, d oza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină
la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile
adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.
17
Alăptarea
S-a raportat că lamotrigina trece în laptele matern în concentraţii variabile determinând la sugari
concentraţii totale de lamotrigină de până la aproximativ 50% din valorile înregistrate la mamă. Din
această cauză, la unii sugari alăptaţi la sân concentraţii le serice de lamotrigină pot atinge nivele la care
să apară efecte farmacologice. La un număr mic de sugari expuşi la lamotrigină nu au fost observate
reacţii adverse.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor
adverse la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul
trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse.
Fertilitatea
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertili tăţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cazul tuturor MAE există variaţii individuale ca răspuns la tratament, pacienţii care iau
Plexxo pentru tratarea epilepsiei trebuie să se adreseze medicului în legătură cu problema specifică a
epilepsiei şi conducerii de vehicule.
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Două studii la voluntari au demonstrat c ă efectul lamotriginei asupra coordonării vizuale motorii fine,
mişcărilor oculare, echilibrului corpului şi efectele sedative subiective nu au diferit faţă de placebo. În
studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precu m ameţelile şi
diplopia. De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Plexxo înainte de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor disponibile în prezent, reacţiile adverse au fost împărţite în do uă secţiuni specifice,
pentru epilepsie şi boala bipolară. Cu toate acestea, când se ia în considerare profilul global de
siguranţă al lamotriginei, trebuie să se ţină cont de ambele secţiuni.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10.000, <1/1000), foarte
rare (<1/10.000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
În cadrul fiecărei cat egorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Epilepsie
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: anomalii hematologice incluzând ne utropenie, leucopenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză
Cu frecvenţă necunoscută: limfadenopatia
Anomaliile hematologice şi limfadenopatia se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate
(vezi Tulburările sistemului imunitar**). Prin urmare, este necesară efectuarea uno r teste de control în
cursul tratamentului pe termen lung cu lamotrigină.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate** (incluzând simptome precum febra,
limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare
intravasculară diseminată, insuficienţă multiorganică).
18
Cu frecvenţă necunoscută: erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
**S -a raportat de asemenea erupţia cutanată ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii
sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.4). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate,
rareori, să ducă la coagulare intravasculară dise minată şi la insuficienţă multiorganică. Este important
de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot
fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente,
pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă
etiologie. Reacţiile de hipersensibilizare, precum şi cazurile rare de necroliză epidermică toxică (vezi
mai jos) pot avea o evoluţie fatală.
Tu lburări psihice
Frecvente: agresivitate, iritabilitate
Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii psihotice acute (de exemplu iluzii, reacţii paranoide, episoade
maniacale etc.)
Tulburări ale sistemului nervos
În ca drul monoterapiei din studiile clinice:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: somnolenţă, ataxie, ameţel i, cefalee.
Frecvente: nistagmus, tremor, insomnie.
Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson,
efecte extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor.
C u frecvenţă necunoscută : meningită aseptică.
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără
această boală subiacentă.
Tulburări oculare
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: diaree.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea v alorilor testelor
funcţionale hepatice.
19
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi
cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
Foarte rare: sindrom Stevens–Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET)
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice dublu - orb de asociere, la adulţi, erupţiile cutanate au apărut la până la 10% dintre
pacienţii ca re luau lamotrigină şi la 5% din pacienţii care luau placebo. Erupţiile cutanate au
determinat întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% din pacienţi. Erupţia, de obicei cu aspect
maculo -papular, apare în general în primele opt săptămâni după începer ea tratamentului şi dispare la
întreruperea administrării de Plexxo (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate erupţii cutanate severe care pot pune viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică toxică (Sindrom Lyell). Deşi majoritate a pacienţilor se recuperează la
întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat
cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).
Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului
cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca parte a unui sindrom de hipers ensibilitate asociat cu
un tablou variabil de simptome sistemice (vezi Tulburările sistemului imunitar**).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
Au fost raportate cazuri de scădere a dens ităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Plexxo. Mecanismul prin care Plexxo
afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală.
Boala bipolară
Pentru profilul de siguranţă global al lamotriginei, reacţiile adverse de mai jos trebuie luate în
considerare alături de cele întâlnite în epilepsie
Tulburări ale sistemului nervos
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: agitaţie, somnolenţă, ameţeli.
Tulburări gastro -intestinale
În timpul studiilor clinice cu boala bipolară:
Frecvente: uscăciunea gurii
Tulburări cutanate şi alte ţesutului sub ucutanat
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
Rare: sindrom Stevens –Johnson.
20
Când se iau în considerare toate studiile pentru boala bipolară (controlate şi necontrolate) efectuate cu
lamotrigină, erupţiile cutanate au apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu lamotrigină. În timp ce în
studiile clinice controlate la pacienţi cu boala bipolară, erupţiile cutanate au apărut la 8% dintre
pacienţii care au luat lamotrigină şi la 6% dintre pacienţii care au luat placebo.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Frecvente: artralgii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În timpul studiilor clinice pentru boala bipo lară:
Frecvente: durere, dorsalgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicament ului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a condus la simptome care au inclus nistagmus, ataxie, agravarea crizelor ep ileptice,
lărgirea intervalului QRS în cursul monitorizării ECG, tahicardie, stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de
susţinere adecvată. Dacă există i ndicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei
(cărbune activat). Nu există experienţă cu utilizarea hemodializei ca tratament în caz de supradozaj.
La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din
organism în timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele s tudiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu
voltaj – dependente şi dependente de utilizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi
inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor
epileptice). Este posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante ale
lamotriginei.
Din contră, mecanismul prin care lamotrigina îşi exercită efectul terapeutic în boala bipolară nu a fost
elucidat , deşi este probabil ca interacţiunea cu canalele de sodiu voltaj -dependente să fie importantă.
Efecte farmacodinamice
21
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele
obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au
diferit de placebo, în timp ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ
coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansul ui corporal şi au
produs efecte sedative subiective.
Într -un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea vizuală
motorie fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în
tim p ce rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu v ârsta între 1 şi
24 de luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a
fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă de creştere treptată a dozei asemănătoare cu aceea pentru
copii între 2 şi 12 ani. Cea ma i mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2
mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere
treptată (de exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative, când doza
calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile serice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de
creştere treptată şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută, în cazul în care concentraţia
a depăşit 0,41 µg/mL, concentraţia p reconizată la adulţi în această perioadă. La unii pacienţi, la
sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii care au
răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi
aleatoriu fie în lotul placebo, fie în lotul de continuare a tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de
subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în
lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, IÎ 95% - 2,6%
<> 50,2%, p=0,07.
