ARCOXIA 90 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARCOXIA 30 mg comprimate filmate
ARCOXIA 60 mg comprimate filmate
ARCOXIA 90 mg comprimate filmate
ARCOXIA 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30, 60, 90 sau 120 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Comprimat 30 mg: lactoză 1,3 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 60 mg: lactoză 2,7 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 90 mg: lactoză 4,0 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 120 mg: lactoză 5,3 mg (sub formă de monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate (comprimate).
Comprimate 30 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare albastru-verzui, marcate pe
una dintre feţe cu „101”, iar pe cealaltă cu „ACX 30”.
Comprimate 60 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare verde închis, marcate pe
una dintre feţe cu „200”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 60”.
Comprimate 90 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare albă, marcate pe una dintre
feţe cu „202”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 90”.
Comprimate 120 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare verde deschis, marcate pe
una dintre feţe cu „204”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 120”.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ARCOXIA este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul
simptomatic al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii
şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
ARCOXIA este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul de scurtă
durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
globale, individuale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
utilizate cea mai scurtă durată posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării
medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în
special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Boală artrozică
Doza recomandată este de 30 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. În timpul
perioadei de trei zile de tratament, unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie,
suplimentară administrării ARCOXIA.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru BA nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie
să fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe
zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesară
prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu disfuncţie hepatică
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie
administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor
Child-Pugh 7-9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor
Child-Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu disfuncţie renală
La pacienţii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
ARCOXIA se administrează pe cale orală şi poate fi luată cu sau fără alimente. Efectul
medicamentului poate avea un debut mai rapid când ARCOXIA este administrată fără alimente.
Aceasta trebuie avută în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.
Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază 2),
prezintă bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, edem angioneurotic, urticarie sau reacţii de tip
alergic.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Disfuncţie hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
Clearance renal al creatininei estimat <30 ml/min.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Boală intestinală inflamatoare.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA).
Pacienţi cu hipertensiune arterială la care tensiunea arterială este persistent crescută peste
valoarea de 140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.
4
Diagnostic de boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastro-intestinale
La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior
[perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la
AINS; în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care folosesc concomitent orice alt AINS sau acid
acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi
hemoragii gastro-intestinale.
Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici),
există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii
gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studii clinice pe termen lung nu s-a
demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal la asocierea
inhibitorilor selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid
acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori
selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic
(IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu
doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurtă posibil şi cea mai mică doză zilnică
eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul
terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi
5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare datorită lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia
antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 şi 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este alterată, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea formării de
prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând altera funcţia renală. Riscul
cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior tratamentului au
insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză hepatică. La aceşti
pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arte
rială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
5
Etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arterială care poate fi
severă comparativ cu alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială
trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu
etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale. Este necesară
monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea tratamentului şi în mod
periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în considerare un
tratament alternativ.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg şi 90 mg
zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) şi/sau
aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară a
valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o funcţie alterată. Dacă apar semne de
insuficienţă hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori
peste limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua
măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici,
cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice şi cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală în timpul
tratamentului cu etoricoxib.
Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii tegumentare grave, unele
dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică datorate utilizării AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii
prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în majoritatea
cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţi trataţi cu etoricoxib au
fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum ar fi anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8).
Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii tegumentare la pacienţi cu
antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Etoricoxib trebuie întrerupt la prima apariţie a
erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă
ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi
5.3).
Comprimatele de ARCOXIA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţi
e la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: La subiecţii cu stare clinică stabilizată în tratament cronic cu warfarină,
administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului
6
de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu
anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile
de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi
pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor
angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii
pacienţi care prezintă funcţie renală alterată (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţie renală alterată) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al
receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea
suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei
reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent
cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această asociere
trebuie administrată cu precauţie în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie
acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi în
mod periodic.
