EZETROL 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ezetrol 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg
Excipien ţi cu ef ect cunoscut: lactoză monohidrat 55 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă p ână la aproape albă, cu formă asemănătoare unei capsule, marcate
pe o față cu „414”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetrol administrat în asociere cu un inhibitor de HMG -CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi
non- familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Ezetrol este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu
hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non -familială) la care tratamentul cu statină
este considerat neadecvat sau nu este tolerat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF )
Ezetrol administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu,
LDL -afereză).
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Ezetro l este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.
2
Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al Ezetrol asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Ezetrol.
Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg)
zilnic. Ezetrol poate fi administrat în oric e moment al zilei, nefiind influenţat de alimentaţie.
Atunci când Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată,
fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consult ate
instrucţiunile de dozare ale statinei respective.
Asocierea cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetrol trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte sau la ≥ 4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Administrarea la pacienţi pediatrici
Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.
Copii şi adolescenţi ≥ 10 ani (status pubertar : băieţi stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care
sunt la cel puţin un an după menarhă) : Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa
clinică la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) este totuşi limitată.
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate instrucţiunile de
dozare la copii ale statinei.
Copii cu vârsta > 6 şi < 10 ani: Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea la această
grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii < 6 ani: Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Ezetrol la această grupă de vârstă.
Administrarea la pacienţii cu afectare hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child -Pugh
5- 6). Tra tamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor
Child -Pugh 7 -9) sau severă (scor Child -Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţii cu afectare renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
3
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Ezetrol administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptar e.
Este contraindicată administrarea Ezetrol în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică
activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi care au primit Ezetrol şi o
statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decât valorile normale
maxime [N]). Când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în
concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost
randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic
(n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor
consecutive ale transaminazelor (>3 X LSN) a fost 0,7% pentru Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină şi 0,6% pen tru placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu Ezetrol de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi
rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere
cu Ezetrol . To tuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când Ezetrol a fost administrat
în monoterapie sau atunci când Ezetrol a fost administrat în asociere cu alte medicamente
cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musc ulare este
suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce
depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN), tratamentul cu Ezetrol , orice statină sau
oricare dintre aceşti alţi agenţi pe care pacien tul îi utilizează în asociere cu Ezetrol trebuie imediat
întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Ezetrol trebuie informaţi asupra riscului de miopatie
şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibil ităţii
sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru
a li se administra Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo
(n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost
0,2% pentru Ezetrol în combinaţie cu simvastatină şi 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).
4
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială sau non -familială au fost evaluate într -un studiu clinic placebo controlat de
12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate
la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Ezetrol nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10
până la 17 ani
cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într -un studiu clinic
controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin
un an după menarhă.
În acest studiu controla t limitat, nu a fost, în general, nicun efect detectabil asupra creşterii sau
maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual
la fete. Totu şi, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni asupra
creşterii sau maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii
şi ad olescenţi cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8)
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a
reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adul tă nu a fost studiată.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Ezetrol în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrază Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii
ce primesc Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină
(vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă
trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Datorită conținutului în lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt
intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
5
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450,
implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N -acetiltransferază.
În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului atunci când a fost ad ministrat în asociere cu acestea. Cimetidina
administrată în asociere cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimib.
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a
avut niciun efect asup ra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este
considerată semnificativă clinic.
Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de
sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pe ntru ezetimib total (ezetimib+ezetimib
glucuronid) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce
conţin colesterol (LDL -C) datorată asocierii Ezetrol la colestiramină poate fi mai redusă datorită
acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: La pacienţii cărora li se administrază fenofibrat în asociere cu Ezetrol, medicii trebuie să
fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrază Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
( vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a
concentraţiilor de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de Ezetrol în asociere cu alţi fibraţi.
Fibr aţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În
studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica
biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetrol.
Statine: Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când
ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravast atină, lovastatină,
fluvastatină sau rosuvastatină.
Ciclosporină: Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei
> 50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg
Ezetrol a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3- 7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr -un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie.
Într -un studiu diferit de acesta un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori
mai mare în comparaţie cu grupul de control corespunzător care a primit ezetimib în monoterapie.
Într -un studiu încrucişat c u două perioade, la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a
6
20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în
ziua a 7 -a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori între 10% scădere şi
51% creştere) faţă de administrarea unei doze unice de 100 mg ciclosporină în monoterapie. La
pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul
expunerii la administrarea asociată de ezetimib şi c iclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetrol
în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii ce primesc Ezetrol în asociere
cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei
sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe pia ţă, la pacienţii
care au utilizat Ezetrol în asociere cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR.
Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă,
trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Ezetrol cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi
alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei
respective.
Sarcina:
Ezetrol trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea Ezetrol în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la
utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dov ezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio -fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi
pct. 5.3).
Alăptarea:
Ezetrol nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arăt at că ezetimib
este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la
om.
Fertilitatea:
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilită ţii la
om . Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e a
folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că a fost raportată ameţeala.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţ ă
În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, Ezetrol 10 mg a fost administrat zilnic în
monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu
fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa
7
globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetrol şi placebo. În mod similar rata de
întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetrol şi placebo.
