RENITEC 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Renitec 5 mg comprimate
Renitec 10 mg comprimate
Renitec 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Renitec 5 mg
Fiecare comprimat conţine 5 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 198,1 mg
lactoză monohidrat.
Renitec 10 mg
Fiecare comprimat conţine 10 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 164,1 mg lactoză monohidrat.
Renitec 20 mg
Fiecare comprimat conţine 20 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 153,9 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Concentraţie Aspect
5 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare albă, cu o linie mediană pe o parte* şi
marcat cu „MSD 712”
pe cealaltă parte.
10 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare roşie-cafenie, cu o linie mediană pe o
parte* şi marcat cu „MSD 713”
pe cealaltă parte.
20 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoarea piersicii, cu o linie mediană pe o parte*
şi marca
tcu „MSD 714” pe cealaltă parte.
*Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale. Menţiunea referitoare la doza de 2,5 mg este făcută doar cu rol informativ.
Deoarece doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută dintr-un comprimat de Renitec 5 mg, trebuie utilizat un
alt comprimat de enalapril existent pe piaţă pentru a obţine această doză.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţie de ejecţie < 35 %) (Vezi pct. 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Absorbţia comprimatelor de Renitec nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4,) şi de răspunsul
tensiunii arteriale.
Copii şi adolescenţi
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi
cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este de 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de
starea clinică a pacientului (vezi mai jos). Renitec se administrează o dată pe zi. În hipertensiune
arterială uşoară, doza iniţială recomandată este de 5 până la 10 mg. Pacienţii cu sistemul renină-
angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o
scădere marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se recomandă
o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt pentru 2 - 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Renitec. Funcţia renală şi
potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg zilnic. Doza zilnică maximă de întreţinere este 40 mg
zilnic.
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Renitec se utilizează în asociere cu diuretice şi,
atunci când este cazul, cu digitalice sau beta-blocante. Doza iniţială de Renitec la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică este 2,5 mg şi
trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa efectul iniţial asupra presiunii
arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale simptomatice determinate
de iniţierea tratamentului cu Renitec pentru insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la
doza de întreţinere uzuală de 20 mg, administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. Se recomandă titrarea dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza
zilnică maximă este de 40 mg, divizată în 2 prize.
3
Tabelul 1: Recomandări referitoare la titrarea dozei de Renitec la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza
mg/zi
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi* în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu Renitec (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arterială şi (mai rar)
insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza trebuie redusă, pe cât posibil,
înainte de iniţierea tratamentului cu Renitec. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de
Renitec nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul terapiei cronice cu Renitec şi nu
reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potasemia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalului dintre doze şi/sau reducerea dozajului.
Tabelul 2: Doze în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
Cr<80 ml/min
5-10 mg
10
Cr≤30 ml/min
2,5 mg
Cl
Cr≤10 ml/min
2,5 mg în zilele în care se efectuează dializă*
*Vezi pct. 4.4. Enalaprilatul este dializabil. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la vârstnici
Doza trebuie ajustată conform funcţiei renale a pacienţilor vârstnici (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de caracteristicile
pacientului şi răspunsul tensiunii arteriale. Doza iniţială recomandată este 2,5 mg la pacienţi cu
greutate de 20 până la 50 kg, şi 5 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg. Renitec se administrează o
dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la
pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg şi de maxim 40 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi
pct. 4.4).
Renitec nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare
<30 ml/min şi1,73 m
2 deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe de pacienţi.
4
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Administrarea concomitentă a Renitec cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu Renitec, dacă aceştia prezintă hipovolemie, de exemplu, după tratament diuretic,
regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale
simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat
şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de
insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de Renitec şi/sau de diuretic
este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau
boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrează soluţie salină normală în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără
dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, Renitec
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil şi, de
obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului
cu Renitec.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) şi ulterior,
în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină
potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă
5
este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală asociată tratamentului cu
enalapril este de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifestă preexistentă, administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă
(vezi pct. 4.4, Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţei renale atunci când pacienţii cu
stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
inhibitori ai ECA. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, titrare atentă şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea Renitec la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu
se recomandă administrarea Renitec la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau
creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitori ai
ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, neutropenia apare rar.
Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot
determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi
au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului
de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/Angioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Renitec, s-au raportat
cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să
apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Renitec trebuie întrerupt
imediat şi trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor înainte de
externarea pacientului. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără
afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece
tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţiei căilor respiratorii. Acolo unde există angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui ce
poate cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
6
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi
pct. 4.3).
