TOBI 300 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TOBI 300 mg/5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă a 5ml conţine 300 mg tobramicină ca doză unică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Soluţie limpede gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru tratamentul de lungă durată al infecţiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa în
fibroza chistică (FC) la pacienţi cu vârsta peste 6 ani.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
TOBI se administrează prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral.
Doze
Doza recomandată pentru adulţi şi copii este de o fiolă de două ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul între
doze trebuie să fie cât mai aproape de 12 ore şi nu mai scurt de 6 ore. După 28 de zile de tratament cu TOBI,
pacienţii trebuie să facă o pauză în următoarele 28 de zile. Trebuie repetat un nou ciclu de 28 zile de
tratament şi 28 zile de pauză.
Dozele nu se modifică în funcţie de greutatea corporală. Toţi pacienţii trebuie să primească câte o fiolă de
TOBI (300 mg de tobramicină) de două ori pe zi.
Studiile clinie controlate efectuate pe o perioadă de 6 luni, în care s-a utilizat TOBI conform schemei
terapeutice, au evidenţiat că ameliorarea funcţiilor pulmonare s-a menţinut peste statusul iniţial şi în
următoarele 28 de zile de pauză.
2
Dozele tratamentului cu TOBI în studiile clince controlate
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclul 3
28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile
TOBI 300 mg
De două ori pe
zi plus asistenţă
standard Asistenţă
standard TOBI 300 mg
De două ori
pe zi plus
asistenţă standard Asistenţă
standard TOBI 300 mg
De două ori pe
zi plus asistenţă
standard Asistenţă
standard
Siguranţa şi eficacitatea medicamentului au fost evidenţiate prin studii clinice controlate și deschise,
desfăşurate pe perioade de până la 96 de săptămâni (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienţi cu
vârsta sub 6 ani, la pacienţi cu volum expirator maxim pe secundă (FEV
1) 75% sau la pacienţi
cu infecţii cu Burkholderia cepacia.
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul FC.
Tratamentul cu TOBI trebuie continuat ciclic întreaga perioadă considerată necesară de medic, pentru ca
pacientul să beneficieze de includerea TOBI în programul lui de tratament. Dacă deteriorarea clinică a
statusului pulmonar este evidentă, trebuie luată în considerare administrarea unui tratament anti-
Pseudomonas în plus.
Studiile clinice au relevat că un raport microbiologic care a evidenţiat rezistenţa in vitro la medicament nu
exclude un beneficiu clinic pentru pacient.
Populații speciale
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Există date insuficiente privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau
împotriva ajustării dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau împotriva
ajustării dozei TOBI. Vă rugăm consultaţi şi informaţiile privind nefrotoxicitatea de la pct. 4.4 şi informaţiile
privind eliminarea de la pct. 5.2.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece tobramicina nu este metabolizată,
nu se anticipează niciun efect al insuficienţei hepatice asupra expunerii la tobramicină.
Pacienţi după trasplant de organe
Nu există date adecvate privind utilizarea TOBI la pacienţii care au suferit un transplant de organe.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării TOBI la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în
prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Conţinutul unei fiole trebuie golit într-un nebulizator. Administrarea se face prin inhalare în aproximativ 15
minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC PLUS, cu un compresor corespunzător. Un
compresor corespunzător este cel care, atunci când se ataşează la nebulizarorul PARI LC PLUS, eliberează
un flux de 4-6 l/min şi/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instrucţiunile de utilizare şi
întreţinere a nebulizatorului şi a compresorului date de fabricant.
Tobi este inhalat în timp ce pacientul stă aşezat cu trunchiul vertical sau în picioare şi respiră normal prin
piesa bucală a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul să respire pe gură. Pacientul
trebuie să-şi continue programul standard de fizioterapie toracică. Utilizarea bronhodilatatoarelor adecvate
trebuie continuată atât timp cât se consideră că sunt necesare. Dacă pacientul primeşte mai multe tratamente
3
pentru tractul respirator, se recomandă ca ele să fie administrate în următoarea ordine: bronhodilatator,
fizioterapie toracică, alte medicamente inhalatorii şi la final TOBI.
Doza maximă tolerată /pe zi
Pentru TOBI nu a fost stabilită doza maximă tolerată pe zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, aminoglicozide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
Pentru informaţii în caz de sarcină sau alăptare vezi pct. 4.6.
TOBI trebuie folosit cu atenţie de pacienţii care sunt suspectaţi sau se cunoaşte că au disfuncţii renale,
auditive, vestibulare sau neuromusculare sau în cazuri de hemoptizii active severe.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale tobramicinei
La pacienţii cu disfuncţie auditivă sau renală, cunoscută sau suspectată, trebuie să se monitorizeze
concentraţiile plasmatice ale tobramicinei. Dacă apare oto- sau nefrotoxicitatea la un pacient căruia i se
administrează TOBI, tratamentul cu tobramicină trebuie întrerupt până când concentraţia plasmatică scade
sub 2 µg/ml.
Concentraţiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează
tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe cale
renală). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi după cum este adecvat din punct de vedere clinic.
Concentraţia plasmatică a tobramicinei va fi monitorizată din probe de sânge recoltate prin puncţie venoasă
şi nu prin recoltarea probelor din deget. S-a observat că datorită contaminării degetelor cu tobramicină în
timpul preparării şi administrării TOBI se pot obţine rezultate false ale unor concentraţii plasmatice crescute
de tobramicină. Această contaminare nu poate fi evitată complet prin spălarea mâinilor înainte de recoltare.
Bronhospasm
Bronhospasmul poate să apară odată cu inhalarea medicamentelor şi a fost raportat în cazul nebulizării
tobramicinei. Prima doză trebuie administrată sub supraveghere, folosind înaintea nebulizării un
bronhodilatator, dacă acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului. FEV
1 trebuie măsurat
înainte şi după nebulizare. Dacă există indicii că tratamentul va provoca un bronhospasm pacientului căruia
nu i se administrează un bronhodilatator, testul trebuie repetat cu altă ocazie, folosind de data aceasta un
bronhodilatator. Apariţia bronhospasmului în prezenţa tratamentului cu bronhodilatator poate indica o
reacţie alergică. În acest caz administrarea de TOBI trebuie întreruptă. Bronhospasmul trebuie tratat
corespunzător.
Tulburări neuromusculare
TOBI trebuie administrat cu mare atenţie pacienţilor cu tulburări neuromusculare, cunoscute sau suspectate,
cum ar fi: boala Parkinson sau alte afecţiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece
aminoglicozida poate agrava hipotonia musculară datorită unui potenţial efect de tip curarizant asupra
funcţiei neuromusculare.
Nefrotoxicitate
Deşi nefrotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul parentenal cu aminoglicozide, nu există dovezi privind
instalarea nefrotoxicităţii în cursul studiilor clinice efectuate pentru TOBI.
Medicamentul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu disfuncţii renale suspectate sau cunoscute şi
este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de tobramicină. Pacienţii cu afectare renală severă, cum
4
sunt cei care au valori ale creatininei plasmatice > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost incluşi în studiile
clinice.
Practica clinică curentă impune evaluarea funcţiilor renale înainte de începerea tratamentului. Concentraţia
plasmatică de uree şi creatinină trebuie reevaluate după fiecare 6 cicluri de tratament cu TOBI (180 zile de
tratament cu nebulizare a aminoglicozidei).
