FERVEX pentru copii""
Substanta activa: COMBINATIIClasa ATC: N02BE51Forma farmaceutica: GRAN. PT. SOL. ORALA
Prescriptie: OTC
Tip ambalaj: Cutie x 16 plicuri x 3 g gran. pt. sol. orala
Producator: UPSA SAS - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
FERVEX “pentru copii”
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 plic cu granule pentru soluţie orală conţine paracetamol 280 mg, acid ascorbic 100
mg şi maleat de feniramină 10 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru soluţie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al răcelilor comune, rinitelor alergice şi vasomotorii,
stărilor gripale (pentru ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale,
febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
Tratamentul cu antibiotice poate fi necesar în cazul apariţiei infecţiilor bacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii cu vârsta între 6 şi 10 ani:1 plic Fervex “pentru copii” de 2 ori pe zi.
Copii cu vârsta între 10 şi 12 ani:1 plic Fervex “pentru copii” de 3 ori pe zi.
Copii cu vârsta între 12 şi 15 ani: 1 plic Fervex “pentru copii” de 4 ori pe zi.
Intervalul între administrări trebuie să fie de cel puţin 4 ore.
Plicurile se administrează cu o cantitate suficientă de apă rece sau fierbinte.
Pentru tratamentul stărilor gripale, este preferabilă administrarea acestui medicament
cu apă fierbinte, seara, din momentul apariţiei primelor simptome.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de
reacţii alergice); hipersensibilitate la feniramină sau alte antihistaminice;
hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii produsului
Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază
Insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul
administrării prelungite de doze mari)
Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară
Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu
unghi deschis
Insuficienţă hepatocelulară
Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) non-selective
vezi (4.5.)
Litiază renală oxalocalcică (doze mari – 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat)
Datorită conţinutului în aspartam, acest medicament este contraindicat în caz de
fenilcetonurie.
Copii cu vârsta sub 6 ani.
2
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar după 5 zile.
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatită
virală (creşte riscul hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în
tratamentul de lungă durată cu doze mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil).
Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată
şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.
Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate şi se va
evita administrarea pe termen lung.
Teoretic, funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de
insuficienţă renală, totuşi cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost
raportate în condiţiile unor administrări normale.
Maleat de feniramină
În caz de insuficienţă renală gravă se impune prudenţă, datorită riscului de
acumulare. Feniramina se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare (mai ales la hipertensivi), presiune intraoculară crescută, astm
bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Este necesară prudenţă la copii şi la vârstnici.
Datorită creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor de către consumul de băuturi
alcoolice sau consumul de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se
recomandă administrarea concomitentă de Fervex “pentru copii” cu alcool etilic sau
medicamente care conţin alcool etilic (vezi 4.5 Interacţiuni cu alte produse
medicamentoase, alte interacţiuni).
Acid ascorbic
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază (G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică şi talasemie.
Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor
oculte şi cu determinările glucozei.
Acest medicament conţine 2,4 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul
la consumul zilnic. Datorită conţinutului în zahăr, acest medicament necesită o
atenţie deosebită în caz de diabet, intoleranţă la fructoză, glucoză sau malabsorbţia
galactozei, deficienţei de de zaharază-izomaltază.
Datorită conţinutului în sorbitol, pacienţii cu intoleranţă la fructoză trebuie să fie
atenţionaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Paracetamol
- alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice,
primidonă, carbamazepină, hidantoină, rifampicină, sulfinpirazonă, estrogeni şi
contraceptive estro-progestative) şi cele hepatotoxice cresc riscul afectării hepatice al
dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. De asemenea, riscul
hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu antifungice derivaţi de imidazol,
carmustină şi înrudite, doxorubicină şi înrudite, izoniazidă şi înrudite,
mercaptopurină, metotrexat, săruri de aur;
- tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului;
3
- dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil
prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării
dozelor mari de paracetamol (peste 2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară
monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în cazul tratamentului
ocazional sau celui cronic cu doze mici.
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe
termen lung şi la doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală,
cancer renal şi vezică urinară. Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată
pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului
şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.
- ciclosporină: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin
inhibiţia de către paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect
vasodilatator şi deci protector renal. Prin scăderea funcţiei renale poate apare astfel o
creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea nefrotoxicităţii sale. Asocierea
trebuie evitată.
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza
de absorbţie a paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
- fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară
o formă reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale
cloramfenicolului depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi
hematologică.
- interferoni: paracetamolul poate reduce reacţiile adverse legate de administrarea
interferonului.
