VALCYTE 450 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
V alcyte 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg , echivalent cu valganciclovir
450 mg ( sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, gravate cu “VGC”pe una dintre feţe şi cu “45 0”
pe cealaltă faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Valcyte este indicat pentru tratamentul de induc ţie ş i de între ţinere al retinitei cu citomegalovirus
(CMV) , la pacien ţii adul ţi cu sindromul imunodeficien ţei umane dobândite (SIDA).
Valcy te este indicat pentru preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV , la adul ţi ş i copii ( începând de la
na ştere până la 18 ani) fără infecţie cu CMV (CMV negativ) , la care s-a efectuat transplant de organ
solid , de la un donator cu infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze ş i mod de administrare
Doze
Aten ţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricte ţe a dozelor
recomandate ( vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovir ul este metabolizat rapid şi în propor ţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de indu cţie al retinitei cu CMV
La pacien ţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate Valcyte 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile . Când este posibil, doza va fi
2
administrată concomitent cu ingestia de a limente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade
lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de între ţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de induc ţie sau la pacien ţii cu retinită cu CMV inactivă , doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi . Când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacien ţii la care retinita s -a agravat pot să repete
tratamentul de induc ţie; to tuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezisten ţei virale.
Copii şi adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu au fost
stabilite în studii clinice adecvate şi bine contro late.
Preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV la pacien ţii cu transplant de organ solid
Pacien ţi adul ţi
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând î n primele 10 zile post-transplant ş i
continuând până la 100 zile post -transplant .
Administrarea profilactică poate f i extinsă p ână la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 ş i 5.1).
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi , doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi, administr area începând
în primele 10 zile post -transplant ş i continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprima tele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii şi adolescen ţi
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid, care prezintă risc de a
dezvolta infecţie cu CMV, doza zilnică recomandată de Valcyte începând de la naştere este o dată pe
zi ş i se bazează pe aria suprafaţei corporale (SC) şi clearance- ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula
Schwartz (Cl
CrS), fiind calculată utilizând următoarea ecuaţie :
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
C rS (a se vedea mai jos formula Mosteller pentru
SC şi formula Schwartz pentru Clearance -ul Creatininei).
Dacă clearance- ul creatininei calculat e după formula Schwartz depă şe şte 150 m l/m in/1,73m
2, atunci
trebuie utilizată în ecua ţie o valoare maximă de 150 ml /min/1,73m2:
Mosteller: SC (m²) =
k x Î nălţime (cm)
Schwartz : Clearance- ul Creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
Creatinina P lasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45* pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băie ţi cu vârsta de la 2 până la < 13 ani şi
fete cu vârsta de la 2 până la 16 ani, şi 0,7 pentru băie ţi cu vârsta de la 13 până la 16 ani. Pentru
pacien ţii cu vârsta mai mare de 16 ani , dozarea este cea referitoar e la adulţi.
Valorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei plasmatice şi pot necesita
corecţie atunci când sunt utilizate metode enzimatice.
3
* Pentru sub- populaţii poate fi , de asemenea, necesară o scădere adecvată a valorii k (de exemplu la
pacienţii copii cu greutate mică la naştere) .
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată de
(7 x SC x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi să continue
până la 200 zile post -transplant.
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de organ solid, altul decât rinichi,
doza recomandată de (7x BSA x Cl
CrS ) mg o dată pe zi, trebuie să înceapă în primele 10 zile post -
trans plant şi s ă continue până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie să fie rotunjite prin creştere până la cea mai apropiată valoare de 25 mg
pentru doza care se poate utiliza efectiv. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg , trebuie administrată o
doză maximă de 900 mg. Este de preferat să se utilizeze forma farmaceutică de soluţie orală deoarece
aceasta oferă posibilitatea administrării unei doze calculate conform formulei de mai sus; cu toate
acestea, se poate utiliza Valcyte comprimate f ilmate dacă dozele calculate sunt în intervalul de 10%
faţă de dozele disponibile în comprimate, iar pacientul este capabil să înghită comprimate. De
exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg şi 495 mg, poate fi administrat un comprimat de
450 mg.
Se recomandă să se monitorizeze în mod regulat concentraţiile plasmatice ale creatininei, să se ia în
considerare modificările în înălţime şi greutate corporală şi să se adapteze doza adecvată în timpul
perioadei de profilaxie.
Instruc ţiuni speciale cu priv ire la doze
Pacienţi cu insuficien ţă renală
Concentra ţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aş a cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în func ţie de concentraţ ia plasmatică a creatininei ,
utilizând următoarea formulă:
Bărba ţi =
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
(72) x (0,011 x concentra ţia plasmatică a creatininei [micromol/ l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărba ţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de induc ţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de între ţinere/preven ţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori
pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40-59 450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25-39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2
zile
10-24 450 mg (1 comprimat) la interval
de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 Nu se recomandă Nu se recomandă
Pacien ţi hemodializa ţi
La pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă (Cl
Cr < 10 ml/min) nu se pot face recomandă ri de
doz e. De aceea, la aceş ti pacienţi, nu trebuie utilizat Valcyte comprimate filmate (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
4
Pacien ţi cu insuficien ţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţ ă hepatică , nu s-au studiat siguran ţa ş i eficacitatea Valcyte (vezi p ct. 5.2).
Copii ş i adolescen ţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, dozele se calculează individualizat pe baza funcţiei
renale a pacientului, luând totodată în calcul înălţimea şi greutatea.
Pacien ţi v ârstnici
La această grupă de vârs tă, nu s-au stabilit siguran ţa ş i eficacitatea.
Pacien ţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Vezi pct. 4.4. înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă în timpul tratamentului cu Valcyte , apare o modificare semnificativă a hemo leucogramei, trebuie
luat în considerare tratamentul cu factori de cre ştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului
(vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valcyte se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie admi nistrat concomitent cu
ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
La copiii şi adolescenţii care nu pot înghiţi Valcyte comprimate filmate, se poate administra Valcyte
pulbere pentru soluţie orală.
Precau ţii care trebuie luate înainte de manipularea sau admin istrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că Valcyte are potenţ ial teratogen
ş i carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat
contactul direct al pieli i sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. Î n cazul unui astfel de
contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţ ă, iar ochii se clătesc din abunden ţă cu
apă sterilă sau cu apă plată , dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindica ţii
Valcyte este contraindicat la pacien ţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţ ii enumera ţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structur a chimică a valganciclovir (substanţa activă a med icamentului
Valcyte ) ş i structurile chimice ale aciclovir ş i valaciclovir, este posibilă apari ţia unei reac ţii de
hipersensibilitate încruci şată între aceste medicamente. Ca urmare, Valcyte este contraindicat la
pacien ţii cu hipersensibilitate la aciclovir ş i valaciclovir.
Valcyte este contraindicat în timpul alăptării ( vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Î nainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacien ţii trebuie să fie informa ţi asupra riscului
poten ţial pentru făt. Î n studiile efectuate la animale, ganciclovir ul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen ş i carcinogen şi are efect de supresie a fertilită ţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că Valcyte are poten ţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malforma ţii congenitale şi
neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valcyte să determine
inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărba ţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră , în timpul tratamentului ş i cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţ ia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 ş i 5.3).
5
V alganciclovir ul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză ş i toxicitate
asupra func ţiei de reproducere.
La pacien ţii trata ţi cu Valcyte ( şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pa ncitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat
dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută
a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoare a hemoglobinei este mai mică de 8
g/dl (vezi pct. 4.2 ş i 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în cons iderare riscul posibil de apari ţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 ş i 5.1).
La pacien ţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacien ţii la care se efectuează radioterapie, Valcyte trebuie utilizat cu
precau ţie.
Pe durata tratamentului, se recomandă evaluarea regulată a hemoleucograme i complete ş i a numărului
de trombocite. Poate fi necesară evaluarea mai frecventă prin teste hematologice la pacienţii cu
in suficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, cel puţin de fiecare dată când pacientul se prezintă la
clinica unde s -a efect uat tra nsplantul. La pacien ţii la care apar leucopenie severă , neutropenie, anemie
ş i/sau trombocitopenie se recomandă luarea în co nsiderare a tratamentului cu factori de creş tere
hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximat iv 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reac ţii adverse care pot
pune via ţa în pericol . Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricte ţe a dozelor recomandate atunci
când se ini ţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţ ie la cel de întreţinere ş i la pacien ţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valcyte nu poate fi
înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule în tr-un raport de 1 la 1. Pacien ţii la care se schimbă
tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului
de supradozaj , care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valcyte
decâ t cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacien ţii cu insuficienţ ă renală este necesară ajustarea dozelor , în func ţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valcyte comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedin ţe de hemodializă (vezi
pct. 4.2 ş i 5.2).
La pacien ţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatin ă ş i ganciclovir s -a raportat apari ţia
de convulsii. Valcyte nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatin ă, cu excep ţia
c azului în care beneficiile poten ţiale depă şesc riscurile poten ţiale (vezi pct 4.5).
Pacien ţii trata ţi cu Valcyte ş i (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţ e care afectează funcţia r enală, trebuie
monitoriza ţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat , în cadrul căruia s- a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infec ţiei cu CMV la pacien ţii cu transplant, a şa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluş i şi
pacien ţii cu transplant pulmonar ş i intestinal. Ca urmare, există o experien ţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
6
4.5 Interacţ iuni cu alte medicamente ş i alte forme de interacţiune
Interac ţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii de interac ţiuni medicamentoase cu Valcyte in vivo. Deoarece
valganciclovir ul este metabolizat rapid ş i în propor ţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de a şteptat interac ţiuni medicamentoase asemănătoare cu cele determinate de ganciclovir.
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacien ţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatin ă ş i ganciclovir s -a
raportat apari ţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomit ent, cu excep ţia
cazului în care beneficiile poten ţiale depă şesc riscurile poten ţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid ş i ganciclovir administrat oral a dete rminat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o cre ştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordan ţă cu un mecanism de
interac ţiune , care implică competiţia pentru secre ţia tubulară renală. Ca urmare , pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valcyte trebuie monitoriza ţi strict, pentru a depista efectele toxice ale
ganciclovir ului.
Trimetoprim
După administrarea de trimetoprim şi ganciclovir oral în asociere nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Cu toate acestea, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi prin urmare, cele două
medicament e trebuie utiliza te concomitent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil ( MFM ), cât şi ganciclovir ul au poten ţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, pacien ţii trebuie monito rizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interac ţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovud inei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent , dacă se administrează doze aflate la limita su perioară a
intervalului de doz e (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84% la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 g şi 6 g ganciclovir pe
zi, şi, de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38% la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict ,
pentru depista rea efectel or toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
7
Alte antiretrovirale (inclu siv cele utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV, cu virusul hepatitei B
(VHB)/virusul hepatitei C (VHC)
La concentra ţii plasmatice relevante clinic ale ganciclovir şi ale altor medicamente antivirale pentru
inhibarea virusului imunodeficienţei umane HIV sau a VHB/VHC , este puţin probabil să existe un
efect sinergic sau antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antivirale.
