CEFOZON 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CEFOZON 500 mg, pulbere pentru solu ţie injectabilă
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un flacon cu pulbere pentru solu ţie injectabil ǎ con ţine cefoperazon ă 500 mg sub form ă de
cefoperazon ǎ sodic ǎ.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Pulbere pentru solu ţie injectabil ă de culoare alb ă sau aproape alb ă
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Cefoperazona este indicat ă în tratarea infec ţiilor intraabdominale (inclusiv peritonite), infec ţiilor
tractului urinar, infec ţiilor c ăilor respiratorii, infec ţiilor pielii şi anexelor, septicemiei, infec ţiilor
ginecologice (inclusiv boal ă inflamatorie pelvin ă ş i endometrite) produse de microorganisme
sensibile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Cefoperazona se administreaz ă fie intramuscular profund, fie intravenos în perfuzie intermitent ă, în
decurs de 15-30 minute, sau în perfuzie continu ă. Nu se recomand ă administrarea intravenoas ă în
bolus.
Dozele de cefoperazon ă sodic ă sunt exprimate ca doze de cefoperazonă ş i sunt identice pentru
administrarea intravenoas ă ş i injectarea intramuscular ă.
Adul ţi:
Doza uzual ă este de 2 – 4 g cefoperazon ă pe zi (4 – 8 flacoane Cefozon 500 mg), administratǎ divizat
la intervale de 12 ore, în prize egale. Pentru tratamentul infec ţiilor severe sau al infec ţiilor produse de
germeni mai pu ţini sensibili, doza şi/sau frecven ţa administr ării pot fi crescute, pân ă la maximum 6-12
g cefoperazon ă pe zi, divizat în 2 - 4 prize egale. Într-un studiu farmacocinetic la adul ţi
imunocompromiş i, doza zilnică de 16 g cefoperazon ă a fost administrat ă f ără complica ţii în perfuzie
i.v. continu ă.
Copii
Deş i siguran ţa administr ării cefoperazonei la copii sub 12 ani nu a fost pe deplin stabilit ă, se pot
recomanda doze de 100 – 150 mg cefoperazon ă/kg şi zi, administrate în 2 sau 3 prize pentru
tratamentul infec ţiilor u şoare şi moderate la copiii cu vârsta peste 1 lun ă.
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de tipul infecţiei, dar acesta trebuie continuat cel pu ţin 48 – 72 ore dup ă
dispariţ ia febrei sau apari ţia semnelor de eradicare a infec ţiei. De şi o serie de al ţi agen ţi antiinfec ţio şi
sunt de preferat, dac ă cefoperazona este utilizat ă în tratamentul infec ţiilor produse de Streptococcus
pyogenes (streptococ beta-hemolitic de grup A) , tratamentul trebuie continuat cel puţin 10 zile, pentru
a reduce riscul reumatismului poliarticular acut sau al glomerulonefritei.
Pacien ţi cu afect ări renale şi hepatice
În cazul pacienţ ilor cu afectări hepatice şi obstruc ţie biliar ă, doza nu trebuie s ă dep ăşeasc ă 4 g
cefoperazon ă pe zi. Dac ă se cre şte doza, trebuie monitorizat ă concentra ţia plasmatic ă de cefoperazonă .
În general, la pacien ţii cu afec ţiuni renale nu este necesar ă modificarea dozei. Totu şi, în cazul cre şterii
dozei, concentra ţia plasmatic ă de cefoperazon ă trebuie monitorizat ă ş i, dac ă se produce acumularea
medicamentului, se vor institui m ăsuri pentru sc ăderea acesteia. La pacien ţii hemodializa ţi, timpul de
înjum ătăţ ire plasmatic ă este u şor sc ăzut ş i dozarea trebuie realizată astfel încât cefoperazona s ă fie
administrat ă la sfâr şitul ş edinţei de dializ ă.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la cefoperazon ă sau la alte antibiotice beta-lactamice.
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu cefoperazon ă se va face o anamnez ă atentă pentru eviden ţierea
antecedentelor de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte antibiotice beta-lactamice.