Maleat de feniramină
Asocieri contraindicate:
- alcool etilic: creşte efectul sedativ al feniraminei; în timpul tratamentului cu
feniramină trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool
etilic;
- sultopridă: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;
- IMAO: administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele secundare
anticolinergice şi deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale feniraminei;
asocierea este contraindicată.
Asocieri care necesită prudenţă:
- deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice
opioide, metadonă, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu feniramină
creşte riscul de deprimare centrală;
- atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene
anticolinergice centrale, antispastice neurotrope, disopiramidă, neuroleptice
fenotiazinice) potenţează efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie, retenţie
urinară) prin efect aditiv cu feniramina.
- fenitoină: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii
trataţi cu clorfeniramină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a
metabolismului hepatic al fenitoinei. În plus, fenitoina stimulează metabolismul
hepatic al substanţei asociate, cu scăderea nivelelor plasmatice ale acesteia.
Acid ascorbic
Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbţia tubulară (scăzând eliminarea
renală) a medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilaţi) şi pot creşte
eliminarea unor baze slabe (chinidina).
Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina creşte toxicitatea tisulară a
fierului.
4
Acidul ascorbic influenţează acţiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi
vitamina C (acidul ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi
vitamina E (tocoferol) se protejează reciproc faţă de acţiunea oxidanţilor,
exercitându-şi astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile; vitamina C
influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.
Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12,
deoarece acidul ascorbic inactivează vitamina B12 din alimente.
La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de
protrombină.
Au fost raportate interacţiuni medicamentoase cu celuloza şi disulfiramul.
Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi) poate modifica testele
biologice pentru dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare. Acidul ascorbic
interferă cu determinările transaminazelor şi lacticdehidrogenazelor serice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel că
prezenţa unei afecţiuni hepatice poate fi mascată.
Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferează cu testele
de laborator bazate pe reacţii de oxido-reducere:
Interacţiuni cu teste diagnostice
- determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict):
concentraţia poate fi fals crescută;
- determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);
- lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi
scăzute dacă se administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;
- sângerări oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative.
Interacţiuni cu teste de laborator
- concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;
- pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;
- acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit
doze mari de acid ascorbic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu este cazul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu este cazul.
4.8 Reacţii adverse
Paracetamol
- reacţii adverse hematologice: rar anemie hemolitică (manifestată prin stare de
oboseală şi slăbiciune neobişnuite), agranulocitoză (manifestată prin febră cu sau fără
frisoane, ulceraţii sau pete de culoare albă la nivelul buzelor sau mucoasei bucale,
ulceraţii la nivelul faringelui), neutropenie, leucopenie, pancitopenie,
trombocitopenie (care apare rar şi se manifestă prin sângerări neobişnuite şi apariţia
de hematoame);
- reacţii de hipersensibilitate: erupţii cutanate, urticarie, eczemă, purpură, edeme,
foarte rar edem Quincke, şoc anafilactic, prurit, febră;
- reacţii adverse uro-genitale: colică renală, insuficienţă renală acută, piurie sterilă;
paracetamolul poate induce o insuficienţă renală acută suficient de severă să
evolueze până la stadiul de uremie, mai ales dacă se administrează doze mari, timp
îndelungat, la pacienţi cu alterare preexistentă a funcţiei renale. De asemenea, deşi nu
a fost stabilită o relaţie cauzală, un studiu retrospectiv a sugerat că utilizarea zilnică
timp îndelungat a paracetamolului poate fi asociată cu un risc crescut de insuficienţă
5
renală cronică (nefropatie indusă de analgezice) la persoane fără o afectare
preexistentă a funcţiei renale;
- altele: hipoglicemie, hepatită.
Maleat de feniramină
- reacţii adverse hematologice: anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie
(manifestate prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze
neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită);
- reacţii adverse neurovegetative: sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a
gurii, nasului şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii,
tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de echilibru, vertij,
scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare, incoordonare motorie, tremor,
confuzie, halucinaţii şi, foarte rar, agitaţie, nervozitate, insomnie;
- reacţii de hipersensibilitate: eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte
rar edem Quincke, şoc anafilactic;
- efecte anticolinergice: uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară, tulburări de
acomodare vizuală, palpitaţii;
- hipotensiune arterială ortostatică.
Acid ascorbic
Dozele mari de acid ascorbic pot determina la unii pacienţi apariţia litiazei oxalice şi
urice.
La doze mari (>1 g), pot să apară tulburări digestive (pirozis şi diaree) sau urinare
(precipitarea calculilor de uraţi, cisteina şi/sau oxalaţi).
La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca
hemoliză.