Potenţialul de a pariţie a interacţiunii metabolice a valganciclovirului sau a ganciclovirului este redus
datorită faptului că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau a
ganciclovirului. În plus, ganciclovir nu este un substrat pentru glicoproteina -P şi nu influenţează
activitatea UDP -glucuroniltransferazei (enzima UGT). De aceea, interacţiunile metabolice ale
valganciclovir şi ganciclovir sunt puţin probabile cu următoarele clase de medicamente antivirale :
• Inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirin ă, etravirină,
efavirenz
• Inhibitori a i proteazei (IP) de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir
• Inhibitori ai enzimei de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai co- receptorului CCR5), de
exemplu enfuvirtide şi maraviroc
• Inhibitor al transferului catenar al integrazei (ITCI) al H IV, de exemplu raltegravir
Deoarece ganciclovir se excretează pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir şi medicamente antivirale care se excretează
prin secreţie tubular ă poate modifica concentraţiile plasmatice ale valganciclovir şi/sau ale
medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi nucleozidici/nucleotidici
inhibitori ai reverst ranscriptazei (INRT) (inclusiv cei utilizaţi pentru tratamentul i nfecţiei cu VHB), de
exemplu lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance -ul renal al ganciclovir
poate fi inhibat de asemenea de nefrotoxicitatea determinată de medicamente ca cidofovir, foscarnet,
INRT (de exemplu tenofovir, ade fovir). Administrarea concomitentă a valganciclovir cu oricare dintre
aceste medicamente trebuie să fie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte interac ţiuni medicamentoase posibile
Toxicit atea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea popula ţiilor celulare
care se divid rapid, aş a cum se întâmplă în măduva osoasă, te sticule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală . Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile
trimetoprim/sulfonamide, analo gii nucleozidici , hidroxiuree și interferonii pegilaţi/ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir) .
Administrarea concomitentă a valganciclovir cu toate aceste medicamente trebuie să fie luată în
considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşe sc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea Valcyte la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează
rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de ac ţiune ş i toxicitatea
asupra func ţiei de reproducere , observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3),
există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valcyte nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă b eneficiul terapeutic pentru mamă depăşe şte
riscul potenţ ial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ş tie dacă ganciclovirul se excret ează în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excreteze în laptele matern şi să determine reacţ ii adverse grave la sugar. Ca
urmare, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
8
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracep ţie eficace în timpul
tratamentului. Bărba ţii trebu ie sfătui ţi să utilizeze o metodă de contracepţ ie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel pu ţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Valcyte, cu excepţ ia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea Valcyte şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ame ţeli, ataxie şi/sau
confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activită ţile care necesită vigilen ţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumar al profilului d e siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid ş i în propor ţie mare la ganciclovir. Este de aş teptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirul ui să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reac ţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior ş i la ganciclovir.
Reacţ iile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir la pacien ţii adul ţi
sunt neutropenia, anemia ş i diareea.
V alganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apari ţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutrop enie
ş i leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă ( NAN < 500 celule /μl) se întâlne şte mai frecvent la pacien ţii cu SIDA având
retinită cu CMV , trata ţi cu valganciclovir comparativ cu pacien ţii la care s- a efectuat transp lant de
organ solid trata ţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4) .
Frecven ţa reac ţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos , este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţ iile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacien ţii cu SIDA , pentru tratamentul de
induc ţie sau întreţ inere al retinitei cu CMV sau la pacien ţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord ,
pentru profilaxia infec ţiei cu CMV. Term enul (severă) care apare în paranteze în tabel , indică faptul că
reac ţia adversă a fost raportată la pacien ţi atât cu intensitate u şoară/moderată cât ş i severă/ care poate
pune via ţa în pericol, la acea frecven ţă specifică.
La pacienţii adulţi la care s -a efectuat transplant de rinichi, profilul general de siguranţă al Valcyte nu
s -a modificat la risc mare de infecţie CMV (D+/R-) odată cu extensia profilaxiei până la 200 de zile .
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor crescută în braţul de 200 zile , în timp ce incidenţa de
apariţie a neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe de tratament.
b. Listă tabelară a reac ţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
g ravită ţii.
Aparate,
sisteme ş i
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 până
la <1/100)
Rare
(≥1/10000
până la
<1/1000)
Infecţii şi Candidoză orală, sepsis
9
infestări (bacteriemie, viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(s everă ),
anemie
Anemie severă, trombocitopenie
(severă), leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice ş i
de nutriţie
Scădere a apetitului alimentar,
anorexie
Tulburări
psihice
Depresie, anxietate, confuzie,
gândire alterată
Agitaţie,
tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, insomnie, disgeuzie
(modificări ale percepţ iei
gustului), hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică, ameţ eli,
convulsii
Tremor
Tulburări
oculare
Edem macular, dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul umorii
vitroase, dureri oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice ş i
vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
la nivelul superior al
abdomenului, dispepsie,
constipa ţie, flatulen ţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la
nivelul cavită ţii
bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală
(s everă), cre ştere a valorilor serice
ale
fosfatazei alcaline, creş tere a
valorilor serice ale aspartat
aminotransferazei
Creştere a
valorilor serice
ale alani n
aminotransferaz
ei
Afecţiuni
cutanate ş i ale
ţ esutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii nocturne,
prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv ş i
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii,
spasme musculare
10
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Scădere a clearance-ului renal al
creatininei,
afectare a func ţiei renale
Hematurie,
insuficien ţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital ş i
sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale ş i la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală, febră, frisoane, dureri,
dureri toracice, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală, creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţ a în pericol.
D ezlipire a de retină a fost raportată d oar la pacien ţi i cu SIDA trataţi cu Valcyte pentru retinit a cu
CMV .
c. Copii şi adolescen ţi
Valcyte a fost studiat la 179 pacien ţi copii ş i adolescen ţi la care s -a efectuat transplant de organ solid
care au prezentat risc de a dezvolta inf ecţie cu CMV (cu vârsta de la 3 săptămâni până la 16 ani) ş i la
133 nou- născuţi cu infec ţie congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta de la 2 până la 31 zile), cu o
durată de expunere la ganciclovir variind de la 2 până la 200 zile.
Cel mai frecvent rapo rtate reacţii adverse la tratament în studiile clinice la copii au fost diaree, grea ţă,
neutropenie, leucopenie ş i anemie.
La pacien ţii la care s- a efectuat transplant de organ solid, profilul general de siguranţ ă obţinut la copii
ş i adolescen ţi a fost ase mănător în compara ţie cu cel ob ţinut la adul ţi. Cu toate acestea, ratele de
apari ţie a anumitor reac ţii adverse, cum sunt infec ţii ale tractului respirator superior, febră, dureri
abdominale şi disurie, care pot fi caracteristic e la copii şi adolescen ţi, a u fost raportate cu o inciden ţă
mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi. N eutropeni a a fost de asemenea raportată în cele două
studii efectuate la pacien ţii cu transplant de organ solid cu o inciden ţă uş or mai mare la copii ş i
adolescen ţi în compa raţie cu pacienţii adulţi, dar nu a existat o corela ţie între apari ţia neutropeniei ş i a
evenimentelor adverse infecţ ioase la copii ş i adolescenţi.
La pacienţii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii la valganciclovir până
la 200 de zile nu a fost asociată cu o cre ştere globală a incidenţ ei de apariţie a evenimentelor adverse.
Incidenţ a apariţiei neutropenie i sever e ( NAN < 500 /μl ) a fost mai mare la pacienţii copii şi
adolescen ţi cu afecţ iuni renale trataţi până în Z iua 200, în compara ţie cu pacien ţii copii şi adolescenţi
trataţi până în Z iua 100 şi în compara ţie cu pacien ţii adul ţi cu transpl ant renal trataţi până în Ziua 100
sau Ziua 200 (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile doar date limitate provenite de la nou-născuţi sau su gari cu infecţie congenital ă
simptomatică cu CMV trataţi cu Valcyte, însă siguran ţa pare să fie în concordanţ ă cu profilul de
siguran ţă cunoscut al valganciclovir ului/ganciclovir ului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţ ionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Experien ţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrare a
unor doze de cel pu ţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficien ţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aş teptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescut ă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacien ţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa ş i hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentra ţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experien ţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice ş i din
experien ţa după punerea pe pia ţă . Î n unele dintre aceste cazuri nu s- au raportat evenimente adverse.
M ajoritatea pacien ţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale func ţiei hepatice ;
- Toxicitate rena lă: agravare a hematuriei la pacien ţii cu insuficien ţă renală pre- existentă,
insuficien ţă renală acută, creş tere a creatininemiei ;
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucle ozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai
revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14.
Mecanism de ac ţiune
Valganciclovirul este un ester L-valil ( precursor ) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid ş i în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei ş i inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo ş i in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman ( CMVU), virusul herpes simplex- 1 şi -2 ( VHS -1 ş i VHS -2), virusul herpetic uman -6, -7 ş i -8
( VHU- 6, VHU- 7, VHU-8), virusul Epstein- Barr (V EB), virusul varicelo -zo osterian (V VZ) ş i virusul
hepatitei B ( VHB).
Î n celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este ini ţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior , fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular , lent .
S -a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
ş i CMV U, cu timp de înjumătă ţire de 18 ore, respectiv între 6 ş i 24 ore, după îndepărtarea
ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza
virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferen ţial , în celulele infectate viral.
Activitatea virusta tică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, deter minând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN-ului viral.
12
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin C I
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă
într -un interval de 0,08 micromol (0,02 mi crograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme /ml).
Efectul clinic antiviral al Valcyte a fost demonstrat în timpul tratamentului pacien ţilor cu SIDA , cu
retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre
pacienţ i, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacien ţi, după patru săptămâni de
tratament cu Valcyte.
Siguran ţă ş i e ficacitate clinică
Pacien ţi adul ţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Pacien ţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost rand omizaţi într -un studiu cu privire la
tratamentul de induc ţie, efectuat fie cu doza de 900 mg Valcyte administrat ă oral , de două ori pe zi, fie
cu doza de 5 mg ganciclovir/kg administrată intravenos , de două ori pe zi. Procentul de pacien ţi cu
progresie a r etinitei cu CMV, eviden ţiată prin investiga ţii fotografice, în săptămâna 4, a fost
comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70 pacien ţi din grupul de tratament cu ganciclovir
administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de induc ţie, tuturor pacien ţilor din studiu li s -a administrat tratament de între ţinere
cu Valcyte în doz ă de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s -a administrat tratament de induc ţie ş i de între ţinere cu
Valcyte a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s- a administrat tratament de induc ţie cu
ganciclovir intravenos ş i tratament de întreţinere cu Valcyte a fost de 219 (125) zile.