Apari ţia oric ăror manifest ări alergice impune întreruperea tratamentului cu cefoperazon ă.
Se recomandă prudenţă deosebit ă la pacien ţii alergici la peniciline (5-10% prezint ă reactivitate
imunologic ă încruci şat ă pentru cefalosporine). La ace şti pacien ţi tratamentul se iniţ iază sub
supravegherea medicului, deoarece eventuala reac ţie alergic ă poate fi de mare gravitate (inclusiv şoc
anafilactic poten ţial letal).
Folosirea necorespunz ătoare a cefoperazonei, ca şi în cazul altor antibiotice, poate duce la
selec ţionarea unor tulpini bacteriene rezistente.
Foarte rar, în timpul tratamentului, poate s ă apară diaree sever ă ş i persistent ă; în acest caz se impune
întreruperea administr ării antibioticului. Dac ă simptomatologia persist ă trebuie suspectat ă colita
pseudomembranoas ă; în aceast ă situa ţie se recomand ă efectuarea colonoscopiei pentru confirmarea
diagnosticului şi instituirea tratamentului specific.Cefoperazona trebuie administrat ă cu pruden ţă la
pacien ţii cu antecedente de afec ţiuni gastrointestinale, îndeosebi colit ă.
Vârstnici
Ajustarea dozei este necesar ă la pacienţ ii în vârstă cu tulbur ări ale func ţiei renale.
Insuficien ţă renal ă sever ă
Chiar dac ă modificarea dozei uzuale de cefoperazon ă nu este de obicei necesar ă la pacienţ ii cu
afectarea func ţiei renale, concentra ţia plasmatic ă va fi monitorizat ă dac ă doza este mare ş i, în cazul în
care se produce acumularea medicamentului, se vor lua m ăsuri pentru sc ăderea acesteia.
Deficitul de vitamina K poate s ǎ apar ǎ rar la pacienţ ii trataţi cu cefoperazon ă. În acest caz, trebuie
controlat timpul de protrombin ă ş i trebuie administrat ă vitamina K, dac ă este necesar.
Acest medicament conţ ine sodiu, lucru care trebuie avut în vedere la pacien ţii ce urmeaz ă o dietă cu
restric ţie de sodiu.
4.5 Interac ţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interac ţiune
Alcool etilic
Reac ţii de tip disulfiram, caracterizate prin înro şirea fe ţei, cefalee, grea ţă, v ărs ături, transpira ţie şi
tahicardie, au apă rut la ingestia de alcool în mai pu ţin de 72 ore dup ă administrarea de cefoperazon ă.
Simptomele apar dup ă mai pu ţin de 15-30 minute de la ingestia alcoolului şi dispar 1-2 ore mai târziu.
Aceste reac ţii nu apar dac ă alcoolul este ingerat înainte de prima doza de cefoperazon ă. Reac ţii de tip
disulfiram au fost observate şi în cazul altor antibiotice beta-lactamice, care con ţin gruparea N-
metiltiotetrazol (cefamandol, cefotetan), şi apar ca urmare a acumul ării acetaldehidei. Ingestia de
alcool trebuie evitat ă timp de 72 ore dup ă administrarea de cefoperazon ă.
Aminoglicozide
Studiile in vitro indică faptul c ă activitatea antibacteriană a cefoperazonei şi a aminoglicozidelor poate
fi aditivă ş i sinergic ă pe unii bacili gram-negativ, incluzând Pseudomonas aeruginosa ş i Serratia
marcescens. În cazul tratamentului asociat cu aminoglicozide se recomand ă testarea in vitro a
sensibilităţ ii germenilor.
Administrarea concomitent ă de aminoglicozide şi cefalosporine poate cre şte riscul nefrotoxicit ăţii în
timpul tratamentului. Chiar dac ă nu exist ă date referitoare la cefoperazon ă, este recomandabil ă
monitorizarea func ţiei renale, în special la pacien ţii cu afec ţiuni renale care au fost trata ţi concomitent
ş i cu aminoglicozide.
Acid clavulanic
Studiile in vitro privind cefoperazona şi acidul clavulanic, un inhibitor de β-lactamaz ă, au ar ătat un
efect sinergic pe mul ţi germeni: Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus
aureus ş i Bacteroides fragilis .