Acid acetilsalicilic: Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, la starea de echilibru, etoricoxib 120 mg
administrat o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante plachetare a acidului
acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic
la doze ale acestuia folosite în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În orice
caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la
creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea
de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu
doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele folosite în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS
(vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus: Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată cu etoricoxib,
administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
etoricoxib se foloseşte în asociere cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei litiului pe
durata tratamentului asociat şi la
întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat: Două studii au investigat efectele etoricoxibului 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrat o
dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat în doze de 7,5 mg
până la 20 mg pentru poliartrită reumatoidă. Etoricoxib în doze de 60 mg şi 90 mg nu a avut efect
asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal al metotrexatului. Într-unul dintre studii,
etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt studiu, etoricoxib 120 mg a dus la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi la reducerea clearance-ului renal al
metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu metotrexat se
recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care
conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la
creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 37%. Etoricoxib 120 mg administrat asociat cu
acelaşi contraceptiv oral, fie concomitent, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la
creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 50-60%. Această creştere a concentraţiilor EE
trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral pentru asocierea cu etoricoxib. O
creştere a expunerii la EE poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate cu
contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).
7
Terapie de substituţie hormonală (TSH): Administrarea asociată de etoricoxib 120 mg cu terapie de
substituţie hormonală care constă în estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus
la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore medie de estronă neconjugată (41%), estrogeni equini
conjugaţi (76%) şi 17--estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate
pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii
(ASC0-24ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor
observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la
0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri este necunoscută şi nu au fost studiate efectele
asocierii cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN. Aceste creşteri ale concentraţiilor
estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală în perioada de după
menopauză pentru asocierea cu etoricoxib deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina
creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie hormonală.
Prednison/prednisolon: În studii privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat
efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină: Etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi timp de 10 zile la voluntari sănătoşi nu a
modificat ASC
0-24ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat
creşterea C
max a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere
nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie
monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi
digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a
demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor serice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane
(de exemplu, salbutamol oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450
(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de
etoricoxib 120 mg nu a afectat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic aşa cum a fost confirmat de testul
respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi timp de 11 zile la voluntari sănătoşi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra
farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi Miconazol: Administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe
cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la
etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.
Rifampicină: Administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al
enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această
8
interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent
cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de
etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul
asocierii cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide: Antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina este necunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii
(vezi pct. 4.3). Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este
recomandată la femeile care încearcă să devină gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 7152 subiecţi, incluzând 4614 pacienţi
cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu BA sau
PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu BA sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe
zi timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost în general similar celui raportat în
studiile asociate pentru BA, PR şi dureri lombare cronice.
Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii
clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi cu etoricoxib
(60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile
acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost în general
similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru BA, PR şi durerile lombare
cronice.
9
Reacții adverse enumerate tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la
placebo, la pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu
etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată timp de până la 12 săptămâni; în
studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată efectuate
pentru durerea acută timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):
Tabelul 1:
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Categoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar Mai puţin frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală), leucopenie,
trombocitopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar hipersensibilitate‡ß Mai puţin frecvente
angioedem/reacţii
anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc‡ Rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scădere a apetitului
alimentar, creştere în greutate Mai puţin frecvente
Tulburări psihice anxietate, depresie, scăderea
performanţelor intelectuale, halucinaţii‡ Mai puţin frecvente
confuzie‡, agitație‡ Rare
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă Mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii, aritmii‡ Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡, insuficienţă
cardiacă congestivă, modificări
nespecifice ale ECG, angină pectorală
‡,
infarct miocardic§ Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascular cerebral§, atac ischemic
tranzitor, crize hipertensive‡, vasculit㇠Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale bronhospasm‡ Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric, greață,
vărsături, esofagită, ulcere bucale Frecvente
10
distensie abdominală, tulburări ale
peristaltismului intestinal, xerostomie,
ulcer gastroduodenal, ulcere peptice
inclusiv perforaţie şi sângerare
gastro-intestinală, sindrom de colon
iritabil, pancreatită
‡ Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor ALAT, creşteri ale
valorilor ASAT Frecvente
hepatită‡Rare
insuficienţă hepatică‡,icter‡Rare†
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat echimoze Frecvente
edem facial, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ Mai puţin frecvente
sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză
epidermică toxică‡, erupţie cutanată
medicamentoas㇠Rare
†
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare proteinurie, creşterea valorilor creatininei
serice, disfuncţie renală inclusiv
insuficienţă renală
‡(vezi punctul 4.4) Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea uremiei, creşterea valorilor
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
creşterea valorilor acidului uric Mai puţin frecvente
scăderea natremiei Rare
*Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii
clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000).
‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari
frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată.
†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept
2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu
ARCOXIA, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470).
ß Hipersensibilitatea include termenii "alergie", "alergie medicamentoasă", "hipersensibilitate la medicament", "hipersensibilitate",
"alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior", "reacție de hipersensibilitate" și " alergie nespecifică".
§Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, placebo și controlate activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu
un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic.
Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza
datelor existente.
Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi
excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web
-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze multiple de
până la 150 mg/zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri
de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Cel mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru
etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsuri obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului
neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament
de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă
peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi,
codul ATC: M01 AH05
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv al
ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, ARCOXIA a
determinat inhibiţie dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat
sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este
considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii,
inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea
canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducţia febrei,
percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea
ulcerului. COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost
dovedită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitate
La pacienţii cu boală artrozică (BA), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte
favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la
52 săptămâni. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate
superioară comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare
cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, etoricoxib 60 mg, comparativ cu
30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale
principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiată în boala artrozică a
mâinilor.
12
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Aceste efecte favorabile s-au menţinut pe
durata de 12 săptămâni de tratament.
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată
pe zi pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la
extremă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.
La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat
ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi
funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib
90 mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere
iniţială moderată, etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al
ibuprofenului 600 mg (16,11 versus 16,39; P=0,722), şi mai mare decât cel al combinaţiei
paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84; P<0,001) măsurat ca
ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6). Proporţia pacienţilor care au raportat
utilizarea medicaţiei de urgenţă a fost de 40,8% pentru etoricoxib 90 mg în primele 24 de ore de la
administrarea dozei, 25,5% pentru ibuprofen 600 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei şi de
46,7% pentru combinaţia paracetamol/codeină 600 mg/60 mg în primele 6 ore de la administrarea
dozei, comparativ cu 76,2% pentru placebo. În acest studiu, timpul mediu de debut al acţiunii
(perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea
dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu design prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu BA şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg
(BA sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni,
mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave şi
întreruperile tratamentului datorate oricărei reacţii adverse.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului
comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu BA, trataţi cu o
doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în BA) sau diclofenac 150 mg zilnic pe o
perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus
4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă
medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu BA sau PR pe o durată
medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând
tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă
largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.
13
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent cu etoricoxib decât cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doză (vezi
mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale şi hepatice au fost observate
semnificativ mai frecvent cu diclofenac decât cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi
EDGE II şi a reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în
studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau 90 mg
comparativ cu diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL
de colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 ani-pacient Diclofenac
(N=16483)
24766 ani-pacient Comparaţie între
tratamente
Ratㆠ(IΠ95%) Ratㆠ(IΠ95%) Risc relativ
(IÎ 95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intenţie de
tratament 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intenţie de
tratament 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intenţie de
tratament 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intenţie de
tratament 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Evenimente la 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la
întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat 10% din timp)
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au
fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea
medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 cu etoricoxib şi
17289 cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib
şi diclofenac.
14
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune
arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament datorate
reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare pentru
etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă
(întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut rate similare pentru etoricoxib 60 mg
comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu
diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg în
grupul BA al studiului clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă cardiacă
congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un
departament de urgenţă) a fost nesemnificativ mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac 150 mg, iar
acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament datorate evenimentelor
adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg,
iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru
etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg),
incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6%
pentru hipertensiune arterială, până la 1,9% pentru edeme şi până la 1,1% pentru insuficienţă cardiacă
congestivă, cu rate mai mari ale întreruperilor de tratament observate cu etoricoxib 90 mg decât cu
etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinală:
O rată semnificativ mai mică a întreruperilor de tratament pentru orice eveniment advers clinic GI (de
exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată cu etoricoxib comparativ cu diclofenac
în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele
întreruperilor tratamentului datorită evenimentelor adverse clinice GI, la o sută ani-pacient, pe întreaga
perioadă a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în
studiul clinic MEDAL; 9,12 cu etoricoxib şi 12,28 cu diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 cu
etoricoxib şi 4,81 cu diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastro-intestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus
perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O rată semnificativ
mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată cu etoricoxib
comparativ cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi
diclofenac în ceea ce priveşte rata evenimentelor complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul
tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI
superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacienţii ce
utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).