Preven ţia a pari ţie i infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacien ţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost inclu şi în studiu pacien ţii cu transplant pulmonar ş i gastro-intestin al) cu risc
mare de infec ţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie Valcyte (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir
administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi) , începând din primele 10 zile post-transplant şi continuând
până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infec ţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel
tisular) în timpul primelor 6 luni post- transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu Valcyte
(n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea
m ajoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de
tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu
ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, inciden ţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţ ii
randomiza ţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu
ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup , apărând la 0,8%
dintre pacien ţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infec ţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguran ţa extinderii trat amentului cu Valcyte în profil axia infecţiei cu CMV de la de 100 zile până la
200 zile post -transplant. Pacien ţii au fost randomiza ţi (1:1) pentru a li se administra Valcyte
comprimate ( 900 mg o dată pe zi ) începând din primele 10 zile post -transplant ş i fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
Procentul de pacien ţi la care a apărut infecţ ia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
13
Procentul de pacienţi din popula ţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infec ţia cu CMV1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infec ţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este
un caz confirmat clinic de infecţ ie cu CMV. Pacienţii au fost suspecta ţi că au infecţ ie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a
acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infec ţia cu CMV, înainte de momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţ ia cu CMV confirmată
sau suspectată a fost de 48,5% în bra ţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în bra ţul de tratament cu
perioada de 200 zile; diferen ţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infec ţie cu CMV după profilaxia CMV cu Valcyte administrat până la ziua 200 post -
transplant co mparativ cu pacien ţii la care Valcyte s-a administrat in scop profilactic până la ziua 100
post -transplant.
Rata de supravie ţuire a grefei precum ş i incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţ uire a grefei la 12 luni post-transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pen tru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pen tru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de rejet al grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de
zile. Incidenţ a rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17, 2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pen tru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de lun i post-transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pen tru schema de administrare de 200 de zile.
Rezisten ţă virală
Rezisten ţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selec ţia
de muta ţii la ni velul genel or care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovir ş i/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
muta ţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclov ir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezisten ţă încruci şată şi la alte
medicamente antivirale care ac ţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV :
An aliza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacien ţi cu
retinită cu CMV , inclu şi într -un studiu clinic , a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% ş i 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Preven ţia apari ţie i infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezisten ţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfâr şitul studiului de profilaxie m edicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infec ţie cu CMV ,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză,obţ inute în ziua 100, de
la 245 pacien ţi randomiza ţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate muta ţii care
să determine rezisten ţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezisten ţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacien ţi din grupul de
control la care s -a admi nistrat ganciclovir oral.
14
De la 245 pacienţi randomiza ţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţ i suspectaţi de infec ţie cu CMV ş i nu au fost observate muta ţii care să determine
rezisten ţă. Din 127 pacienţ i randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacien ţi suspectaţ i de infecţie cu CMV ş i au fost detectate două muta ţii care au determinat
rezisten ţă, rezultând o incidenţ ă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrări i profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacien ţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei : pacien ţi care au prezentat o încărc ătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacien ţi la care
infec ţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacien ţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir .
Copii şi adolescen ţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Agen ţia Europeană a Medicamentului a acordat derogare de la obliga ţia de a depune rezultatele
studiilor efectuate cu Valcyte la toate sub grupele de copii şi adolescen ţi în tratamentul infec ţiei
cauzate de CMV la pacien ţii imuno- compromi şi (vezi pct. 4.2 pentru informa ţii privind utilizarea la
copii ş i adolescen ţi).
Preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază II , care a inclus copii şi adolescen ţi la care s -a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63) , la care s -a administrat
valganciclovir o dată pe zi timp de până la 100 zile , în confor mitate cu schema terapeutică stabilită
pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) a produs expuneri similare cu cele observate la adulţi (vezi
pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul ini ţial , statusul
serologic D /R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%, D -/R+ la 19% ş i D-/R - la 3% din
toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţ i. Reacţiile adverse la medicament
observate au fost similare cu cele observate la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat transplant de rinichi
(cu vârsta între 1 ş i 16 ani, n = 57), care au fost trataţi cu valganciclovir o dată pe zi timp de până la
200 de zile în conformitate cu algoritmul de dozare (vezi pct. 4.2 ), a avut ca rezultat o incidenţă
scazut ă de apariţie a CMV. Perioada de u rmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. L a momentul
iniţ ial statu sul serologic D/R pentru CMV a fost D+ /R+ la 45%, D +/R - la 39%, D -/R + la 7% , D-/R - l a
7% ş i ND/R+ la 2% din cazuri. L a 3 pacienţi a fost raportată viremie CMV ş i un caz de sindrom CMV
a fost suspectat la un pacient dar nu a fost confirmat prin PCR a CMV de către laboratorul central.
Reacţ iile adverse la medicament observate au fost similare ca natură cu cele ale adulţilor ( vezi pct.
4.8).
Pe baza acest or date se realizează extrapolarea datelor de eficacitate de la adul ţi la copii ş i adolescenţi
şi se oferă recomandări de dozaj la copii şi adolescen ţi.
Un studiu de siguranţă şi farmacocinetică, de fază I, la pacien ţii cu transplant de inimă (cu vârsta între
3 săptămâni şi 125 de zile, n = 14), care au fost trataţi cu o doză zilnică unică de valganciclovir în
conform itate cu algoritmul de dozare pentru copii şi adolescen ţi (vezi pct. 4.2) î n 2 zile consecutive au
produs expuneri similare cu cele de la adulţi ( vezi pct. 5.2). Perioada de u rmărire după tratament a fost
de 7 zile . Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii efectuate la adulţi, copii şi
adolescenţi, cu toate că n umărul de pacien ţi ş i de expuner i la valganciclovir în acest studiu a fost
limitat.
Infecţie congenitală cu CMV
Eficacitatea ş i siguranţa ganciclovir ului şi/ sau valganciclovir ului au fost studiate la nou- născuţi şi
sugari cu infecţ ie congenital ă simptoma tică cu CMV în două studii.
15
În primul studiu, farmacocinetica şi siguran ţa unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj de
14- 16-20 mg/kg/doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8 şi 34 zile), cu infec ţie
congenitală s imptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născu ţilor li s -a administrat tratament antiviral
cu durata de 6 săptămâni, iar la 19 din 24 pacien ţi s -a administrat timp de 4 săptămâni tratament ul cu
valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni s -a admin istrat intravenos ganciclovir.
La c ei 5 pacien ţi care au rămas s-a administrat intravenos ganciclovir, în cea mai mare parte a
perioadei studiului. Î n cel de-al doilea studiu, a u fost studiat e eficacitatea şi siguranţ a în şase
săptămâni faţă de şase luni de tratament cu valganciclovir , la 109 sugari cu vârsta între 2 şi 30 zile , cu
infecţie congenital ă simptomatic ă cu CMV . Toţi sugari i au fost trataţi cu valganciclovir oral în doze de
16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de trata ment, sugari i au fost
randomiza ţi 1:1 pentru a continua tratamentul cu valganciclovir la aceea şi doză sau li s -a administrat
placebo astfel încât să finalizeze 6 luni de tratament.
Această modalitate de tratament nu este recomandată în prezent pentru valg anciclovir. Protocolul
studi ilor şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietă ţi farmacocinetice
Proprietă ţile farmacocinetice ale valgan ciclovirului au fost evaluate la pacien ţi cu seropozitivitate
pentru HIV ş i CMV, pacien ţi cu SIDA ş i retinită cu CMV şi la pacien ţi cu transplant de organ solid.
Absorb ţie
Valganciclovir ul este un precursor al ganciclovir ului. Este bine absorbit din tract ul gastro-intestinal şi
este metabolizat rapid ş i în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal ş i ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovir ului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacien ţi studiate ş i expunerea la ganciclovir rezul tată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisp onibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Administrarea de v alganciclovir la pacien ţii HIV pozitivi , CMV pozitivi :
Expunerea sistemică a pacien ţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir ş i de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5mg/kg i.v.)
n=18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n=25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0- 12 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 + 9,0
10,4 + 4,9
32,8 + 10,1
6,7 + 2,1
0,37 + 0,22
0,18 + 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creş terea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Administrarea de v alganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid :
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacien ţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru , este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de trei ori pe zi)
n=82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n=161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,0 + 10,9
1,4 + 0,5
46, 3 + 15,2
5,3 + 1,5
16
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi ş i ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform schemei terapeutice stabilit e în
concordan ţă cu func ţia renală .
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg ,
propor ţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s-a demonstrat numai în condi ţii de
administrare concomitent ă cu ingestia de alimente . În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele , s-au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a le ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a le ganciclovirului
(aproximativ 14%) , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar . De asemenea,
varia ţiile inter -individuale al e expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării Valcyte
concomitent cu alimente. În studiile clinice, Valcyte a fost administrat numai concomitent cu ingestia
de alimente. Ca urmare, se recomandă ca Valcyte să fie administrat concomitent cu ali mentele (vezi
pct. 4.2).
Distribu ţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovir ului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovir ului nu a fost determinat ă. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovir ului a fost de
1- 2% la concentr aţii de 0,5 ş i 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţ ie la
starea de echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în propor ţie mare la ganciclovir; n u au fost detectaţi alţi
metaboli ţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv
regăsită în materiile fecale sau urină.
El iminare
După administrarea Valcyte, excre ţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară şi
secreţ ie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovir ului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%
+ 22% (n=70) din clearance- ul sistemic al ganciclovirului. Estimările post-hoc
ale analizei Bayesiene pentru valoarea medie a clearance- ului aparent al ganciclovirului la pacienţii cu
Cl
cr > 60 ml/min sunt de 14,05 ± 4,13 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă renală, valoarea medie a
clearance- ului aparent este de 8,46 ± 1,67 l/oră (Cl
cr între 40 şi 60 ml/min) şi 7,00± 1,08 l/oră (Clcr
între 25 şi 40 ml/min).
La pacien ţii seropozitivi HIV ş i CMV, timpul de înjumătă ţire plasmatică al ganciclovirului provenit
din metabolizarea valgan ciclovirului este de 4,1 ± 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacien ţi
Pacien ţi cu insuficien ţă renală
Scăderea func ţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir ului, cu o cre ştere corespunzătoare a timpului de înjumătă ţire plasmatică
prin eliminare . De aceea, la pacien ţii cu insuficien ţă renală este necesar ă ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2 ş i 4.4).