Sulbactam
Rezultatele indic ă efect bactericid sinergic pe germenii gram-negativ şi gram-pozitiv produc ători de β-
lactamaz ă, inclusiv Staphylococcus , Escherichia coli , Proteus , Pseudomonas aeruginosa ,
Acinetobacter ş i Bacteroides . Sulbactamul este un inhibitor de β-lactamaz ă cu afinitate mare, legându-
se ireversibil de anumite β-lactamaze.
O asociere în raport de 1:1 cefoperazon ă – sulbactam administrat ă parenteral a fost eficace în
tratamentul infec ţiilor tractului urinar, respirator sau ale tegumentului şi anexelor, determinate de
bacteriile produc ătoare de beta-lactamaz ă, inclusiv S. aureus, S. epidermid is, Escherichia coli,
Klebsiella ş i Pseudomonas .
Influen ţarea testelor de laborator
Cefoperazona poate determina o reac ţie fals pozitiv ă pentru glicozurie în cazul folosirii metodelor
oxidative.
4.6 Sarcina şi al ăptarea
În timpul sarcinii, medicamentul trebuie administrat cu pruden ţă, numai dac ă este absolut necesar şi
după evaluarea de c ătre medic a raportului beneficiu poten ţial matern/risc fetal.
Nu se recomand ă utilizarea medicamentului în timpul al ăpt ării.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medicamentul nu determin ă sc ăderea capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reac ţii adverse
Rar, la pacien ţii trata ţi cu cefoperazonă au fost raportate reac ţii alergice (erup ţii cutanate, urticarie,
eozinofilie), reac ţii de tip disulfiram, cefalee, febr ă, diaree, neutropenie, flebit ă ş i durere la locul
inject ării, cre şterea timpului de sângerare şi nefrotoxicitate. La doze mari, în special în caz de
insuficien ţă renal ă, β -lactaminele pot declan şa encefalopatie metabolic ă.
Foarte rar, în timpul tratamentului, poate s ă apară diaree sever ă ş i persistent ă; în acest caz se impune
întreruperea administr ării antibioticului. Dac ă simptomatologia persist ă trebuie suspectat ă colita
pseudomembranoas ă. Se va institui tratamentul adecvat.
4.9 Supradozaj
În cazul supradozajului, se administreaz ă tratament simptomatic şi de sus ţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: alte antibiotice beta-lactamice, cefalosporine de genera ţia a treia.
Cod ATC: J01DD12
Cefoperazona este, în general, bactericid ă. Ca şi celelalte cefalosporine, mecanismul de ac ţiune const ă
în inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene.
Spectru de ac ţiune
Ca şi celelalte cefalosporine injectabile de genera ţia a treia (cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima,
ceftriaxona), cefoperazona este, în general, mai pu ţin activ ă in vitro pe stafilococi decât cele din prima
genera ţie, dar are un spectru mai larg pe bacteriile gr am-negativ comparativ cu cefalosporinele din
prima şi a doua genera ţie.
Spectrul de ac ţiune al cefoperazonei se aseam ăn ă cu al celorlalte cefalosporine injectabile: - bacterii
sensibile: Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteu s mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia,
Citrobacter diversus, Klebsiella oxytoca, streptococi, Streptococcus pneumoniae sensibil la penicilin ă,
Haemophilus influenzae, Neisse ria, Branhamella catharralis, peptostreptococi, Clostridium
perfringens ;
- bacterii moderat sensibile
: stafilococi meticilino-sensibili;
- bacterii inconstant sensibile
: Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Morganella
morganii, Yersinia, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa .
Bacterii rezistente:
enterococi, Listeria, stafilococi meticilino-rezistenţ i, Streptococcus pneumoniae
rezistent la penicilin ă, Pseudomonas cepacia, Xanthomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii,
Clostridium difficile, anaerobi gram-negativ).
In vitro , este mai pu ţin activă decât cefotaxima, ceftriaxona sau ceftizoxima pe cele mai multe
Enterobacteriaceae , dar este mai activă pe Pseudomonas aeruginosa.