Ezetrol administrat în monoter apie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s- a administrat Ezetrol
(N=2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii cărora li s -a
administrat Ezetrol în asocie re cu o statină (N=11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu
statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat
din rapoarte conţinând Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 to <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile )
Ezetrol în monoterapie
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii diagnostice valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT;
valori crescute ale CPK sanguine; valori
crescute ale gama -glutamiltransferazei;
valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
tuse Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale dureri abdominale; diaree; flatulenţă Frecvente
dispepsie; boala de reflux
gastroesofagian; greaţă
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie; spasme musculare; durere de
gât
Mai puţin
frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie apetit alimentar scăzut Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
fatigabilitate Frecvente
durere în piept, dureri Mai puţin
frecvente
Reacţii adverse suplimentare pentru Ezetrol administrat în asociere cu o statină
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii diagnostice valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvente
parestezie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale xerostomie; gastrită Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
prurit; erupţie cutanată tranzitorie;
urticarie
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgie Frecvente
dorsalgii; slăbiciune musculară; durere Mai puţin
8
în extremități frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
astenie; edem periferic Mai puţin
frecvente
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără o statină)
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
trombocitopenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos vertij; parestezie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
eritem multiform Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi
pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
astenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie
şi angioedem
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă
necunoscută
Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro- intestinale: dureri abdominale (frecvente)
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu
Ezetrol în as ociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu
Ezetrol în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s -a administrat Ezetrol în
monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost
destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de
incidenţă (95% IC) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSN,
consecutiv) ale transaminazelor serice au fost 4, 5% (1,9, 8,8) şi 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat
administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în
funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost
0,6% (0,0, 3,1) şi 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv,
Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Într un studiu care a implicat pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non- familială (n = 138), creşteri ale valorilor
ALAT şi/sau ASAT (≥ 3X LSN, consecutiv) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii
9
cărora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creşteri ale
valorilor CPK (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într -un studiu separat care a implicat pacienţi adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248) , creşteri ale valorilor ALAT şi/sau ASAT
(≥ 3X LSN, consecutiv) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s -a
administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grup ul cărora li s -a
administrat simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 patients) şi, respectiv, 0%
pentru creşteri ale valorilor CPK (≥ 10X LSN)) . Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu a fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.
Pacienţi cu boală renală cronică
În studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste
9000 pacienţi cărora li s -a administrat o combinaţie cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină
20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe
durata unei perioade de urmă rire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse
grave şi întreruperile de tratament datorate oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele
de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la
pacienţi cărora li s- a administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină, 9,8% la pacienţi cărora li
s -a adm inistrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2% la pacienţi cărora li s -a
administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină şi 0,1% la pacienţi cărora li s -a administrat
placebo. Creşteri consecutive ale transaminazelor (>3 X LSN) au apăru t la 0,7% dintre pacienţii
cărora li s -a administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină comparativ cu 0,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative
statistic ale incidenţei evenimentelor a dverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4% pentru
Ezetrol în combinaţie cu simvastatină, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau
complicaţii ale calculilor biliari sau pancreatitei.
Valori ale testelor de laborator
În studii clinice co ntrolate cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale
transaminazelor plasmatice (alanin -aminotransferaza ALAT şi/sau aspartat -aminotransferaza
ASAT ≥3 X N, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii cu
administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în
asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în
general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după
întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, CPK > 10 X LSN a fost raportată la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s -a
administrat Ezetrol în monoterapie comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s -a
administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s -a administrat în asociere Ezetrol şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s -a administrat statină în monoterapie. Nu
s -au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de Ezetrol
comparativ cu braţul de control corespunzător (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspec tată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
În studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg/zi, la 15 subiecţi sănătoşi timp de până la
14 zile sau de 40 mg/zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile a
fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după doze unice orale de
5000 mg/kg ezetimib la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Ezetrol ; majoritatea nu au fost însă asociate cu
reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate
măsuri simptomatice şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor , Codul ATC:
C10A X09
Ezetrol este reprezentant dintr -o clasă nouă de compuşi hipolipemianţi care inhibă selectiv
absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetrol este activ
după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce di feră de cel al altor clase de
compuşi hipocolesterolemianţi (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de
acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol
Niemann -Pick C1 -Like ( NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi
fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intesti nal către ficat; statinele reduc
sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la
18 pacienţi cu hipercolesterolemie, Ezetrol a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%
comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu
14C fără a
avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a aci zilor graşi, a acizilor biliari, a
progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.
Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a col esterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers
proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL -colesterolului.
Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al Ezetrol asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
STUDII CLINICE
În studii clinice controlate, Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a
redus semnificativ colesterolul total şi LDL -colesterolul, apolipoproteina B (Apo B) şi
trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea HDL -colesterolului la pacienţi cu hipercole sterolemie.
11
Hipercolesterolemie primară
Într -un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie care primeau deja statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a
Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul
(2,6- 4,1 mmol/l [100- 160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru
a primi fie 10 mg Ezetrol, fie placebo în asociere la tratam entul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL -colesterolului la
începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a
primi Ezetrol au atins valoarea lo r ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului comparativ cu
pacienţii randomizaţi pentru a primi placebo, 72% şi respectiv 19%.
Reducerile corespunzătoare
ale LDL -colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25% şi respectiv 4% pentru Ezetrol
f aţă de placebo). În plus, Ezetrol adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea
semnificativă a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea HDL-colesterolului, comparativ
cu placebo. Ezetrol sau placebo asociat unui tratament cu statină a dus la reducerea medie a
proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii de 12 săptămâni, dublu- orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins
1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, 10 mg Ezetrol au dus la scăderea semnificativă a
colesterolului total (13%), a LDL -colesterolului (19%), a Apo B (14%) şi a TG (8%) şi la
creşterea HDL -colesterolului (3%) comparativ cu placebo. În plus, Ezetrol nu a avut niciun efect
asupra concentraţiilor plas matice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra
timpului de protrombină şi la fel ca şi alţi agenţi hipolipemianţi nu a afectat producţia de hormon
steroidian adrenocortical.
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10
mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de
2 ani. Obiectivul principal al studiului a fos t să investigheze efectul tratamentului combinat
ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima -media la nivelul arterei carotide (GIM) comparativ
cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovascu lare nu este încă demonstrat.
Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM a tutoror celor 6 segmente
carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul -B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) între cele
două grupuri de tratament. Cu ezetim ib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg sau
simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea intima -media a crescut cu 0,0111 mm şi, respectiv,
0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a GMI carotidiene 0,68 mm şi,
respectiv, 0,69 m m).
Ezetimibul 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL -colesterolul, colesterolul
total, Apo B şi TG semnificativ mai mult decât simvastatina 80 mg. Creşterea procentuală a
HDL -colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse
raportate pentru ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu
profilul său de siguranţă cunoscut.
Studii clinice la copii şi adolesceţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Într-un studiu clinic mult icentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu
vârsta de 6 până la 17 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau
12
non- familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL -colesterolului între 3,74 şi 9,92 mm ol/l au fost
randomizaţi fie la Ezetrol 10 mg, fie la placebo timp de 12 săptămâni.