Pacien ţi care efectuează şedin ţe de hemodializă
La pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru Valcyte
450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru
aceş ti pacien ţi este mai mică de 450 mg valganciclovir , cât reprezintă concentraţ ia comprimatului
filmat. De aceea, Valcyte comprimate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacien ţi (vezi pct. 4.2 ş i 4.4).
Pacien ţi cu insuficien ţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţ ă hepatică, nu au fost studiate siguran ţa ş i eficacitatea Valcyte comprima te
filmate . Insuficien ţa hepatică nu ar trebuie să influenţeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excret ează renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doz e.
17
Pacienţi cu fibroză chistică
Într -un studiu de fază I de farmacocinetică la pacien ţii cu transplant pulmonar, cu sau fără fibroză
chistică (FC), 31 de pacienţi (16 cu FC /15 fără FC) au fost trataţi profilactic post -transplant cu Valcyte
900 mg/zi. Studiul a indicat că fibroza chistică nu a avut o influen ţă semni ficativă statistic asupra
mediei generale a expunerii sistemice la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar. Expunerea la
ganciclovir a pacienţilor cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea care s- a dovedit eficace în
prevenirea infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de alte organe solide.
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază II care a inclus copii şi adolescen ţi la care s- a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 6 3), valganciclovir a fost
administrat o dată pe zi , timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul
tipului de organ ş i intervalului de vârstă şi comparabili cu cei ob ţinu ţi la adulţ i. Modelele popula ţiei
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost
influen ţat pozitiv atât de suprafa ţa corporală , cât şi de func ţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază I la copii şi adolescen ţi la care s -a efectuat
transplant de inimă (cu vârsta între 3 săptămâni şi125 de zile, n = 14), a fost administrat valganciclovir
o dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica popula ţională a estimat că
biodisponibilitatea medie a fost de 64%.
O compara ţie a rezult atelor provenite din aceste dou ă studii şi rezultatele farmacocinetice provenite de
la popula ţia adultă a ar ătat că intervale ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de
vârstă, inclusiv la adul ţi. Valorile medii ale ASC
0-24ore şi Cmax au fost , de asemenea, similare la grupele
de vârstă copii 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al ASC0-
24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 – 152 36 – 108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
18
Doza unică zilnică de Valcyte în ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafa ţa corporală (SC)
ş i clearance- ul creatininei ( Cl
Cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată ş i a fost calculată
folosind algoritmul de dozare prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost evaluată, de asemenea, în
două studii la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la
24 de nou- născuţi cu vârst a cuprinsă între 8 şi 34 zile li s -a administrat intravenos doza de 6 mg/kg
ganciclovir , de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în
care doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg ,
administrat ă de două ori pe zi ; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptăm âni. O doză de 16 mg/kg
de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere
comparabilă la ganciclovir ca şi cea obţinută în cazul utilizării dozei de 6 mg/kg ganciclovir,
administrat ă intravenos de două ori pe zi la nou -născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară
cu doza eficace de g anciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de-al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 ş i 30 zile au fost trata ţi cu valganciclovir
pulbere pentru solu ţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 din cei 109
pacien ţi înrola ţi au fost randomiza ţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mic ă în compara ţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu. Următorul tabel cuprinde valorile medii ale ASC, Cmax şi t½,
inclusiv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adul ţi:
Parametru PK Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două
ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (µg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h (µg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (µg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitate ş i recomandări de
doze la copiii şi adolescen ţii cu infec ţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovir ului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură , şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguran ţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceea şi cu cea observată la
ganciclovir ş i a fost indusă la nivelur i ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om , la dozele administrate în cadrul tratamentului de induc ţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierdere de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celu lară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) ş i
toxicitate gastro -intestinală (necroz ă a celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studii le ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen ( adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţ ii femele lor.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Crospovidonă
Celuloză microcristalină
Acid stearic
Film:
Opadry Pink 15B24005 care con ţine :
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid ro şu de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PE ÎD), prevăzut cu capac din polipropilenă cu sistem de
închidere securizat pentru copii , având un tampon din bumbac în interior.
Mărimea ambalajului: Un flacon care conţine 60 comprimate .
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Pia ţa Presei Libere, N r. 3-5, Cl ădirea City Gate –Turnul de Sud
e tajele 4A, 5 şi 6 , sector 1, cod 013702, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6279/2014/01
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Februarie 2009
R eînnoir ea autorizaţiei – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
V alcyte 450 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg , echivalent cu valganciclovir
450 mg ( sub formă de bază liberă).
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, gravate cu “VGC”pe una dintre feţe şi cu “45 0”
pe cealaltă faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Valcyte este indicat pentru tratamentul de induc ţie ş i de între ţinere al retinitei cu citomegalovirus
(CMV) , la pacien ţii adul ţi cu sindromul imunodeficien ţei umane dobândite (SIDA).
Valcy te este indicat pentru preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV , la adul ţi ş i copii ( începând de la
na ştere până la 18 ani) fără infecţie cu CMV (CMV negativ) , la care s-a efectuat transplant de organ
solid , de la un donator cu infecţie CMV (CMV pozitiv).
4.2 Doze ş i mod de administrare
Doze
Aten ţie – Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricte ţe a dozelor
recomandate ( vezi pct. 4.4 şi 4.9).
După administrarea orală, valganciclovir ul este metabolizat rapid şi în propor ţie mare la ganciclovir.
Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu
administrarea intravenoasă a 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.
Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienţi adulţi
Tratamentul de indu cţie al retinitei cu CMV
La pacien ţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două
comprimate Valcyte 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile . Când este posibil, doza va fi
2
administrată concomitent cu ingestia de a limente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade
lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).
Tratamentul de între ţinere al retinitei cu CMV
După tratamentul de induc ţie sau la pacien ţii cu retinită cu CMV inactivă , doza recomandată este de
900 mg valganciclovir (două comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi . Când este posibil, doza va fi
administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacien ţii la care retinita s -a agravat pot să repete
tratamentul de induc ţie; to tuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezisten ţei virale.
Copii şi adolescen ţi
Siguranţa şi eficacitatea Valcyte în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu au fost
stabilite în studii clinice adecvate şi bine contro late.
Preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV la pacien ţii cu transplant de organ solid
Pacien ţi adul ţi
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două
comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând î n primele 10 zile post-transplant ş i
continuând până la 100 zile post -transplant .
Administrarea profilactică poate f i extinsă p ână la 200 zile post -transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 ş i 5.1).
La pacien ţii la care s- a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi , doza
recomandată este de 900 mg (două comprimate Valcyte 450 mg) o dată pe zi, administr area începând
în primele 10 zile post -transplant ş i continuând până la 100 zile post -transplant.
Atunci când este posibil, comprima tele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.
Copii şi adolescen ţi
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid, care prezintă risc de a
dezvolta infecţie cu CMV, doza zilnică recomandată de Valcyte începând de la naştere este o dată pe
zi ş i se bazează pe aria suprafaţei corporale (SC) şi clearance- ul creatininei (Cl
Cr) derivat din formula
Schwartz (Cl
CrS), fiind calculată utilizând următoarea ecuaţie :
Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x Cl
C rS (a se vedea mai jos formula Mosteller pentru
SC şi formula Schwartz pentru Clearance -ul Creatininei).
Dacă clearance- ul creatininei calculat e după formula Schwartz depă şe şte 150 m l/m in/1,73m
2, atunci
trebuie utilizată în ecua ţie o valoare maximă de 150 ml /min/1,73m2:
Mosteller: SC (m²) =
k x Î nălţime (cm)
Schwartz : Clearance- ul Creatininei (ml/min/1,73 m²) = -------------------------------------
Creatinina P lasmatică (mg/dl)
unde k = 0,45* pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băie ţi cu vârsta de la 2 până la < 13 ani şi
fete cu vârsta de la 2 până la 16 ani, şi 0,7 pentru băie ţi cu vârsta de la 13 până la 16 ani. Pentru
pacien ţii cu vârsta mai mare de 16 ani , dozarea este cea referitoar e la adulţi.
Valorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei plasmatice şi pot necesita
corecţie atunci când sunt utilizate metode enzimatice.
3
* Pentru sub- populaţii poate fi , de asemenea, necesară o scădere adecvată a valorii k (de exemplu la
pacienţii copii cu greutate mică la naştere) .
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată de
(7 x SC x Cl
CrS ) mg o dată pe zi trebuie să înceapă în primele 10 zile post -transplant şi să continue
până la 200 zile post -transplant.
La pacienţii copii şi adolescenţi la care s -a efectuat un transplant de organ solid, altul decât rinichi,
doza recomandată de (7x BSA x Cl
CrS ) mg o dată pe zi, trebuie să înceapă în primele 10 zile post -
trans plant şi s ă continue până la 100 zile post -transplant.
Toate dozele calculate trebuie să fie rotunjite prin creştere până la cea mai apropiată valoare de 25 mg
pentru doza care se poate utiliza efectiv. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg , trebuie administrată o
doză maximă de 900 mg. Este de preferat să se utilizeze forma farmaceutică de soluţie orală deoarece
aceasta oferă posibilitatea administrării unei doze calculate conform formulei de mai sus; cu toate
acestea, se poate utiliza Valcyte comprimate f ilmate dacă dozele calculate sunt în intervalul de 10%
faţă de dozele disponibile în comprimate, iar pacientul este capabil să înghită comprimate. De
exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg şi 495 mg, poate fi administrat un comprimat de
450 mg.
Se recomandă să se monitorizeze în mod regulat concentraţiile plasmatice ale creatininei, să se ia în
considerare modificările în înălţime şi greutate corporală şi să se adapteze doza adecvată în timpul
perioadei de profilaxie.
Instruc ţiuni speciale cu priv ire la doze
Pacienţi cu insuficien ţă renală
Concentra ţiile plasmatice ale creatininei sau clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie.
Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance -ul creatininei, aş a cum se arată în tabelul de
mai jos (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Clearance- ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în func ţie de concentraţ ia plasmatică a creatininei ,
utilizând următoarea formulă:
Bărba ţi =
(140 – vârsta[ani]) x (greutatea [kg])
(72) x (0,011 x concentra ţia plasmatică a creatininei [micromol/ l])
Femei = 0,85 x valoarea la bărba ţi
Clearance-ul
creatininei
ClCr
(ml/min)
Doza de valganciclovir utilizată
pentru tratamentul de induc ţie
Doza de valganciclovir utilizată pentru
tratamentul de între ţinere/preven ţie
≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori
pe zi
900 mg (2 comprimate) o dată pe zi
40-59 450 mg (1 comprimat) de două ori
pe zi
450 mg (1 comprimat) o dată pe zi
25-39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2
zile
10-24 450 mg (1 comprimat) la interval
de 2 zile
450 mg (1 comprimat) de două ori pe
săptămână
< 10 Nu se recomandă Nu se recomandă
Pacien ţi hemodializa ţi
La pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă (Cl
Cr < 10 ml/min) nu se pot face recomandă ri de
doz e. De aceea, la aceş ti pacienţi, nu trebuie utilizat Valcyte comprimate filmate (vezi pct. 4.4 ş i 5.2).