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai ECA și inhibitori ai
factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR - mammalian target of rapamycin) (de exemplu,
temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de apariție a angioedemului.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat al lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive.
Hipoglicemie
Pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep tratamentul cu un
inhibitor al ECA, ar trebui să li se spună să îşi monitorizeze cu atenţie glicemia pentru a depista
eventuale hipoglicemii, în special în timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul administrării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea determinată de inhibitorii
ECA trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenţi care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este determinată de
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând enalapril, s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Insuficienţa renală, înrăutăţirea funcţiei renale, vârsta (peste 70 de ani),
diabetul zaharat, diverşi factori precipitanţi, în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace,
acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu,
spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu, substituenţi de sare care
conţin potasiu sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de
exemplu, heparină), reprezintă factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate
determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori letale. Dacă este necesară
administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior, se recomandă
utilizarea cu precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalaprilului (vezi pct. 4.5).
7
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Lactoză
Renitec conţine lactoză, iar ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest
medicament. Renitec conţine mai puţin de 200 mg de lactoză pe comprimat.
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă limitată în eficacitatea şi siguranţa la copiii hipertensivi cu vârsta mai mare de
6 ani, dar nicio experienţă în alte indicaţii. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta
peste 2 luni (vezi şi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea Renitec la copii în alte
indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Renitec nu este recomandat la nou-născuţi sau la copii şi adolescenţi care au rata filtrării glomerulare
<30 ml/min şi1,73 m
2, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace
în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei
crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale
potasemiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent datorită hipopotasemiei dovedite, administrarea
trebuie facută cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
8
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a
hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi
diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau
prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Alţi agenţi antihipertensivi
Utilizarea concomitentă a acestor agenţi poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea
arterială.
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicitate. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi spori riscul apariţiei toxicităţii
determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului. Nu se recomandă utilizarea
enalaprilului în asociere cu litiu, dar dacă este necesară administrarea concomitentă, trebuie
monitorizată cu atenţie concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai
ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2
(COX-2)
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-
2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Prin
urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA
poate fi diminuat de AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2.
Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi a antagoniştilor receptorilor
angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot
determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale, (cum sunt vârstnicii şi
pacienţii cu depleţie de volum, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic). Prin urmare, această
combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Pacienţii trebuie să
fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii nitritoide (simptome incluzând eritem
facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Inhibitori ai factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitor al mTOR (de exemplu,
temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de apariție a angioedemului (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, agenţi hipoglicemici orali) pot determina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest fenomen pare a fi prezent cu probabilitate
9
mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu funcţia renală afectată.
(vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologie), trombolitice şi beta-blocante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ai ECA
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). S-a
raportat oligohidramnios matern, datorat probabil scăderii funcţiei renale fetale, care poate avea ca
rezultat contracturi ale membrelor, deformări cranio-faciale şi dezvoltare pulmonară hipoplazică.