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină, la doze în
intervalul 1 -15 mg/kg şi zi, timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la
copiii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că
agravarea semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii cu
vârsta su b 2 ani (26%), în comparaţie cu copii mai mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul
Lennox-Gastaut.
Eficacitatea clinică în preve nirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală
bipolară a fost evaluată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un stud iu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo
şi litiu, randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a
recurenţelor depresiei şi/sau a maniei, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care au prezent at recent
sau în prezent un episod depresiv major. După stabilizare, utilizând monoterapie cu lamotrigină sau
terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi aleatoriu într -unul din cele cinci loturi de tratament:
lamotrigină (50, 200, 400 mg pe zi), liti u (concentraţii serice de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru
maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare a fost „Durata de timp până la
intervenţia pentru un episod de afectare a dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Epi sode -
TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie electroconvulsivantă
(TEC).
22
Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta
prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg pe zi) şi prin includerea
pacienţilor cu boală bipolară de tip I, care au prezentat recent sau în prezent un episod maniacal.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.
Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investig hează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de
includere
Episod depresiv major Episod maniacal major
Lamotrigină Litiu Placebo Lamotrigină Litiu Placebo
Fără intervenţii* 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a
testului Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie** 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Valoarea p a
testului Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a
testului Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confirmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la
primul episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de
timp mai lungi până la apariţia primului episod depresiv, comparativ cu pacienţi i la care s-a
administrat placebo, iar diferenţa între tratamente în ceea ce priveşte episoadele
m aniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată
corespunzător.
Analiza ideaţiei suicidare
Incidenţa ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar a fost evaluată într -o analiză cumulată a
studiilor clinice cu lamotrigină, controlate placebo, asupra unui total de 6467 pacienţi dintr -un număr
de indicaţii.
În subsetul studiilor clinice referitoare la boala bipolară, rata evenimentelor a fost semnificativă
numeric, dar nu şi statistic, mai mare pentru lamotrigină (29/1212 [2,4%]), în comparaţie cu placebo
(19/1054 [1,8%]). Într -o analiză cumulată a indicaţiilor psihiatrice, evenimentele au fost mai frecvent
întâlnite în prima lună de tratament la pacienţii trataţi cu lamotrigină. Evenimentele comportamentale
au fost mai frecvent întâlnite la bărbaţi.
În subsetul studiilor clinice referito are la epilepsie nu au apărut diferenţe semnificative din punct de
vedere statistic în rata evenimentelor, între lamotrigină şi placebo. Deşi numărul de cazuri de ideaţie
suicidară şi de evenimente comportamentale a fost prea mic (6/1073 [0,6%] pentru lamotrigină şi
2/805 [0,3%] pentru placebo), pentru a permite o comparaţie definitivă între grupurile de tratament,
rata relativă raportată din această analiză a lamotriginei este în concordanţă cu efectul de clasă raportat
pentru MAE (vezi pct. 4.4)
23
Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace
Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400
mg pe zi) asupra conducerii cardiace, evaluată prin ECG, în 12 derivaţii. Nu a existat un efect cl inic
semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT, comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin, fără metabolizare semnificativă la nivelul
primului pasaj hepatic. Conce ntraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după
administrarea orală de lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în
cazul administrării după mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o m are variabilitate
între indivizi, în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi
individ, concentraţiile plasmatice înregistrează foarte rar variaţii.
Distribuţie
Legarea lamotriginei de proteine este de aproxim ativ 55%; este foarte puţin probabil ca deplasarea de
pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.
Metabolizare
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu
toate acestea, nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica altor medicamente
antiepile ptice şi datele sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi
medicamente metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul
lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor
glucuronoconjugaţi în urină. Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2%
din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în fecale. Clearance- ul şi timpul de înjumătăţire sunt
independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la
aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103 ore). Într -un studiu cu subiecţi cu sindrom Gil bert, clearance-
ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32%, comparativ cu subiecţii normali din lotul de
control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia generală.
Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este influenţat considerabi l de tratamentul concomitent. Timpul
de înjumătăţire mediu este redus cu aproximativ 14 ore când este administrată concomitent cu
medicamente inductoare ale glucuronidării cum sunt carbamazepina sau fenitoina şi este crescut, în
medie, cu aproximativ 70 de ore când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2)
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi
24
Copii
Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai
mari valori înregistrându -se la copii cu vârsta sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este
în general mai scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul
administrării cu inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina şi fenitoina şi creşte la valori medii de
45 – 50 de ore în cazul administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii, cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance -ul a
fost redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg
masă corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumă tăţire a fost estimat la 23 de ore la
copii cu vârsta sub 26 de luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează
împreună cu valproat şi 38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea
între indi vizi pentru clearance- ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2
şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor serice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de
luni s -au plasat, în general, în acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi, este mai
probabil să fie observate valori mai ridicate ale C
max la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg .
Vârstnici
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale, care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri,
cât şi vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance -ul lamotriginei nu s -a modificat
semnificativ clinic. După administrarea de doze unice, clearance- ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35
ml/min la vârsta de 20 de ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a
fost de 10%, de la 41 la 37 ml/min, între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată
farmacocinetica lamotriginei la 12 subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de
150 mg. Clearance -ul mediu la vârstnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale
clearance- ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi
la care s- au administrat doze unice de 30 până la 450 mg.
Insuficienţă renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit
fiecare o doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance -urile medii au fost de 0,42 ml/min şi kg
(insufici enţa renală cronică), 0,33 ml/min şi kg (între şedinţele de hemodializă) şi 1,57 ml/min şi kg
(în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de
înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9 ore (insuficienţ a renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de
hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 26,2 ore la voluntarii
sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 – 35,1) din cantitatea de lamotrigină prezentă în
organis m a fost eliminată într -o şedinţă de hemodializă de 4 ore . Pentru această populaţie de pacienţi,
dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de medicaţia concomitentă a pacientului;
dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu insuficienţă semnificativă a funcţiei
renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de
insuficienţă hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance -ul aparent median al
lamotriginei a fost de 0,31; 0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B
şi respectiv C (clasificare Child -Pugh), comparativ cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de control
sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze
mici în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc speci al pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
25
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la rozătoare şi iepuri, nu s-au
observat efecte teratogene dar s- a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului,
la nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s -au putut
testa la animale nivele mai mari de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul
teratogen al lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.