4.9 Supradozaj
Simptome:
Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului
provoacă pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree,
hepatomegalie, icter, somnolenţă, confuzie, aritmii, hipotensiune arterială,
transpiraţii profuze, stare de rău, putând evolua până la insuficienţă hepato-renală
acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce specifice supradozajului.
Manifestările clinice şi modificările testelor de laborator provocate de
hepatotoxicitate nu apar de obicei decât după 48 – 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a
toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:
- stadiul 1 (în primele 12 – 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături,
anorexie, transpiraţii profuze;
- stadiul 2 (la 24 – 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să
crească concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP),
bilirubinei şi protrombinei;
- stadiul 3 (la 72 – 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;
- stadiul 4 (după 7 – 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.
Doza minimă toxică de paracetamol este de 10 g (140 mg/kg), dar s-a raportat
afectare hepatică chiar şi după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă
letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a ingerat o doză ≥ 150 mg/kg sau dacă doza
ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice
a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingerare.
De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24
ore.
6
Poate apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie,
agitaţie sau stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral,
tulburări de coagulare, sângerări gastro-intestinale, coagulare intravasculară
diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii cardiace, colaps cardio-
vascular şi deces.
Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 mcg/ml la 4 ore după ingestie sunt
întotdeauna asociate cu afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile
plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120 mcg/ml. De asemenea, se poate suspecta
hepatotoxicitate dacă concentraţia plasmatică de paracetamol la 12 ore după ingestie
este mai mare de 50 mcg/ml. În plus, dacă timpul de înjumătăţire plasmatică este mai
mare de 4 ore, este probabil să existe necroză hepatică, iar dacă este mai mare de 12
ore, este probabil să se instaleze coma hepatică.
Supradozajul cronic constând în administrarea zilnică de doze de 5 – 8 g de
paracetamol timp de câteva săptămâni sau de doze de 3 – 4 g/zi timp de 1 an a
determinat, de asemenea, afectare hepatică, precum şi necroză tubulară renală şi
afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la insuficienţă
renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.
Supradozajul acut al feniraminei se manifestă prin agravarea efectelor
anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene
paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi hipotensiune arterială.
Tratament:
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore:
- Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de
vărsături şi lavaj gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic. pentru accelerarea
eliminării se foloseşte la nevoie hemodializa sau hemoperfuzia. Acestea pot fi
benefice dacă N-acetilcisteina nu poate fi administrată în primele 24 ore după
ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra un
purgativ salin;
- Administrarea antidotului specific – N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se
introduc intravenos 150 mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15
minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 ml) în
următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore). Este recomandat ca N-
acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei sau
măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionină 2,5 g la
intervale de 4 ore, până la o doză totală de 10 g;
- Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de
paracetamol la cel puţin 4 ore după ingestie (din cauză că determinările efectuate mai
devreme de acest interval nu sunt relevante pentru evaluare corectă a riscului de
hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de peste 150 mcg/ml la 4 ore, 100
mcg/ml la 6 ore, 70 mcg/ml la 8 ore, 50 mcg/ml la 10 ore, 20 mcg/ml la 15 ore, 8
mcg/ml la 20 de ore sau 3,5 mcg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă
hepatotoxicitate şi necesitatea de a efectua întreaga schemă terapeutică cu N-
acetilcisteină. Dacă determinările iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub
cele descrise anterior, atunci administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate
acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea mai multor determinări succesive
pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
paracetamolului înainte de a decide oprirea administrării N-acetilcisteinei;
- Efectuarea testelor funcţionale hepatice (AST, ALT, bilirubină, timpul de
protrombină) la intervale de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie dacă
concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc de hepatotoxicitate; dacă nu sunt
7
determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte determinări. Este necesară
monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;
- Terapie suportivă, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic,
oxigenoterapie, corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamină K (dacă timpul
de protrombină depăşeşte 1,5xN) şi de plasmă proaspătă congelată sau concentrat de
factori de coagulare (dacă timpul de protrombină depăşeşte 3xN); pentru tratarea
delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos; hipokaliemia poate fi
tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu, cu
măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată
este necesar un consult psihiatric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice antipiretice; anilide; combinaţii
Cod ATC: N02B E51
Fervex “pentru copii” conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi
analgezice - antipiretice, fiind indicat pentru ameliorarea congestiei nazale şi
sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi disconfortului general provocate
de răceală, gripă sau alergii.
Fervex “pentru copii” acţionează prin trei mecanisme:
-Prin paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra
(cefalee, dureri musculare).
-Prin maleat de feniramină: acţiunea antihistaminica ce reduce congestia nazală,
lăcrimarea ochilor, asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor
spasmodice de tipul strănutului.