Rezisten ţă
Cefoperazona este mai susceptibil ă la inactivare de c ătre beta-lactamaze decât cefoxitina, cefotaxima,
ceftizoxima şi cefuroxima. Este, în general, rezistent ă la beta-lactamaze care ac ţioneaz ă în principal ca
cefalosporinaze şi nu este hidrolizată de obicei de enzimele produse de Pseudomonas aeruginosa sau
Staphylococcus aureus . Totuşi, cefoperazona poate fi inactivat ă de c ătre β-lactamaze de tip TEM şi
SHV-1, cefalosporinaze de tip 1 Richmond-Sykes şi penicilinaze de tip III şi IV.
Este, de asemenea, hidrolizat ă de o β-lactamaz ă produs ă de B. fragilis .
Deş i s-a observat rezisten ţa încruci şat ă între cefoperazon ă ş i cefotaxim ă, rezisten ţa între
cefalosporinele genera ţiei a treia este imprevizibil ă.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
În toate studiile farmacocinetice s-a utilizat sarea de sodiu a cefoperazonei; dozajul şi concentra ţiile
medicamentului sunt exprimate în cefoperazon ă baz ă.
Absorb ţie
Deoarece cefoperazona nu se absoarbe la nivelul tractului gastro-intestinal, se administreaz ă
parenteral. Dup ă o singur ă doz ă i.m. de 1 g sau 2 g cefoperazon ă la adul ţi s ăn ăto şi, concentra ţia
plasmatic ă realizat ă la 1-2 ore este de 65-74 μg/ml, respectiv de 97-111 μg/ml. Concentra ţia
plasmatic ă de cefoperazon ă realizat ă la 8 ore este de 7 μg/ml după o doză de 1 g i.m. şi de 14 μg/ml
după 2 g i.m. Dup ă administrarea în perfuzie i.v. timp de 15 minute a unei doze unice de 1 g, 2 g, 3 g
sau 4 g cefoperazon ă la adul ţi s ăn ăto şi, concentra ţiile plasmatice realizate au fost de 153 μg/ml,
253 μg/ml, 340 μg/ml, respectiv de 506 μg/ml la sfâr şitul perfuziei i.v. şi de 0,5 μg/ml, 2 μg/ml ş i de
6 μg/ml după 12 ore. După administrarea unei doze de 2 g în perfuzie i.v. timp de 30 minute la adul ţi
s ă n ăto şi, concentra ţia plasmatic ă realizat ă imediat a fost 232,8 μg/ml la sfâr şitul perfuziei, 92,8 μg/ml
după 1 oră, 18,7 μg/ml după 4 ore şi 1,2 μg/ml după 12 ore.
Distribuţie
Dup ă administrarea i.m. sau i.v., cefoperazona este distribuit ă în mare m ăsură în ţesuturi, fluide şi
oase. Volumul aparent de distribu ţie este de aproximativ 10-13 l la adul ţi ş i 0,5 l/kg la nou-n ăscu ţi.
Realizeaz ă concentra ţii mici în LCR dup ă administrarea i.m. sau i.v. a unei doze uzuale la pacien ţii cu
meningele neinflamat. Dup ǎ administrarea unei doze de 50 mg/kg la nou-n ăscu ţii în vârst ă de 2-3
s ă pt ămâni, concentra ţiile realizate în LCR la 1-4 ore de la administrare au fost de 2,8-9 μg/ml la nou-
n ăscu ţii cu meningit ă, respectiv 1,1-7 μg/ml la cei f ără meningit ă.
Concentra ţiile în bil ă dup ă administrarea i.m. sau i.v. a unei do ze uzuale sunt, în general, de 1000 de
ori mai mari decât concentra ţiile plasmatice. La pacien ţii cu tub de dren în T şi func ţia hepatic ă relativ
normal ă, concentra ţia maxim ă atins ă în bil ă este cuprins ă între 675 μ g/ml şi 6,1 mg/ml. Dup ă
administrarea rapid ă i.v. a unei doze unice de 2 g, concentra ţiile biliare sunt 66 μg/ml şi 6 mg/ml, la
0,5 ore, respectiv 3 ore de la administrare. Chiar dac ă la pacien ţii cu tulbur ări biliare sau
hepatocelulare concentra ţiile de cefoperazon ă în bil ă sunt mai mici, pot fi atinse concentra ţii
terapeutice.