La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul admini strării
lamotriginei mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte
au fost observate la o expunere similară cu expunerea clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testul ui labirintului Biel, o uşoară
întârziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale
postnatale la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice
la omul adult.
Expe rimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a
determinat scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid
folic este asociat cu un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.
Lamotrigina a provocat o inhibare dependentă de doză a curentului la nivelul extremităţii canalului
hERG în celulele embrionare renale umane. CI50 a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât
concentraţia ter apeutică maximă a substanţei libere . Lamotrigina nu a provocat alungirea intervalului
QT la animale la expuneri de până la aproximativ două ori concentraţia terapeutică maximă a
substanţei libere. Într -un studiu clinic, nu a existat nici un efect semnificativ clinic al lamotriginei
asupra intervalului QT la voluntarii adulţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Oxid galben de fer (E 172)
Povidonă (K-30)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Talc purificat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinu tul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
26
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1504/2009/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2003
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Plexxo 100 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Plexxo 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiec are comprimat conţine lactoză monohidrat 195 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate pătrate, de culoare galben deschis; una dintre feţe este convexă iar cealaltă faţă este plată,
cu o linie în formă de floare, cu două crestături perpendiculare care împart comprimatul în sferturi.
Comprimatul poate fi divizat în patru părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
- Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parţiale şi generalizate,
incluzând convulsii tonico- clonice.
- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox- Gastaut. Plexxo este administrat ca terapie
adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în
sindromul Lennox- Gastaut.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani
- Tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-
clonice şi convulsii asociate cu sindromul Lennox- Gastaut.
- Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice.
Boala bipolară
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
- Prevenirea episoadelor depresive, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care prezintă
predominant episoade depresive (vezi pct. 5.1).
Plexxo nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Plexxo pot fi divizate şi trebuie să fie înghiţite cu puţină apă, înainte sau după masă .
Dacă este posib il, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă la aceeaşi oră din zi, înainte
sau după masă.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al
pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă unui număr de comprimate întregi sau
divizate , atunci doza doza administrată va fi egală cu cea obţinută prin numărul imediat inferior de
comprimate întregi sau divizate.
Notă:
Pentru dozele care nu pot fi realizate/care nu sunt practice cu acest medicament, sunt disponibile alte
medicamente conţinând lamotrigină, cu forme farmaceutice şi/sau concentraţii diferite.
Reluarea terapiei
La pacienţii care au întrerupt administrarea de Plexxo, indiferent de motiv, atunci când reîncep
tratamentul cu Plexxo , medicul trebuie să evalueze necesitatea de a creşte treptat doza până la cea de
întreţinere, deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea
dozelor de lamotrigină recomandate pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare
intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii
dozelor până la cea de întreţinere. Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină
depăşeşte de cinci ori timpu l de înjumătăţire plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Plexxo trebuie în
general crescută treptat până la doza de întreţinere în conformitate cu schema corespunzătoare.
Se recomandă ca tratamentul cu Plexxo să nu fie reluat la pacienţii care l-au întrerup t ca urmare a unei
erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficial
potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.
Epilepsie
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adu lţi şi adolescenţi cu vârsta
de 13 ani şi peste (Tabelul 1) şi pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani (Tabelul
2) sunt prezentate mai jos. Doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu trebuie depăşite deoarece
există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate (vezi pct. 4.4).
În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt
asociate alte MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie avut în
vedere efectu l pe care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste – schema terapeutică recomandată în
epilepsie
Schema terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Doza de întreţinere uzuală
Monoterapie: 25 mg/zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 50 -
100 mg la fiecare una până la două
s ăptămâni până la obţinerea
răspunsului optim.
3
La unii pacienţi a fost necesară o doză
de 500 mg/zi pentru obţinerea
răspunsului dorit
Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administrată
ca 25 mg o
dată la două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingere a dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim
25 - 50 mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim.
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 − 400 mg/ zi
(în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 100
mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim
La unii pacienţi a fost necesară o doză
de 700 mg/zi pentru obţinerea
răspunsului dorit
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 − 200 mg/ zi
(o dată pe zi sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de întreţinere,
dozele pot fi crescute cu maxim 50 -
100 mg la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
r ăspunsului optim
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic pentru administrarea de lamotrigină
în asociere cu valproat.
Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani – schema terapeutică recomandată
în epilepsie (doza zilnică totală în mg/kg greutate corporală şi zi)
Schema terapeutică Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere uzuală
Monoterapia în
crizele convulsive
sub formă de absenţe
tipice
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
0,6 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
1 – 10 mg/kg şi zi, deşi unii
pacienţi au necesitat doze mai
mari (de până la 15 mg/ kg şi
zi) pentru obţinerea răspunsului
dorit (o dată pe zi sau în două
prize zilnice).
4
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,6 mg/kg
şi zi la fiecare una până la
două săptămâni până la
obţinerea răspunsului optim
Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi
pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
0,15 mg/kg şi zi*
(o dată pe zi)
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi)
1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,3 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 200
mg/zi
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asocire CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei ( vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în absenţa
valproatului, dar în
asociere cu :
fenitoină
carbamazepi nă
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
0,6 mg/kg şi zi
(în două prize
zilnice)
1,2 mg/kg şi zi
(în două prize
zilnice)
5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice)
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 1,2 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 400
mg/zi
Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
(vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
cazul asocierii cu alte
medicamente care nu
inhibă şi nu induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
0,3 mg/kg şi zi
(o dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
0,6 mg/kg şi zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
1 − 10 mg/kg şi zi (o dată pe zi
sau în două prize zilnice).
Pentru atingerea dozei de
întreţinere, dozele pot fi
crescute cu maxim 0,6 mg/kg
la fiecare una până la două
săptămâni până la obţinerea
răspunsului optim, cu o doză
de întreţinere maximă de 200
mg/zi
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de
lamotrigină în asociere cu valproat.
*Notă: În funcţie de greutatea corporală a pacientului, doza recomandată nu poate fi obţinută în
cazul tuturor pacienţilor care iau valproat folosind dozele curente ale acestui medicament. Pentru
aceşti pacienţi, sunt disponibile alte medicamente cu lamotrigină, care conţin cantităţi mai mici de
substanţă activă. La pacienţii care iau valproat la care doza de lamotrigină calculată este mai mică
de 1 mg, nu trebuie utilizată lamotrigina.