-Prin acidul ascorbic (Vitamina C): completează nevoile de acid ascorbic ale
organismului şi participă la unele reacţii de oxidare celulară.
Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al
fenacetinei şi acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual.
Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor uşoare până la
moderate şi ca antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii analgezice nu sunt pe deplin
cunoscute. Acţiunea analgezică se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la
nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică măsură, la nivel periferic. Acţiunea
periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei prostaglandinelor sau
inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii dureroşi la
stimularea mecanică sau chimică. Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune
directă la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând
vasodilataţie periferică cu creşterea fluxului sanguin către piele, transpiraţie şi
pierdere de căldură. Acţiunea centrală implică probabil inhibarea sintezei
prostaglandinelor în hipotalamus. Paracetamolul inhibă acţiunea pirogenilor
endogeni asupra centrilor termoreglatori.
Maleatul de feniramină este un derivat de alkilamină, cu efecte sedative slabe,
activitate anticolinergică moderată, dar proprietăţi antihistaminice marcate. Îşi
exercită acţiunea antihistaminică prin antagonizarea competitivă a histaminei în
ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafaţa celulelor efectoare, dar nu se
leagă de histamină pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu inversează
răspunsul mediat prin histamină. Feniramina nu blochează eliberarea histaminei,
8
producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen – anticorp. Feniramina
antagonizează, în grade variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi
pruritul. Ea induce o ameliorare a congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită
efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor mucoase.
Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile.
Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.
Deşi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în
ţesuturi un rol enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc.
Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în
biogeneza substanţei celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin
proprietăţile reducătoare şi capacitatea sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic
intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă în procesul
absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.
Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de
modulator în biosinteza prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile
imunologice şi antibacteriene ale leucocitelor, prin creşterea mobilităţii lor şi
protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii antioxidanţi. Acidul ascorbic
intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează depunerea
calciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte
vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă
de la nivelul tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%.
Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de
glucide şi favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.
Maleatul de feniramină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de
proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 72%.
Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei
cu hipoaciditate sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de
vitamina C se realizează împotriva gradientului de concentraţie, prin intermediul
unui sistem de transport specific (transport activ). În cazul administrării unor doze
mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv (difuzie).
Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză
de 3 g/zi.
Distribuţie
Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în 0,5 – 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în
4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic (doze de până la 650 mg) realizează
concentraţii plasmatice de 5 – 20 mcg/ml. Nu se poate face o bună corelaţie între
concentraţia plasmatică şi efectul analgezic. Efectul maxim se manifestă la 1 – 3 ore
după administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 – 4 ore. Legarea de
proteinele plasmatice este nesemnificativă la doze care produc concentraţii
plasmatice sub 60 mcg/ml şi poate să atingă valori moderate, ce variază între 20 –
50% la doze mari sau toxice.
Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 g/100 ml. Nu
se depozitează în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat
că vitamina C traversează bariera fetoplacentară.
9
Metabolizare
Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 – 95% din doză) în
principal în ficat prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric şi cisteină. O mică
fracţiune (aproximativ 4%) este transformată prin intervenţia citocrom P-450-
oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este în mod normal inactivat
prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de conjugaţi de
cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau
pe perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se
instala necroza hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic şi nefrotoxic. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de 1 – 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este
modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi prelungit în caz de supradozaj
acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou-născuţi (2,2 –
5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.
Metabolizarea feniraminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P-
450. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 14 – 25 de ore. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă după 2 – 6 ore de la administrare, iar efectul maxim
este la 6 ore de la administrare, durata acţiunii fiind de 4 – 8 ore.
Eliminare
Paracetamolul se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi
glucuronoconjugaţi (60 – 80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 – 30%). Paracetamolul
este excretat şi sub formă neschimbată în proporţie de 2 – 4%.
Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii
sunt, de asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin
dializă peritoneală mai puţin de 10 ml/min.
Eliminarea feniraminei se face pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un
interval de 24 ore de la administrare.
Acidul ascorbic se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât şi sub formă de
metaboliţi: acid L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în
proporţii variabile. Pentru un aport zilnic normal de vitamina C (60-100 mg),
principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului sănătos este acidul oxalic
(30-50) mg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul
genotoxic şi carcinogen al produsului Fervex “pentru copii”.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr, citrat de magneziu anhidru, fosfat monosodic de riboflavină, aspartam, aromă
de banană-caramel (sorbitol, maltodextrină, gumă arabică).