Cefoperazona se leagă în proporţie de 93% de proteinele plasmatice la concentra ţii de 25 μg/ml, în
propor ţie de 90% la 250 μg/ml şi 82% la 500 μg/ml. Cefoperazona traverseaz ă bariera feto-placentară .
Concentra ţia maxim ă de cefoperazonă în sângele din cordonul ombilical se atinge, în general, la 1 or ă
după administrarea medicamentului la mam ă. Dup ǎ o doz ă unic ă de 1 g sau 2 g, concentra ţiile în
lichidul amniotic sunt de 2,8-4,8 μg/ml şi în sângele din cordonul ombilical sunt de 25 μg/ml. Este
excretat ă în concentra ţii mici în laptele matern, iar concentra ţiile atinse în lapte sunt de 0,4-0,9 μ g/ml
la administrarea i.v. a unei singure doze de 1 g.
Eliminare
Timpul de înjum ătăţ ire plasmatic ă (T
1/2) la adul ţii cu func ţie renal ă ş i hepatic ă normal ă este cuprins
între 1,6-2,6 ore. La pacien ţii cu tulbur ări hepatice, T
1/2 este prelungit, iar excre ţia urinară a
medicamentului este crescut ă. Într-un studiu efectuat la pacien ţi cu obstruc ţie a c ăilor biliare sau
ciroz ă, T
1/2 este de 3,4-7,1 ore. T1/2, concentra ţia plasmatic ǎ maxim ă ş i aria de sub curba concentra ţiei
plasmatice în func ţie de timp (ASC) la pacien ţii cu tulbur ări ale func ţiei renale nu sunt substan ţial
diferite fa ţă de cele observate la pacien ţii cu func ţie renal ă normal ă.
Cefoperazona este excretat ă în urin ă prin filtrare glomerular ă ş i mai pu ţin prin secre ţie tubulară . La
pacien ţii cu func ţie renal ă ş i hepatic ă normal ă, concentra ţia în urin ă poate fi mai mare de 2,2 mg/ml
după 15 minute de la administrarea în perfuzie i.v. a unei doze unice de 2 g şi de aproximativ 1 mg/ml
la administrarea i.m a unei doze unice de 2 g.
Deoarece cefoperazona este eliminată în principal prin mecanism non-renal, administrarea de
probenecid are un efect slab asupra concentra ţiei plasmatice sau asupra T
1/2. Cefoperazona este
eliminată prin hemodializ ă. Nu exist ă informa ţii asupra eficien ţei dializei peritoneale în cazul
cefoperazonei.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studii de genotoxicitate şi carcinogenitate
Studiile la animale şi studiile in vitro nu au ar ătat un efect mutagen al cefoperazonei la nivel
cromozomial. Studiile nu au furnizat date pentru evaluarea unui poten ţial efect carcinogen al
cefoperazonei.
Studii de toxicitate asupra func ţiei de reproducere
Studiile asupra reproducerii la şoareci, şobolani sau maimuţ e folosind doze de 10 ori mai mari decât
dozele uzuale la om nu au indicat tulbur ări de fertilitate sau malforma ţii la nivelul membrelor la f ăt.
Cefoperazona a produs reac ţii adverse la şobolanii imaturi. Reducerea popula ţiei de celule germinale
ş i apari ţia de vacuole în citoplasma celulelor Sertoli apar dup ă administrarea subcutanat ă a unei doze
de 1000 mg cefoperazon ă/kg şi zi (aproximativ de 16 ori doza medie la om). Gravitatea leziunilor a
fost dependent ă de doza administrat ă, cuprins ǎ între 100-1000 mg/kg; o doz ă mai mic ă determin ă
scă derea u şoar ă a spermatocitelor. Efectul asupra sp ermatocitelor nu a fost observat la şobolanii adulţ i.