5
Pentru a asigura menţinerea unei doze terapeutice, trebuie moni torizată greutatea copilului, iar doza
trebuie corectată când apar modificări ale greutăţii. Este probabil ca pacienţii cu vârsta cuprinsă între
doi şi şase ani să necesite o doză de întreţinere la limita superioară a intervalului recomandat.
Dacă se obţi ne controlul epilepsiei cu tratament adjuvant, medicaţia antiepileptică concomitentă poate
fi întreruptă, iar pacienţii vor continua tratamentul cu Plexxo în monoterapie.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate referitoare la eficacitatea şi sigura nţa lamotriginei administrată ca tratament
adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există
date referitoare la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Plexxo nu este recomandată pentru utilizare la
copii cu vârsta sub 2 ani. Dacă totuşi se ia decizia de tratament pe baza necesităţii clinice, vezi pct. 4.4,
5.1 şi 5.2.
Boala bipolară
Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani
şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de
lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică
(Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi
întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente
psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul
de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct.
4.4).
Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de
întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinic ă în tratamentul bolii bipolare
Schemă terapeutică Săptămâna
1 + 2
Săptămâna
3 + 4
Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare
(Săptămâna 6)*
Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai
glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în asocire cu
alte medicamente
care nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
25 mg/ zi
(o dată pe zi)
50 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
100 mg/zi (o
dată pe zi sau
în două prize
zilnice)
200 mg/zi – doza ţintă
uzuală pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice)
Dozele utilizate în studiile
clinice s-au situat în
intervalul 100- 400 mg/zi
Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei –
vezi pct. 4.5):
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
asocierii cu valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
12,5 mg/ zi
(administrată
ca 25 mg o
dată la două
zile)
25 mg/ zi
(o dată pe z i)
50 mg/zi
(o dată pe zi
sau în două
prize zilnice)
100 mg/zi – doza ţintă
uzuală pentru răspunsul
optim (o dată pe zi sau în
două prize zilnice).
În funcţie de răspunsul
clinic poate fi folosită doza
maximă de 200 mg/zi.
Tratament adjuvant FĂRĂ valpr oat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
6
Această schemă
terapeutică
trebuie utilizată în
absenţa valproatului,
dar în asociere
cu fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
50 mg/ zi
(o dată pe zi)
100 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
200 mg/ zi
(în 2 prize
zilnice)
300 mg/zi în săptămâna 6,
cu creşterea până la doza
ţintă uzuală de 400 mg/zi
în săptămâna 7, pentru
obţinerea răspunsului
optim, dacă este necesar
(în 2 prize zilnice)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru
administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.
* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
Tabelul 4 : Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură
stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii b ipolare
După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate
fi efectuată după cum este prezentat mai jos.
Schemă terapeutică Doza actuală de
stabilizare de
lamotrigină
(dinaintea
întreruperii)
Săptămâna 1
(începând cu
întreruperea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3*
Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct.
4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Când se întrerupe
administrarea de
valproat, se
dublează doza de
stabilizare, fără ca
creşterea să
depăşească 100
mg/săptămână
100 mg/zi 200 mg/zi
Menţinerea acestei doze
(200 mg/zi) (în două prize zilnice)
200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea
acestei doze
(400 mg/zi)
Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în
funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
întrerupe
administrarea de:
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifam picină
lopinavir/ritonavir
400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi
300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi
200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi
Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ
glucuronoconjugarea l amotriginei (vezi pct. 4.5):
7
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
întreruperii altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugare
a lamotriginei
Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două
prize zilnice) (intervalul de doze 100 -400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică
cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea
de lamotrigină în asociere cu valproat.
*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi
Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după
adăugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipol are
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea
altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi
făcute următoarele recomandări:
Schemă terapeutică Doza actuală
de stabilizare
de lamotrigină
(dinaintea
adăugării)
Săptămâna 1
(începând cu
adăugarea)
Săptămâna 2 Începând din
săptămâna 3
Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie
de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată când se
adaugă valproat
indiferent de
medicaţia
concomitentă
200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/zi)
300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi)
400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi)
Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct.
4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:
Această schemă
terapeutică trebuie
utilizată la
adăugarea
următoarelor
m edicamente fără
valproat :
fenitoină
carbamazepină
fenobarbital
primidonă
rifampicină
lopinavir/ritonavir
200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi
150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi
100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi
Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea
lamotriginei (vezi pct. 4.5):
Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi;
8
terapeutică trebuie
utilizată în cazul
adăugării altor
medicamente care
nu inhibă şi nu
induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
intervalul de doze 100-400 mg/zi)
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea
farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată
pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
Întreruperea administrării de Plexxo la pacienţii cu boala bipolară
În studii clinice, nu s -a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după
întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe
administrarea de Plexxo fără o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Plexxo nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind
siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Recomandări generale privind administrarea de Plexxo la categorii speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance -ului
lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După
creşterea treptată a dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lam otrigină (de până la
două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se
administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de
lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată
în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament
inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode ne hormonale; vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de
întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor doza de între ţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi
pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de
lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răs punsul clinic
individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul
clinic permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începere a
administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de
lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ
o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea
concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3 -a de tratament activ,
adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de
metod e contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu
contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere
de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct.
4.4 şi 4.5). Se recomandă scăderea trept ată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50- 100 mg în fiecare
săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de
9
3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în cons iderare
măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării
contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În
cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de
tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de
lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3- a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21
ale ci clului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea
definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea
administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale
Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de
întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei
Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.
Utilizarea cu atazanavir/ritonavir
Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci cân d lamotrigina este
asociată terapiei existente cu atazanavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai
glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază a tazanavir/ritonavir,
respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea atazanavir/ritonavir. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după
iniţierea sau întreruperea administrării d e atazanavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ritonavir
Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este
asociată t erapiei existente cu lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai
glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază lopinavir/ritonavir,
respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea lopinavir/ritonavir. Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după
iniţierea sau întreruperea administrării de lopinavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară
ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest
grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de popula ţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală
Este necesară precauţie în cazul administrării Plexxo la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de
medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală funcţională semnificativă pot
fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată (Child -Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (Child -Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul
clin ic (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
10
- Hipersensibilitate la carbamazepină sau fenitoină (datorită posibilelor reacţii încrucişate).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru util izare
Erupţie cutanată
Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni
după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-
limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au necesitat spitalizare şi
întreruperea administrării de lamotrigină.