4
Pacien ţi cu insuficien ţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţ ă hepatică , nu s-au studiat siguran ţa ş i eficacitatea Valcyte (vezi p ct. 5.2).
Copii ş i adolescen ţi
La copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, dozele se calculează individualizat pe baza funcţiei
renale a pacientului, luând totodată în calcul înălţimea şi greutatea.
Pacien ţi v ârstnici
La această grupă de vârs tă, nu s-au stabilit siguran ţa ş i eficacitatea.
Pacien ţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie :
Vezi pct. 4.4. înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă în timpul tratamentului cu Valcyte , apare o modificare semnificativă a hemo leucogramei, trebuie
luat în considerare tratamentul cu factori de cre ştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului
(vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Valcyte se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie admi nistrat concomitent cu
ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).
La copiii şi adolescenţii care nu pot înghiţi Valcyte comprimate filmate, se poate administra Valcyte
pulbere pentru soluţie orală.
Precau ţii care trebuie luate înainte de manipularea sau admin istrarea medicamentului
Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că Valcyte are potenţ ial teratogen
ş i carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat
contactul direct al pieli i sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. Î n cazul unui astfel de
contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţ ă, iar ochii se clătesc din abunden ţă cu
apă sterilă sau cu apă plată , dacă apa sterilă nu este disponibilă.
4.3 Contraindica ţii
Valcyte este contraindicat la pacien ţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare
dintre excipienţ ii enumera ţi la pct. 6.1.
Din cauza similarităţii dintre structur a chimică a valganciclovir (substanţa activă a med icamentului
Valcyte ) ş i structurile chimice ale aciclovir ş i valaciclovir, este posibilă apari ţia unei reac ţii de
hipersensibilitate încruci şată între aceste medicamente. Ca urmare, Valcyte este contraindicat la
pacien ţii cu hipersensibilitate la aciclovir ş i valaciclovir.
Valcyte este contraindicat în timpul alăptării ( vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări ş i precau ţii speciale pentru utilizare
Î nainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacien ţii trebuie să fie informa ţi asupra riscului
poten ţial pentru făt. Î n studiile efectuate la animale, ganciclovir ul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen,
aspermatogen ş i carcinogen şi are efect de supresie a fertilită ţii la femele. De aceea, trebuie considerat
că Valcyte are poten ţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malforma ţii congenitale şi
neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca Valcyte să determine
inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului. La bărba ţi, se
recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră , în timpul tratamentului ş i cel puţin
încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţ ia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu
prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 ş i 5.3).
5
V alganciclovir ul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză ş i toxicitate
asupra func ţiei de reproducere.
La pacien ţii trata ţi cu Valcyte ( şi ganciclovir) s -au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, pa ncitopenie, deprimare medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat
dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută
a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoare a hemoglobinei este mai mică de 8
g/dl (vezi pct. 4.2 ş i 4.8).
Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat
în cons iderare riscul posibil de apari ţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 ş i 5.1).
La pacien ţii cu citopenie hematologică pre -existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de
etiologie medicamentoasă şi la pacien ţii la care se efectuează radioterapie, Valcyte trebuie utilizat cu
precau ţie.
Pe durata tratamentului, se recomandă evaluarea regulată a hemoleucograme i complete ş i a numărului
de trombocite. Poate fi necesară evaluarea mai frecventă prin teste hematologice la pacienţii cu
in suficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, cel puţin de fiecare dată când pacientul se prezintă la
clinica unde s -a efect uat tra nsplantul. La pacien ţii la care apar leucopenie severă , neutropenie, anemie
ş i/sau trombocitopenie se recomandă luarea în co nsiderare a tratamentului cu factori de creş tere
hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).
După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este
de aproximativ 60%, comparativ cu aproximat iv 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir
(sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reac ţii adverse care pot
pune via ţa în pericol . Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricte ţe a dozelor recomandate atunci
când se ini ţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţ ie la cel de întreţinere ş i la pacien ţii
care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valcyte nu poate fi
înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule în tr-un raport de 1 la 1. Pacien ţii la care se schimbă
tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului
de supradozaj , care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valcyte
decâ t cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).
La pacien ţii cu insuficienţ ă renală este necesară ajustarea dozelor , în func ţie de clearance- ul creatininei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Valcyte comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedin ţe de hemodializă (vezi
pct. 4.2 ş i 5.2).
La pacien ţii la care se administrează asocierea imipenem -cilastatin ă ş i ganciclovir s -a raportat apari ţia
de convulsii. Valcyte nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatin ă, cu excep ţia
c azului în care beneficiile poten ţiale depă şesc riscurile poten ţiale (vezi pct 4.5).
Pacien ţii trata ţi cu Valcyte ş i (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi
mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţ e care afectează funcţia r enală, trebuie
monitoriza ţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).
În studiul clinic controlat , în cadrul căruia s- a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al
infec ţiei cu CMV la pacien ţii cu transplant, a şa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluş i şi
pacien ţii cu transplant pulmonar ş i intestinal. Ca urmare, există o experien ţă limitată la pacienţii cu
aceste tipuri de transplant.
6
4.5 Interacţ iuni cu alte medicamente ş i alte forme de interacţiune
Interac ţiuni medicamentoase cu valganciclovir
Nu au fost efectuate studii de interac ţiuni medicamentoase cu Valcyte in vivo. Deoarece
valganciclovir ul este metabolizat rapid ş i în propor ţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt
de a şteptat interac ţiuni medicamentoase asemănătoare cu cele determinate de ganciclovir.
Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir
Imipenem -cilastatină
La pacien ţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem -cilastatin ă ş i ganciclovir s -a
raportat apari ţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomit ent, cu excep ţia
cazului în care beneficiile poten ţiale depă şesc riscurile poten ţiale (vezi pct 4.4).
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid ş i ganciclovir administrat oral a dete rminat o scădere
semnificativă statistic a clearance- ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o cre ştere
semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordan ţă cu un mecanism de
interac ţiune , care implică competiţia pentru secre ţia tubulară renală. Ca urmare , pacienţii la care se
administrează probenecid şi Valcyte trebuie monitoriza ţi strict, pentru a depista efectele toxice ale
ganciclovir ului.
Trimetoprim
După administrarea de trimetoprim şi ganciclovir oral în asociere nu s -au observat interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic. Cu toate acestea, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută,
deoarece se cunoaşte faptul că ambele medicamente sunt mielosupresoare şi prin urmare, cele două
medicament e trebuie utiliza te concomitent numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.
Micofenolat de mofetil
Deoarece atât micofenolatul de mofetil ( MFM ), cât şi ganciclovir ul au poten ţial de a determina
neutropenie şi leucopenie, pacien ţii trebuie monito rizaţi pentru toxicitate cumulativă.
Stavudină
După administrarea concomitentă de stavudină şi ganciclovir oral nu s -au observat interac ţiuni
semnificative clinic.
Zidovudină
S -a observat o creştere mică (17%), dar semnificativă statistic a ASC a zidovud inei, în cazurile în care
aceasta a fost utilizată concomitent cu ganciclovir administrat oral. De asemenea, s- a observat o
tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice de ganciclovir, atunci când se administrează
concomitent cu zidovudina, deşi aceasta nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, deoarece
atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie, unii pacienţi
pot să nu tolereze tratamentul concomitent , dacă se administrează doze aflate la limita su perioară a
intervalului de doz e (vezi pct 4.4).
Didanozină
În cazul administrării concomitente cu ganciclovir (administrat atât oral cât şi intravenos), s -a observat
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a
didanozinei, variind de la 84% la 124%, după administrarea orală a dozelor de 3 g şi 6 g ganciclovir pe
zi, şi, de asemenea, a fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38% la 67%, după
administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi. Nu s -a observat niciun efect
semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict ,
pentru depista rea efectel or toxice ale didanozinei (vezi pct 4.4).
7
Alte antiretrovirale (inclu siv cele utilizate pentru tratamentul infecţiei cu HIV, cu virusul hepatitei B
(VHB)/virusul hepatitei C (VHC)
La concentra ţii plasmatice relevante clinic ale ganciclovir şi ale altor medicamente antivirale pentru
inhibarea virusului imunodeficienţei umane HIV sau a VHB/VHC , este puţin probabil să existe un
efect sinergic sau antagonist asupra activităţii ganciclovirului sau a altor medicamente antivirale.
Potenţialul de a pariţie a interacţiunii metabolice a valganciclovirului sau a ganciclovirului este redus
datorită faptului că citocromul P450 nu este implicat în metabolizarea valganciclovirului sau a
ganciclovirului. În plus, ganciclovir nu este un substrat pentru glicoproteina -P şi nu influenţează
activitatea UDP -glucuroniltransferazei (enzima UGT). De aceea, interacţiunile metabolice ale
valganciclovir şi ganciclovir sunt puţin probabile cu următoarele clase de medicamente antivirale :
• Inhibitori non- nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), de exemplu rilpivirin ă, etravirină,
efavirenz
• Inhibitori a i proteazei (IP) de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir
• Inhibitori ai enzimei de intrare (inhibitori de fuziune şi antagonişti ai co- receptorului CCR5), de
exemplu enfuvirtide şi maraviroc
• Inhibitor al transferului catenar al integrazei (ITCI) al H IV, de exemplu raltegravir
Deoarece ganciclovir se excretează pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă
(pct. 5.2), administrarea concomitentă de valganciclovir şi medicamente antivirale care se excretează
prin secreţie tubular ă poate modifica concentraţiile plasmatice ale valganciclovir şi/sau ale
medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple includ analogi nucleozidici/nucleotidici
inhibitori ai reverst ranscriptazei (INRT) (inclusiv cei utilizaţi pentru tratamentul i nfecţiei cu VHB), de
exemplu lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir. Clearance -ul renal al ganciclovir
poate fi inhibat de asemenea de nefrotoxicitatea determinată de medicamente ca cidofovir, foscarnet,
INRT (de exemplu tenofovir, ade fovir). Administrarea concomitentă a valganciclovir cu oricare dintre
aceste medicamente trebuie să fie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
Alte interac ţiuni medicamentoase posibile
Toxicit atea poate fi crescută în cazurile în care valganciclovirul este administrat concomitent sau
imediat înainte de sau după utilizarea altor medicamente care inhibă replicarea popula ţiilor celulare
care se divid rapid, aş a cum se întâmplă în măduva osoasă, te sticule, straturile germinative ale pielii şi
mucoasa gastro -intestinală . Exemple pentru aceste tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina,
flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combina ţiile
trimetoprim/sulfonamide, analo gii nucleozidici , hidroxiuree și interferonii pegilaţi/ribavirina (cu sau
fără boceprevir sau telaprevir) .