Leziunile induse de cefoperazon ă au fost reversibile din punct de vedere histologic la doze mari;
studiile nu au eviden ţiat ulterior modific ări ale func ţiei reproductive. Reac ţiile adverse la nivelul
testiculelor (reducerea mărimii testiculelor, degenerescen ţa tubilor seminiferi, întârzierea matură rii
epiteliului germinal) au ap ărut la şobolanii imaturi care au primit alte antibiotice beta-lactamice ce
con ţin o catenă laterală de N-metiltiotetrazol, la fel ca şi cefoperazona (de exemplu, cefamandol,
cefotetan). Relevanţ a acestor manifestări în cazul oamenilor nu este cunoscut ă.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nu con ţine excipien ţi.
6.2 Incompatibilit ăţi
Amestecarea cefoperazonei cu aminoglicoz ide poate determina inactivarea celor două tipuri de
antibiotice. În cazul în care trebuie administrate în aso ciere, se vor injecta în locuri diferite. Nu trebuie
amestecate în aceea şi pung ă sau flacon de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticl ă incolor ă a 500 mg pulbere pentru solu ţie injectabil ă.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Prepararea solu ţiei în vederea administr ării intramusculare
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, de 250 mg/ml, în flacon trebuie ad ăugat câte 2,8 ml ap ă pentru
preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere, apoi se agit ă energic pân ă la dizolvare. Ulterior se
adaug ă 1 ml solu ţie clorhidrat de lidocain ă 2% ş i se agit ă energic.
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, de 333 mg/ml, în flacon trebuie ad ăugat câte 2 ml apă pentru
preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere, apoi se agit ă energic pân ă la dizolvare. Ulterior se
adaug ă 0,6 ml soluţ ie clorhidrat de lidocain ă 2% ş i se agită energic.
Prepararea solu ţiei în vederea administr ării intravenoase
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, trebuie ad ăugat în flacon minimum 2,8 ml (preferabil 5 ml) ap ă
pentru preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere. Pentru administrarea în perfuzie intermitent ă,
solu ţia rezultat ă trebuie diluat ă în continuare într-un dizolvant adecvat şi administrată în decurs de 15–
30 minute. În vederea administr ării în perfuzie intravenoas ă continu ă, solu ţia ob ţinut ă trebuie diluat ă
în continuare pân ă la o concentra ţie final ă de 2-25 mg/ml.
Solu ţia reconstituit ă se va utiliza imediat după preparare.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Egyptian International Pharmaceutical Industries Co. (E.I.P.I.C.O.)
7
P.O.Box 149 10th, Industrial area B1
10th of Ramadan city, Egipt
8. NUM ĂRUL(ELE) AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6850/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZA ŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei – Octombrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2006
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CEFOZON 500 mg, pulbere pentru solu ţie injectabilă
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un flacon cu pulbere pentru solu ţie injectabil ǎ con ţine cefoperazon ă 500 mg sub form ă de
cefoperazon ǎ sodic ǎ.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Pulbere pentru solu ţie injectabil ă de culoare alb ă sau aproape alb ă
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Cefoperazona este indicat ă în tratarea infec ţiilor intraabdominale (inclusiv peritonite), infec ţiilor
tractului urinar, infec ţiilor c ăilor respiratorii, infec ţiilor pielii şi anexelor, septicemiei, infec ţiilor
ginecologice (inclusiv boal ă inflamatorie pelvin ă ş i endometrite) produse de microorganisme
sensibile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Cefoperazona se administreaz ă fie intramuscular profund, fie intravenos în perfuzie intermitent ă, în
decurs de 15-30 minute, sau în perfuzie continu ă. Nu se recomand ă administrarea intravenoas ă în
bolus.
Dozele de cefoperazon ă sodic ă sunt exprimate ca doze de cefoperazonă ş i sunt identice pentru
administrarea intravenoas ă ş i injectarea intramuscular ă.