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Ototoxicitate
Ototoxicitatea, care se manifestă atât la nivelul componentei acustice, cât şi la nivel vestibular, a fost
raportată în cazul administrării aminoglicozidelor pe cale parenterală. Efectul toxic la nivel vestibular se
poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameţeli. În conformitate cu evaluările atât a sesizărilor pacienţilor
privind pierderea auzului, cât şi a valorilor audiometrice, în cazul administrării tratamentui cu TOBI în cursul
studiilor clinice controlate, nu a apărut ototoxicitate. Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au
administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de
antibiotice. Pacienţii care suferă de pierderea auzului au raportat frecvent apariţia tinitusului. Medicii trebuie
să ia in considerare potenţialul aminoglicozidelor de a exercita efect toxic la nivelul aparatului acustico-
vestibular şi să acorde atenţia necesară pentru estimarea funcţiei auditive pe durata tratamentului cu TOBI.
Înainte de a începe administrarea de TOBI la pacienţii cu risc datorat unui tratament anterior îndelungat cu
aminoglicozide, este necesară evaluarea statusului aparatului auditiv. Apariţia bruscă de tinitus, impune
prudenţă deoarece acesta reprezintă o simptomatologie de debut a ototoxicităţii.
Se recomandă precauţie la prescrierea TOBI la pacienţii cu disfuncţie auditivă sau vestibulară, cunoscută sau
suspectată. Medicii trebuie să aibă în vedere o evaluare a funcţiei auditive a pacienţilor, care să aducă orice
dovezi ale disfuncţiei auditive, sau la pacienţii care prezintă un risc crescut de apariţie a disfuncţei auditive.
Dacă pacientul reclamă tinitus sau pierderea auzului în cursul tratamentului cu aminoglicozide, medicul
curant trebuie să evalueze simptomatologia prin teste audiometrice.
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Hemoptizia
Inhalarea soluţiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de TOBI la pacienţi cu
hemoptizie activă severă nu este recomandată, decât dacă se consideră că beneficiile terapeutice sunt mai
mari decât riscul de a provoca o hemoragie.
Rezistenţa microbiană
În cadrul studiilor clinice, la unii pacienţi trataţi cu TOBI, s-a evidenţiat o creştere a Concentraţiei Minime
Inhibitorii (MIC) a aminoglicozidei pentru izolate de P. aeruginosa testate. Teoretic, există riscul ca
pacienţii trataţi cu tobramicină nebulizată să dezvolte izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina
administrată intravenos (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu TOBI.
În studiile clinice, pe pacienţi trataţi concomitent cu TOBI şi dornază alfa, β-agonişti sau glucocorticoizi pe
cale inhalatorie şi alte antibiotice anti-pseudomonas cu administrare orală sau parenterală, s-au remarcat
reacţii adverse (profil de siguranţă) care erau similare celor din grupul de control.
Trebuie să se evite administrarea concomitentă şi/sau secvenţială de TOBI cu alte medicamente cu potenţial
neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Anumite diuretice pot creşte toxicitatea aminoglicozidelor prin creşterea
concentraţiei de antibiotic din plasmă şi ţesuturi. TOBI nu trebuie administrat concomitent cu acid etacrinic,
furosemid, uree sau manitol administrat intravenos.
Alte medicamente pentru care s-a raportat că pot creşte potenţialul toxic al aminoglicozidelor administrate
parenteral sunt următoarele:
- Amfotericină B, cefalotină, ciclosporină, tacrolimus, polimixină (risc de creştere a nefrotoxicităţii).
- Derivaţii de platină (risc de creştere a nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii).
5
- Anticolinesterazice, toxină botulinică (efecte neuromusculare).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
TOBI nu trebuie folosit în cursul sarcinii sau al alăptării decât dacă beneficiile pentru mamă depăşesc riscul
pentru făt sau sugar.
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femei însărcinate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene produse de tobramicină (vezi pct. 5.3), totuşi
aminoglicozidele pot afecta fătul (de exemplu surditate congenitală) când se realizează concentraţii
sistemice mari la femeia însărcinată. Dacă TOBI este folosit în cursul sarcinii sau dacă pacienta rămâne
însărcinată pe parcursul tratamentului cu TOBI, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Tobramicina este excretată din circulaţia sistemică în laptele matern. Nu se ştie dacă administrarea de TOBI
produce o concentraţie plasmatică suficient de mare de tobramicină astfel încât să fie detectată în laptele
matern. Datorită potenţialului ototoxic şi nefrotoxic al tobramicinei la copii, trebuie să se decidă dacă se va
întrerupe alăptarea sau tratamentul cu TOBI.
Fertilitate
În cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine după
administrarea subcutanată (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TOBI nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Au fost efectuate două studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de
24 săptămâni, privind TOBI, la 520 pacienţi cu fibroză chistică şi vârste cuprinse între 6 şi 63 ani.
Cele mai frecvente (≥ 10%) reacţii adverse raportate în cadrul studiilor placebo-controlate privind TOBI au
fost tuse, faringită, tuse productivă, astenie, rinită, pirexie, tulburare pulmonară, cefalee, durere toracică,
spută decolorată, hemoptizie, anorexie, valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare, astm, vărsături, durere
abdominală, disfonie, greaţă şi pierdere în greutate.
Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvenţe similare sau mai mari la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. În cadrul studiilor clinice controlate, disfonia şi tinitus au fost unicele reacţii adverse
raportate de majoritatea pacienţilor trataţi cu TOBI: 12,8 TOBI faţă de 6,5% în grupul de control şi respectiv,
3,1%TOBI faţă de 0% în grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecătoare şi s-au remis fără a se
întrerupe tratamentul cu TOBI; conform audiogramelor acestea nu au fost asociate cu pierderea permanentă
a auzului. Riscul apariţiei de tinitus nu a crescut în cazul administrării de TOBI în cicluri repetate (vezi
pct. 4.4 Ototoxicitate).
Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul studiilor placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, şi în cadrul studiilor extinse deschise
privind tratamentul activ, un total de 313, 264 şi 120 pacienţi a finalizat tratamentul cu TOBI cu durata de
48, 72, respectiv 96 săptămâni.
Tabelul 1 prezintă incidenţa reacţiilor adverse determinate de tratament în funcţie de următoarele criterii:
raportate cu o incidenţă de ≥ 2% la pacienţii cărora li s-a administrat TOBI, care au apărut cu o frecvenţă mai
6
mare în braţul de tratament TOBI şi care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre
pacienţi.
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate
organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după
frecvenţă, cu cele mai frecvente prezentate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare
care utilizează următoarea convenţie (CIOMS III) este menţionată pentru fiecare reacţie adversă: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000) foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studiile clinice
Reacţii adverse Categoria de frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Tulburare pulmonară Foarte frecvent
Rinită Foarte frecvent
Disfonie Foarte frecvent
Decolorarea sputei Foarte frecvent
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Stare generală de rău Frecvent
Investigaţii diagnostice
Valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Frecvent
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Frecvent
Infecţii şi infestări
Laringită Frecvent
Deoarece durata expunerii la TOBI a crescut pe durata celor două studii extinse deschise, incidenţa tusei
productive şi a scăderii valorilor funcţiei pulmonare a părut să crească; cu toate acestea, incidenţa disfoniei a
părut să scadă. Pe total, incidenţa reacţiilor adverse conform MedDRA pe aparate, organe şi sisteme (SOC) a
scăzut odată cu creşterea expunerii la TOBI: tulburările respiratorii, toracice şi mediastinale, tulburările
gastrointestinale şi tulburările generale şi la locul de administrare.
Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate (frecvenţă
necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă cu TOBI prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt
raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibil să se estimeze în mod corect
frecvenţa acestora care este, prin urmare, considerată necunoscută. Reacţiile adverse sunt enumerate pe
aparate, sisteme şi organe în MedDRA. În cadrul fiecărui aparat, sistem şi organ, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări acustice şi vestibulare
Pierderea auzului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate, prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
Afonie, disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiană, cantitate crescută de spută, durere toracică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
7
Apetit alimentar scăzut
Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pierderea auzului s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au administrat anterior pe perioade lungi
aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice (vezi pct. 4.4).
Administrarea parenterală de aminoglicozide a fost asociată cu reacţii de hipersensibilitate, ototoxicitate şi
nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Administrarea prin inhalare a tobramicinei are ca rezultat biodisponibilitatea sistemică redusă a acesteia.
Simptomele supradozajului cu aerosol pot include disfonie severă.
În caz de ingestie accidentală de TOBI, este foarte puţin probabilă o intoxicaţie, deoarece tobramicina este
foarte puţin absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal intact.
În caz de administrare greşită pe cale intravenoasă, pot să apară semnele şi simptomele supradozajului cu
tobramicină administrată parenteral care se manifestă prin: ameţeli, tinitus, vertij, pierderea acuităţii acustice,
tulburări respiratorii şi/sau bloc neuro-muscular şi afectare renală.
Intoxicaţia acută trebuie tratată prin oprirea imediată a administrării de TOBI şi testarea funcţiilor renale.
Verificarea concentraţiei plasmatice de tobramicină poate fi utilă pentru monitorizarea supradozajului. În caz
de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea unor interacţiuni cu medicamente care modifică
eliminarea Tobi, sau cu alte substanţe.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide
Cod ATC: J01G B01
Mecanism de acţiune
Tobramicina este un antibiotic aminglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Antibioticul acţionează
prin afectarea sintezei proteice ducând la modificarea permeabilităţii membranei celulare, distrugerea
progresivă a învelişului celular şi eventual la moartea celulelor. Tobramicina are acţiune bactericidă în
concentraţii egale sau puţin mai mari decât concentraţiile inhibitoare.
Puncte critice:
Datele stabilite pentru sensibilitatea microbiană în cazul administrării parenterale de tobramicină nu sunt
adecvate pentru aprecierea administrării substanţei sub formă de aerosol.
În fibroza chistică, sputa exercită o acţiune de inhibare a activităţii biologice locale a aminglicozidelor
administrate prin nebulizare. Acest fapt impune ca valoarea concentraţiilor de tobramicină care se
administrează sub formă de aerosol
să fie, în spută, de 10 şi 25 ori mai mare decât Concentraţia Minimă
Inhibitoare (MIC), pentru suprimarea creşterii P. aeruginosa şi, respectiv, exercitarea activităţii bactericide.
În studiile clinice controlate, la 97% din pacienţii care au primit TOBI s-au constatat în spută concentraţii de
10 ori mai mari decât cele mai mari Concentraţii Minime Inhibitorii (MIC) pentru P. aeruginosa cultivat de
la pacient, şi la 95% a pacienţilor care primeau TOBI s-a ajuns la valori ale de 25 de ori mai mari decât MIC.
8
Beneficiul clinic este totuşi obţinut la majoritatea pacienţilor ale căror tulpini au valori ale MIC mai mari
decât punctele critice.
Sensibilitate:
În absenţa unor puncte critice convenţionale privind sensibilitatea în cazul administrării prin nebulizare, sunt
necesare precauţii în definirea organismelor ca fiind sensibile sau insensibile la tobramicina nebulizată. Cu
toate acestea, studiile clinice privind TOBI au evidenţiat faptul că un raport microbiologic care a indicat
rezistenţa in vitro la medicament nu a exclus neapărat beneficiul clinic pentru pacient.
La majoritatea pacienţilor cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut la început pentru tobramicină
MIC
<128 μg/ml, s-a evidenţiat o ameliorare a funcţiilor respiratorii ca urmare a tratamentului cu acest
medicament. La pacienţii cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut MIC 128 μg/ml la început,
probabilitatea de a se manifesta un răspuns clinic este mai mică, totuşi, în studiile controlate cu placebo, 7
din 13 pacienţi (54%) cu izolate cu MIC 128 μg/ml, au prezentat o ameliorare a funcţiilor respiratorii în
cursul tratamentului cu TOBI.
Pe durata integrală de 96 de săptămâni a studiilor de extensie, MIC50 a tobramicinei pentru P. aeruginosa a
crescut de la 1 la 2 μg/ml, iar MIC90 a crescut de la 8 la 32 μg/ml.
În baza rezultatelor testelor in vitro şi/sau din studiile clinice s-a arătat că organismele asociate cu infecţii
pulmonare în fibroza chistică ar putea să răspundă la tratamentul cu TOBI, după cum urmeză:
Sensibil
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenze
Staphylococcus aureus
Rezistent
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
Conform studiilor clinice, tratamentul cu TOBI a evidenţiat o mică, dar clară creştere a concentraţiei minime
inhibitorii a tobramicinei, amikacinei şi gentamicinei pentru izolatele de P. aeruginosa. Fiecare ciclu
adiţional de 6 luni de tratament a dus la o creştere treptată similară ca mărime cu cea observată în cele 6 luni
de studii controlate. Mecanismul principal al rezistenţei la aminoglicozide remarcat la izolate de P.
aeruginosa de la pacienţii cu fibroză chistică este impermeablitatea, definită ca o pierdere generală a
sensibilităţii la toate aminoglicozidele. S-a arătat, de asemenea, că izolatele de P. aeruginosa dezvoltă
rezistenţă adaptativă la aminoglicozide, dar redevin sensibile când administrarea antibioticului este oprită.
Alte informaţii
Nu există dovezi că pacienţii trataţi cu TOBI pe o perioadă de până la 18 luni au fost expuşi la un risc mai
mare de a dobândi B. Cepacia, S. maltophilia sau A. xylosoxidans, decât s-ar aşteapta pentru pacienţii
netrataţi cu TOBI. Speciile de Aspergillus sunt mult mai frecvent obţinute din sputa pacienţilor trataţi cu
TOBI, totuşi consecinţe clinice, cum ar fi: aspergilloza bronhopulmonară alergică (ABPA) au fost raportate
rar şi cu aceeaşi frecvenţă ca la grupul de control.
Sunt insuficiente datele privind siguranţa şi eficacitatea clinică la copii cu vârsta sub 6 ani.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienţi cu FC (37 pacienţi cu vârsta între 6 luni şi 6 ani, 41
pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani şi 10 pacienţi cu vârsta peste 18 ani), cu infecţie cu P aeruginosa, în
stadiu incipient (non-cronică), au fost trataţi timp de 28 zile cu TOBI. După 28 zile, pacienţii sunt
randomizaţi 1:1 fie pentru a înceta (n=45), fie pentru a li se administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43).
Criteriul primar este timpul median până la recurenţa P aeruginosa (orice tulpină) care a fost de 26,1,
respectiv 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. S-a
descoperit că 93%, respectiv 92% dintre pacienţi nu erau infectaţi cu P aeruginosa la 1 lună de la sfârşitul
tratamentului în grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. Utilizarea TOBI
cu un regim de dozare mai lung de 28 zile de tratament continuu nu este aprobată.