La săptămâna 12, Ezetrol a redus seminificativ colesterolul total ( -21% faţă de 0%),
LDL -colesterolul ( -28% faţă de - 1%), Apo-B (-22% faţă de - 1%), şi non-HDL-colesterolul ( -26%
faţă de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost
similare pentru TG şi HDL -colesterol ( -6% faţă de +8% şi, respectiv, +2% faţă de +1%).
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala
Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între
4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomiz aţi fie la Ezetrol 10 mg administrat în asociere cu simvastatină
(10, 20 sau 40 mg), fie la simvastatină (10, 20 sau 40 mg) în monoterapie timp de 6 săptămâni,
Ezetrol administrat în asociere şi simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie
pent ru următoarele 27 săptămâni şi tratament deschis Ezetrol administrat în asociere şi
simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) pentru 20 săptămâni după aceea.
La săptămâna 6, Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
seminificativ colesterolul total (38 % faţă de 26 %), LDL -colesterolul (49 % faţă de 34 %),
Apo B (39 % faţă de 27 %) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %) comparativ cu
simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au
fost similare pentru TG şi HDL -colesterol ( -17 % faţă de - 12 % şi, respectiv, +7 % faţă de +6 %).
La săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute a săptămâna 6 şi seminificativ
mai mulţi pacienţi cărora li s -a administrat Ezetrol şi si mvastatină 40 mg (62 %) au atins valoarea
ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL -colesterolul
comparativ cu cei cărora li s- a administrat simvastatină 40 mg (25 %). La săptămâna 53, finalul
extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute.
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi
eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi
adolescenţi cu vârsta < 10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi
cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta a dultă nu a fost studiată.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu dublu- orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu
diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, care primeau atorvastatină sau simvastatină (40 mg)
cu sau fără LDL -afereză concomitentă. Ezetrol administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau
80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ LDL -colesterolul cu 15%
comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatin ă, administrate în monoterapie,
de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Într -un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să primească Ezetrol 10 mg (n=30) sau placebo
(n=7). Unii pacienţi primeau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetrol a redus
semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi
respectiv 24% faţă de valorile iniţiale . Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi
mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.
13
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)
Studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo
controlat, dublu orb efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime erau
supuşi dializei la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi au fost alocaţi pentru o
combinaţie cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg şi 4620 pentru placebo, şi au au
fost urmăriţi pentru o perioada mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut o medie a vârstei de 62 şi
63 % au fost bărbaţi, 72 % caucazieni, 23 % diabetici şi, pentru cei care nu erau supuşi dializei,
rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat
criterii de includere referitoare la lipide. Valoarea medie a LDL -colesterolului la momentul iniţial
a fost 108 mg/dl. După un an, incluzând pacienţii care nu mai luau medicaţia de studiu,
LDL -colesterolul a fost redus cu 26 % faţă de placebo de către simvastatină 20 mg în
monoterapie şi cu 38 % de către Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul studiului SHARP a fost o analiză în intenţia de
tratament a „evenimentelor vasculare majore” (EVM; definite ca IM non -letal sau moarte
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi
randomizaţi iniţial la Ezetrol în combinaţie cu simvastatină (n=4193) sau la grupurile placebo
(n=4191). Analizele secundare au inclus aceeaşi combinaţie analizată pentru întreaga cohortă
randomizată (la momentul iniţial al studiului sau la 1 an) la Ezetrol în combinaţie cu simvastatină
(n=4650) sau placebo (n=4620) precum şi componentele acestei combinaţii.
Analiza criteriului principal final de evaluare a arătat că Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a
redus semnifica tiv riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente în grupul
placebo faţă de 639 în grupul Ezetrol în combinaţie cu simvastatină) cu o reducere relativă a
riscului de 16 % (p=0,001).
Cu toate acestea, acest design al studiului nu a perm is contribuţia componentei individuale
ezetimib la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul evenimentelor vasculare majore la
pacienţii cu BRC.
Componentele individuale ale EVM la toţi pacienţii randomizaţi sunt presented în Tabelul 1.
Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi
orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative favorizând Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină pentru IM nefatal şi moarte cardiacă.
14
Tabel 1
Evenimente vasculare majore pe grup de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în SHARPa
Rezultat
Ezetrol 10 mg
în combinaţie
cu simvastatină 20 mg
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Risc relativ
(95% IÎ)
Valoarea-p
Evenimente vasculare
majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77- 0,94) 0,001
IM nefatal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66- 1,05) 0,12
Moarte cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78- 1,10) 0,38
Orice accident vascular
cerebral 171 (3,7%)
210 (4,5%) 0,81 (0,66- 0,99) 0,038
Accident vascular
cerebral
non-hemoragic 131 (2,8%)
174 (3,8%) 0,75 (0,60- 0,94) 0,011
Accident vascular
cerebral hemoragic 45 (1,0%)
37 (0,8%) 1,21 (0,78- 1,86) 0,40
Orice revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68- 0,93) 0,004
Evenimente aterosclerotice
majore (EAM)b 526(11,3%)
619(13,4%) 0,83 (0,74- 0,94) 0,002
a Analiză în intenţia de tratament la toţi SHARP pacienţii randomizaţi la Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină sau placebo fie la momentul iniţial, fie la 1 an
b EAM; definite ca și combinaţie de IM non-letal, moarte cardiacă, accident vascular cerebral
non- hemoragic sau orice revascularizare
Reducerea absolută a LDL -colesterolului realizată cu Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a fost
mai scăzută în rândul pacienţilor cu o valoare iniţială mai scăzută a LDL -colest erolului (<2,5
mmol/l) și în rândul pacienţilor supuşi dializei la momentul iniţial decât la ceilalţi pacienţi și
reducerile de risc corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.
Stenoză aortică
Studiul simvastatina şi ezetimibul pentru tratame ntul stenozei aortice (SEAS) a fost un studiu
placebo controlat, dublu- orb, multicentric cu o durată mediană de 4,4 ani efectuat la 1873 pacienţi
cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza de curgere maximă la nivelul
aortei măsurată pr in Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar
pacienţii pentru care nu s -a considerat necesar tratament cu statină pentru reducerea riscului de
boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fist randomizaţi 1:1 pentru a li se administra
placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic.