Ratele la o sută ani-pacient pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) cu
etoricoxib şi 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) cu diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).
A fost evaluată rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută ani-pacient pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac).
15
Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală mică sau
mare, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rată semnificativ statistic mai mică a
întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de
colectare a datelor 0,3% dintre pacienţii cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii cu diclofenac au
întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o sută ani-pacient a fost 0,22
pentru etoricoxib şi 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib comparativ cu
diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL
nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic:
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au
fost trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio
diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte rata evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic
confirmate între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv
naproxen. Cu toate acestea, rata acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib
comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară
între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la
pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea
sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără afectarea tromboxanului
plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastro-intestinal
În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a
ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o
dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg
de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.
Studiu clinic la vârstnici asupra funcţiei renale
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmărit efectele a 15 zile de
tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe zi)
şi placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale
la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib,
celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni
de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce
priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib
s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru,
concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a Cmax=3,6 µg/ml) a fost realizată după
aproximativ 1 oră (Tmax), după administrarea la adulţi în condiţii de repaus alimentar. Media
geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-24ore) a fost de
37,8 µg•ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect
asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost afectată, ducând la scăderea cu
36% a C
max şi la creşterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În
studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.
16
Distribuţie
La om, etoricoxib, în concentraţii de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 92% de
proteinele plasmatice. La starea de echilibru volumul aparent de distribuţie la om (V
dss) a fost de
aproximativ 120 l.
La şobolan şi iepure etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, 60 kg la care s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea de la adulţi
17
cărora li s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea
administrării etoricoxibului la copii (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice etoricoxib nu a dovedit potenţial genotoxic.
La şoarece, etoricoxib nu a fost carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene la doze de peste 2 ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii
sistemice la doza zilnică timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului
legat de inducţia enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar duce la inducţia
enzimei hepatice CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale
studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost, de asemenea, observate la expuneri
comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări
renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la care s-a administrat o
doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând aproximativ de 1,5 ori doza zilnică la om [90 mg] pe
baza expunerii sistemice) au demonstrat că etoricoxib nu este teratogen. La iepure a fost observată o
creştere dependentă de tratament a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la niveluri de expunere
sub cele atinse în clinică la doza zilnică umană (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio
malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat o
creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori
expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai
mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor consecutiv expunerii acestora la
lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Ceară Carnauba
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Triacetat de glicerol
Comprimatele de 30, 60 şi 120 mg conţin, de asemenea, indigo carmin lac (E132) şi oxid galben de fer
(E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
18
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ARCOXIA 30 mg:
Cutie cu 1 blister din PA-Al-PVC/Al cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
ARCOXIA 60, 90 şi 120 mg:
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Bucharest Business Park
Şoseaua Bucureşti-Ploieşti, nr.1A, corp C1, etaj 3, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7877/2015/01-02-03-04
852/2008/01-02-03-04
853/2008/01-02-03-04
854/2008/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
ARCOXIA 30 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: – iunie 2015
ARCOXIA 60 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
ARCOXIA 90 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
ARCOXIA 120 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
19
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARCOXIA 30 mg comprimate filmate
ARCOXIA 60 mg comprimate filmate
ARCOXIA 90 mg comprimate filmate
ARCOXIA 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30, 60, 90 sau 120 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Comprimat 30 mg: lactoză 1,3 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 60 mg: lactoză 2,7 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 90 mg: lactoză 4,0 mg (sub formă de monohidrat)
Comprimat 120 mg: lactoză 5,3 mg (sub formă de monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate (comprimate).