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 8 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
Cutie cu 12 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
Cutie cu 16 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării
şi manipularea sa
Nu este cazul
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39, Ungaria
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4818/2004/01-02-03
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare – Noiembrie, 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2008
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
FERVEX “pentru copii”
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 plic cu granule pentru soluţie orală conţine paracetamol 280 mg, acid ascorbic 100
mg şi maleat de feniramină 10 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru soluţie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al răcelilor comune, rinitelor alergice şi vasomotorii,
stărilor gripale (pentru ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale,
febrei, cefaleei şi durerilor musculare).
Tratamentul cu antibiotice poate fi necesar în cazul apariţiei infecţiilor bacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii cu vârsta între 6 şi 10 ani:1 plic Fervex “pentru copii” de 2 ori pe zi.
Copii cu vârsta între 10 şi 12 ani:1 plic Fervex “pentru copii” de 3 ori pe zi.
Copii cu vârsta între 12 şi 15 ani: 1 plic Fervex “pentru copii” de 4 ori pe zi.
Intervalul între administrări trebuie să fie de cel puţin 4 ore.
Plicurile se administrează cu o cantitate suficientă de apă rece sau fierbinte.
Pentru tratamentul stărilor gripale, este preferabilă administrarea acestui medicament
cu apă fierbinte, seara, din momentul apariţiei primelor simptome.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de
reacţii alergice); hipersensibilitate la feniramină sau alte antihistaminice;
hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii produsului
Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază
Insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul
administrării prelungite de doze mari)
Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară
Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu
unghi deschis
Insuficienţă hepatocelulară
Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) non-selective
vezi (4.5.)
Litiază renală oxalocalcică (doze mari – 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat)
Datorită conţinutului în aspartam, acest medicament este contraindicat în caz de
fenilcetonurie.
Copii cu vârsta sub 6 ani.
2
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate.
Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar după 5 zile.
Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatită
virală (creşte riscul hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în
tratamentul de lungă durată cu doze mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil).
Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată
şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.
Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate şi se va
evita administrarea pe termen lung.
Teoretic, funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de
insuficienţă renală, totuşi cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost
raportate în condiţiile unor administrări normale.
Maleat de feniramină
În caz de insuficienţă renală gravă se impune prudenţă, datorită riscului de
acumulare. Feniramina se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare (mai ales la hipertensivi), presiune intraoculară crescută, astm
bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie.
Este necesară prudenţă la copii şi la vârstnici.
Datorită creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor de către consumul de băuturi
alcoolice sau consumul de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se
recomandă administrarea concomitentă de Fervex “pentru copii” cu alcool etilic sau
medicamente care conţin alcool etilic (vezi 4.5 Interacţiuni cu alte produse
medicamentoase, alte interacţiuni).
Acid ascorbic
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază (G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică şi talasemie.
Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor
oculte şi cu determinările glucozei.
Acest medicament conţine 2,4 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul
la consumul zilnic. Datorită conţinutului în zahăr, acest medicament necesită o
atenţie deosebită în caz de diabet, intoleranţă la fructoză, glucoză sau malabsorbţia
galactozei, deficienţei de de zaharază-izomaltază.
Datorită conţinutului în sorbitol, pacienţii cu intoleranţă la fructoză trebuie să fie
atenţionaţi.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Paracetamol
- alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice,
primidonă, carbamazepină, hidantoină, rifampicină, sulfinpirazonă, estrogeni şi
contraceptive estro-progestative) şi cele hepatotoxice cresc riscul afectării hepatice al
dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. De asemenea, riscul
hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu antifungice derivaţi de imidazol,
carmustină şi înrudite, doxorubicină şi înrudite, izoniazidă şi înrudite,
mercaptopurină, metotrexat, săruri de aur;
- tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului;
3
- dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil
prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării
dozelor mari de paracetamol (peste 2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară
monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în cazul tratamentului
ocazional sau celui cronic cu doze mici.
- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe
termen lung şi la doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală,
cancer renal şi vezică urinară. Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată
pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului
şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.
- ciclosporină: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin
inhibiţia de către paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect
vasodilatator şi deci protector renal. Prin scăderea funcţiei renale poate apare astfel o
creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea nefrotoxicităţii sale. Asocierea
trebuie evitată.
- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza
de absorbţie a paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;
- fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară
o formă reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale
cloramfenicolului depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi
hematologică.
- interferoni: paracetamolul poate reduce reacţiile adverse legate de administrarea
interferonului.
Maleat de feniramină
Asocieri contraindicate:
- alcool etilic: creşte efectul sedativ al feniraminei; în timpul tratamentului cu
feniramină trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool
etilic;
- sultopridă: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;
- IMAO: administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele secundare
anticolinergice şi deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale feniraminei;
asocierea este contraindicată.