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi
pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Renitec în
timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Renitec de către mamele
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul
va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
10
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru enalapril în studii clinice şi în experienţa după
punerea pe piaţă:
Tabelul 1. Reacţiile adverse pentru Renitec
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
(incluzând anemie
aplastică şi
hemolitică) Neutropenie,
scădere a
concentraţiei
plasmatice de
hemoglobină,
scădere a
hematocritului,
trombocitopenie,
agranulocitoză,
supresie
medulară,
pancitopenie,
limfadenopatie,
boli autoimune
Tulburări
endocrine
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIHAD)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Depresie Confuzie,
nervozitate,
insomnie Vise anormale,
tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli Cefalee,
sincopă,
modificări ale
percepţiei
gustului Somnolenţă,
parestezii, vertij
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşat
ă
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări
cardiace dureri toracice,
tulburări de
ritm, angină
pectorală,
tahicardie palpitaţii, infarct
miocardic sau
accident vascular
cerebral*, posibil
datorat
hipotensiunii
arteriale marcate
la pacienţii cu risc
crescut (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
(incluzând
hipotensiune
arterială
ortostatică) Înroşirea feţei,
hipotensiune
arterială
ortostatică Fenomen
Raynaud
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Dispnee Rinoree, dureri
faringiene şi
răguşeală,
bronhospasm/ast
m bronşic Infiltrate
pulmonare, rinită,
alveolită
alergică/pneumoni
e eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale Greaţă Diaree, dureri
abdominale Ileus, pancreatită,
vărsături,
dispepsie,
constipaţie,
anorexie, iritaţie
gastrică,
xerostomie, ulcer
peptic Stomatită/ulceraţii
aftoase, glosită Angioedem
intestinal
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică, hepatită
fie hepatocelulară,
fie colestatică,
care poate evolua
cu necroză
hepatică,
colestază (inclusiv
icter)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii,
hipersensibilitat
e/angioedem: au
fost raportate
cazuri de
angioedem al
feţei,
extremităţilor,
buzelor, limbii,
glotei şi/sau
laringelui (vezi
pct. 4.4) Diaforeză, prurit,
urticarie, alopecie Eritem polimorf,
sindrom Stevens-
Johnson,
dermatită
exfoliativă,
necroliză
epidermică toxică,
pemfigus,
eritrodermie. S-a raportat un
complex de
simptome care
poate include
câteva sau toate
reacţiile adverse
următoare:
febră, serozită,
vasculită,
mialgii/miozită,
artralgii/artrită,
prezenţa
anticorpilor
antinucleari,
VSH crescut,
eozinofilie şi
leucocitoză. Pot
să apară erupţii
cutanate
tranzitorii,
fotosensibilitate
sau alte
manifestări
dermatologice.
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osoase Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Afectare a funcţiei
renale,
insuficienţă
renală, proteinurie Oligurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Impotenţă Ginecomastie
12
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Fatigabilitate Stare generală de
rău, febră
Investigaţii
diagnostice Hiperpotasemie,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatininei Creştere a
uremiei,
hiponatremie Creştere a
valorilor serice ale
enzimelor
hepatice, creştere
a bilirubinemiei
*Ratele de incidenţă au fost comparabile cu cele din grupurile placebo şi active de control în studiile
clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la
administrarea comprimatelor, concomitentă cu blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este disponibilă, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de
angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a
maleatului de enalapril (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe
absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi
pct. 4.4). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de
pacemaker. Trebuie monitorizate în permanenţă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi
concentraţiile plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Renitec (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-alanina şi
L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează
transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea
concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca
13
urmare a anulării mecanismului de feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de
aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, Renitec poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acesteia în cadrul efectelor terapeutice ale
Renitec rămâne să fie studiat.
Mecanism de acţiune
Deşi se consideră că mecanismul prin care Renitec scade tensiunea arterială este, în principal, supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, Renitec prezintă efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Efecte farmacodinamice
Administrarea Renitec la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi
necesare mai multe săptămâni de tratament pentru obţinerea unei reduceri optime a presiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Renitec nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, de obicei, la 2 până la 4 ore după administrarea pe cale orală
a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei, la o oră, iar
reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata
efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s-a dovedit că efectele
antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea
tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a
debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După
administrarea Renitec s-a observat creşterea fluxului sanguin renal; rata filtrării glomerulare a rămas
nemodificată. Nu s-a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii cu o rată a filtrării
glomerulare mică preexistentă, de obicei, aceasta a crescut.
În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după
administrarea de enalapril s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a
proteinuriei totale.
Administrarea concomitentă a Renitec cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat.
Renitec poate reduce sau preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazidice.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu Renitec administrat
oral sau injectabil a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale.
Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la efort
şi gradul insuficienţei cardiace, măsurate conform criteriilor New York Heart Association, s-au
îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte
dilatarea/hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiate prin
reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
14
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (FEVS < 35 %) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie
enalapril (n = 2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6 %) au prezentat insuficienţă
cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8 %) în grupul de tratament cu enalapril
(reducerea riscului: 29 %; interval de încredere 95 %; 21–36 %; p < 0,001). 518 pacienţi din grupul de
tratament cu placebo (24,5 %) şi 434 de pacienţi (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au
decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului
20 %; interval de încredere 95 %; 9–30 %; p < 0,001).