La utilizarea lamotriginei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epi dermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8) . Pacienţii trebuie avertizaţi
asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate.
Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La
apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu Plexxo trebuie întrerupt. Cele mai
bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a
oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai
precoce.
Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu lamotrigină , Plexxo nu trebuie să
mai fie administrat niciodată acelui pacient.
La adulţii recrutaţi în studii care au utilizat recomandările actuale privind dozele de lamotrigină,
incidenţa erupţiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienţi epileptici. Aproximativ
j umătate dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens -Johnson (1 din 1000). În studiile
clinice efectuate la pacienţi cu boala bipolară, incidenţa erupţiei cutanate grave este de aproximativ 1
la 1000.
La copii, riscul de erupţii cutanate grav e este mai mare ca la adulţi. Datele disponibile din câteva studii
sugerează faptul că, la copiii epileptici, incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizare este de la 1
la 300 la 1 la 100.
La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie
să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar
simptome de erupţie cutanate şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament.
În plus, riscul glob al de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Este necesară de asem enea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie
cutanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non -grave după
tratamentul cu lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceş ti pacienţi comparativ cu cei
fără astfel de antecedente.
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie
întreruptă imediat administrarea de Plexxo, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă
legătură clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Plexxo
la pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu
lamotrigină, decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.
11
Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca o componentă a unui sindrom de hipersensibilitate
asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi
anomalii sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.8). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi
poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este
important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hi persensibilitate (de exemplu febră,
limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome
sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi
stabilită o altă etiologie.
Agravarea clinică şi riscul suicidar
Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE
pentru diferite indicaţii, incluzând epilepsia şi boala bipolară. O meta - analiză a studiilor clinice
randomizate controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a arătat un risc crescut de
comportament suicidar (vezi pct. 5.1). Pentru MAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o
asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi excl usă. De aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Plexxo .
Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de
tendinţă suicidară.
La pacienţii cu boală bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare
poate apare fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Plexxo, fie că nu. Prin
urmare, pacienţii la care se administrează Plexxo pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu
atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, mai ales la
începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente
de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri
suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu ate nţie în timpul tratamentului.
Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibila întrerupere a
medicamentului, la pacienţii care prezintă agravare clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi/sau
apariţia ideaţiei/comportamentului suicidar, mai ales dacă aceste simptome sunt severe, se instalează
brusc sau nu fac parte dintre simptomele iniţiale ale pacientului.
Contraceptive hormonale
Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţii lamotriginei
Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea
clearance- ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de
lamotrigină (vezi pct. 4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotr igină a fost asociată cu
pierderea controlului terapeutic al convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea
cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari)
pentru atingerea răspunsului t erapeutic maxim. La oprirea administrării contraceptivelor hormonale,
clearance- ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi
asociată cu evenimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia
acestui fenomen.
La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrig inei şi care iau un contraceptiv
hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv
oral activ”), va ap ărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament
inactiv (vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De
aceea, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament
inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau
metode nehormonale).
12
Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa
similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale
Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina s -a
administrat împreună cu un contr aceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a
existat o creştere modestă a clearance- ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de
FSH şi LH (vezi pct. 4.5).
Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activi tăţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu
poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele
paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite
să rap orteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările
intermenstruale.
Dihidrofolat reductaza
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra reductazei acidului dihidrofolic, şi astfel există o
posibilitate de interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct.
4.6). Cu toate acestea, în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs
modificări semnificative ale concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale
concentraţiilor serice sau eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor
eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5 ani.
Insuficienţa renală
În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţ ă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice
de lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea
metabolitului glucuronid ; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu
i nsuficienţă renală.
Pacienţii care iau alte preparate care conţin lamotrigină
Plexxo nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu alte preparate care conţin
lamotrigină, fără consult medical.
Excipientul comprimatelor de Plexxo
Comp rimatele de Plexxo conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Dezvoltarea copiilor
Nu există date referitoare la efectul lamotriginei asupra creşterii, maturării sexuale şi cognitive,
dezvoltării emoţionale şi comportamentale la copii.
Precauţii legate de epilepsie
Similar altor medicamente antiepileptice, întreruperea bruscă a administrării de Plexxo poate provoca
convulsii de rebound). Cu excepţia cazurilor în care există îngrijorări legate de siguranţă (de exemplu
erupţie cutanată) ce necesită întreruperea bruscă a tratamentului, doza de Plexxo trebuie scăzută treptat
într -o perioadă de două săptămâni.
Există în literatură raportări de crize convulsive severe, incluzând stare de rău epileptic, ce pot duce la
rabdomioliză, disfuncţie multiorganică şi coagulare intravasculară diseminată, uneori cu evoluţie
letală. Au existat cazuri sim ilare şi în cazul utilizării lamotriginei.
13
Se poate observa o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor în locul unei
ameliorări. La pacienţii care prezintă mai mult de un tip de criză convulsivă, beneficiul observat al
controlului pentru un tip de criză convulsivă trebuie evaluat în raport cu orice agravare observată în alt
tip de criză convulsivă.
Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigină.
Există date sugestive privind faptul că răspunsurile în cazul asocierii cu i nductori enzimatici sunt mai
scăzute decât în asociere cu medicamente antiepileptice non -inductoare enzimatice. Motivul nu este
clar.
În cazul copiilor care iau lamotrigină pentru tratamentul crizelor convulsive sub formă de absenţe
tipice, eficacitatea nu poate fi menţinută la toţi pacienţii.
Precauţii legate de boala bipolară
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
La copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice, tratamentul cu
antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar la copiii şi
adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.
U DP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a
enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicament e şi este improbabilă apariţia de
interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară
consecinţe clinice semnificat ive.
Tabelul 6: Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei
Medicamente care inhibă
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care induc
semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Medicamente care nu inhibă
şi nu induc semnificativ
glucuronoconjugarea
lamotriginei
Valproat Fenitoină Oxcarbazepină
Carbamazepină Felbamat
Fenobarbital Gabapentină
Primidonă Levetiracetam
Rifampicină Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramat
Atazanavir/ritonavir Zonisamidă
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel**
Litiu
Bupropion
Olanzapină
* Pentru recomandări de doză (vezi pct. 4.2)
** Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot
influenţa în mod similar par ametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice
14
Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi
determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La
pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat
(vezi pct. 4.2).
Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele
hepatice care metabolizează medicamente induc glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc
metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată s chema terapeutică adecvată (vezi pct.
4.2).
La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s -au raportat evenimente ce ţin
de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste
evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit
într -un studiu cu lamotrigină şi oxcarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată
reducerea dozei.
Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată
în asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într -un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a
uti lizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat
metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxcarbazepinei. Prin urmare, la
pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazep ină, trebuie utilizată schema de
tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării
lamotriginei (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două
ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte
clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.
Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii l a care s-a administrat
lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance -ul aparent al
lamotriginei.
Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea
concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste
date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul
nu influenţează farmacocinetica lamotriginei.
Concentraţiile plasm atice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea
concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între
lamotrigină şi pregabalin.
Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţii lor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de
lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.
Într -un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu
lamotrigină (150 – 500 mg/zi) tim p de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii
lamotriginei.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile
controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor
administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte
antiepileptice de pe situsurile de legare de proteine.
Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive
15
Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de
şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de
lamotrigină.
Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efe cte semnificative statistic asupra farmacocineticii
unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s -a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a
glucuronidului lamotriginei .
Într -un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei
în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă
semnificaţie clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.
La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze oral e repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. După
administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat
somnole nţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s -a
administrat doar lamotrigină.
Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2- N-glucuronid, a fost
inhibată minim de co- incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam.
Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie
inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. Î n plus, un studiu al
metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că
lamotrigina nu a scăzut clearance- ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.
Interacţiuni care implică contraceptiv e hormonale
Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei
Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de
levonorgestrel într -un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a
clearance- ului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a
lamotriginei şi de 39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în
timpul săptămânii cu tratament inactiv (să ptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii
înainte de administrarea dozei la finalul săptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de
aproximativ 2 ori decât în timpul tratamentului concomitent (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustăr i
ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar
în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe
sau se întrerupe administrarea contraceptivelo r hormonale (vezi pct. 4.2).
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale
Într -un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a
avut niciun efect asupra farmacocineticii componen tei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral
combinat. S -a observat o creştere modestă a clearance- ului componentei levonorgestrel, ducând la o
reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cmax, a levonorgestrelului. Măsurarea
concentraţiilor se rice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a
supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de
progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la nici unul dintre cei 16
subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance -ului levonorgestrelului şi modificărilor
concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct.
4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost
efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini.
Interacţiuni implicând alte medicamente
16
Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance-ului
lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei
enzimelor hepatice responsabile de glucuron idare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină,
trebuie utilizată schema terapeu tică adecvată (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile
plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronidării . La pacienţii care urmează tratament
concomitent cu lo pinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).
Într -un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrat
timp de 9 zile a redus ASC şi C
max plasmatică de lamotrigină (doză unic ă de 100 mg) în medie cu
32%, respectiv 6%. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu atazanavir/ritonavir, trebuie
utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Riscul legat de medicamentele anti epileptice în general
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu
medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La
femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice
trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea
consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt.
Riscul de apariţie a malformaţiilor congeni tale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate
cu medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ
3%. Cele mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovascu lare şi
defecte de tub neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată
monoterapia.
Risc legat de lamotrigină
Sarcina
D atele după punerea pe piaţă provenite din mai multe registre prospective de sarcină au documentat
rezultatele la peste 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul primului trimestru
de sarcină. Global, aceste date nu sugerează o creştere s ubstanţială a riscului de malformaţii
congenitale majore, deşi datele nu sunt încă suficiente pentru a exclude o creştere moderată a riscului
de despicături labio -palatine. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct.
5.3).
D acă este considerată necesară terapia cu Plexxo în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică
doză terapeutică posibilă.
Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra reductazei acidului dihidrofolic şi de aceea ar putea să
ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio -fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic
(vezi pct. 4.4). Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei
sarcini şi în primele luni de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul
terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul sarcinii
cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere c oncentraţiile de
lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea
concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după
naştere. Dacă este necesar, d oza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină
la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile
adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.
17
Alăptarea
S-a raportat că lamotrigina trece în laptele matern în concentraţii variabile determinând la sugari
concentraţii totale de lamotrigină de până la aproximativ 50% din valorile înregistrate la mamă. Din
această cauză, la unii sugari alăptaţi la sân concentraţii le serice de lamotrigină pot atinge nivele la care
să apară efecte farmacologice. La un număr mic de sugari expuşi la lamotrigină nu au fost observate
reacţii adverse.
Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor
adverse la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul
trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse.
Fertilitatea
Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertili tăţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cazul tuturor MAE există variaţii individuale ca răspuns la tratament, pacienţii care iau
Plexxo pentru tratarea epilepsiei trebuie să se adreseze medicului în legătură cu problema specifică a
epilepsiei şi conducerii de vehicule.
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Două studii la voluntari au demonstrat c ă efectul lamotriginei asupra coordonării vizuale motorii fine,
mişcărilor oculare, echilibrului corpului şi efectele sedative subiective nu au diferit faţă de placebo. În
studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precu m ameţelile şi
diplopia. De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Plexxo înainte de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pe baza datelor disponibile în prezent, reacţiile adverse au fost împărţite în do uă secţiuni specifice,
pentru epilepsie şi boala bipolară. Cu toate acestea, când se ia în considerare profilul global de
siguranţă al lamotriginei, trebuie să se ţină cont de ambele secţiuni.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse s- a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10.000, <1/1000), foarte
rare (<1/10.000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
În cadrul fiecărei cat egorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Epilepsie
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: anomalii hematologice incluzând ne utropenie, leucopenie, anemie,
trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză
Cu frecvenţă necunoscută: limfadenopatia
Anomaliile hematologice şi limfadenopatia se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate
(vezi Tulburările sistemului imunitar**). Prin urmare, este necesară efectuarea uno r teste de control în
cursul tratamentului pe termen lung cu lamotrigină.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate** (incluzând simptome precum febra,
limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare
intravasculară diseminată, insuficienţă multiorganică).
18
Cu frecvenţă necunoscută: erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
**S -a raportat de asemenea erupţia cutanată ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un
tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii
sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.4). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate,
rareori, să ducă la coagulare intravasculară dise minată şi la insuficienţă multiorganică. Este important
de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot
fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente,
pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă
etiologie. Reacţiile de hipersensibilizare, precum şi cazurile rare de necroliză epidermică toxică (vezi
mai jos) pot avea o evoluţie fatală.