Asocieri care necesită prudenţă:
- deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice
opioide, metadonă, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu feniramină
creşte riscul de deprimare centrală;
- atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene
anticolinergice centrale, antispastice neurotrope, disopiramidă, neuroleptice
fenotiazinice) potenţează efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie, retenţie
urinară) prin efect aditiv cu feniramina.
- fenitoină: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii
trataţi cu clorfeniramină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a
metabolismului hepatic al fenitoinei. În plus, fenitoina stimulează metabolismul
hepatic al substanţei asociate, cu scăderea nivelelor plasmatice ale acesteia.
Acid ascorbic
Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbţia tubulară (scăzând eliminarea
renală) a medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilaţi) şi pot creşte
eliminarea unor baze slabe (chinidina).
Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina creşte toxicitatea tisulară a
fierului.
4
Acidul ascorbic influenţează acţiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi
vitamina C (acidul ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi
vitamina E (tocoferol) se protejează reciproc faţă de acţiunea oxidanţilor,
exercitându-şi astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile; vitamina C
influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.
Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12,
deoarece acidul ascorbic inactivează vitamina B12 din alimente.
La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de
protrombină.
Au fost raportate interacţiuni medicamentoase cu celuloza şi disulfiramul.
Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi) poate modifica testele
biologice pentru dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare. Acidul ascorbic
interferă cu determinările transaminazelor şi lacticdehidrogenazelor serice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel că
prezenţa unei afecţiuni hepatice poate fi mascată.
Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferează cu testele
de laborator bazate pe reacţii de oxido-reducere:
Interacţiuni cu teste diagnostice
- determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict):
concentraţia poate fi fals crescută;
- determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);
- lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi
scăzute dacă se administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;
- sângerări oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative.
Interacţiuni cu teste de laborator
- concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;
- pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;
- acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit
doze mari de acid ascorbic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu este cazul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu este cazul.
4.8 Reacţii adverse
Paracetamol
- reacţii adverse hematologice: rar anemie hemolitică (manifestată prin stare de
oboseală şi slăbiciune neobişnuite), agranulocitoză (manifestată prin febră cu sau fără
frisoane, ulceraţii sau pete de culoare albă la nivelul buzelor sau mucoasei bucale,
ulceraţii la nivelul faringelui), neutropenie, leucopenie, pancitopenie,
trombocitopenie (care apare rar şi se manifestă prin sângerări neobişnuite şi apariţia
de hematoame);
- reacţii de hipersensibilitate: erupţii cutanate, urticarie, eczemă, purpură, edeme,
foarte rar edem Quincke, şoc anafilactic, prurit, febră;
- reacţii adverse uro-genitale: colică renală, insuficienţă renală acută, piurie sterilă;
paracetamolul poate induce o insuficienţă renală acută suficient de severă să
evolueze până la stadiul de uremie, mai ales dacă se administrează doze mari, timp
îndelungat, la pacienţi cu alterare preexistentă a funcţiei renale. De asemenea, deşi nu
a fost stabilită o relaţie cauzală, un studiu retrospectiv a sugerat că utilizarea zilnică
timp îndelungat a paracetamolului poate fi asociată cu un risc crescut de insuficienţă
5
renală cronică (nefropatie indusă de analgezice) la persoane fără o afectare
preexistentă a funcţiei renale;
- altele: hipoglicemie, hepatită.
Maleat de feniramină
- reacţii adverse hematologice: anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie
(manifestate prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze
neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită);
- reacţii adverse neurovegetative: sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a
gurii, nasului şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii,
tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de echilibru, vertij,
scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare, incoordonare motorie, tremor,
confuzie, halucinaţii şi, foarte rar, agitaţie, nervozitate, insomnie;
- reacţii de hipersensibilitate: eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte
rar edem Quincke, şoc anafilactic;
- efecte anticolinergice: uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară, tulburări de
acomodare vizuală, palpitaţii;
- hipotensiune arterială ortostatică.
Acid ascorbic
Dozele mari de acid ascorbic pot determina la unii pacienţi apariţia litiazei oxalice şi
urice.
La doze mari (>1 g), pot să apară tulburări digestive (pirozis şi diaree) sau urinare
(precipitarea calculilor de uraţi, cisteina şi/sau oxalaţi).
La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca
hemoliză.
4.9 Supradozaj
Simptome:
Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului
provoacă pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree,
hepatomegalie, icter, somnolenţă, confuzie, aritmii, hipotensiune arterială,
transpiraţii profuze, stare de rău, putând evolua până la insuficienţă hepato-renală
acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce specifice supradozajului.