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică
determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35 %). La 2569 de pacienţi trataţi convenţional
pentru insuficienţă cardiacă, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril
(n = 1285). În grupul de tratament cu placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452
de decese (35,2 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de încredere
95 %; 5–26 %; p = 0,0036). Au fost 461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu
placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %;
interval de încredere 95 %; 6–28 %; p < 0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de
reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de
tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %;
interval de încredere 95 %; 6–35 %). Un număr mai mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat
pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613
pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de încredere 95 %; 18–
34 %; p < 0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea Renitec la pacienţii cu
disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu
15
23 % (interval de încredere 95 %, 11–34 %; p < 0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală
instabilă cu 20 % (interval de încredere 95 %, 9–29 %; p < 0,001).
Copii şi adolescenţi
Există experienţă limitată referitoare la utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30 ml/min și
1,73 m
2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril
pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril
pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză.
Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu
Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând
unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al
efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe
zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60 %. Absorbţia Renitec după administrare orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro-intestinal.
După absorbţie, enalaprilul administrat oral este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un
inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de
enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea orală a dozei de enalapril. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze
multiple de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice
de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
În intervalul de concentraţii relevante terapeutic, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice
umane nu depăşeşte 60 %.
Metabolizare
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, reprezentând aproximativ 40 % din doză, şi enalapril intact (aproximativ 20 %).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a
administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei
≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La acest nivel de insuficienţă renală, timpul de
înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril
este prelungit, iar timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este
de 62 ml/min.
16
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii, băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi
16 ani, cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la
0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între profilul farmacocinetic al
enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a
ASC (raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta; totuşi, nu s-a observat creşterea ASC
atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la
momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16% din doza administrată mamei, ajustată în funcţie de greutate.
La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la
administrare. Cantităţile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a
fost de 1,44 micrograme/l şi, respectiv, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că
enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are
efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat Renitec la femelele de şobolan înainte de
împerechere şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a
demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au
fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Renitec 5 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Renitec 10 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
17
Renitec 20 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Renitec 5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
Renitec 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
Renitec 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti, Nr. 1A,
Clădirea C1, Etaj 3,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7498/2015/01
7499/2015/01
7500/2015/01
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Renitec 5 mg comprimate
Renitec 10 mg comprimate
Renitec 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Renitec 5 mg
Fiecare comprimat conţine 5 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 198,1 mg
lactoză monohidrat.
Renitec 10 mg
Fiecare comprimat conţine 10 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 164,1 mg lactoză monohidrat.
Renitec 20 mg
Fiecare comprimat conţine 20 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 153,9 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Concentraţie Aspect
5 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare albă, cu o linie mediană pe o parte* şi
marcat cu „MSD 712”
pe cealaltă parte.
10 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare roşie-cafenie, cu o linie mediană pe o
parte* şi marcat cu „MSD 713”
pe cealaltă parte.
20 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoarea piersicii, cu o linie mediană pe o parte*
şi marca
tcu „MSD 714” pe cealaltă parte.
*Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale. Menţiunea referitoare la doza de 2,5 mg este făcută doar cu rol informativ.
Deoarece doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută dintr-un comprimat de Renitec 5 mg, trebuie utilizat un
alt comprimat de enalapril existent pe piaţă pentru a obţine această doză.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţie de ejecţie < 35 %) (Vezi pct. 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Absorbţia comprimatelor de Renitec nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4,) şi de răspunsul
tensiunii arteriale.
Copii şi adolescenţi
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi
cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este de 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de
starea clinică a pacientului (vezi mai jos). Renitec se administrează o dată pe zi. În hipertensiune
arterială uşoară, doza iniţială recomandată este de 5 până la 10 mg. Pacienţii cu sistemul renină-
angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o
scădere marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se recomandă
o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt pentru 2 - 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Renitec. Funcţia renală şi
potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg zilnic. Doza zilnică maximă de întreţinere este 40 mg
zilnic.
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Renitec se utilizează în asociere cu diuretice şi,
atunci când este cazul, cu digitalice sau beta-blocante. Doza iniţială de Renitec la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică este 2,5 mg şi
trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa efectul iniţial asupra presiunii
arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale simptomatice determinate
de iniţierea tratamentului cu Renitec pentru insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la
doza de întreţinere uzuală de 20 mg, administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. Se recomandă titrarea dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza
zilnică maximă este de 40 mg, divizată în 2 prize.
3
Tabelul 1: Recomandări referitoare la titrarea dozei de Renitec la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza
mg/zi
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi* în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu Renitec (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arterială şi (mai rar)
insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza trebuie redusă, pe cât posibil,
înainte de iniţierea tratamentului cu Renitec. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de
Renitec nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul terapiei cronice cu Renitec şi nu
reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potasemia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalului dintre doze şi/sau reducerea dozajului.