Comprimate 30 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare albastru-verzui, marcate pe
una dintre feţe cu „101”, iar pe cealaltă cu „ACX 30”.
Comprimate 60 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare verde închis, marcate pe
una dintre feţe cu „200”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 60”.
Comprimate 90 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare albă, marcate pe una dintre
feţe cu „202”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 90”.
Comprimate 120 mg: comprimate biconvexe, de forma unui măr, de culoare verde deschis, marcate pe
una dintre feţe cu „204”, iar pe cealaltă cu „ARCOXIA 120”.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ARCOXIA este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul
simptomatic al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii
şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
ARCOXIA este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul de scurtă
durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
globale, individuale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
utilizate cea mai scurtă durată posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării
medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în
special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Boală artrozică
Doza recomandată este de 30 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi.
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. În timpul
perioadei de trei zile de tratament, unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie,
suplimentară administrării ARCOXIA.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru BA nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie
să fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe
zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesară
prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu disfuncţie hepatică
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie
administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor
Child-Pugh 7-9), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor
Child-Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu disfuncţie renală
La pacienţii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
ARCOXIA se administrează pe cale orală şi poate fi luată cu sau fără alimente. Efectul
medicamentului poate avea un debut mai rapid când ARCOXIA este administrată fără alimente.
Aceasta trebuie avută în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.
Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază 2),
prezintă bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, edem angioneurotic, urticarie sau reacţii de tip
alergic.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Disfuncţie hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
Clearance renal al creatininei estimat <30 ml/min.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Boală intestinală inflamatoare.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA).
Pacienţi cu hipertensiune arterială la care tensiunea arterială este persistent crescută peste
valoarea de 140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.
4
Diagnostic de boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastro-intestinale
La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior
[perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la
AINS; în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care folosesc concomitent orice alt AINS sau acid
acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi
hemoragii gastro-intestinale.
Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici),
există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii
gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studii clinice pe termen lung nu s-a
demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal la asocierea
inhibitorilor selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid
acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori
selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic
(IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu
doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurtă posibil şi cea mai mică doză zilnică
eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul
terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi
5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare datorită lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia
antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 şi 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este alterată, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea formării de
prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând altera funcţia renală. Riscul
cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior tratamentului au
insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză hepatică. La aceşti
pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arte
rială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
5
Etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arterială care poate fi
severă comparativ cu alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială
trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu
etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale. Este necesară
monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea tratamentului şi în mod
periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în considerare un
tratament alternativ.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg şi 90 mg
zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) şi/sau
aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară a
valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o funcţie alterată. Dacă apar semne de
insuficienţă hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori
peste limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua
măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici,
cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice şi cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală în timpul
tratamentului cu etoricoxib.
Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii tegumentare grave, unele
dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică datorate utilizării AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii
prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în majoritatea
cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţi trataţi cu etoricoxib au
fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum ar fi anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8).
Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii tegumentare la pacienţi cu
antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Etoricoxib trebuie întrerupt la prima apariţie a
erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă
ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi
5.3).
Comprimatele de ARCOXIA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţi
e la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: La subiecţii cu stare clinică stabilizată în tratament cronic cu warfarină,
administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului
6
de protrombină „International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu
anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile
de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi
pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) şi antagonoşti ai receptorilor
angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii
pacienţi care prezintă funcţie renală alterată (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţie renală alterată) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al
receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea
suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei
reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent
cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această asociere
trebuie administrată cu precauţie în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie
acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi în
mod periodic.