Criteriul principal final de evaluare a fost combinaţia de evenimente cardiovasculare majore
(ECM) constând în moarte cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice
(ÎVA) , insuficien ţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic
non- letal, bypass aorto -coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (PCI), spitalizarea
15
pentru angină instabilă şi accident vascular cerebral non -hemoragic. Criteriile secundare finale de
evaluare au fost combinaţii de subgrupri de categorii de evenimente ale criteriului principal final
de evaluare.
Coparativ cu placebo, ezetimib/simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM.
Rezultatul principal a apărut la 333 pacienţi (35,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la
355 pacienţi (38,2%) din grupul placebo (risc relativ în grupul ezetimib/simvastatină, 0,96; 95%
interval de încredere, 0,83 până la 1,12; p = 0,59). Înlocuir ea valvei aortice a fost efectuată la
267 pacienţi (28,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul
placebo (risc relativ, 1,00; 95% IÎ, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat
evenimente cardiovasculare ischemice în grupul ezetimib/simvastatină (n=148) decât în grupul
placebo (n=187) (risc relativ, 0,78; 95% IÎ, 0,63 până la 0,97; p = 0,02), în principal datorită
numărului mai mic de pacienţi care au suferit o intervenţie de bypass aorto- coronarian.
Can cerul a apărut mai frecvent în grupul ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p = 0,01).
Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă deoarece în studiul mai mare SHARP, numărul
total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul ezetimi b/simvastatină faţă de 439
în grupul placebo) nu a fost diferit şi, prin urmare, rezultatul studiului SEAS nu a putut fi
confirmat de SHARP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie
considerabilă la un glucuronid fenolic farmacologic activ (ezetimib- glucuronid). Valoarea medie
a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1 -2 ore pentru
ezetimib -glucuronid şi de 4 -12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu
poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei
injectabile.
Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi
prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost
administrat ca Ezetrol comprimate de 10 mg. Ezetrol poate fi ad ministrat cu sau fără alimente.
Distribuţie: La om, ezetimib şi ezetimib- glucuronid sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv
între 88- 92% de proteinele plasmatice.
Biotransformare: Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului s ubţire şi în
ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile
evaluate s- a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi
derivaţi din medicament detectaţi în plasmă s unt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind
aproximativ 10- 20% şi respectiv 80- 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât
ezetimib, cât şi ezetimib -glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui
circuit entero -hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi
ezetimib -glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: După administrare orală de ezetimib -
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioacti vitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% şi 11% din
radioactivitatea administrată s- au regăsit în fecale şi respectiv în urină de -a lungul unei perioade
de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost niveluri detectabile de radioactivitate în
pla smă.
16
Populaţii speciale:
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii ≥ 6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta < 6 ani. Experienţa clinică în ceea ce
priveşte pacienţii pediatrici şi adolescenţi include pacienţii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici ( ≥65 ani) concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai
mari decât la tineri (18- 45 ani). Efectul de scădere al LDL -colesterolului şi profilul de siguranţă
sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea
dozei la vârstnici.
Insuficienţă hepatică
După o doză unică de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ
1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child- Pugh 5 sau 6), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Într -un studiu de 14 zile cu doze multiple (10 mg zilnic) la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată (scor Child -Pugh 7 -9), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu in suficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor
necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată
sau severă (scor Child -Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrat la pacienţi cu boală renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu afectare renală nu este necesară ajustarea dozei.
Un pacient suplimentar în acest studiu (pacient post -transplant renal care a primit mai multe
medicamente inclusiv ciclospo rină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de
ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL -colesterolului şi profilul de
siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimib la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte
toxice. La câini trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile
colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5- 3,5. Totuşi,
într -un studiu de un an, la câinii c ărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato -biliare. Semnificaţia
acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
administ rarea în scop terapeutic a ezetimib.
În studii de administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai
17
intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile
clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la
doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori
valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într -o serie de teste in vivo şi in vitro , ezetim ib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine,
nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimib au fost
negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s -a
demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea
prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi
iepure la care s- au administrat doze multiple de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de
ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un
număr redus de deformări scheletale (fuziunea de vertebre toracice şi caudale, număr redus de
vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte
embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilen ă/PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 14 comprimate
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti -Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, București, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6315/201 4/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ezetrol 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg
Excipien ţi cu ef ect cunoscut: lactoză monohidrat 55 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă p ână la aproape albă, cu formă asemănătoare unei capsule, marcate
pe o față cu „414”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Ezetrol administrat în asociere cu un inhibitor de HMG -CoA reductază (statină) este indicat ca
tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi
non- familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.
Monoterapia cu Ezetrol este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienţii cu
hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non -familială) la care tratamentul cu statină
este considerat neadecvat sau nu este tolerat.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF )
Ezetrol administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu
HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să primească şi alte tratamente asociate (de exemplu,
LDL -afereză).
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Ezetro l este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.
2
Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al Ezetrol asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata
tratamentului cu Ezetrol.
Calea de administrare este cea orală. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg)
zilnic. Ezetrol poate fi administrat în oric e moment al zilei, nefiind influenţat de alimentaţie.
Atunci când Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administrează fie în doza iniţială indicată,
fie se continuă doza mărită anterior, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie consult ate
instrucţiunile de dozare ale statinei respective.
Asocierea cu chelatori de acizi biliari
Administrarea Ezetrol trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte sau la ≥ 4 ore după administrarea unui
chelator de acizi biliari.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Administrarea la pacienţi pediatrici
Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist.
Copii şi adolescenţi ≥ 10 ani (status pubertar : băieţi stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care
sunt la cel puţin un an după menarhă) : Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Experienţa
clinică la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) este totuşi limitată.
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, trebuie consultate instrucţiunile de
dozare la copii ale statinei.
Copii cu vârsta > 6 şi < 10 ani: Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea la această
grupă de vârstă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii < 6 ani: Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Ezetrol la această grupă de vârstă.
Administrarea la pacienţii cu afectare hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child -Pugh
5- 6). Tra tamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor
Child -Pugh 7 -9) sau severă (scor Child -Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţii cu afectare renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
3
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi rezumatul
caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.
Tratamentul cu Ezetrol administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de
sarcină şi alăptar e.
Este contraindicată administrarea Ezetrol în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică
activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru
medicamentul respectiv.