Tabelul 2: Doze în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
Cr<80 ml/min
5-10 mg
10
Cr≤30 ml/min
2,5 mg
Cl
Cr≤10 ml/min
2,5 mg în zilele în care se efectuează dializă*
*Vezi pct. 4.4. Enalaprilatul este dializabil. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la vârstnici
Doza trebuie ajustată conform funcţiei renale a pacienţilor vârstnici (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de caracteristicile
pacientului şi răspunsul tensiunii arteriale. Doza iniţială recomandată este 2,5 mg la pacienţi cu
greutate de 20 până la 50 kg, şi 5 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg. Renitec se administrează o
dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la
pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg şi de maxim 40 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi
pct. 4.4).
Renitec nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare
<30 ml/min şi1,73 m
2 deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe de pacienţi.
4
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA
• Angioedem ereditar sau idiopatic
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Administrarea concomitentă a Renitec cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu Renitec, dacă aceştia prezintă hipovolemie, de exemplu, după tratament diuretic,
regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale
simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat
şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de
insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere
medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de Renitec şi/sau de diuretic
este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau
boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrează soluţie salină normală în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu
constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără
dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, Renitec
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil şi, de
obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului
cu Renitec.
Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) şi ulterior,
în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină
potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă
5
este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală asociată tratamentului cu
enalapril este de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifestă preexistentă, administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă
(vezi pct. 4.4, Hipertensiune arterială renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţei renale atunci când pacienţii cu
stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
inhibitori ai ECA. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, titrare atentă şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea Renitec la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu
se recomandă administrarea Renitec la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau
creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitori ai
ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, neutropenia apare rar.
Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot
determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi
au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului
de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/Angioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Renitec, s-au raportat
cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să
apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Renitec trebuie întrerupt
imediat şi trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor înainte de
externarea pacientului. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără
afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece
tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţiei căilor respiratorii. Acolo unde există angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui ce
poate cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
6
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi
pct. 4.3).
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai ECA și inhibitori ai
factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR - mammalian target of rapamycin) (de exemplu,
temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de apariție a angioedemului.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat al lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive.
Hipoglicemie
Pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep tratamentul cu un
inhibitor al ECA, ar trebui să li se spună să îşi monitorizeze cu atenţie glicemia pentru a depista
eventuale hipoglicemii, în special în timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul administrării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea determinată de inhibitorii
ECA trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenţi care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este determinată de
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând enalapril, s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Insuficienţa renală, înrăutăţirea funcţiei renale, vârsta (peste 70 de ani),
diabetul zaharat, diverşi factori precipitanţi, în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace,
acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu,
spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu, substituenţi de sare care
conţin potasiu sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de
exemplu, heparină), reprezintă factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate
determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori letale. Dacă este necesară
administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior, se recomandă
utilizarea cu precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalaprilului (vezi pct. 4.5).
7
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Lactoză
Renitec conţine lactoză, iar ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu trebuie să utilizeze acest
medicament. Renitec conţine mai puţin de 200 mg de lactoză pe comprimat.
Copii şi adolescenţi
Există o experienţă limitată în eficacitatea şi siguranţa la copiii hipertensivi cu vârsta mai mare de
6 ani, dar nicio experienţă în alte indicaţii. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta
peste 2 luni (vezi şi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea Renitec la copii în alte
indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Renitec nu este recomandat la nou-născuţi sau la copii şi adolescenţi care au rata filtrării glomerulare
<30 ml/min şi1,73 m
2, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace
în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei
crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale
potasemiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent datorită hipopotasemiei dovedite, administrarea
trebuie facută cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
8
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a
hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi
diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau
prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Alţi agenţi antihipertensivi
Utilizarea concomitentă a acestor agenţi poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea
concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea
arterială.
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicitate. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi spori riscul apariţiei toxicităţii
determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului. Nu se recomandă utilizarea
enalaprilului în asociere cu litiu, dar dacă este necesară administrarea concomitentă, trebuie
monitorizată cu atenţie concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai
ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2
(COX-2)
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-
2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Prin
urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA
poate fi diminuat de AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2.
Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi a antagoniştilor receptorilor
angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot
determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale, (cum sunt vârstnicii şi
pacienţii cu depleţie de volum, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic). Prin urmare, această
combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Pacienţii trebuie să
fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea
tratamentului concomitent şi periodic după aceea.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii nitritoide (simptome incluzând eritem
facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Inhibitori ai factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitor al mTOR (de exemplu,
temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de apariție a angioedemului (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, agenţi hipoglicemici orali) pot determina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest fenomen pare a fi prezent cu probabilitate
9
mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu funcţia renală afectată.
(vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologie), trombolitice şi beta-blocante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ai ECA
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). S-a
raportat oligohidramnios matern, datorat probabil scăderii funcţiei renale fetale, care poate avea ca
rezultat contracturi ale membrelor, deformări cranio-faciale şi dezvoltare pulmonară hipoplazică.
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi
pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Renitec în
timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Renitec de către mamele
care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul
va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
10
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru enalapril în studii clinice şi în experienţa după
punerea pe piaţă:
Tabelul 1. Reacţiile adverse pentru Renitec
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
(incluzând anemie
aplastică şi
hemolitică) Neutropenie,
scădere a
concentraţiei
plasmatice de
hemoglobină,
scădere a
hematocritului,
trombocitopenie,
agranulocitoză,
supresie
medulară,
pancitopenie,
limfadenopatie,
boli autoimune
Tulburări
endocrine
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIHAD)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipoglicemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
psihice Depresie Confuzie,
nervozitate,
insomnie Vise anormale,
tulburări ale
somnului
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli Cefalee,
sincopă,
modificări ale
percepţiei
gustului Somnolenţă,
parestezii, vertij
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşat
ă
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări
cardiace dureri toracice,
tulburări de
ritm, angină
pectorală,
tahicardie palpitaţii, infarct
miocardic sau
accident vascular
cerebral*, posibil
datorat
hipotensiunii
arteriale marcate
la pacienţii cu risc
crescut (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
(incluzând
hipotensiune
arterială
ortostatică) Înroşirea feţei,
hipotensiune
arterială
ortostatică Fenomen
Raynaud
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Dispnee Rinoree, dureri
faringiene şi
răguşeală,
bronhospasm/ast
m bronşic Infiltrate
pulmonare, rinită,
alveolită
alergică/pneumoni
e eozinofilică
Tulburări
gastrointestinale Greaţă Diaree, dureri
abdominale Ileus, pancreatită,
vărsături,
dispepsie,
constipaţie,
anorexie, iritaţie
gastrică,
xerostomie, ulcer
peptic Stomatită/ulceraţii
aftoase, glosită Angioedem
intestinal
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă
hepatică, hepatită
fie hepatocelulară,
fie colestatică,
care poate evolua
cu necroză
hepatică,
colestază (inclusiv
icter)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii,
hipersensibilitat
e/angioedem: au
fost raportate
cazuri de
angioedem al
feţei,
extremităţilor,
buzelor, limbii,
glotei şi/sau
laringelui (vezi
pct. 4.4) Diaforeză, prurit,
urticarie, alopecie Eritem polimorf,
sindrom Stevens-
Johnson,
dermatită
exfoliativă,
necroliză
epidermică toxică,
pemfigus,
eritrodermie. S-a raportat un
complex de
simptome care
poate include
câteva sau toate
reacţiile adverse
următoare:
febră, serozită,
vasculită,
mialgii/miozită,
artralgii/artrită,
prezenţa
anticorpilor
antinucleari,
VSH crescut,
eozinofilie şi
leucocitoză. Pot
să apară erupţii
cutanate
tranzitorii,
fotosensibilitate
sau alte
manifestări
dermatologice.
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osoase Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Afectare a funcţiei
renale,
insuficienţă
renală, proteinurie Oligurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Impotenţă Ginecomastie
12
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate
fi estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Astenie Fatigabilitate Stare generală de
rău, febră
Investigaţii
diagnostice Hiperpotasemie,
creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatininei Creştere a
uremiei,
hiponatremie Creştere a
valorilor serice ale
enzimelor
hepatice, creştere
a bilirubinemiei
*Ratele de incidenţă au fost comparabile cu cele din grupurile placebo şi active de control în studiile
clinice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la
administrarea comprimatelor, concomitentă cu blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este disponibilă, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de
angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a
maleatului de enalapril (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe
absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi
pct. 4.4). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de
pacemaker. Trebuie monitorizate în permanenţă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi
concentraţiile plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Renitec (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-alanina şi
L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează
transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare. După absorbţie,
enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea
concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca
13
urmare a anulării mecanismului de feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de
aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, Renitec poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acesteia în cadrul efectelor terapeutice ale
Renitec rămâne să fie studiat.