Acid acetilsalicilic: Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, la starea de echilibru, etoricoxib 120 mg
administrat o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante plachetare a acidului
acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic
la doze ale acestuia folosite în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În orice
caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la
creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea
de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu
doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele folosite în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS
(vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus: Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată cu etoricoxib,
administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
etoricoxib se foloseşte în asociere cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei litiului pe
durata tratamentului asociat şi la
întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat: Două studii au investigat efectele etoricoxibului 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrat o
dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat în doze de 7,5 mg
până la 20 mg pentru poliartrită reumatoidă. Etoricoxib în doze de 60 mg şi 90 mg nu a avut efect
asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal al metotrexatului. Într-unul dintre studii,
etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt studiu, etoricoxib 120 mg a dus la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi la reducerea clearance-ului renal al
metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu metotrexat se
recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care
conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la
creşterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 37%. Etoricoxib 120 mg administrat asociat cu
acelaşi contraceptiv oral, fie concomitent, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la
creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore a EE cu 50-60%. Această creştere a concentraţiilor EE
trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral pentru asocierea cu etoricoxib. O
creştere a expunerii la EE poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate cu
contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).
7
Terapie de substituţie hormonală (TSH): Administrarea asociată de etoricoxib 120 mg cu terapie de
substituţie hormonală care constă în estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus
la creşterea la starea de echilibru a ASC
0-24ore medie de estronă neconjugată (41%), estrogeni equini
conjugaţi (76%) şi 17--estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate
pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii
(ASC0-24ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor
observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la
0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri este necunoscută şi nu au fost studiate efectele
asocierii cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN. Aceste creşteri ale concentraţiilor
estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală în perioada de după
menopauză pentru asocierea cu etoricoxib deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina
creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie hormonală.
Prednison/prednisolon: În studii privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat
efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină: Etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi timp de 10 zile la voluntari sănătoşi nu a
modificat ASC
0-24ore plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat
creşterea C
max a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere
nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie
monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi
digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a
demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor serice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane
(de exemplu, salbutamol oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450
(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de
etoricoxib 120 mg nu a afectat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic aşa cum a fost confirmat de testul
respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi timp de 11 zile la voluntari sănătoşi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra
farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi Miconazol: Administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe
cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la
etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.
Rifampicină: Administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al
enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această
8
interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent
cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de
etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul
asocierii cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide: Antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina este necunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii
(vezi pct. 4.3). Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie
întrerupt.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este
recomandată la femeile care încearcă să devină gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
În studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranţa la 7152 subiecţi, incluzând 4614 pacienţi
cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu BA sau
PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu BA sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe
zi timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost în general similar celui raportat în
studiile asociate pentru BA, PR şi dureri lombare cronice.
Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii
clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi cu etoricoxib
(60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile
acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost în general
similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru BA, PR şi durerile lombare
cronice.
9
Reacții adverse enumerate tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la
placebo, la pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu
etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată timp de până la 12 săptămâni; în
studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată efectuate
pentru durerea acută timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):
Tabelul 1:
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Categoria de
frecvență*
Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar Mai puţin frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie (asociată în primul rând cu
sângerare gastro-intestinală), leucopenie,
trombocitopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar hipersensibilitate‡ß Mai puţin frecvente
angioedem/reacţii
anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc‡ Rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie edeme/retenţie lichidiană Frecvente
creştere sau scădere a apetitului
alimentar, creştere în greutate Mai puţin frecvente
Tulburări psihice anxietate, depresie, scăderea
performanţelor intelectuale, halucinaţii‡ Mai puţin frecvente
confuzie‡, agitație‡ Rare
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli, cefalee Frecvente
disgeuzie, insomnie,
parestezii/hiperestezie, somnolenţă Mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare tinitus, vertij Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii, aritmii‡ Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡, insuficienţă
cardiacă congestivă, modificări
nespecifice ale ECG, angină pectorală
‡,
infarct miocardic§ Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident
vascular cerebral§, atac ischemic
tranzitor, crize hipertensive‡, vasculit㇠Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale bronhospasm‡ Frecvente
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită,
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric, greață,
vărsături, esofagită, ulcere bucale Frecvente
10
distensie abdominală, tulburări ale
peristaltismului intestinal, xerostomie,
ulcer gastroduodenal, ulcere peptice
inclusiv perforaţie şi sângerare
gastro-intestinală, sindrom de colon
iritabil, pancreatită
‡ Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor ALAT, creşteri ale
valorilor ASAT Frecvente
hepatită‡Rare
insuficienţă hepatică‡,icter‡Rare†
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat echimoze Frecvente
edem facial, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ Mai puţin frecvente
sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză
epidermică toxică‡, erupţie cutanată
medicamentoas㇠Rare
†
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv crampe/spasme musculare,
durere/rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare proteinurie, creşterea valorilor creatininei
serice, disfuncţie renală inclusiv
insuficienţă renală
‡(vezi punctul 4.4) Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea uremiei, creşterea valorilor
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
creşterea valorilor acidului uric Mai puţin frecvente
scăderea natremiei Rare
*Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii
clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000).
‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari
frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată.
†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept
2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu
ARCOXIA, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470).
ß Hipersensibilitatea include termenii "alergie", "alergie medicamentoasă", "hipersensibilitate la medicament", "hipersensibilitate",
"alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior", "reacție de hipersensibilitate" și " alergie nespecifică".
§Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, placebo și controlate activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu
un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic.
Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza
datelor existente.
Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi
excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web
-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
11
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze multiple de
până la 150 mg/zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri
de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Cel mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru
etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsuri obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului
neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament
de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă
peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi,
codul ATC: M01 AH05
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv al
ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, ARCOXIA a
determinat inhibiţie dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat
sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este
considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii,
inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea
canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducţia febrei,
percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea
ulcerului. COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost
dovedită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitate
La pacienţii cu boală artrozică (BA), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte
favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la
52 săptămâni. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate
superioară comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare
cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, etoricoxib 60 mg, comparativ cu
30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale
principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiată în boala artrozică a
mâinilor.
12
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Aceste efecte favorabile s-au menţinut pe
durata de 12 săptămâni de tratament.
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată
pe zi pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la
extremă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.
La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat
ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi
funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib
90 mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere
iniţială moderată, etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al
ibuprofenului 600 mg (16,11 versus 16,39; P=0,722), şi mai mare decât cel al combinaţiei
paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84; P<0,001) măsurat ca
ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6). Proporţia pacienţilor care au raportat
utilizarea medicaţiei de urgenţă a fost de 40,8% pentru etoricoxib 90 mg în primele 24 de ore de la
administrarea dozei, 25,5% pentru ibuprofen 600 mg în primele 6 ore de la administrarea dozei şi de
46,7% pentru combinaţia paracetamol/codeină 600 mg/60 mg în primele 6 ore de la administrarea
dozei, comparativ cu 76,2% pentru placebo. În acest studiu, timpul mediu de debut al acţiunii
(perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea
dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu design prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu BA şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg
(BA sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni,
mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave şi
întreruperile tratamentului datorate oricărei reacţii adverse.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului
comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu BA, trataţi cu o
doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în BA) sau diclofenac 150 mg zilnic pe o
perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus
4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă
medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu BA sau PR pe o durată
medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând
tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă
largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.
13
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent cu etoricoxib decât cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doză (vezi
mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale şi hepatice au fost observate
semnificativ mai frecvent cu diclofenac decât cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi
EDGE II şi a reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în
studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau 90 mg
comparativ cu diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL
de colectare a datelor)
Etoricoxib
(N=16819)
25836 ani-pacient Diclofenac
(N=16483)
24766 ani-pacient Comparaţie între
tratamente
Ratㆠ(IΠ95%) Ratㆠ(IΠ95%) Risc relativ
(IÎ 95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intenţie de
tratament 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intenţie de
tratament 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intenţie de
tratament 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intenţie de
tratament 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Evenimente la 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la
întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat 10% din timp)
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au
fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea
medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 cu etoricoxib şi
17289 cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib
şi diclofenac.