Enzime hepatice
În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi care au primit Ezetrol şi o
statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decât valorile normale
maxime [N]). Când Ezetrol este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în
concordanţă cu recomandările statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei
hepatice (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost
randomizaţi pentru a li se administra Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic
(n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor
consecutive ale transaminazelor (>3 X LSN) a fost 0,7% pentru Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină şi 0,6% pen tru placebo (vezi pct. 4.8).
Musculatură scheletică
În experienţa cu Ezetrol de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi
rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere
cu Ezetrol . To tuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când Ezetrol a fost administrat
în monoterapie sau atunci când Ezetrol a fost administrat în asociere cu alte medicamente
cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musc ulare este
suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce
depăşesc de 10 ori limita superioară a normalului (LSN), tratamentul cu Ezetrol , orice statină sau
oricare dintre aceşti alţi agenţi pe care pacien tul îi utilizează în asociere cu Ezetrol trebuie imediat
întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu Ezetrol trebuie informaţi asupra riscului de miopatie
şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibil ităţii
sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru
a li se administra Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo
(n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost
0,2% pentru Ezetrol în combinaţie cu simvastatină şi 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).
4
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol la pacienţi cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială sau non -familială au fost evaluate într -un studiu clinic placebo controlat de
12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate
la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Ezetrol nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10
până la 17 ani
cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într -un studiu clinic
controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin
un an după menarhă.
În acest studiu controla t limitat, nu a fost, în general, nicun efect detectabil asupra creşterii sau
maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual
la fete. Totu şi, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni asupra
creşterii sau maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8).
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani.
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii
şi ad olescenţi cu vârsta < 10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8)
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a
reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adul tă nu a fost studiată.
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Ezetrol în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrază Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Ciclosporină
Iniţierea tratamentului Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii
ce primesc Ezetrol în asociere cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină
(vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă
trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Datorită conținutului în lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt
intoleranţa la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau malabsorbţia glucozei şi galactozei, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţ iune
Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.
5
În studiile preclinice, s -a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450,
implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N -acetiltransferază.
În studii de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului atunci când a fost ad ministrat în asociere cu acestea. Cimetidina
administrată în asociere cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimib.
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a
avut niciun efect asup ra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este
considerată semnificativă clinic.
Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de
sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pe ntru ezetimib total (ezetimib+ezetimib
glucuronid) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce
conţin colesterol (LDL -C) datorată asocierii Ezetrol la colestiramină poate fi mai redusă datorită
acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Fibraţi: La pacienţii cărora li se administrază fenofibrat în asociere cu Ezetrol, medicii trebuie să
fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.8).
Dacă la un pacient căruia i se administrază Ezetrol în asociere cu fenofibrat este suspectată
colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt
( vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a
concentraţiilor de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de Ezetrol în asociere cu alţi fibraţi.
Fibr aţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În
studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica
biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
utilizarea terapeutică a Ezetrol.
Statine: Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când
ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravast atină, lovastatină,
fluvastatină sau rosuvastatină.
Ciclosporină: Într-un studiu la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei
> 50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg
Ezetrol a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3- 7,9 ori) a ASC medii a ezetimib faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr -un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib în monoterapie.
Într -un studiu diferit de acesta un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori
mai mare în comparaţie cu grupul de control corespunzător care a primit ezetimib în monoterapie.
Într -un studiu încrucişat c u două perioade, la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a
6
20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în
ziua a 7 -a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori între 10% scădere şi
51% creştere) faţă de administrarea unei doze unice de 100 mg ciclosporină în monoterapie. La
pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul
expunerii la administrarea asociată de ezetimib şi c iclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezetrol
în asociere cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii ce primesc Ezetrol în asociere
cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile de ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Într-un studiu la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei
sau asupra timpului de protrombină. Totuşi, în experienţa de după punerea pe pia ţă, la pacienţii
care au utilizat Ezetrol în asociere cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR.
Dacă Ezetrol este administrat în asociere cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă,
trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Administrarea asociată de Ezetrol cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi
alăptare (vezi pct. 4.3); vă rugăm să consultaţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei
respective.
Sarcina:
Ezetrol trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date
clinice referitoare la utilizarea Ezetrol în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la
utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dov ezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau
indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio -fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi
pct. 5.3).
Alăptarea:
Ezetrol nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arăt at că ezetimib
este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la
om.
Fertilitatea:
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilită ţii la
om . Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e a
folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că a fost raportată ameţeala.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice şi experienţa după punerea pe piaţ ă
În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, Ezetrol 10 mg a fost administrat zilnic în
monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu
fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi trecătoare. Incidenţa
7
globală a reacţiilor adverse a fost similară între Ezetrol şi placebo. În mod similar rata de
întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost comparabilă între Ezetrol şi placebo.
Ezetrol administrat în monoter apie sau în asociere cu o statină:
Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s- a administrat Ezetrol
(N=2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii cărora li s -a
administrat Ezetrol în asocie re cu o statină (N=11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu
statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat
din rapoarte conţinând Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 to <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile )
Ezetrol în monoterapie
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii diagnostice valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT;
valori crescute ale CPK sanguine; valori
crescute ale gama -glutamiltransferazei;
valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
tuse Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale dureri abdominale; diaree; flatulenţă Frecvente
dispepsie; boala de reflux
gastroesofagian; greaţă
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie; spasme musculare; durere de
gât
Mai puţin
frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie apetit alimentar scăzut Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare bufeuri; hipertensiune arterială Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
fatigabilitate Frecvente
durere în piept, dureri Mai puţin
frecvente
Reacţii adverse suplimentare pentru Ezetrol administrat în asociere cu o statină
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Investigaţii diagnostice valori crescute ale ALAT şi/sau ASAT Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos cefalee Frecvente
parestezie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale xerostomie; gastrită Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
prurit; erupţie cutanată tranzitorie;
urticarie
Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgie Frecvente
dorsalgii; slăbiciune musculară; durere Mai puţin
8
în extremități frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
astenie; edem periferic Mai puţin
frecvente
Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără o statină)
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
trombocitopenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos vertij; parestezie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale pancreatită; constipaţie Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
eritem multiform Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi
pct. 4.4)
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
astenie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate, inclusiv erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie
şi angioedem
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări psihice depresie Cu frecvenţă
necunoscută
Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat:
Tulburări gastro- intestinale: dureri abdominale (frecvente)
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienţi cu
hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar
576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu
Ezetrol în as ociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu
Ezetrol în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s -a administrat Ezetrol în
monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost
destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de
incidenţă (95% IC) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSN,
consecutiv) ale transaminazelor serice au fost 4, 5% (1,9, 8,8) şi 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat
administrat în monoterapie şi, respectiv, Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în
funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost
0,6% (0,0, 3,1) şi 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv,
Ezetrol administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Într un studiu care a implicat pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non- familială (n = 138), creşteri ale valorilor
ALAT şi/sau ASAT (≥ 3X LSN, consecutiv) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii
9
cărora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creşteri ale
valorilor CPK (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într -un studiu separat care a implicat pacienţi adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248) , creşteri ale valorilor ALAT şi/sau ASAT
(≥ 3X LSN, consecutiv) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s -a
administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grup ul cărora li s -a
administrat simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 patients) şi, respectiv, 0%
pentru creşteri ale valorilor CPK (≥ 10X LSN)) . Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu a fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament.