Eficacitate clinică
9
Au fost efectuate două studii clinice identice ca protocol, dublu-oarbe, randomizate, placebo-controlate, cu
grupe paralele, cu durata de 24 săptămâni (Studiul 1 şi Studiul 2), la pacienţi cu fibroză chistică cu P.
aeruginosa pentru a susţine înregistrarea originală din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienţi, o valoare
iniţială a FEV
1 între 25% şi 75% din valoarea lor normală anticipată. Au fost excluşi pacienţii cu vârsta sub
şase ani sau cu o valoare iniţială a creatininei de > 2 mg/dL sau cărora li s-a izolat din spută Burkholderia
cepacia. În aceste studii clinice, 258 pacienţi au primit tratament cu TOBI în ambulator, folosind un
nebulizator manual reutilizabil PARI LC PLUS™, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
În cadrul fiecărui studiu, pacienţii trataţi cu TOBI au prezentat o ameliorare semnificativă a funcţiei
pulmonare şi o reducere a numărului de unităţi formatoare de colonii de P. aeruginosa (CFU) în spută, pe
durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie FEV
1 a rămas peste valoarea iniţială în
perioadele de 28 de zile în care nu s-a administrat medicamentul deşi, în majoritatea ocaziilor, aceasta a
revenit la valoarea iniţială. Densitatea bacteriană din spută a revenit la valoarea iniţială în perioadele în care
nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densităţii bacteriene din spută au fost mai mici la fiecare ciclu
succesiv.
Pacienţii trataţi cu TOBI au avut mai puţine zile de spitalizare şi, în medie, au avut nevoie de mai puţine zile
de antibiotice anti-Pseudomonas cu administrare parenterală, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
În studiile extinse deschise la studiile 1 şi 2, 396 pacienţi din 464 au finalizat oricare dintre cele două studii
dublu-oarbe, cu durata de 24 săptămâni. În total, 313, 264 şi 120 pacienţi au finalizat tratamentul cu TOBI
timp de 48, 72, respectiv 96 săptămâni. Rata declinului funcţiei pulmonare a fost semnificativ mai mică după
iniţierea tratamentului cu TOBI decât cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în perioada
de tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimată din modelul de regresie a declinului funcţiei pulmonare
a fost de -6,52% în timpul tratamentului orb cu placebo şi -2,53% în timpul tratamentului cu TOBI
(p=0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tobramicina este o moleculă cationică polară care nu traversează ușor membranele epiteliale. Se anticipează
că expunerea sistemică la tobramicină după inhalare rezultă din absorbţia fracţiei din doză care ajunge la
plămâni deoarece tobramicina nu este absorbită în măsură mare pe cale orală. Biodisponibilitatea TOBI
poate varia din cauza diferenţelor individuale privind performanţa nebulizatorului utilizat şi patologia căilor
respiratorii.
Concentraţia din spută: după zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de TOBI, concentraţia
medie a tobramicinei în spută a fost de 1,237 μg/g (între: 35 până la 7,414 μg/g). Tobramicina nu se
acumulează în spută; după 20 de săptămâni de terapie cu TOBI, concentraţia medie de tobramicină în spută,
la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g (între: 39 până la 8,085 μg/g). S-a observat o mare
variabilitate a concentraţiilor de tobramicină în spută. După două ore de la inhalare, concentraţia de
tobramicină din spută a scăzut cu aproximativ 14% din concentraţia măsurată la 10 minute după inhalare.
Concentraţia plasmatică: concentraţia medie de tobramicină din plasmă după o oră de la inhalarea unei
singure doze a 300 mg de TOBI la pacienţi cu fibroză chistică a fost de 0,95 μg/ml [variind sub limita de
cantitate (BLQ) -3,62g/ml]. După 20 de săptămâni de terapie cu TOBI, concentraţia medie a tobramicinei în
plasmă la o oră de la administrarea dozei a fost de 1,05 μg/ml (între: BLQ-3,41μg/ml).
Distribuţie
După administrarea TOBI, tobramicina rămâne concentrată, în principal, la nivelul căilor aeriene. Mai puţin
de 10% din cantitatea de tobramicină este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tobramicina nu este metabolizată şi este, în principal, eliminată nemodificată în urină.
Eliminare
Nu a fost studiată eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.
10
După administrarea intravenoasă, tobramicina este eliminată, în principal, prin filtrarea glomerulară a
compusului nemodificat. Timpul aparent terminal de înjumătăţire plasmatică al tobramicinei din plasmă după
inhalarea unei doze unice de 300 mg de TOBI a fost de 3 ore la pacienţii cu fibroză chistică.
Se anticipează că funcţia renală va afecta expunerea la tobramicină, cu toate acestea, nu sunt disponibile date
deoarece pacienţii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dL (176,8 mol/l) sau peste sau ale ureei
sanguine 40 mg/dl sau peste nu au fost incluşi în studiile clinice.
După administrarea de TOBI, tobramicina neabsorbită este probabil eliminată, în special, prin sputa
expectorată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor farmacologice de siguranţă, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, datele non-clinice au evidenţiat că principalele riscuri pentru om sunt nefrotoxicitatea şi
ototoxicitatea. În studiile de toxicitate cu doze repetate, organele ţintă pentru efectul toxic au fost rinichii şi
aparatul acustico-vestibular. În general, toxicitatea apare la concentraţii plasmatice de tobramicină realizate
în cazul administrării acesteia pe cale sistemică care sunt mai mari decât cele atinse după administrarea
substanţei prin inhalare la dozele recomandate clinic.
Studiile de carcinogenicitate privind tobramicina administrată pe cale inhalatorie nu cresc incidenţa niciunui
tip de tumoare. Tobramicina nu a evidenţiat niciun potenţial genotoxic în seria de teste privind
genotoxicitatea.
Nu există studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere în care să fi fost administrată tobramicina prin
inhalare, dar administrarea subcutanată a dozelor de 100 mg/kg şi zi la şobolan şi a dozei maxime tolerate de
20 mg/kg şi zi la iepure, în perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut fi
estimată la iepuri la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea
provoacă toxicitate maternă şi avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluată la pui în timpul studiilor non-clinice
privind funcţia de reproducere efectuate cu tobramicină. Având în vedere datele disponibile privind riscul
toxicităţii la animale (de exemplu ototoxicitate) nu se poate exclude un anumit risc în cazul expunerii în
perioada prenatală.
Administrarea subcutanată de până la 100 mg/kg de tobramicină nu a afectat comportamentul de
împerechere sau nu a determinat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, acid sulfuric şi hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
6.2 Incompatibilităţi
TOBI nu trebuie diluat sau amestecat cu alt medicament în nebulizator.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Conţinutul fiolei trebuie folosit imediat ce a fost deschisă (vezi pct. 6.6)
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-8
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După ce este scos din frigider sau dacă refrigerarea lui nu mai este posibilă, TOBI poate fi păstrat la
temperaturi sub 25
oC cel mult 28 de zile.
Soluţia TOBI, de regulă, este gălbuie; câteodată culoarea se modifică fără ca aceasta să indice însă
modificarea activităţii dacă produsul a fost păstrat conform indicaţiilor.
11
A nu se lăsa la îndemâna și vederea copiilor.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Cutie cu 8 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Cutie cu 12 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
TOBI este o soluţie sterilă, apirogenă, apoasă, pregătită pentru o singură doză. Deoarece nu conţine
conservanţi, soluţia din fiolă trebuie folosită în întregime imediat după deschiderea acesteia şi orice cantitate
care rămâne nefolosită trebuie îndepărtată. Fiolele deschise nu trebuie păstrate pentru refolosire.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8377/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2004
Data reînnoirii – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TOBI 300 mg/5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă a 5ml conţine 300 mg tobramicină ca doză unică.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Soluţie limpede gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru tratamentul de lungă durată al infecţiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa în
fibroza chistică (FC) la pacienţi cu vârsta peste 6 ani.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
TOBI se administrează prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral.