Tu lburări psihice
Frecvente: agresivitate, iritabilitate
Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii psihotice acute (de exemplu iluzii, reacţii paranoide, episoade
maniacale etc.)
Tulburări ale sistemului nervos
În ca drul monoterapiei din studiile clinice:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.
Mai puţin frecvente: ataxie.
Rare: nistagmus.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: somnolenţă, ataxie, ameţel i, cefalee.
Frecvente: nistagmus, tremor, insomnie.
Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson,
efecte extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor.
C u frecvenţă necunoscută : meningită aseptică.
Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără
această boală subiacentă.
Tulburări oculare
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.
Rare: conjunctivită.
Tulburări gastro -intestinale
În cadrul monoterapiei din studiile clinice:
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.
În cadrul altor experienţe clinice:
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: diaree.
Tulburări hepato- biliare
Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea v alorilor testelor
funcţionale hepatice.
19
Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi
cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
Foarte rare: sindrom Stevens–Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET)
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice dublu - orb de asociere, la adulţi, erupţiile cutanate au apărut la până la 10% dintre
pacienţii ca re luau lamotrigină şi la 5% din pacienţii care luau placebo. Erupţiile cutanate au
determinat întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% din pacienţi. Erupţia, de obicei cu aspect
maculo -papular, apare în general în primele opt săptămâni după începer ea tratamentului şi dispare la
întreruperea administrării de Plexxo (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate erupţii cutanate severe care pot pune viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică toxică (Sindrom Lyell). Deşi majoritate a pacienţilor se recuperează la
întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat
cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).
Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:
- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului
cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)
- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).
Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca parte a unui sindrom de hipers ensibilitate asociat cu
un tablou variabil de simptome sistemice (vezi Tulburările sistemului imunitar**).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.
Au fost raportate cazuri de scădere a dens ităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Plexxo. Mecanismul prin care Plexxo
afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală.
Boala bipolară
Pentru profilul de siguranţă global al lamotriginei, reacţiile adverse de mai jos trebuie luate în
considerare alături de cele întâlnite în epilepsie
Tulburări ale sistemului nervos
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: cefalee.
Frecvente: agitaţie, somnolenţă, ameţeli.
Tulburări gastro -intestinale
În timpul studiilor clinice cu boala bipolară:
Frecvente: uscăciunea gurii
Tulburări cutanate şi alte ţesutului sub ucutanat
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Foarte frecvente: erupţie cutanată.
Rare: sindrom Stevens –Johnson.
20
Când se iau în considerare toate studiile pentru boala bipolară (controlate şi necontrolate) efectuate cu
lamotrigină, erupţiile cutanate au apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu lamotrigină. În timp ce în
studiile clinice controlate la pacienţi cu boala bipolară, erupţiile cutanate au apărut la 8% dintre
pacienţii care au luat lamotrigină şi la 6% dintre pacienţii care au luat placebo.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:
Frecvente: artralgii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În timpul studiilor clinice pentru boala bipo lară:
Frecvente: durere, dorsalgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicament ului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.
Supradozajul a condus la simptome care au inclus nistagmus, ataxie, agravarea crizelor ep ileptice,
lărgirea intervalului QRS în cursul monitorizării ECG, tahicardie, stării de conştienţă şi comă.
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de
susţinere adecvată. Dacă există i ndicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei
(cărbune activat). Nu există experienţă cu utilizarea hemodializei ca tratament în caz de supradozaj.
La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din
organism în timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Mecanism de acţiune
Rezultatele s tudiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu
voltaj – dependente şi dependente de utilizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi
inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor
epileptice). Este posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante ale
lamotriginei.
Din contră, mecanismul prin care lamotrigina îşi exercită efectul terapeutic în boala bipolară nu a fost
elucidat , deşi este probabil ca interacţiunea cu canalele de sodiu voltaj -dependente să fie importantă.
Efecte farmacodinamice
21
În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele
obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au
diferit de placebo, în timp ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ
coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansul ui corporal şi au
produs efecte sedative subiective.
Într -un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea vizuală
motorie fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în
tim p ce rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.
Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni
Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu v ârsta între 1 şi
24 de luni a fost evaluată într -un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a
fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă de creştere treptată a dozei asemănătoare cu aceea pentru
copii între 2 şi 12 ani. Cea ma i mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2
mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere
treptată (de exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative, când doza
calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile serice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de
creştere treptată şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută, în cazul în care concentraţia
a depăşit 0,41 µg/mL, concentraţia p reconizată la adulţi în această perioadă. La unii pacienţi, la
sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii care au
răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi
aleatoriu fie în lotul placebo, fie în lotul de continuare a tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de
subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în
lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, IÎ 95% - 2,6%
<> 50,2%, p=0,07.
Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină, la doze în
intervalul 1 -15 mg/kg şi zi, timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la
copiii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că
agravarea semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii cu
vârsta su b 2 ani (26%), în comparaţie cu copii mai mari (14%).
Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox- Gastaut
Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul
Lennox-Gastaut.
Eficacitatea clinică în preve nirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară
Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală
bipolară a fost evaluată în două studii.
Studiul clinic SCAB2003 a fost un stud iu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo
şi litiu, randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a
recurenţelor depresiei şi/sau a maniei, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care au prezent at recent
sau în prezent un episod depresiv major. După stabilizare, utilizând monoterapie cu lamotrigină sau
terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi aleatoriu într -unul din cele cinci loturi de tratament:
lamotrigină (50, 200, 400 mg pe zi), liti u (concentraţii serice de 0,8 – 1,1 mmol/l) sau placebo pentru
maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare a fost „Durata de timp până la
intervenţia pentru un episod de afectare a dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Epi sode -
TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie electroconvulsivantă
(TEC).
22
Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta
prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg pe zi) şi prin includerea
pacienţilor cu boală bipolară de tip I, care au prezentat recent sau în prezent un episod maniacal.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.
Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investig hează eficacitatea lamotriginei în prevenirea
episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară de tip I
‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76
Studiu SCAB2003
Boală bipolară de tip I
Studiu SCAB2006
Boală bipolară de tip I
Criteriu de
includere
Episod depresiv major Episod maniacal major
Lamotrigină Litiu Placebo Lamotrigină Litiu Placebo
Fără intervenţii* 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
Valoarea p a
testului Log rank
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -
Fără depresie** 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
Valoarea p a
testului Log rank
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -
Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
Valoarea p a
testului Log rank
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -
În analizele de confirmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la
primul episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de
timp mai lungi până la apariţia primului episod depresiv, comparativ cu pacienţi i la care s-a
administrat placebo, iar diferenţa între tratamente în ceea ce priveşte episoadele
m aniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă statistic.
Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată
corespunzător.
Analiza ideaţiei suicidare
Incidenţa ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar a fost evaluată într -o analiză cumulată a
studiilor clinice cu lamotrigină, controlate placebo, asupra unui total de 6467 pacienţi dintr -un număr
de indicaţii.
În subsetul studiilor clinice referitoare la boala bipolară, rata evenimentelor a fost semnificativă
numeric, dar nu şi statistic, mai mare pentru lamotrigină (29/1212 [2,4%]), în comparaţie cu placebo
(19/1054 [1,8%]). Într -o analiză cumulată a indicaţiilor psihiatrice, evenimentele au fost mai frecvent
întâlnite în prima lună de tratament la pacienţii trataţi cu lamotrigină. Evenimentele comportamentale
au fost mai frecvent întâlnite la bărbaţi.
În subsetul studiilor clinice referito are la epilepsie nu au apărut diferenţe semnificative din punct de
vedere statistic în rata evenimentelor, între lamotrigină şi placebo. Deşi numărul de cazuri de ideaţie
suicidară şi de evenimente comportamentale a fost prea mic (6/1073 [0,6%] pentru lamotrigină şi
2/805 [0,3%] pentru placebo), pentru a permite o comparaţie definitivă între grupurile de tratament,
rata relativă raportată din această analiză a lamotriginei este în concordanţă cu efectul de clasă raportat
pentru MAE (vezi pct. 4.4)
23
Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace
Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400
mg pe zi) asupra conducerii cardiace, evaluată prin ECG, în 12 derivaţii. Nu a existat un efect cl inic
semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT, comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin, fără metabolizare semnificativă la nivelul
primului pasaj hepatic. Conce ntraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după
administrarea orală de lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în
cazul administrării după mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o m are variabilitate
între indivizi, în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi
individ, concentraţiile plasmatice înregistrează foarte rar variaţii.
Distribuţie
Legarea lamotriginei de proteine este de aproxim ativ 55%; este foarte puţin probabil ca deplasarea de
pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.
Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.
Metabolizare
UDP -glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea
lamotriginei.
Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu
toate acestea, nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica altor medicamente
antiepile ptice şi datele sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi
medicamente metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance -ul
lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor
glucuronoconjugaţi în urină. Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2%
din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în fecale. Clearance- ul şi timpul de înjumătăţire sunt
independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la
aproximativ 33 de ore (interval 14 – 103 ore). Într -un studiu cu subiecţi cu sindrom Gil bert, clearance-
ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32%, comparativ cu subiecţii normali din lotul de
control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia generală.
Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este influenţat considerabi l de tratamentul concomitent. Timpul
de înjumătăţire mediu este redus cu aproximativ 14 ore când este administrată concomitent cu
medicamente inductoare ale glucuronidării cum sunt carbamazepina sau fenitoina şi este crescut, în
medie, cu aproximativ 70 de ore când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2)
Liniaritate
Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.
Grupe speciale de pacienţi
24
Copii
Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate a corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai
mari valori înregistrându -se la copii cu vârsta sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este
în general mai scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul
administrării cu inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina şi fenitoina şi creşte la valori medii de
45 – 50 de ore în cazul administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).
Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni
În cazul a 143 pacienţi copii, cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance -ul a
fost redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg
masă corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumă tăţire a fost estimat la 23 de ore la
copii cu vârsta sub 26 de luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează
împreună cu valproat şi 38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea
între indi vizi pentru clearance- ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2
şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor serice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de
luni s -au plasat, în general, în acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi, este mai
probabil să fie observate valori mai ridicate ale C
max la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg .
Vârstnici
Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale, care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri,
cât şi vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance -ul lamotriginei nu s -a modificat
semnificativ clinic. După administrarea de doze unice, clearance- ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35
ml/min la vârsta de 20 de ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a
fost de 10%, de la 41 la 37 ml/min, între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată
farmacocinetica lamotriginei la 12 subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de
150 mg. Clearance -ul mediu la vârstnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale
clearance- ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi
la care s- au administrat doze unice de 30 până la 450 mg.
Insuficienţă renală
Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit
fiecare o doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance -urile medii au fost de 0,42 ml/min şi kg
(insufici enţa renală cronică), 0,33 ml/min şi kg (între şedinţele de hemodializă) şi 1,57 ml/min şi kg
(în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de
înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9 ore (insuficienţ a renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de
hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 26,2 ore la voluntarii
sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 – 35,1) din cantitatea de lamotrigină prezentă în
organis m a fost eliminată într -o şedinţă de hemodializă de 4 ore . Pentru această populaţie de pacienţi,
dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de medicaţia concomitentă a pacientului;
dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu insuficienţă semnificativă a funcţiei
renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de
insuficienţă hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance -ul aparent median al
lamotriginei a fost de 0,31; 0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B
şi respectiv C (clasificare Child -Pugh), comparativ cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de control
sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze
mici în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc speci al pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
25
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la rozătoare şi iepuri, nu s-au
observat efecte teratogene dar s- a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului,
la nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s -au putut
testa la animale nivele mai mari de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul
teratogen al lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.
La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul admini strării
lamotriginei mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post -natală precoce. Aceste efecte
au fost observate la o expunere similară cu expunerea clinică.
La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testul ui labirintului Biel, o uşoară
întârziere a separării balano -prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale
postnatale la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice
la omul adult.
Expe rimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a
determinat scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid
folic este asociat cu un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.
Lamotrigina a provocat o inhibare dependentă de doză a curentului la nivelul extremităţii canalului
hERG în celulele embrionare renale umane. CI50 a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât
concentraţia ter apeutică maximă a substanţei libere . Lamotrigina nu a provocat alungirea intervalului
QT la animale la expuneri de până la aproximativ două ori concentraţia terapeutică maximă a
substanţei libere. Într -un studiu clinic, nu a existat nici un efect semnificativ clinic al lamotriginei
asupra intervalului QT la voluntarii adulţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Oxid galben de fer (E 172)
Povidonă (K-30)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Talc purificat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinu tul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
26
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 9 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1504/2009/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A RE ÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2003
Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