Pacienţi cu boală renală cronică
În studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste
9000 pacienţi cărora li s -a administrat o combinaţie cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină
20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe
durata unei perioade de urmă rire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse
grave şi întreruperile de tratament datorate oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele
de întrerupere a tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la
pacienţi cărora li s- a administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină, 9,8% la pacienţi cărora li
s -a adm inistrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2% la pacienţi cărora li s -a
administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină şi 0,1% la pacienţi cărora li s -a administrat
placebo. Creşteri consecutive ale transaminazelor (>3 X LSN) au apăru t la 0,7% dintre pacienţii
cărora li s -a administrat Ezetrol în combinaţie cu simvastatină comparativ cu 0,6% dintre
pacienţii cărora li s -a administrat placebo. În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative
statistic ale incidenţei evenimentelor a dverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4% pentru
Ezetrol în combinaţie cu simvastatină, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau
complicaţii ale calculilor biliari sau pancreatitei.
Valori ale testelor de laborator
În studii clinice co ntrolate cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale
transaminazelor plasmatice (alanin -aminotransferaza ALAT şi/sau aspartat -aminotransferaza
ASAT ≥3 X N, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii cu
administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în
asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în
general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după
întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, CPK > 10 X LSN a fost raportată la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s -a
administrat Ezetrol în monoterapie comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s -a
administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s -a administrat în asociere Ezetrol şi
statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s -a administrat statină în monoterapie. Nu
s -au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de Ezetrol
comparativ cu braţul de control corespunzător (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reac ţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspec tată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
În studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg/zi, la 15 subiecţi sănătoşi timp de până la
14 zile sau de 40 mg/zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 de zile a
fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după doze unice orale de
5000 mg/kg ezetimib la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu Ezetrol ; majoritatea nu au fost însă asociate cu
reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate
măsuri simptomatice şi de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor , Codul ATC:
C10A X09
Ezetrol este reprezentant dintr -o clasă nouă de compuşi hipolipemianţi care inhibă selectiv
absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetrol este activ
după administrare pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce di feră de cel al altor clase de
compuşi hipocolesterolemianţi (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de
acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol
Niemann -Pick C1 -Like ( NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi
fitosterolilor.
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intesti nal către ficat; statinele reduc
sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la
18 pacienţi cu hipercolesterolemie, Ezetrol a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%
comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu
14C fără a
avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a aci zilor graşi, a acizilor biliari, a
progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.
Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct
proporţional cu concentraţia plasmatică a col esterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers
proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL -colesterolului.
Nu a fost încă demonstrat un efect benefic al Ezetrol asupra morbidităţii şi mortalităţii
cardiovasculare.
STUDII CLINICE
În studii clinice controlate, Ezetrol administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a
redus semnificativ colesterolul total şi LDL -colesterolul, apolipoproteina B (Apo B) şi
trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea HDL -colesterolului la pacienţi cu hipercole sterolemie.
11
Hipercolesterolemie primară
Într -un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu
hipercolesterolemie care primeau deja statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a
Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul
(2,6- 4,1 mmol/l [100- 160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru
a primi fie 10 mg Ezetrol, fie placebo în asociere la tratam entul cu statină în desfăşurare.
Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL -colesterolului la
începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a
primi Ezetrol au atins valoarea lo r ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului comparativ cu
pacienţii randomizaţi pentru a primi placebo, 72% şi respectiv 19%.
Reducerile corespunzătoare
ale LDL -colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25% şi respectiv 4% pentru Ezetrol
f aţă de placebo). În plus, Ezetrol adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea
semnificativă a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea HDL-colesterolului, comparativ
cu placebo. Ezetrol sau placebo asociat unui tratament cu statină a dus la reducerea medie a
proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.
În două studii de 12 săptămâni, dublu- orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins
1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, 10 mg Ezetrol au dus la scăderea semnificativă a
colesterolului total (13%), a LDL -colesterolului (19%), a Apo B (14%) şi a TG (8%) şi la
creşterea HDL -colesterolului (3%) comparativ cu placebo. În plus, Ezetrol nu a avut niciun efect
asupra concentraţiilor plas matice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra
timpului de protrombină şi la fel ca şi alţi agenţi hipolipemianţi nu a afectat producţia de hormon
steroidian adrenocortical.
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10
mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de
2 ani. Obiectivul principal al studiului a fos t să investigheze efectul tratamentului combinat
ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima -media la nivelul arterei carotide (GIM) comparativ
cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi
mortalităţii cardiovascu lare nu este încă demonstrat.
Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM a tutoror celor 6 segmente
carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul -B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) între cele
două grupuri de tratament. Cu ezetim ib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg sau
simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea intima -media a crescut cu 0,0111 mm şi, respectiv,
0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a GMI carotidiene 0,68 mm şi,
respectiv, 0,69 m m).
Ezetimibul 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL -colesterolul, colesterolul
total, Apo B şi TG semnificativ mai mult decât simvastatina 80 mg. Creşterea procentuală a
HDL -colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse
raportate pentru ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu
profilul său de siguranţă cunoscut.