Administrarea concomitentă a valganciclovir cu toate aceste medicamente trebuie să fie luată în
considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşe sc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea Valcyte la gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează
rapid bariera feto -placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de ac ţiune ş i toxicitatea
asupra func ţiei de reproducere , observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3),
există un risc teoretic de teratogenitate la om.
Valcyte nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă b eneficiul terapeutic pentru mamă depăşe şte
riscul potenţ ial de afectare teratogenă a fătului.
Alăptarea
Nu se ş tie dacă ganciclovirul se excret ează în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca
ganciclovirul să se excreteze în laptele matern şi să determine reacţ ii adverse grave la sugar. Ca
urmare, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
8
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracep ţie eficace în timpul
tratamentului. Bărba ţii trebu ie sfătui ţi să utilizeze o metodă de contracepţ ie de tip barieră în timpul
tratamentului şi cel pu ţin încă 90 zile după întreruperea terapiei cu Valcyte, cu excepţ ia cazurilor în
care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacită ţii de a conduce vehicule ş i de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacită ţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
După administrarea Valcyte şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ame ţeli, ataxie şi/sau
confuzie. Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activită ţile care necesită vigilen ţă, incluzând
capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumar al profilului d e siguranţă
Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat
rapid ş i în propor ţie mare la ganciclovir. Este de aş teptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu utilizarea ganciclovirul ui să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reac ţiile
adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior ş i la ganciclovir.
Reacţ iile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea de valganciclovir la pacien ţii adul ţi
sunt neutropenia, anemia ş i diareea.
V alganciclovir este asociat cu un risc mai mare de apari ţie a diareei, comparativ cu administrarea
intravenoasă a ganciclovirului. În plus, valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de neutrop enie
ş i leucopenie, comparativ cu ganciclovirul administrat oral.
Neutropenia severă ( NAN < 500 celule /μl) se întâlne şte mai frecvent la pacien ţii cu SIDA având
retinită cu CMV , trata ţi cu valganciclovir comparativ cu pacien ţii la care s- a efectuat transp lant de
organ solid trata ţi cu valganciclovir (vezi pct. 4.4) .
Frecven ţa reac ţiilor adverse raportate în studiile clinice efectuate fie cu valganciclovir, fie cu
ganciclovir administrat oral sau intravenos , este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţ iile adverse
prezentate au fost raportate în studiile clinice efectuate la pacien ţii cu SIDA , pentru tratamentul de
induc ţie sau întreţ inere al retinitei cu CMV sau la pacien ţii cu transplant de ficat, rinichi sau cord ,
pentru profilaxia infec ţiei cu CMV. Term enul (severă) care apare în paranteze în tabel , indică faptul că
reac ţia adversă a fost raportată la pacien ţi atât cu intensitate u şoară/moderată cât ş i severă/ care poate
pune via ţa în pericol, la acea frecven ţă specifică.
La pacienţii adulţi la care s -a efectuat transplant de rinichi, profilul general de siguranţă al Valcyte nu
s -a modificat la risc mare de infecţie CMV (D+/R-) odată cu extensia profilaxiei până la 200 de zile .
Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor crescută în braţul de 200 zile , în timp ce incidenţa de
apariţie a neutropeniei, anemiei şi trombocitopeniei a fost similară în ambele braţe de tratament.
b. Listă tabelară a reac ţiilor adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
g ravită ţii.
Aparate,
sisteme ş i
organe
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100 până la
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 până
la <1/100)
Rare
(≥1/10000
până la
<1/1000)
Infecţii şi Candidoză orală, sepsis
9
infestări (bacteriemie, viremie), celulită,
infecţie de tract urinar
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Neutropenie
(s everă ),
anemie
Anemie severă, trombocitopenie
(severă), leucopenie (severă),
pancitopenie (severă)
Insuficienţa
măduvei osoase
Anemie
aplastică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie
anafilactică
Tulburări
metabolice ş i
de nutriţie
Scădere a apetitului alimentar,
anorexie
Tulburări
psihice
Depresie, anxietate, confuzie,
gândire alterată
Agitaţie,
tulburări
psihotice,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee, insomnie, disgeuzie
(modificări ale percepţ iei
gustului), hipoestezie, parestezie,
neuropatie periferică, ameţ eli,
convulsii
Tremor
Tulburări
oculare
Edem macular, dezlipire de retină,
formaţiuni la nivelul umorii
vitroase, dureri oculare
Tulburări ale
vederii,
conjunctivită
Tulburări
acustice ş i
vestibulare
Otalgie
Surditate
Tulburări
cardiace
Aritmii
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă, vărsături, dureri
abdominale, dureri
la nivelul superior al
abdomenului, dispepsie,
constipa ţie, flatulen ţă, disfagie
Distensie
abdominală,
ulceraţii la
nivelul cavită ţii
bucale,
pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică anormală
(s everă), cre ştere a valorilor serice
ale
fosfatazei alcaline, creş tere a
valorilor serice ale aspartat
aminotransferazei
Creştere a
valorilor serice
ale alani n
aminotransferaz
ei
Afecţiuni
cutanate ş i ale
ţ esutului
subcutanat
Dermatită, transpiraţii nocturne,
prurit
Alopecie,
urticarie,
xerodermie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv ş i
osos
Dorsalgii, mialgii, artralgii,
spasme musculare
10
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Scădere a clearance-ului renal al
creatininei,
afectare a func ţiei renale
Hematurie,
insuficien ţă
renală
Tulburări ale
aparatului
genital ş i
sânului
Infertilitate la
bărbaţi
Tulburări
generale ş i la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală, febră, frisoane, dureri,
dureri toracice, stare generală de
rău, astenie
Investigaţii
diagnostice
Scădere ponderală, creşterea
creatininemiei
Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţ a în pericol.
D ezlipire a de retină a fost raportată d oar la pacien ţi i cu SIDA trataţi cu Valcyte pentru retinit a cu
CMV .
c. Copii şi adolescen ţi
Valcyte a fost studiat la 179 pacien ţi copii ş i adolescen ţi la care s -a efectuat transplant de organ solid
care au prezentat risc de a dezvolta inf ecţie cu CMV (cu vârsta de la 3 săptămâni până la 16 ani) ş i la
133 nou- născuţi cu infec ţie congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta de la 2 până la 31 zile), cu o
durată de expunere la ganciclovir variind de la 2 până la 200 zile.
Cel mai frecvent rapo rtate reacţii adverse la tratament în studiile clinice la copii au fost diaree, grea ţă,
neutropenie, leucopenie ş i anemie.
La pacien ţii la care s- a efectuat transplant de organ solid, profilul general de siguranţ ă obţinut la copii
ş i adolescen ţi a fost ase mănător în compara ţie cu cel ob ţinut la adul ţi. Cu toate acestea, ratele de
apari ţie a anumitor reac ţii adverse, cum sunt infec ţii ale tractului respirator superior, febră, dureri
abdominale şi disurie, care pot fi caracteristic e la copii şi adolescen ţi, a u fost raportate cu o inciden ţă
mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi. N eutropeni a a fost de asemenea raportată în cele două
studii efectuate la pacien ţii cu transplant de organ solid cu o inciden ţă uş or mai mare la copii ş i
adolescen ţi în compa raţie cu pacienţii adulţi, dar nu a existat o corela ţie între apari ţia neutropeniei ş i a
evenimentelor adverse infecţ ioase la copii ş i adolescenţi.
La pacienţii copii şi adolescen ţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii la valganciclovir până
la 200 de zile nu a fost asociată cu o cre ştere globală a incidenţ ei de apariţie a evenimentelor adverse.
Incidenţ a apariţiei neutropenie i sever e ( NAN < 500 /μl ) a fost mai mare la pacienţii copii şi
adolescen ţi cu afecţ iuni renale trataţi până în Z iua 200, în compara ţie cu pacien ţii copii şi adolescenţi
trataţi până în Z iua 100 şi în compara ţie cu pacien ţii adul ţi cu transpl ant renal trataţi până în Ziua 100
sau Ziua 200 (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile doar date limitate provenite de la nou-născuţi sau su gari cu infecţie congenital ă
simptomatică cu CMV trataţi cu Valcyte, însă siguran ţa pare să fie în concordanţ ă cu profilul de
siguran ţă cunoscut al valganciclovir ului/ganciclovir ului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţ ionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
Experien ţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir
La un adult a apărut deprimare medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrare a
unor doze de cel pu ţin 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru gradul de insuficien ţă renală
(clearance- ul creatininei scăzut) a pacientului.
De asemenea, este de aş teptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală
crescut ă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
La pacien ţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa ş i hidratarea pot fi utile pentru
scăderea concentra ţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).
Experien ţă clinică referitoare la supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos
S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice ş i din
experien ţa după punerea pe pia ţă . Î n unele dintre aceste cazuri nu s- au raportat evenimente adverse.
M ajoritatea pacien ţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:
- Toxicitate hematologică : pancitopenie, deprimare medulară, aplazie medulară, leucopenie,
neutropenie, granulocitopenie;
- Hepatotoxicitate : hepatită, tulburări ale func ţiei hepatice ;
- Toxicitate rena lă: agravare a hematuriei la pacien ţii cu insuficien ţă renală pre- existentă,
insuficien ţă renală acută, creş tere a creatininemiei ;
- Toxicitate gastro -intestinală : dureri abdominale, diaree, vărsături;
- Neurotoxicitate : tremor generalizat, convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucle ozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai
revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14.
Mecanism de ac ţiune
Valganciclovirul este un ester L-valil ( precursor ) al ganciclovirului. După administrarea orală,
valganciclovirul este metabolizat rapid ş i în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele
intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei ş i inhibă
replicarea virusurilor herpetice in vivo ş i in vitro . Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul
uman ( CMVU), virusul herpes simplex- 1 şi -2 ( VHS -1 ş i VHS -2), virusul herpetic uman -6, -7 ş i -8
( VHU- 6, VHU- 7, VHU-8), virusul Epstein- Barr (V EB), virusul varicelo -zo osterian (V VZ) ş i virusul
hepatitei B ( VHB).
Î n celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este ini ţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către
proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior , fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare
pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular , lent .
S -a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS
ş i CMV U, cu timp de înjumătă ţire de 18 ore, respectiv între 6 ş i 24 ore, după îndepărtarea
ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într -o mare măsură de kinaza
virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferen ţial , în celulele infectate viral.
Activitatea virusta tică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a)
inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin- trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN
virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN -ul viral, deter minând întreruperea alungirii
sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN-ului viral.