14
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune
arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament datorate
reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare pentru
etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă
(întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a avut rate similare pentru etoricoxib 60 mg
comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu
diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg în
grupul BA al studiului clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă cardiacă
congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un
departament de urgenţă) a fost nesemnificativ mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac 150 mg, iar
acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament datorate evenimentelor
adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg,
iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru
etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg),
incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6%
pentru hipertensiune arterială, până la 1,9% pentru edeme şi până la 1,1% pentru insuficienţă cardiacă
congestivă, cu rate mai mari ale întreruperilor de tratament observate cu etoricoxib 90 mg decât cu
etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinală:
O rată semnificativ mai mică a întreruperilor de tratament pentru orice eveniment advers clinic GI (de
exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată cu etoricoxib comparativ cu diclofenac
în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele
întreruperilor tratamentului datorită evenimentelor adverse clinice GI, la o sută ani-pacient, pe întreaga
perioadă a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în
studiul clinic MEDAL; 9,12 cu etoricoxib şi 12,28 cu diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 cu
etoricoxib şi 4,81 cu diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastro-intestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus
perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O rată semnificativ
mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată cu etoricoxib
comparativ cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi
diclofenac în ceea ce priveşte rata evenimentelor complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă
semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul
tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI
superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacienţii ce
utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).
Ratele la o sută ani-pacient pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) cu
etoricoxib şi 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) cu diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).
A fost evaluată rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută ani-pacient pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac).
15
Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală mică sau
mare, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rată semnificativ statistic mai mică a
întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de
colectare a datelor 0,3% dintre pacienţii cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii cu diclofenac au
întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o sută ani-pacient a fost 0,22
pentru etoricoxib şi 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib comparativ cu
diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL
nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic:
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au
fost trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio
diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte rata evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic
confirmate între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv
naproxen. Cu toate acestea, rata acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib
comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară
între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativă clinic la
pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea
sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără afectarea tromboxanului
plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastro-intestinal
În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a
ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o
dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg
de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.
Studiu clinic la vârstnici asupra funcţiei renale
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmărit efectele a 15 zile de
tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe zi)
şi placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale
la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib,
celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni
de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce
priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib
s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru,
concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a Cmax=3,6 µg/ml) a fost realizată după
aproximativ 1 oră (Tmax), după administrarea la adulţi în condiţii de repaus alimentar. Media
geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-24ore) a fost de
37,8 µg•ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect
asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost afectată, ducând la scăderea cu
36% a C
max şi la creşterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În
studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.
16
Distribuţie
La om, etoricoxib, în concentraţii de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 92% de
proteinele plasmatice. La starea de echilibru volumul aparent de distribuţie la om (V
dss) a fost de
aproximativ 120 l.
La şobolan şi iepure etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, 60 kg la care s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea de la adulţi
17
cărora li s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea
administrării etoricoxibului la copii (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice etoricoxib nu a dovedit potenţial genotoxic.
La şoarece, etoricoxib nu a fost carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene la doze de peste 2 ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii
sistemice la doza zilnică timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului
legat de inducţia enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar duce la inducţia
enzimei hepatice CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale
studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost, de asemenea, observate la expuneri
comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări
renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan la care s-a administrat o
doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând aproximativ de 1,5 ori doza zilnică la om [90 mg] pe
baza expunerii sistemice) au demonstrat că etoricoxib nu este teratogen. La iepure a fost observată o
creştere dependentă de tratament a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la niveluri de expunere
sub cele atinse în clinică la doza zilnică umană (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio
malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat o
creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori
expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai
mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor consecutiv expunerii acestora la
lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Ceară Carnauba
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Triacetat de glicerol
Comprimatele de 30, 60 şi 120 mg conţin, de asemenea, indigo carmin lac (E132) şi oxid galben de fer
(E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
18
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ARCOXIA 30 mg:
Cutie cu 1 blister din PA-Al-PVC/Al cu 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
ARCOXIA 60, 90 şi 120 mg:
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 7 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu un blister din PA-Al-PVC/Al a 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Bucharest Business Park
Şoseaua Bucureşti-Ploieşti, nr.1A, corp C1, etaj 3, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7877/2015/01-02-03-04
852/2008/01-02-03-04
853/2008/01-02-03-04
854/2008/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
ARCOXIA 30 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: – iunie 2015
ARCOXIA 60 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
ARCOXIA 90 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
ARCOXIA 120 mg: Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – iunie 2008
19
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