Studii clinice la copii şi adolesceţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani)
Într-un studiu clinic mult icentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu
vârsta de 6 până la 17 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau
12
non- familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL -colesterolului între 3,74 şi 9,92 mm ol/l au fost
randomizaţi fie la Ezetrol 10 mg, fie la placebo timp de 12 săptămâni.
La săptămâna 12, Ezetrol a redus seminificativ colesterolul total ( -21% faţă de 0%),
LDL -colesterolul ( -28% faţă de - 1%), Apo-B (-22% faţă de - 1%), şi non-HDL-colesterolul ( -26%
faţă de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost
similare pentru TG şi HDL -colesterol ( -6% faţă de +8% şi, respectiv, +2% faţă de +1%).
Într -un studiu clinic multicentric, dublu- orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala
Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu
hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între
4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomiz aţi fie la Ezetrol 10 mg administrat în asociere cu simvastatină
(10, 20 sau 40 mg), fie la simvastatină (10, 20 sau 40 mg) în monoterapie timp de 6 săptămâni,
Ezetrol administrat în asociere şi simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie
pent ru următoarele 27 săptămâni şi tratament deschis Ezetrol administrat în asociere şi
simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) pentru 20 săptămâni după aceea.
La săptămâna 6, Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus
seminificativ colesterolul total (38 % faţă de 26 %), LDL -colesterolul (49 % faţă de 34 %),
Apo B (39 % faţă de 27 %) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %) comparativ cu
simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au
fost similare pentru TG şi HDL -colesterol ( -17 % faţă de - 12 % şi, respectiv, +7 % faţă de +6 %).
La săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute a săptămâna 6 şi seminificativ
mai mulţi pacienţi cărora li s -a administrat Ezetrol şi si mvastatină 40 mg (62 %) au atins valoarea
ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL -colesterolul
comparativ cu cei cărora li s- a administrat simvastatină 40 mg (25 %). La săptămâna 53, finalul
extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute.
Siguranţa şi eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg
zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi
eficacitatea Ezetrol administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi
adolescenţi cu vârsta < 10 ani. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienţi
cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta a dultă nu a fost studiată.
Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)
Un studiu dublu- orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu
diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, care primeau atorvastatină sau simvastatină (40 mg)
cu sau fără LDL -afereză concomitentă. Ezetrol administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau
80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ LDL -colesterolul cu 15%
comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatin ă, administrate în monoterapie,
de la 40 la 80 mg.
Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)
Într -un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu
sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să primească Ezetrol 10 mg (n=30) sau placebo
(n=7). Unii pacienţi primeau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetrol a redus
semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi
respectiv 24% faţă de valorile iniţiale . Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi
mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute.
13
Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC)
Studiul protecţiei cardiace şi renale (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo
controlat, dublu orb efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime erau
supuşi dializei la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi au fost alocaţi pentru o
combinaţie cu doză fixă de Ezetrol 10 mg cu simvastatină 20 mg şi 4620 pentru placebo, şi au au
fost urmăriţi pentru o perioada mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut o medie a vârstei de 62 şi
63 % au fost bărbaţi, 72 % caucazieni, 23 % diabetici şi, pentru cei care nu erau supuşi dializei,
rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost 26,5 ml/min/1,73 m
2. Nu au existat
criterii de includere referitoare la lipide. Valoarea medie a LDL -colesterolului la momentul iniţial
a fost 108 mg/dl. După un an, incluzând pacienţii care nu mai luau medicaţia de studiu,
LDL -colesterolul a fost redus cu 26 % faţă de placebo de către simvastatină 20 mg în
monoterapie şi cu 38 % de către Ezetrol 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg.
Principala comparaţie specificată în protocolul studiului SHARP a fost o analiză în intenţia de
tratament a „evenimentelor vasculare majore” (EVM; definite ca IM non -letal sau moarte
cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi
randomizaţi iniţial la Ezetrol în combinaţie cu simvastatină (n=4193) sau la grupurile placebo
(n=4191). Analizele secundare au inclus aceeaşi combinaţie analizată pentru întreaga cohortă
randomizată (la momentul iniţial al studiului sau la 1 an) la Ezetrol în combinaţie cu simvastatină
(n=4650) sau placebo (n=4620) precum şi componentele acestei combinaţii.
Analiza criteriului principal final de evaluare a arătat că Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a
redus semnifica tiv riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente în grupul
placebo faţă de 639 în grupul Ezetrol în combinaţie cu simvastatină) cu o reducere relativă a
riscului de 16 % (p=0,001).
Cu toate acestea, acest design al studiului nu a perm is contribuţia componentei individuale
ezetimib la eficacitate pentru a reduce semnificativ riscul evenimentelor vasculare majore la
pacienţii cu BRC.
Componentele individuale ale EVM la toţi pacienţii randomizaţi sunt presented în Tabelul 1.
Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi
orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative favorizând Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină pentru IM nefatal şi moarte cardiacă.
14
Tabel 1
Evenimente vasculare majore pe grup de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în SHARPa
Rezultat
Ezetrol 10 mg
în combinaţie
cu simvastatină 20 mg
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Risc relativ
(95% IÎ)
Valoarea-p
Evenimente vasculare
majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77- 0,94) 0,001
IM nefatal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66- 1,05) 0,12
Moarte cardiacă 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78- 1,10) 0,38
Orice accident vascular
cerebral 171 (3,7%)
210 (4,5%) 0,81 (0,66- 0,99) 0,038
Accident vascular
cerebral
non-hemoragic 131 (2,8%)
174 (3,8%) 0,75 (0,60- 0,94) 0,011
Accident vascular
cerebral hemoragic 45 (1,0%)
37 (0,8%) 1,21 (0,78- 1,86) 0,40
Orice revascularizare 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68- 0,93) 0,004
Evenimente aterosclerotice
majore (EAM)b 526(11,3%)
619(13,4%) 0,83 (0,74- 0,94) 0,002
a Analiză în intenţia de tratament la toţi SHARP pacienţii randomizaţi la Ezetrol în combinaţie cu
simvastatină sau placebo fie la momentul iniţial, fie la 1 an
b EAM; definite ca și combinaţie de IM non-letal, moarte cardiacă, accident vascular cerebral
non- hemoragic sau orice revascularizare
Reducerea absolută a LDL -colesterolului realizată cu Ezetrol în combinaţie cu simvastatină a fost
mai scăzută în rândul pacienţilor cu o valoare iniţială mai scăzută a LDL -colest erolului (<2,5
mmol/l) și în rândul pacienţilor supuşi dializei la momentul iniţial decât la ceilalţi pacienţi și
reducerile de risc corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate.