Adul ţi:
Doza uzual ă este de 2 – 4 g cefoperazon ă pe zi (4 – 8 flacoane Cefozon 500 mg), administratǎ divizat
la intervale de 12 ore, în prize egale. Pentru tratamentul infec ţiilor severe sau al infec ţiilor produse de
germeni mai pu ţini sensibili, doza şi/sau frecven ţa administr ării pot fi crescute, pân ă la maximum 6-12
g cefoperazon ă pe zi, divizat în 2 - 4 prize egale. Într-un studiu farmacocinetic la adul ţi
imunocompromiş i, doza zilnică de 16 g cefoperazon ă a fost administrat ă f ără complica ţii în perfuzie
i.v. continu ă.
Copii
Deş i siguran ţa administr ării cefoperazonei la copii sub 12 ani nu a fost pe deplin stabilit ă, se pot
recomanda doze de 100 – 150 mg cefoperazon ă/kg şi zi, administrate în 2 sau 3 prize pentru
tratamentul infec ţiilor u şoare şi moderate la copiii cu vârsta peste 1 lun ă.
Durata tratamentului
Durata tratamentului depinde de tipul infecţiei, dar acesta trebuie continuat cel pu ţin 48 – 72 ore dup ă
dispariţ ia febrei sau apari ţia semnelor de eradicare a infec ţiei. De şi o serie de al ţi agen ţi antiinfec ţio şi
sunt de preferat, dac ă cefoperazona este utilizat ă în tratamentul infec ţiilor produse de Streptococcus
pyogenes (streptococ beta-hemolitic de grup A) , tratamentul trebuie continuat cel puţin 10 zile, pentru
a reduce riscul reumatismului poliarticular acut sau al glomerulonefritei.
Pacien ţi cu afect ări renale şi hepatice
În cazul pacienţ ilor cu afectări hepatice şi obstruc ţie biliar ă, doza nu trebuie s ă dep ăşeasc ă 4 g
cefoperazon ă pe zi. Dac ă se cre şte doza, trebuie monitorizat ă concentra ţia plasmatic ă de cefoperazonă .
În general, la pacien ţii cu afec ţiuni renale nu este necesar ă modificarea dozei. Totu şi, în cazul cre şterii
dozei, concentra ţia plasmatic ă de cefoperazon ă trebuie monitorizat ă ş i, dac ă se produce acumularea
medicamentului, se vor institui m ăsuri pentru sc ăderea acesteia. La pacien ţii hemodializa ţi, timpul de
înjum ătăţ ire plasmatic ă este u şor sc ăzut ş i dozarea trebuie realizată astfel încât cefoperazona s ă fie
administrat ă la sfâr şitul ş edinţei de dializ ă.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la cefoperazon ă sau la alte antibiotice beta-lactamice.
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu cefoperazon ă se va face o anamnez ă atentă pentru eviden ţierea
antecedentelor de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte antibiotice beta-lactamice.
Apari ţia oric ăror manifest ări alergice impune întreruperea tratamentului cu cefoperazon ă.
Se recomandă prudenţă deosebit ă la pacien ţii alergici la peniciline (5-10% prezint ă reactivitate
imunologic ă încruci şat ă pentru cefalosporine). La ace şti pacien ţi tratamentul se iniţ iază sub
supravegherea medicului, deoarece eventuala reac ţie alergic ă poate fi de mare gravitate (inclusiv şoc
anafilactic poten ţial letal).
Folosirea necorespunz ătoare a cefoperazonei, ca şi în cazul altor antibiotice, poate duce la
selec ţionarea unor tulpini bacteriene rezistente.
Foarte rar, în timpul tratamentului, poate s ă apară diaree sever ă ş i persistent ă; în acest caz se impune
întreruperea administr ării antibioticului. Dac ă simptomatologia persist ă trebuie suspectat ă colita
pseudomembranoas ă; în aceast ă situa ţie se recomand ă efectuarea colonoscopiei pentru confirmarea
diagnosticului şi instituirea tratamentului specific.Cefoperazona trebuie administrat ă cu pruden ţă la
pacien ţii cu antecedente de afec ţiuni gastrointestinale, îndeosebi colit ă.
Vârstnici
Ajustarea dozei este necesar ă la pacienţ ii în vârstă cu tulbur ări ale func ţiei renale.