Doze
Doza recomandată pentru adulţi şi copii este de o fiolă de două ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul între
doze trebuie să fie cât mai aproape de 12 ore şi nu mai scurt de 6 ore. După 28 de zile de tratament cu TOBI,
pacienţii trebuie să facă o pauză în următoarele 28 de zile. Trebuie repetat un nou ciclu de 28 zile de
tratament şi 28 zile de pauză.
Dozele nu se modifică în funcţie de greutatea corporală. Toţi pacienţii trebuie să primească câte o fiolă de
TOBI (300 mg de tobramicină) de două ori pe zi.
Studiile clinie controlate efectuate pe o perioadă de 6 luni, în care s-a utilizat TOBI conform schemei
terapeutice, au evidenţiat că ameliorarea funcţiilor pulmonare s-a menţinut peste statusul iniţial şi în
următoarele 28 de zile de pauză.
2
Dozele tratamentului cu TOBI în studiile clince controlate
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclul 3
28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile 28 zile
TOBI 300 mg
De două ori pe
zi plus asistenţă
standard Asistenţă
standard TOBI 300 mg
De două ori
pe zi plus
asistenţă standard Asistenţă
standard TOBI 300 mg
De două ori pe
zi plus asistenţă
standard Asistenţă
standard
Siguranţa şi eficacitatea medicamentului au fost evidenţiate prin studii clinice controlate și deschise,
desfăşurate pe perioade de până la 96 de săptămâni (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienţi cu
vârsta sub 6 ani, la pacienţi cu volum expirator maxim pe secundă (FEV
1) 75% sau la pacienţi
cu infecţii cu Burkholderia cepacia.
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul FC.
Tratamentul cu TOBI trebuie continuat ciclic întreaga perioadă considerată necesară de medic, pentru ca
pacientul să beneficieze de includerea TOBI în programul lui de tratament. Dacă deteriorarea clinică a
statusului pulmonar este evidentă, trebuie luată în considerare administrarea unui tratament anti-
Pseudomonas în plus.
Studiile clinice au relevat că un raport microbiologic care a evidenţiat rezistenţa in vitro la medicament nu
exclude un beneficiu clinic pentru pacient.
Populații speciale
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)
Există date insuficiente privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau
împotriva ajustării dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date privind această grupă de pacienţi pentru a susţine o recomandare pentru sau împotriva
ajustării dozei TOBI. Vă rugăm consultaţi şi informaţiile privind nefrotoxicitatea de la pct. 4.4 şi informaţiile
privind eliminarea de la pct. 5.2.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece tobramicina nu este metabolizată,
nu se anticipează niciun efect al insuficienţei hepatice asupra expunerii la tobramicină.
Pacienţi după trasplant de organe
Nu există date adecvate privind utilizarea TOBI la pacienţii care au suferit un transplant de organe.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării TOBI la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în
prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Conţinutul unei fiole trebuie golit într-un nebulizator. Administrarea se face prin inhalare în aproximativ 15
minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC PLUS, cu un compresor corespunzător. Un
compresor corespunzător este cel care, atunci când se ataşează la nebulizarorul PARI LC PLUS, eliberează
un flux de 4-6 l/min şi/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instrucţiunile de utilizare şi
întreţinere a nebulizatorului şi a compresorului date de fabricant.
Tobi este inhalat în timp ce pacientul stă aşezat cu trunchiul vertical sau în picioare şi respiră normal prin
piesa bucală a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul să respire pe gură. Pacientul
trebuie să-şi continue programul standard de fizioterapie toracică. Utilizarea bronhodilatatoarelor adecvate
trebuie continuată atât timp cât se consideră că sunt necesare. Dacă pacientul primeşte mai multe tratamente
3
pentru tractul respirator, se recomandă ca ele să fie administrate în următoarea ordine: bronhodilatator,
fizioterapie toracică, alte medicamente inhalatorii şi la final TOBI.
Doza maximă tolerată /pe zi
Pentru TOBI nu a fost stabilită doza maximă tolerată pe zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, aminoglicozide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
Pentru informaţii în caz de sarcină sau alăptare vezi pct. 4.6.
TOBI trebuie folosit cu atenţie de pacienţii care sunt suspectaţi sau se cunoaşte că au disfuncţii renale,
auditive, vestibulare sau neuromusculare sau în cazuri de hemoptizii active severe.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale tobramicinei
La pacienţii cu disfuncţie auditivă sau renală, cunoscută sau suspectată, trebuie să se monitorizeze
concentraţiile plasmatice ale tobramicinei. Dacă apare oto- sau nefrotoxicitatea la un pacient căruia i se
administrează TOBI, tratamentul cu tobramicină trebuie întrerupt până când concentraţia plasmatică scade
sub 2 µg/ml.
Concentraţiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează
tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe cale
renală). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi după cum este adecvat din punct de vedere clinic.
Concentraţia plasmatică a tobramicinei va fi monitorizată din probe de sânge recoltate prin puncţie venoasă
şi nu prin recoltarea probelor din deget. S-a observat că datorită contaminării degetelor cu tobramicină în
timpul preparării şi administrării TOBI se pot obţine rezultate false ale unor concentraţii plasmatice crescute
de tobramicină. Această contaminare nu poate fi evitată complet prin spălarea mâinilor înainte de recoltare.
Bronhospasm
Bronhospasmul poate să apară odată cu inhalarea medicamentelor şi a fost raportat în cazul nebulizării
tobramicinei. Prima doză trebuie administrată sub supraveghere, folosind înaintea nebulizării un
bronhodilatator, dacă acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului. FEV
1 trebuie măsurat
înainte şi după nebulizare. Dacă există indicii că tratamentul va provoca un bronhospasm pacientului căruia
nu i se administrează un bronhodilatator, testul trebuie repetat cu altă ocazie, folosind de data aceasta un
bronhodilatator. Apariţia bronhospasmului în prezenţa tratamentului cu bronhodilatator poate indica o
reacţie alergică. În acest caz administrarea de TOBI trebuie întreruptă. Bronhospasmul trebuie tratat
corespunzător.
Tulburări neuromusculare
TOBI trebuie administrat cu mare atenţie pacienţilor cu tulburări neuromusculare, cunoscute sau suspectate,
cum ar fi: boala Parkinson sau alte afecţiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece
aminoglicozida poate agrava hipotonia musculară datorită unui potenţial efect de tip curarizant asupra
funcţiei neuromusculare.
Nefrotoxicitate
Deşi nefrotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul parentenal cu aminoglicozide, nu există dovezi privind
instalarea nefrotoxicităţii în cursul studiilor clinice efectuate pentru TOBI.
Medicamentul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu disfuncţii renale suspectate sau cunoscute şi
este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de tobramicină. Pacienţii cu afectare renală severă, cum
4
sunt cei care au valori ale creatininei plasmatice > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost incluşi în studiile
clinice.
Practica clinică curentă impune evaluarea funcţiilor renale înainte de începerea tratamentului. Concentraţia
plasmatică de uree şi creatinină trebuie reevaluate după fiecare 6 cicluri de tratament cu TOBI (180 zile de
tratament cu nebulizare a aminoglicozidei).
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Ototoxicitate
Ototoxicitatea, care se manifestă atât la nivelul componentei acustice, cât şi la nivel vestibular, a fost
raportată în cazul administrării aminoglicozidelor pe cale parenterală. Efectul toxic la nivel vestibular se
poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameţeli. În conformitate cu evaluările atât a sesizărilor pacienţilor
privind pierderea auzului, cât şi a valorilor audiometrice, în cazul administrării tratamentui cu TOBI în cursul
studiilor clinice controlate, nu a apărut ototoxicitate. Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au
administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de
antibiotice. Pacienţii care suferă de pierderea auzului au raportat frecvent apariţia tinitusului. Medicii trebuie
să ia in considerare potenţialul aminoglicozidelor de a exercita efect toxic la nivelul aparatului acustico-
vestibular şi să acorde atenţia necesară pentru estimarea funcţiei auditive pe durata tratamentului cu TOBI.