Stenoză aortică
Studiul simvastatina şi ezetimibul pentru tratame ntul stenozei aortice (SEAS) a fost un studiu
placebo controlat, dublu- orb, multicentric cu o durată mediană de 4,4 ani efectuat la 1873 pacienţi
cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza de curgere maximă la nivelul
aortei măsurată pr in Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar
pacienţii pentru care nu s -a considerat necesar tratament cu statină pentru reducerea riscului de
boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fist randomizaţi 1:1 pentru a li se administra
placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic.
Criteriul principal final de evaluare a fost combinaţia de evenimente cardiovasculare majore
(ECM) constând în moarte cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice
(ÎVA) , insuficien ţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a progresiei SA, infarct miocardic
non- letal, bypass aorto -coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (PCI), spitalizarea
15
pentru angină instabilă şi accident vascular cerebral non -hemoragic. Criteriile secundare finale de
evaluare au fost combinaţii de subgrupri de categorii de evenimente ale criteriului principal final
de evaluare.
Coparativ cu placebo, ezetimib/simvastatină 10/40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM.
Rezultatul principal a apărut la 333 pacienţi (35,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la
355 pacienţi (38,2%) din grupul placebo (risc relativ în grupul ezetimib/simvastatină, 0,96; 95%
interval de încredere, 0,83 până la 1,12; p = 0,59). Înlocuir ea valvei aortice a fost efectuată la
267 pacienţi (28,3%) din grupul ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul
placebo (risc relativ, 1,00; 95% IÎ, 0,84 până la 1,18; p = 0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat
evenimente cardiovasculare ischemice în grupul ezetimib/simvastatină (n=148) decât în grupul
placebo (n=187) (risc relativ, 0,78; 95% IÎ, 0,63 până la 0,97; p = 0,02), în principal datorită
numărului mai mic de pacienţi care au suferit o intervenţie de bypass aorto- coronarian.
Can cerul a apărut mai frecvent în grupul ezetimib/simvastatină (105 faţă de 70, p = 0,01).
Relevanţa clinică a acestei observaţii este incertă deoarece în studiul mai mare SHARP, numărul
total de pacienţi cu orice incidenţă a cancerului (438 în grupul ezetimi b/simvastatină faţă de 439
în grupul placebo) nu a fost diferit şi, prin urmare, rezultatul studiului SEAS nu a putut fi
confirmat de SHARP.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrare orală, ezetimib este absorbit rapid şi conjugat în proporţie
considerabilă la un glucuronid fenolic farmacologic activ (ezetimib- glucuronid). Valoarea medie
a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) se atinge în interval de 1 -2 ore pentru
ezetimib -glucuronid şi de 4 -12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu
poate fi determinată deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei
injectabile.
Administrarea concomitentă de alimente (atât prânzuri cu conţinut bogat în grăsimi, cât şi
prânzuri fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimib atunci când a fost
administrat ca Ezetrol comprimate de 10 mg. Ezetrol poate fi ad ministrat cu sau fără alimente.
Distribuţie: La om, ezetimib şi ezetimib- glucuronid sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv
între 88- 92% de proteinele plasmatice.
Biotransformare: Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului s ubţire şi în
ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile
evaluate s- a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi
derivaţi din medicament detectaţi în plasmă s unt ezetimib şi ezetimib-glucuronid, constituind
aproximativ 10- 20% şi respectiv 80- 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât
ezetimib, cât şi ezetimib -glucuronid sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui
circuit entero -hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi
ezetimib -glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare: După administrare orală de ezetimib -
14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a
reprezentat aproximativ 93% din radioacti vitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% şi 11% din
radioactivitatea administrată s- au regăsit în fecale şi respectiv în urină de -a lungul unei perioade
de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost niveluri detectabile de radioactivitate în
pla smă.
16
Populaţii speciale:
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii ≥ 6 ani şi adulţi. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta < 6 ani. Experienţa clinică în ceea ce
priveşte pacienţii pediatrici şi adolescenţi include pacienţii cu HhoF, HHeF sau sitosterolemie.
Pacienţi vârstnici
La vârstnici ( ≥65 ani) concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai
mari decât la tineri (18- 45 ani). Efectul de scădere al LDL -colesterolului şi profilul de siguranţă
sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea
dozei la vârstnici.
Insuficienţă hepatică
După o doză unică de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ
1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child- Pugh 5 sau 6), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Într -un studiu de 14 zile cu doze multiple (10 mg zilnic) la pacienţi cu
insuficienţă hepatică moderată (scor Child -Pugh 7 -9), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu in suficienţă hepatică uşoară. Datorită efectelor
necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată
sau severă (scor Child -Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrat la pacienţi cu boală renală severă (n=8;
clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a
crescut de aproximativ 1,5 ori în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este
considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu afectare renală nu este necesară ajustarea dozei.
Un pacient suplimentar în acest studiu (pacient post -transplant renal care a primit mai multe
medicamente inclusiv ciclospo rină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea de
ezetimib.
Sex
Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu
aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a LDL -colesterolului şi profilul de
siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară
ajustarea dozei în funcţie de sex.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cronică a ezetimib la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte
toxice. La câini trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile
colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5- 3,5. Totuşi,
într -un studiu de un an, la câinii c ărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a
fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato -biliare. Semnificaţia
acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu
administ rarea în scop terapeutic a ezetimib.
În studii de administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai
17
intense decât cele observate în timpul tratamentului doar cu statine. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile
clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la
doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice la om (de aproximativ 20 de ori
valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într -o serie de teste in vivo şi in vitro , ezetim ib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine,
nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimib au fost
negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s -a
demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea
prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi
iepure la care s- au administrat doze multiple de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de
ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femele gestante de iepure a fost observat un
număr redus de deformări scheletale (fuziunea de vertebre toracice şi caudale, număr redus de
vertebre codale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte
embrioletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C, în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilen ă/PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 1 blister din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere din policlorotrifluoroetilenă/PVC/Al a câte 14 comprimate
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti -Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, București, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢ IEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6315/201 4/01-02 -03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