Mecanism de acţiune
Deşi se consideră că mecanismul prin care Renitec scade tensiunea arterială este, în principal, supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, Renitec prezintă efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Efecte farmacodinamice
Administrarea Renitec la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi
necesare mai multe săptămâni de tratament pentru obţinerea unei reduceri optime a presiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Renitec nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, de obicei, la 2 până la 4 ore după administrarea pe cale orală
a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei, la o oră, iar
reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata
efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s-a dovedit că efectele
antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore.
În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea
tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a
debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După
administrarea Renitec s-a observat creşterea fluxului sanguin renal; rata filtrării glomerulare a rămas
nemodificată. Nu s-a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii cu o rată a filtrării
glomerulare mică preexistentă, de obicei, aceasta a crescut.
În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după
administrarea de enalapril s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a
proteinuriei totale.
Administrarea concomitentă a Renitec cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat.
Renitec poate reduce sau preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazidice.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu Renitec administrat
oral sau injectabil a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale.
Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la efort
şi gradul insuficienţei cardiace, măsurate conform criteriilor New York Heart Association, s-au
îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte
dilatarea/hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiate prin
reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
14
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (FEVS < 35 %) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie
enalapril (n = 2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6 %) au prezentat insuficienţă
cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8 %) în grupul de tratament cu enalapril
(reducerea riscului: 29 %; interval de încredere 95 %; 21–36 %; p < 0,001). 518 pacienţi din grupul de
tratament cu placebo (24,5 %) şi 434 de pacienţi (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au
decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului
20 %; interval de încredere 95 %; 9–30 %; p < 0,001).
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică
determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35 %). La 2569 de pacienţi trataţi convenţional
pentru insuficienţă cardiacă, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril
(n = 1285). În grupul de tratament cu placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452
de decese (35,2 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de încredere
95 %; 5–26 %; p = 0,0036). Au fost 461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu
placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %;
interval de încredere 95 %; 6–28 %; p < 0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de
reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de
tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %;
interval de încredere 95 %; 6–35 %). Un număr mai mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat
pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613
pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de încredere 95 %; 18–
34 %; p < 0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea Renitec la pacienţii cu
disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu
15
23 % (interval de încredere 95 %, 11–34 %; p < 0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală
instabilă cu 20 % (interval de încredere 95 %, 9–29 %; p < 0,001).
Copii şi adolescenţi
Există experienţă limitată referitoare la utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30 ml/min și
1,73 m
2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril
pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril
pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză.
Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu
Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând
unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al
efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe
zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60 %. Absorbţia Renitec după administrare orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro-intestinal.
După absorbţie, enalaprilul administrat oral este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un
inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de
enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea orală a dozei de enalapril. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze
multiple de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice
de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
În intervalul de concentraţii relevante terapeutic, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice
umane nu depăşeşte 60 %.
Metabolizare
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal. Principalele componente din urină sunt
enalaprilat, reprezentând aproximativ 40 % din doză, şi enalapril intact (aproximativ 20 %).
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a
administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei
≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La acest nivel de insuficienţă renală, timpul de
înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril
este prelungit, iar timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este
de 62 ml/min.
16
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii, băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi
16 ani, cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la
0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între profilul farmacocinetic al
enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a
ASC (raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta; totuşi, nu s-a observat creşterea ASC
atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la
momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16% din doza administrată mamei, ajustată în funcţie de greutate.
La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la
administrare. Cantităţile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a
fost de 1,44 micrograme/l şi, respectiv, 0,63 micrograme/l.
Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că
enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are
efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat Renitec la femelele de şobolan înainte de
împerechere şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a
demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au
fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Renitec 5 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Renitec 10 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
17
Renitec 20 mg comprimate
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Renitec 5 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
Renitec 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
Renitec 20 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti-Ploieşti, Nr. 1A,
Clădirea C1, Etaj 3,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7498/2015/01
7499/2015/01
7500/2015/01
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