Înainte de a începe administrarea de TOBI la pacienţii cu risc datorat unui tratament anterior îndelungat cu
aminoglicozide, este necesară evaluarea statusului aparatului auditiv. Apariţia bruscă de tinitus, impune
prudenţă deoarece acesta reprezintă o simptomatologie de debut a ototoxicităţii.
Se recomandă precauţie la prescrierea TOBI la pacienţii cu disfuncţie auditivă sau vestibulară, cunoscută sau
suspectată. Medicii trebuie să aibă în vedere o evaluare a funcţiei auditive a pacienţilor, care să aducă orice
dovezi ale disfuncţiei auditive, sau la pacienţii care prezintă un risc crescut de apariţie a disfuncţei auditive.
Dacă pacientul reclamă tinitus sau pierderea auzului în cursul tratamentului cu aminoglicozide, medicul
curant trebuie să evalueze simptomatologia prin teste audiometrice.
Vezi şi punctul „Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tobramicină” de mai sus.
Hemoptizia
Inhalarea soluţiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de TOBI la pacienţi cu
hemoptizie activă severă nu este recomandată, decât dacă se consideră că beneficiile terapeutice sunt mai
mari decât riscul de a provoca o hemoragie.
Rezistenţa microbiană
În cadrul studiilor clinice, la unii pacienţi trataţi cu TOBI, s-a evidenţiat o creştere a Concentraţiei Minime
Inhibitorii (MIC) a aminoglicozidei pentru izolate de P. aeruginosa testate. Teoretic, există riscul ca
pacienţii trataţi cu tobramicină nebulizată să dezvolte izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina
administrată intravenos (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu TOBI.
În studiile clinice, pe pacienţi trataţi concomitent cu TOBI şi dornază alfa, β-agonişti sau glucocorticoizi pe
cale inhalatorie şi alte antibiotice anti-pseudomonas cu administrare orală sau parenterală, s-au remarcat
reacţii adverse (profil de siguranţă) care erau similare celor din grupul de control.
Trebuie să se evite administrarea concomitentă şi/sau secvenţială de TOBI cu alte medicamente cu potenţial
neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Anumite diuretice pot creşte toxicitatea aminoglicozidelor prin creşterea
concentraţiei de antibiotic din plasmă şi ţesuturi. TOBI nu trebuie administrat concomitent cu acid etacrinic,
furosemid, uree sau manitol administrat intravenos.
Alte medicamente pentru care s-a raportat că pot creşte potenţialul toxic al aminoglicozidelor administrate
parenteral sunt următoarele:
- Amfotericină B, cefalotină, ciclosporină, tacrolimus, polimixină (risc de creştere a nefrotoxicităţii).
- Derivaţii de platină (risc de creştere a nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii).
5
- Anticolinesterazice, toxină botulinică (efecte neuromusculare).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
TOBI nu trebuie folosit în cursul sarcinii sau al alăptării decât dacă beneficiile pentru mamă depăşesc riscul
pentru făt sau sugar.
Sarcina
Nu există informaţii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femei însărcinate.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene produse de tobramicină (vezi pct. 5.3), totuşi
aminoglicozidele pot afecta fătul (de exemplu surditate congenitală) când se realizează concentraţii
sistemice mari la femeia însărcinată. Dacă TOBI este folosit în cursul sarcinii sau dacă pacienta rămâne
însărcinată pe parcursul tratamentului cu TOBI, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Tobramicina este excretată din circulaţia sistemică în laptele matern. Nu se ştie dacă administrarea de TOBI
produce o concentraţie plasmatică suficient de mare de tobramicină astfel încât să fie detectată în laptele
matern. Datorită potenţialului ototoxic şi nefrotoxic al tobramicinei la copii, trebuie să se decidă dacă se va
întrerupe alăptarea sau tratamentul cu TOBI.
Fertilitate
În cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine după
administrarea subcutanată (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TOBI nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Au fost efectuate două studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de
24 săptămâni, privind TOBI, la 520 pacienţi cu fibroză chistică şi vârste cuprinse între 6 şi 63 ani.
Cele mai frecvente (≥ 10%) reacţii adverse raportate în cadrul studiilor placebo-controlate privind TOBI au
fost tuse, faringită, tuse productivă, astenie, rinită, pirexie, tulburare pulmonară, cefalee, durere toracică,
spută decolorată, hemoptizie, anorexie, valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare, astm, vărsături, durere
abdominală, disfonie, greaţă şi pierdere în greutate.
Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvenţe similare sau mai mari la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. În cadrul studiilor clinice controlate, disfonia şi tinitus au fost unicele reacţii adverse
raportate de majoritatea pacienţilor trataţi cu TOBI: 12,8 TOBI faţă de 6,5% în grupul de control şi respectiv,
3,1%TOBI faţă de 0% în grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecătoare şi s-au remis fără a se
întrerupe tratamentul cu TOBI; conform audiogramelor acestea nu au fost asociate cu pierderea permanentă
a auzului. Riscul apariţiei de tinitus nu a crescut în cazul administrării de TOBI în cicluri repetate (vezi
pct. 4.4 Ototoxicitate).
Rezumat al reacţiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul studiilor placebo-controlate, cu durata de 24 săptămâni, şi în cadrul studiilor extinse deschise
privind tratamentul activ, un total de 313, 264 şi 120 pacienţi a finalizat tratamentul cu TOBI cu durata de
48, 72, respectiv 96 săptămâni.
Tabelul 1 prezintă incidenţa reacţiilor adverse determinate de tratament în funcţie de următoarele criterii:
raportate cu o incidenţă de ≥ 2% la pacienţii cărora li s-a administrat TOBI, care au apărut cu o frecvenţă mai
6
mare în braţul de tratament TOBI şi care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre
pacienţi.
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate
organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după
frecvenţă, cu cele mai frecvente prezentate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare
care utilizează următoarea convenţie (CIOMS III) este menţionată pentru fiecare reacţie adversă: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000) foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate.
Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studiile clinice
Reacţii adverse Categoria de frecvenţă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Tulburare pulmonară Foarte frecvent
Rinită Foarte frecvent
Disfonie Foarte frecvent
Decolorarea sputei Foarte frecvent
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Stare generală de rău Frecvent
Investigaţii diagnostice
Valori scăzute ale testelor funcţiei pulmonare Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Frecvent
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Frecvent
Infecţii şi infestări
Laringită Frecvent
Deoarece durata expunerii la TOBI a crescut pe durata celor două studii extinse deschise, incidenţa tusei
productive şi a scăderii valorilor funcţiei pulmonare a părut să crească; cu toate acestea, incidenţa disfoniei a
părut să scadă. Pe total, incidenţa reacţiilor adverse conform MedDRA pe aparate, organe şi sisteme (SOC) a
scăzut odată cu creşterea expunerii la TOBI: tulburările respiratorii, toracice şi mediastinale, tulburările
gastrointestinale şi tulburările generale şi la locul de administrare.
Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate (frecvenţă
necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă cu TOBI prin
intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt
raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibil să se estimeze în mod corect
frecvenţa acestora care este, prin urmare, considerată necunoscută. Reacţiile adverse sunt enumerate pe
aparate, sisteme şi organe în MedDRA. În cadrul fiecărui aparat, sistem şi organ, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări acustice şi vestibulare
Pierderea auzului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersensibilitate, prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
Afonie, disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiană, cantitate crescută de spută, durere toracică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
7
Apetit alimentar scăzut
Aşa cum reiese din studiile clinice deschise şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pierderea auzului s-a instalat la unii pacienţi cărora li s-au administrat anterior pe perioade lungi
aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice (vezi pct. 4.4).
Administrarea parenterală de aminoglicozide a fost asociată cu reacţii de hipersensibilitate, ototoxicitate şi
nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Administrarea prin inhalare a tobramicinei are ca rezultat biodisponibilitatea sistemică redusă a acesteia.
Simptomele supradozajului cu aerosol pot include disfonie severă.
În caz de ingestie accidentală de TOBI, este foarte puţin probabilă o intoxicaţie, deoarece tobramicina este
foarte puţin absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal intact.
În caz de administrare greşită pe cale intravenoasă, pot să apară semnele şi simptomele supradozajului cu
tobramicină administrată parenteral care se manifestă prin: ameţeli, tinitus, vertij, pierderea acuităţii acustice,
tulburări respiratorii şi/sau bloc neuro-muscular şi afectare renală.
Intoxicaţia acută trebuie tratată prin oprirea imediată a administrării de TOBI şi testarea funcţiilor renale.
Verificarea concentraţiei plasmatice de tobramicină poate fi utilă pentru monitorizarea supradozajului. În caz
de supradozaj, trebuie luată în considerare posibilitatea unor interacţiuni cu medicamente care modifică
eliminarea Tobi, sau cu alte substanţe.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide
Cod ATC: J01G B01
Mecanism de acţiune
Tobramicina este un antibiotic aminglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Antibioticul acţionează
prin afectarea sintezei proteice ducând la modificarea permeabilităţii membranei celulare, distrugerea
progresivă a învelişului celular şi eventual la moartea celulelor. Tobramicina are acţiune bactericidă în
concentraţii egale sau puţin mai mari decât concentraţiile inhibitoare.
Puncte critice:
Datele stabilite pentru sensibilitatea microbiană în cazul administrării parenterale de tobramicină nu sunt
adecvate pentru aprecierea administrării substanţei sub formă de aerosol.
În fibroza chistică, sputa exercită o acţiune de inhibare a activităţii biologice locale a aminglicozidelor
administrate prin nebulizare. Acest fapt impune ca valoarea concentraţiilor de tobramicină care se
administrează sub formă de aerosol
să fie, în spută, de 10 şi 25 ori mai mare decât Concentraţia Minimă
Inhibitoare (MIC), pentru suprimarea creşterii P. aeruginosa şi, respectiv, exercitarea activităţii bactericide.
În studiile clinice controlate, la 97% din pacienţii care au primit TOBI s-au constatat în spută concentraţii de
10 ori mai mari decât cele mai mari Concentraţii Minime Inhibitorii (MIC) pentru P. aeruginosa cultivat de
la pacient, şi la 95% a pacienţilor care primeau TOBI s-a ajuns la valori ale de 25 de ori mai mari decât MIC.
8
Beneficiul clinic este totuşi obţinut la majoritatea pacienţilor ale căror tulpini au valori ale MIC mai mari
decât punctele critice.
Sensibilitate:
În absenţa unor puncte critice convenţionale privind sensibilitatea în cazul administrării prin nebulizare, sunt
necesare precauţii în definirea organismelor ca fiind sensibile sau insensibile la tobramicina nebulizată. Cu
toate acestea, studiile clinice privind TOBI au evidenţiat faptul că un raport microbiologic care a indicat
rezistenţa in vitro la medicament nu a exclus neapărat beneficiul clinic pentru pacient.
La majoritatea pacienţilor cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut la început pentru tobramicină
MIC
<128 μg/ml, s-a evidenţiat o ameliorare a funcţiilor respiratorii ca urmare a tratamentului cu acest
medicament. La pacienţii cu izolate de P. aeruginosa şi care au avut MIC 128 μg/ml la început,
probabilitatea de a se manifesta un răspuns clinic este mai mică, totuşi, în studiile controlate cu placebo, 7
din 13 pacienţi (54%) cu izolate cu MIC 128 μg/ml, au prezentat o ameliorare a funcţiilor respiratorii în
cursul tratamentului cu TOBI.
Pe durata integrală de 96 de săptămâni a studiilor de extensie, MIC50 a tobramicinei pentru P. aeruginosa a
crescut de la 1 la 2 μg/ml, iar MIC90 a crescut de la 8 la 32 μg/ml.
În baza rezultatelor testelor in vitro şi/sau din studiile clinice s-a arătat că organismele asociate cu infecţii
pulmonare în fibroza chistică ar putea să răspundă la tratamentul cu TOBI, după cum urmeză:
Sensibil
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenze
Staphylococcus aureus
Rezistent
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
Conform studiilor clinice, tratamentul cu TOBI a evidenţiat o mică, dar clară creştere a concentraţiei minime
inhibitorii a tobramicinei, amikacinei şi gentamicinei pentru izolatele de P. aeruginosa. Fiecare ciclu
adiţional de 6 luni de tratament a dus la o creştere treptată similară ca mărime cu cea observată în cele 6 luni
de studii controlate. Mecanismul principal al rezistenţei la aminoglicozide remarcat la izolate de P.
aeruginosa de la pacienţii cu fibroză chistică este impermeablitatea, definită ca o pierdere generală a
sensibilităţii la toate aminoglicozidele. S-a arătat, de asemenea, că izolatele de P. aeruginosa dezvoltă
rezistenţă adaptativă la aminoglicozide, dar redevin sensibile când administrarea antibioticului este oprită.
Alte informaţii
Nu există dovezi că pacienţii trataţi cu TOBI pe o perioadă de până la 18 luni au fost expuşi la un risc mai
mare de a dobândi B. Cepacia, S. maltophilia sau A. xylosoxidans, decât s-ar aşteapta pentru pacienţii
netrataţi cu TOBI. Speciile de Aspergillus sunt mult mai frecvent obţinute din sputa pacienţilor trataţi cu
TOBI, totuşi consecinţe clinice, cum ar fi: aspergilloza bronhopulmonară alergică (ABPA) au fost raportate
rar şi cu aceeaşi frecvenţă ca la grupul de control.
Sunt insuficiente datele privind siguranţa şi eficacitatea clinică la copii cu vârsta sub 6 ani.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienţi cu FC (37 pacienţi cu vârsta între 6 luni şi 6 ani, 41
pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani şi 10 pacienţi cu vârsta peste 18 ani), cu infecţie cu P aeruginosa, în
stadiu incipient (non-cronică), au fost trataţi timp de 28 zile cu TOBI. După 28 zile, pacienţii sunt
randomizaţi 1:1 fie pentru a înceta (n=45), fie pentru a li se administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43).
Criteriul primar este timpul median până la recurenţa P aeruginosa (orice tulpină) care a fost de 26,1,
respectiv 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. S-a
descoperit că 93%, respectiv 92% dintre pacienţi nu erau infectaţi cu P aeruginosa la 1 lună de la sfârşitul
tratamentului în grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. Utilizarea TOBI
cu un regim de dozare mai lung de 28 zile de tratament continuu nu este aprobată.