12
Activitate antivirală
Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin C I
50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă
într -un interval de 0,08 micromol (0,02 mi crograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme /ml).
Efectul clinic antiviral al Valcyte a fost demonstrat în timpul tratamentului pacien ţilor cu SIDA , cu
retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre
pacienţ i, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacien ţi, după patru săptămâni de
tratament cu Valcyte.
Siguran ţă ş i e ficacitate clinică
Pacien ţi adul ţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Pacien ţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost rand omizaţi într -un studiu cu privire la
tratamentul de induc ţie, efectuat fie cu doza de 900 mg Valcyte administrat ă oral , de două ori pe zi, fie
cu doza de 5 mg ganciclovir/kg administrată intravenos , de două ori pe zi. Procentul de pacien ţi cu
progresie a r etinitei cu CMV, eviden ţiată prin investiga ţii fotografice, în săptămâna 4, a fost
comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70 pacien ţi din grupul de tratament cu ganciclovir
administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.
După tratamentul de induc ţie, tuturor pacien ţilor din studiu li s -a administrat tratament de între ţinere
cu Valcyte în doz ă de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la
progresia retinitei cu CMV la grupul la care s -a administrat tratament de induc ţie ş i de între ţinere cu
Valcyte a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s- a administrat tratament de induc ţie cu
ganciclovir intravenos ş i tratament de întreţinere cu Valcyte a fost de 219 (125) zile.
Preven ţia a pari ţie i infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant
Un studiu clinic comparativ, dublu- orb, dublu-mascat a fost realizat la pacien ţii cu transplant de cord,
ficat şi rinichi (nu au fost inclu şi în studiu pacien ţii cu transplant pulmonar ş i gastro-intestin al) cu risc
mare de infec ţie cu CMV (D+/R -) la care s- a utilizat fie Valcyte (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir
administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi) , începând din primele 10 zile post-transplant şi continuând
până la ziua 100 post -transplant. Incidenţa infec ţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel
tisular) în timpul primelor 6 luni post- transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu Valcyte
(n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea
m ajoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de
tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu
ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, inciden ţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţ ii
randomiza ţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu
ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup , apărând la 0,8%
dintre pacien ţi.
Un studiu controlat cu placebo, dublu- orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s -a efectuat un
transplant de rinichi, cu un risc ridicat de infec ţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi
siguran ţa extinderii trat amentului cu Valcyte în profil axia infecţiei cu CMV de la de 100 zile până la
200 zile post -transplant. Pacien ţii au fost randomiza ţi (1:1) pentru a li se administra Valcyte
comprimate ( 900 mg o dată pe zi ) începând din primele 10 zile post -transplant ş i fie până la 200 zile
post -transplant sau fie până la 100 zile post -transplant, urmate de 100 zile de placebo.
Procentul de pacien ţi la care a apărut infecţ ia cu CMV în timpul primelor 12 luni post -transplant este
prezentat în tabelul de mai jos:
13
Procentul de pacienţi din popula ţia ITT la care s -a efectuat un transplant de rinichi şi la care a
apărut infec ţia cu CMV1, în 12 luniA
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
100 zile
(N = 163)
Valganciclovir
900 mg o dată pe
zi
200 zile
(N = 155)
Diferenţa între
grupurile de
tratament
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată sau presupusă2
71 (43,6%)
[35,8% ; 51,5%]
36 (23,2%)
[16,8% ; 30,7%]
20,3%
[9,9% ; 30,8%]
Pacienţi cu infecţie cu CMV
confirmată
60 (36,8%)
[29,4% ; 44,7%]
25 (16,1%)
[10,7% ; 22,9%]
20,7%
[10,9% ; 30,4%] 1 Infec ţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este
un caz confirmat clinic de infecţ ie cu CMV. Pacienţii au fost suspecta ţi că au infecţ ie cu CMV dacă, nu a fost o evaluare a
acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infec ţia cu CMV, înainte de momentul evaluării.
A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţ ia cu CMV confirmată
sau suspectată a fost de 48,5% în bra ţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în bra ţul de tratament cu
perioada de 200 zile; diferen ţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi
au prezentat infec ţie cu CMV după profilaxia CMV cu Valcyte administrat până la ziua 200 post -
transplant co mparativ cu pacien ţii la care Valcyte s-a administrat in scop profilactic până la ziua 100
post -transplant.
Rata de supravie ţuire a grefei precum ş i incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost
similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţ uire a grefei la 12 luni post-transplant a fost
de 98,2 % (160/163) pen tru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pen tru
schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost
raportate patru cazuri suplimentare de rejet al grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de
zile. Incidenţ a rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post -transplant a fost de 17, 2%
(28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pen tru schema de
administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de lun i post-transplant a fost raportat un singur
caz suplimentar de rejet pen tru schema de administrare de 200 de zile.
Rezisten ţă virală
Rezisten ţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selec ţia
de muta ţii la ni velul genel or care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea
ganciclovir ş i/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). Virusurile care conţin
muta ţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclov ir, în timp ce virusurile cu mutaţii la
nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezisten ţă încruci şată şi la alte
medicamente antivirale care ac ţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.
Tratamentul retinitei cu CMV :
An aliza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacien ţi cu
retinită cu CMV , inclu şi într -un studiu clinic , a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% ş i 15,3% conţin mutaţii
ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.
Preven ţia apari ţie i infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant:
Studiul clinic cu comparator activ
Rezisten ţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100
(sfâr şitul studiului de profilaxie m edicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infec ţie cu CMV ,
până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză,obţ inute în ziua 100, de
la 245 pacien ţi randomiza ţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate muta ţii care
să determine rezisten ţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care
au determinat rezisten ţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacien ţi din grupul de
control la care s -a admi nistrat ganciclovir oral.
14
De la 245 pacienţi randomiza ţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite
de la 50 pacienţ i suspectaţi de infec ţie cu CMV ş i nu au fost observate muta ţii care să determine
rezisten ţă. Din 127 pacienţ i randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la
29 pacien ţi suspectaţ i de infecţie cu CMV ş i au fost detectate două muta ţii care au determinat
rezisten ţă, rezultând o incidenţ ă a rezistenţei de 6,9%.
Extinderea administrări i profilactice de la 100 la 200 zile post -transplant
Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de
pacien ţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei : pacien ţi care au prezentat o încărc ătură
virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacien ţi la care
infec ţia cu CMV a fost confirmată într -o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post -transplant.
Trei pacien ţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la
ganciclovir .
Copii şi adolescen ţi
Tratamentul retinitei cu CMV :
Agen ţia Europeană a Medicamentului a acordat derogare de la obliga ţia de a depune rezultatele
studiilor efectuate cu Valcyte la toate sub grupele de copii şi adolescen ţi în tratamentul infec ţiei
cauzate de CMV la pacien ţii imuno- compromi şi (vezi pct. 4.2 pentru informa ţii privind utilizarea la
copii ş i adolescen ţi).
Preven ţia apari ţiei infec ţiei cu CMV la pacienţ ii cu transplant
Un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază II , care a inclus copii şi adolescen ţi la care s -a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63) , la care s -a administrat
valganciclovir o dată pe zi timp de până la 100 zile , în confor mitate cu schema terapeutică stabilită
pentru copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) a produs expuneri similare cu cele observate la adulţi (vezi
pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul ini ţial , statusul
serologic D /R pentru CMV a fost D+/R - la 40%, D+/R+ la 38%, D -/R+ la 19% ş i D-/R - la 3% din
toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţ i. Reacţiile adverse la medicament
observate au fost similare cu cele observate la adulţi (vezi pct. 4.8).
Un studiu de tolerabilitate de fază IV, la copii şi adolescenţi la care s -a efectuat transplant de rinichi
(cu vârsta între 1 ş i 16 ani, n = 57), care au fost trataţi cu valganciclovir o dată pe zi timp de până la
200 de zile în conformitate cu algoritmul de dozare (vezi pct. 4.2 ), a avut ca rezultat o incidenţă
scazut ă de apariţie a CMV. Perioada de u rmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. L a momentul
iniţ ial statu sul serologic D/R pentru CMV a fost D+ /R+ la 45%, D +/R - la 39%, D -/R + la 7% , D-/R - l a
7% ş i ND/R+ la 2% din cazuri. L a 3 pacienţi a fost raportată viremie CMV ş i un caz de sindrom CMV
a fost suspectat la un pacient dar nu a fost confirmat prin PCR a CMV de către laboratorul central.
Reacţ iile adverse la medicament observate au fost similare ca natură cu cele ale adulţilor ( vezi pct.
4.8).
Pe baza acest or date se realizează extrapolarea datelor de eficacitate de la adul ţi la copii ş i adolescenţi
şi se oferă recomandări de dozaj la copii şi adolescen ţi.
Un studiu de siguranţă şi farmacocinetică, de fază I, la pacien ţii cu transplant de inimă (cu vârsta între
3 săptămâni şi 125 de zile, n = 14), care au fost trataţi cu o doză zilnică unică de valganciclovir în
conform itate cu algoritmul de dozare pentru copii şi adolescen ţi (vezi pct. 4.2) î n 2 zile consecutive au
produs expuneri similare cu cele de la adulţi ( vezi pct. 5.2). Perioada de u rmărire după tratament a fost
de 7 zile . Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii efectuate la adulţi, copii şi
adolescenţi, cu toate că n umărul de pacien ţi ş i de expuner i la valganciclovir în acest studiu a fost
limitat.
Infecţie congenitală cu CMV
Eficacitatea ş i siguranţa ganciclovir ului şi/ sau valganciclovir ului au fost studiate la nou- născuţi şi
sugari cu infecţ ie congenital ă simptoma tică cu CMV în două studii.
15
În primul studiu, farmacocinetica şi siguran ţa unei doze unice de valganciclovir (interval de dozaj de
14- 16-20 mg/kg/doză) au fost studiate la 24 nou- născuţi (cu vârste între 8 şi 34 zile), cu infec ţie
congenitală s imptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou -născu ţilor li s -a administrat tratament antiviral
cu durata de 6 săptămâni, iar la 19 din 24 pacien ţi s -a administrat timp de 4 săptămâni tratament ul cu
valganciclovir administrat oral, iar în restul de două săptămâni s -a admin istrat intravenos ganciclovir.
La c ei 5 pacien ţi care au rămas s-a administrat intravenos ganciclovir, în cea mai mare parte a
perioadei studiului. Î n cel de-al doilea studiu, a u fost studiat e eficacitatea şi siguranţ a în şase
săptămâni faţă de şase luni de tratament cu valganciclovir , la 109 sugari cu vârsta între 2 şi 30 zile , cu
infecţie congenital ă simptomatic ă cu CMV . Toţi sugari i au fost trataţi cu valganciclovir oral în doze de
16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de trata ment, sugari i au fost
randomiza ţi 1:1 pentru a continua tratamentul cu valganciclovir la aceea şi doză sau li s -a administrat
placebo astfel încât să finalizeze 6 luni de tratament.