Manifestările clinice şi modificările testelor de laborator provocate de
hepatotoxicitate nu apar de obicei decât după 48 – 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a
toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:
- stadiul 1 (în primele 12 – 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături,
anorexie, transpiraţii profuze;
- stadiul 2 (la 24 – 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să
crească concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP),
bilirubinei şi protrombinei;
- stadiul 3 (la 72 – 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;
- stadiul 4 (după 7 – 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.
Doza minimă toxică de paracetamol este de 10 g (140 mg/kg), dar s-a raportat
afectare hepatică chiar şi după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă
letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a ingerat o doză ≥ 150 mg/kg sau dacă doza
ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice
a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingerare.
De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24
ore.
6
Poate apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie,
agitaţie sau stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral,
tulburări de coagulare, sângerări gastro-intestinale, coagulare intravasculară
diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii cardiace, colaps cardio-
vascular şi deces.
Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 mcg/ml la 4 ore după ingestie sunt
întotdeauna asociate cu afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile
plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120 mcg/ml. De asemenea, se poate suspecta
hepatotoxicitate dacă concentraţia plasmatică de paracetamol la 12 ore după ingestie
este mai mare de 50 mcg/ml. În plus, dacă timpul de înjumătăţire plasmatică este mai
mare de 4 ore, este probabil să existe necroză hepatică, iar dacă este mai mare de 12
ore, este probabil să se instaleze coma hepatică.
Supradozajul cronic constând în administrarea zilnică de doze de 5 – 8 g de
paracetamol timp de câteva săptămâni sau de doze de 3 – 4 g/zi timp de 1 an a
determinat, de asemenea, afectare hepatică, precum şi necroză tubulară renală şi
afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la insuficienţă
renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.
Supradozajul acut al feniraminei se manifestă prin agravarea efectelor
anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene
paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi hipotensiune arterială.
Tratament:
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore:
- Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de
vărsături şi lavaj gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic. pentru accelerarea
eliminării se foloseşte la nevoie hemodializa sau hemoperfuzia. Acestea pot fi
benefice dacă N-acetilcisteina nu poate fi administrată în primele 24 ore după
ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra un
purgativ salin;
- Administrarea antidotului specific – N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se
introduc intravenos 150 mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15
minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 ml) în
următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore). Este recomandat ca N-
acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei sau
măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionină 2,5 g la
intervale de 4 ore, până la o doză totală de 10 g;
- Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de
paracetamol la cel puţin 4 ore după ingestie (din cauză că determinările efectuate mai
devreme de acest interval nu sunt relevante pentru evaluare corectă a riscului de
hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de peste 150 mcg/ml la 4 ore, 100
mcg/ml la 6 ore, 70 mcg/ml la 8 ore, 50 mcg/ml la 10 ore, 20 mcg/ml la 15 ore, 8
mcg/ml la 20 de ore sau 3,5 mcg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă
hepatotoxicitate şi necesitatea de a efectua întreaga schemă terapeutică cu N-
acetilcisteină. Dacă determinările iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub
cele descrise anterior, atunci administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate
acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea mai multor determinări succesive
pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de înjumătăţire plasmatică al
paracetamolului înainte de a decide oprirea administrării N-acetilcisteinei;
- Efectuarea testelor funcţionale hepatice (AST, ALT, bilirubină, timpul de
protrombină) la intervale de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie dacă
concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc de hepatotoxicitate; dacă nu sunt
7
determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte determinări. Este necesară
monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;
- Terapie suportivă, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic,
oxigenoterapie, corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamină K (dacă timpul
de protrombină depăşeşte 1,5xN) şi de plasmă proaspătă congelată sau concentrat de
factori de coagulare (dacă timpul de protrombină depăşeşte 3xN); pentru tratarea
delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos; hipokaliemia poate fi
tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu, cu
măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată
este necesar un consult psihiatric.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analgezice antipiretice; anilide; combinaţii
Cod ATC: N02B E51
Fervex “pentru copii” conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi
analgezice - antipiretice, fiind indicat pentru ameliorarea congestiei nazale şi
sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi disconfortului general provocate
de răceală, gripă sau alergii.
Fervex “pentru copii” acţionează prin trei mecanisme:
-Prin paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra
(cefalee, dureri musculare).
-Prin maleat de feniramină: acţiunea antihistaminica ce reduce congestia nazală,
lăcrimarea ochilor, asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor
spasmodice de tipul strănutului.
-Prin acidul ascorbic (Vitamina C): completează nevoile de acid ascorbic ale
organismului şi participă la unele reacţii de oxidare celulară.
Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al
fenacetinei şi acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual.
Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor uşoare până la
moderate şi ca antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii analgezice nu sunt pe deplin
cunoscute. Acţiunea analgezică se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la
nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică măsură, la nivel periferic. Acţiunea
periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei prostaglandinelor sau
inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii dureroşi la
stimularea mecanică sau chimică. Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune
directă la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând
vasodilataţie periferică cu creşterea fluxului sanguin către piele, transpiraţie şi
pierdere de căldură. Acţiunea centrală implică probabil inhibarea sintezei
prostaglandinelor în hipotalamus. Paracetamolul inhibă acţiunea pirogenilor
endogeni asupra centrilor termoreglatori.
Maleatul de feniramină este un derivat de alkilamină, cu efecte sedative slabe,
activitate anticolinergică moderată, dar proprietăţi antihistaminice marcate. Îşi
exercită acţiunea antihistaminică prin antagonizarea competitivă a histaminei în
ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafaţa celulelor efectoare, dar nu se
leagă de histamină pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu inversează
răspunsul mediat prin histamină. Feniramina nu blochează eliberarea histaminei,
8
producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen – anticorp. Feniramina
antagonizează, în grade variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi
pruritul. Ea induce o ameliorare a congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită
efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor mucoase.
Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile.
Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.
Deşi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în
ţesuturi un rol enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc.
Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în
biogeneza substanţei celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin
proprietăţile reducătoare şi capacitatea sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic
intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă în procesul
absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.
Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de
modulator în biosinteza prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile
imunologice şi antibacteriene ale leucocitelor, prin creşterea mobilităţii lor şi
protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii antioxidanţi. Acidul ascorbic
intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează depunerea
calciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte
vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă
de la nivelul tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%.
Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de
glucide şi favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.
Maleatul de feniramină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de
proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 72%.
Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei
cu hipoaciditate sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de
vitamina C se realizează împotriva gradientului de concentraţie, prin intermediul
unui sistem de transport specific (transport activ). În cazul administrării unor doze
mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv (difuzie).
Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză
de 3 g/zi.
Distribuţie
Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în 0,5 – 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în
4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic (doze de până la 650 mg) realizează
concentraţii plasmatice de 5 – 20 mcg/ml. Nu se poate face o bună corelaţie între
concentraţia plasmatică şi efectul analgezic. Efectul maxim se manifestă la 1 – 3 ore
după administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 – 4 ore. Legarea de
proteinele plasmatice este nesemnificativă la doze care produc concentraţii
plasmatice sub 60 mcg/ml şi poate să atingă valori moderate, ce variază între 20 –
50% la doze mari sau toxice.
Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 g/100 ml. Nu
se depozitează în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat
că vitamina C traversează bariera fetoplacentară.
9
Metabolizare
Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 – 95% din doză) în
principal în ficat prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric şi cisteină. O mică
fracţiune (aproximativ 4%) este transformată prin intervenţia citocrom P-450-
oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este în mod normal inactivat
prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de conjugaţi de
cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau
pe perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se
instala necroza hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic şi nefrotoxic. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de 1 – 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este
modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi prelungit în caz de supradozaj
acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou-născuţi (2,2 –
5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.
Metabolizarea feniraminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P-
450. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 14 – 25 de ore. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă după 2 – 6 ore de la administrare, iar efectul maxim
este la 6 ore de la administrare, durata acţiunii fiind de 4 – 8 ore.
Eliminare
Paracetamolul se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi
glucuronoconjugaţi (60 – 80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 – 30%). Paracetamolul
este excretat şi sub formă neschimbată în proporţie de 2 – 4%.
Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii
sunt, de asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin
dializă peritoneală mai puţin de 10 ml/min.
Eliminarea feniraminei se face pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un
interval de 24 ore de la administrare.
Acidul ascorbic se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât şi sub formă de
metaboliţi: acid L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în
proporţii variabile. Pentru un aport zilnic normal de vitamina C (60-100 mg),
principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului sănătos este acidul oxalic
(30-50) mg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul
genotoxic şi carcinogen al produsului Fervex “pentru copii”.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr, citrat de magneziu anhidru, fosfat monosodic de riboflavină, aspartam, aromă
de banană-caramel (sorbitol, maltodextrină, gumă arabică).
6.2 Incompatibilităţi
Nu se cunosc.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 8 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
Cutie cu 12 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
Cutie cu 16 plicuri a câte 3 g granule pentru soluţie orală.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării
şi manipularea sa
Nu este cazul
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL-MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39, Ungaria
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4818/2004/01-02-03
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare – Noiembrie, 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2008