Eficacitate clinică
9
Au fost efectuate două studii clinice identice ca protocol, dublu-oarbe, randomizate, placebo-controlate, cu
grupe paralele, cu durata de 24 săptămâni (Studiul 1 şi Studiul 2), la pacienţi cu fibroză chistică cu P.
aeruginosa pentru a susţine înregistrarea originală din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienţi, o valoare
iniţială a FEV
1 între 25% şi 75% din valoarea lor normală anticipată. Au fost excluşi pacienţii cu vârsta sub
şase ani sau cu o valoare iniţială a creatininei de > 2 mg/dL sau cărora li s-a izolat din spută Burkholderia
cepacia. În aceste studii clinice, 258 pacienţi au primit tratament cu TOBI în ambulator, folosind un
nebulizator manual reutilizabil PARI LC PLUS™, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
În cadrul fiecărui studiu, pacienţii trataţi cu TOBI au prezentat o ameliorare semnificativă a funcţiei
pulmonare şi o reducere a numărului de unităţi formatoare de colonii de P. aeruginosa (CFU) în spută, pe
durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie FEV
1 a rămas peste valoarea iniţială în
perioadele de 28 de zile în care nu s-a administrat medicamentul deşi, în majoritatea ocaziilor, aceasta a
revenit la valoarea iniţială. Densitatea bacteriană din spută a revenit la valoarea iniţială în perioadele în care
nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densităţii bacteriene din spută au fost mai mici la fiecare ciclu
succesiv.
Pacienţii trataţi cu TOBI au avut mai puţine zile de spitalizare şi, în medie, au avut nevoie de mai puţine zile
de antibiotice anti-Pseudomonas cu administrare parenterală, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
În studiile extinse deschise la studiile 1 şi 2, 396 pacienţi din 464 au finalizat oricare dintre cele două studii
dublu-oarbe, cu durata de 24 săptămâni. În total, 313, 264 şi 120 pacienţi au finalizat tratamentul cu TOBI
timp de 48, 72, respectiv 96 săptămâni. Rata declinului funcţiei pulmonare a fost semnificativ mai mică după
iniţierea tratamentului cu TOBI decât cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în perioada
de tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimată din modelul de regresie a declinului funcţiei pulmonare
a fost de -6,52% în timpul tratamentului orb cu placebo şi -2,53% în timpul tratamentului cu TOBI
(p=0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tobramicina este o moleculă cationică polară care nu traversează ușor membranele epiteliale. Se anticipează
că expunerea sistemică la tobramicină după inhalare rezultă din absorbţia fracţiei din doză care ajunge la
plămâni deoarece tobramicina nu este absorbită în măsură mare pe cale orală. Biodisponibilitatea TOBI
poate varia din cauza diferenţelor individuale privind performanţa nebulizatorului utilizat şi patologia căilor
respiratorii.
Concentraţia din spută: după zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de TOBI, concentraţia
medie a tobramicinei în spută a fost de 1,237 μg/g (între: 35 până la 7,414 μg/g). Tobramicina nu se
acumulează în spută; după 20 de săptămâni de terapie cu TOBI, concentraţia medie de tobramicină în spută,
la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g (între: 39 până la 8,085 μg/g). S-a observat o mare
variabilitate a concentraţiilor de tobramicină în spută. După două ore de la inhalare, concentraţia de
tobramicină din spută a scăzut cu aproximativ 14% din concentraţia măsurată la 10 minute după inhalare.
Concentraţia plasmatică: concentraţia medie de tobramicină din plasmă după o oră de la inhalarea unei
singure doze a 300 mg de TOBI la pacienţi cu fibroză chistică a fost de 0,95 μg/ml [variind sub limita de
cantitate (BLQ) -3,62g/ml]. După 20 de săptămâni de terapie cu TOBI, concentraţia medie a tobramicinei în
plasmă la o oră de la administrarea dozei a fost de 1,05 μg/ml (între: BLQ-3,41μg/ml).
Distribuţie
După administrarea TOBI, tobramicina rămâne concentrată, în principal, la nivelul căilor aeriene. Mai puţin
de 10% din cantitatea de tobramicină este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tobramicina nu este metabolizată şi este, în principal, eliminată nemodificată în urină.
Eliminare
Nu a fost studiată eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.
10
După administrarea intravenoasă, tobramicina este eliminată, în principal, prin filtrarea glomerulară a
compusului nemodificat. Timpul aparent terminal de înjumătăţire plasmatică al tobramicinei din plasmă după
inhalarea unei doze unice de 300 mg de TOBI a fost de 3 ore la pacienţii cu fibroză chistică.
Se anticipează că funcţia renală va afecta expunerea la tobramicină, cu toate acestea, nu sunt disponibile date
deoarece pacienţii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dL (176,8 mol/l) sau peste sau ale ureei
sanguine 40 mg/dl sau peste nu au fost incluşi în studiile clinice.
După administrarea de TOBI, tobramicina neabsorbită este probabil eliminată, în special, prin sputa
expectorată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor farmacologice de siguranţă, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, datele non-clinice au evidenţiat că principalele riscuri pentru om sunt nefrotoxicitatea şi
ototoxicitatea. În studiile de toxicitate cu doze repetate, organele ţintă pentru efectul toxic au fost rinichii şi
aparatul acustico-vestibular. În general, toxicitatea apare la concentraţii plasmatice de tobramicină realizate
în cazul administrării acesteia pe cale sistemică care sunt mai mari decât cele atinse după administrarea
substanţei prin inhalare la dozele recomandate clinic.
Studiile de carcinogenicitate privind tobramicina administrată pe cale inhalatorie nu cresc incidenţa niciunui
tip de tumoare. Tobramicina nu a evidenţiat niciun potenţial genotoxic în seria de teste privind
genotoxicitatea.
Nu există studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere în care să fi fost administrată tobramicina prin
inhalare, dar administrarea subcutanată a dozelor de 100 mg/kg şi zi la şobolan şi a dozei maxime tolerate de
20 mg/kg şi zi la iepure, în perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut fi
estimată la iepuri la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea
provoacă toxicitate maternă şi avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluată la pui în timpul studiilor non-clinice
privind funcţia de reproducere efectuate cu tobramicină. Având în vedere datele disponibile privind riscul
toxicităţii la animale (de exemplu ototoxicitate) nu se poate exclude un anumit risc în cazul expunerii în
perioada prenatală.
Administrarea subcutanată de până la 100 mg/kg de tobramicină nu a afectat comportamentul de
împerechere sau nu a determinat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu, apă pentru preparate injectabile, acid sulfuric şi hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului.
6.2 Incompatibilităţi
TOBI nu trebuie diluat sau amestecat cu alt medicament în nebulizator.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Conţinutul fiolei trebuie folosit imediat ce a fost deschisă (vezi pct. 6.6)
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-8
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După ce este scos din frigider sau dacă refrigerarea lui nu mai este posibilă, TOBI poate fi păstrat la
temperaturi sub 25
oC cel mult 28 de zile.
Soluţia TOBI, de regulă, este gălbuie; câteodată culoarea se modifică fără ca aceasta să indice însă
modificarea activităţii dacă produsul a fost păstrat conform indicaţiilor.
11
A nu se lăsa la îndemâna și vederea copiilor.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Cutie cu 8 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
Cutie cu 12 plicuri din aluminiu; fiecare plic conţine 7 fiole gemene din polietilenă de joasă densitate a 5 ml
soluţie pentru inhalare prin nebulizator
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
TOBI este o soluţie sterilă, apirogenă, apoasă, pregătită pentru o singură doză. Deoarece nu conţine
conservanţi, soluţia din fiolă trebuie folosită în întregime imediat după deschiderea acesteia şi orice cantitate
care rămâne nefolosită trebuie îndepărtată. Fiolele deschise nu trebuie păstrate pentru refolosire.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8377/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2004
Data reînnoirii – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