Această modalitate de tratament nu este recomandată în prezent pentru valg anciclovir. Protocolul
studi ilor şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea
corespunzătoare şi siguranţa valganciclovirului.
5.2 Proprietă ţi farmacocinetice
Proprietă ţile farmacocinetice ale valgan ciclovirului au fost evaluate la pacien ţi cu seropozitivitate
pentru HIV ş i CMV, pacien ţi cu SIDA ş i retinită cu CMV şi la pacien ţi cu transplant de organ solid.
Absorb ţie
Valganciclovir ul este un precursor al ganciclovir ului. Este bine absorbit din tract ul gastro-intestinal şi
este metabolizat rapid ş i în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal ş i ficatului.
Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a
ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovir ului este de aproximativ 60% în rândul tuturor
grupelor de pacien ţi studiate ş i expunerea la ganciclovir rezul tată este similară cu cea obţinută după
administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisp onibilitatea
ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6- 8%.
Administrarea de v alganciclovir la pacien ţii HIV pozitivi , CMV pozitivi :
Expunerea sistemică a pacien ţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de
ganciclovir ş i de valganciclovir timp de o săptămână este:
Parametru Ganciclovir
(5mg/kg i.v.)
n=18
Valganciclovir (900 mg p.o.)
n=25
Ganciclovir Valganciclovir
ASC (0- 12 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 + 9,0
10,4 + 4,9
32,8 + 10,1
6,7 + 2,1
0,37 + 0,22
0,18 + 0,06
S -a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creş terea timpului până la progresia retinitei cu
CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).
Administrarea de v alganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid :
După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacien ţii cu transplant de organ
solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru , este:
Parametru Ganciclovir
(1000 mg de trei ori pe zi)
n=82
Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi)
n=161
Ganciclovir
ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml)
Cmax (μg/ml)
28,0 + 10,9
1,4 + 0,5
46, 3 + 15,2
5,3 + 1,5
16
La pacienţii la care s- a efectuat transplant de cord, rinichi ş i ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a
fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform schemei terapeutice stabilit e în
concordan ţă cu func ţia renală .
Efectul alimentelor :
După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg ,
propor ţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s-a demonstrat numai în condi ţii de
administrare concomitent ă cu ingestia de alimente . În cazurile în care valganciclovirul a fost
administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele , s-au observat valori mai mari
atât ale ASC medii a le ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C
max medii a le ganciclovirului
(aproximativ 14%) , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar . De asemenea,
varia ţiile inter -individuale al e expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării Valcyte
concomitent cu alimente. În studiile clinice, Valcyte a fost administrat numai concomitent cu ingestia
de alimente. Ca urmare, se recomandă ca Valcyte să fie administrat concomitent cu ali mentele (vezi
pct. 4.2).
Distribu ţie
Datorită conversiei rapide a valganciclovir ului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a
valganciclovir ului nu a fost determinat ă. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovir ului a fost de
1- 2% la concentr aţii de 0,5 ş i 51 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţ ie la
starea de echilibru (V
d) al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114).
Metabolizare
Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în propor ţie mare la ganciclovir; n u au fost detectaţi alţi
metaboli ţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg
ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1- 2% din substanţa marcată radioactiv
regăsită în materiile fecale sau urină.
El iminare
După administrarea Valcyte, excre ţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară şi
secreţ ie tubulară activă, reprezintă calea principală de eliminare a valganciclovir ului. Clearance- ul
renal reprezintă 81,5%
+ 22% (n=70) din clearance- ul sistemic al ganciclovirului. Estimările post-hoc
ale analizei Bayesiene pentru valoarea medie a clearance- ului aparent al ganciclovirului la pacienţii cu
Cl
cr > 60 ml/min sunt de 14,05 ± 4,13 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă renală, valoarea medie a
clearance- ului aparent este de 8,46 ± 1,67 l/oră (Cl
cr între 40 şi 60 ml/min) şi 7,00± 1,08 l/oră (Clcr
între 25 şi 40 ml/min).
La pacien ţii seropozitivi HIV ş i CMV, timpul de înjumătă ţire plasmatică al ganciclovirului provenit
din metabolizarea valgan ciclovirului este de 4,1 ± 0,9 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacien ţi
Pacien ţi cu insuficien ţă renală
Scăderea func ţiei renale determină scăderea clearance- ului renal al ganciclovirului provenit din
metabolizarea valganciclovir ului, cu o cre ştere corespunzătoare a timpului de înjumătă ţire plasmatică
prin eliminare . De aceea, la pacien ţii cu insuficien ţă renală este necesar ă ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2 ş i 4.4).
Pacien ţi care efectuează şedin ţe de hemodializă
La pacien ţii care efectuează şedin ţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru Valcyte
450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru
aceş ti pacien ţi este mai mică de 450 mg valganciclovir , cât reprezintă concentraţ ia comprimatului
filmat. De aceea, Valcyte comprimate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacien ţi (vezi pct. 4.2 ş i 4.4).
Pacien ţi cu insuficien ţă hepatică
La pacien ţii cu insuficienţ ă hepatică, nu au fost studiate siguran ţa ş i eficacitatea Valcyte comprima te
filmate . Insuficien ţa hepatică nu ar trebuie să influenţeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece
acesta se excret ează renal şi, din acest motiv, nu s -au făcut recomandări specifice de doz e.
17
Pacienţi cu fibroză chistică
Într -un studiu de fază I de farmacocinetică la pacien ţii cu transplant pulmonar, cu sau fără fibroză
chistică (FC), 31 de pacienţi (16 cu FC /15 fără FC) au fost trataţi profilactic post -transplant cu Valcyte
900 mg/zi. Studiul a indicat că fibroza chistică nu a avut o influen ţă semni ficativă statistic asupra
mediei generale a expunerii sistemice la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar. Expunerea la
ganciclovir a pacienţilor cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea care s- a dovedit eficace în
prevenirea infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de alte organe solide.
Copii şi adolescen ţi
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază II care a inclus copii şi adolescen ţi la care s- a
efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 6 3), valganciclovir a fost
administrat o dată pe zi , timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul
tipului de organ ş i intervalului de vârstă şi comparabili cu cei ob ţinu ţi la adulţ i. Modelele popula ţiei
farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance -ul a fost
influen ţat pozitiv atât de suprafa ţa corporală , cât şi de func ţia renală.
Într -un studiu de farmacocinetică şi siguran ţă de fază I la copii şi adolescen ţi la care s -a efectuat
transplant de inimă (cu vârsta între 3 săptămâni şi125 de zile, n = 14), a fost administrat valganciclovir
o dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica popula ţională a estimat că
biodisponibilitatea medie a fost de 64%.
O compara ţie a rezult atelor provenite din aceste dou ă studii şi rezultatele farmacocinetice provenite de
la popula ţia adultă a ar ătat că intervale ASC
0- 24ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de
vârstă, inclusiv la adul ţi. Valorile medii ale ASC
0-24ore şi Cmax au fost , de asemenea, similare la grupele
de vârstă copii 2 - < 12 ani
(n=21)
≥ 12 ani – 16 ani
(n=25)
ASC0-24ore
(µg.ore/ml)
46,3 ± 15.2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Interval al ASC0-
24ore
15,4 – 116,1 34 - 124 34 – 152 36 – 108 22 - 93
Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Extrase din raportul studiului PV 16000
18
Doza unică zilnică de Valcyte în ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafa ţa corporală (SC)
ş i clearance- ul creatininei ( Cl
Cr) derivate dintr -o formulă Schwartz modificată ş i a fost calculată
folosind algoritmul de dozare prezentat la pct. 4.2.
Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost evaluată, de asemenea, în
două studii la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV. În primul studiu, la
24 de nou- născuţi cu vârst a cuprinsă între 8 şi 34 zile li s -a administrat intravenos doza de 6 mg/kg
ganciclovir , de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, în cazul în
care doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg ,
administrat ă de două ori pe zi ; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptăm âni. O doză de 16 mg/kg
de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere
comparabilă la ganciclovir ca şi cea obţinută în cazul utilizării dozei de 6 mg/kg ganciclovir,
administrat ă intravenos de două ori pe zi la nou -născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară
cu doza eficace de g anciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.
În cel de-al doilea studiu, 109 nou- născuţi cu vârsta între 2 ş i 30 zile au fost trata ţi cu valganciclovir
pulbere pentru solu ţie orală 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 din cei 109
pacien ţi înrola ţi au fost randomiza ţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo
timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC
0- 12ore a fost mai mic ă în compara ţie cu valorile
medii ale ASC
0- 12ore din primul studiu. Următorul tabel cuprinde valorile medii ale ASC, Cmax şi t½,
inclusiv deviaţiile standard în comparaţie cu datele de la adul ţi:
Parametru PK Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari)
5 mg/kg GAN
Doză unică
(n=8)
6 mg/kg GAN
Doză de două
ori pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n=19)
16 mg/kg VAL
Doză de două ori
pe zi
(n = 100)
ASC0-∞ (µg.ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
ASC0-12h (µg.ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (µg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 -
t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12
GAN = Ganciclovir, administrat i.v.
VAL = Valganciclovir, administrat oral
Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitate ş i recomandări de
doze la copiii şi adolescen ţii cu infec ţie congenitală cu CMV.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Valganciclovir este un precursor al ganciclovir ului şi, prin urmare, efectele observate în cazul
administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură , şi în cazul administrării de valganciclovir. În
studiile preclinice de siguran ţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceea şi cu cea observată la
ganciclovir ş i a fost indusă la nivelur i ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele
observate la om , la dozele administrate în cadrul tratamentului de induc ţie.
Au fost observate gonadotoxicitate (pierdere de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie,
degenerare celu lară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) ş i
toxicitate gastro -intestinală (necroz ă a celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.
Studii le ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic,
aspermatogen ( adică afectează fertilitatea masculină) şi are efect supresor asupra fertilităţ ii femele lor.
19
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Crospovidonă
Celuloză microcristalină
Acid stearic
Film:
Opadry Pink 15B24005 care con ţine :
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid ro şu de fer (E 172)
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PE ÎD), prevăzut cu capac din polipropilenă cu sistem de
închidere securizat pentru copii , având un tampon din bumbac în interior.
Mărimea ambalajului: Un flacon care conţine 60 comprimate .
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Pia ţa Presei Libere, N r. 3-5, Cl ădirea City Gate –Turnul de Sud
e tajele 4A, 5 şi 6 , sector 1, cod 013702, Bucure şti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6279/2014/01
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Februarie 2009
R eînnoir ea autorizaţiei – Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