Insuficien ţă renal ă sever ă
Chiar dac ă modificarea dozei uzuale de cefoperazon ă nu este de obicei necesar ă la pacienţ ii cu
afectarea func ţiei renale, concentra ţia plasmatic ă va fi monitorizat ă dac ă doza este mare ş i, în cazul în
care se produce acumularea medicamentului, se vor lua m ăsuri pentru sc ăderea acesteia.
Deficitul de vitamina K poate s ǎ apar ǎ rar la pacienţ ii trataţi cu cefoperazon ă. În acest caz, trebuie
controlat timpul de protrombin ă ş i trebuie administrat ă vitamina K, dac ă este necesar.
Acest medicament conţ ine sodiu, lucru care trebuie avut în vedere la pacien ţii ce urmeaz ă o dietă cu
restric ţie de sodiu.
4.5 Interac ţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interac ţiune
Alcool etilic
Reac ţii de tip disulfiram, caracterizate prin înro şirea fe ţei, cefalee, grea ţă, v ărs ături, transpira ţie şi
tahicardie, au apă rut la ingestia de alcool în mai pu ţin de 72 ore dup ă administrarea de cefoperazon ă.
Simptomele apar dup ă mai pu ţin de 15-30 minute de la ingestia alcoolului şi dispar 1-2 ore mai târziu.
Aceste reac ţii nu apar dac ă alcoolul este ingerat înainte de prima doza de cefoperazon ă. Reac ţii de tip
disulfiram au fost observate şi în cazul altor antibiotice beta-lactamice, care con ţin gruparea N-
metiltiotetrazol (cefamandol, cefotetan), şi apar ca urmare a acumul ării acetaldehidei. Ingestia de
alcool trebuie evitat ă timp de 72 ore dup ă administrarea de cefoperazon ă.
Aminoglicozide
Studiile in vitro indică faptul c ă activitatea antibacteriană a cefoperazonei şi a aminoglicozidelor poate
fi aditivă ş i sinergic ă pe unii bacili gram-negativ, incluzând Pseudomonas aeruginosa ş i Serratia
marcescens. În cazul tratamentului asociat cu aminoglicozide se recomand ă testarea in vitro a
sensibilităţ ii germenilor.
Administrarea concomitent ă de aminoglicozide şi cefalosporine poate cre şte riscul nefrotoxicit ăţii în
timpul tratamentului. Chiar dac ă nu exist ă date referitoare la cefoperazon ă, este recomandabil ă
monitorizarea func ţiei renale, în special la pacien ţii cu afec ţiuni renale care au fost trata ţi concomitent
ş i cu aminoglicozide.
Acid clavulanic
Studiile in vitro privind cefoperazona şi acidul clavulanic, un inhibitor de β-lactamaz ă, au ar ătat un
efect sinergic pe mul ţi germeni: Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus
aureus ş i Bacteroides fragilis .
Sulbactam
Rezultatele indic ă efect bactericid sinergic pe germenii gram-negativ şi gram-pozitiv produc ători de β-
lactamaz ă, inclusiv Staphylococcus , Escherichia coli , Proteus , Pseudomonas aeruginosa ,
Acinetobacter ş i Bacteroides . Sulbactamul este un inhibitor de β-lactamaz ă cu afinitate mare, legându-
se ireversibil de anumite β-lactamaze.
O asociere în raport de 1:1 cefoperazon ă – sulbactam administrat ă parenteral a fost eficace în
tratamentul infec ţiilor tractului urinar, respirator sau ale tegumentului şi anexelor, determinate de
bacteriile produc ătoare de beta-lactamaz ă, inclusiv S. aureus, S. epidermid is, Escherichia coli,
Klebsiella ş i Pseudomonas .
Influen ţarea testelor de laborator
Cefoperazona poate determina o reac ţie fals pozitiv ă pentru glicozurie în cazul folosirii metodelor
oxidative.
4.6 Sarcina şi al ăptarea
În timpul sarcinii, medicamentul trebuie administrat cu pruden ţă, numai dac ă este absolut necesar şi
după evaluarea de c ătre medic a raportului beneficiu poten ţial matern/risc fetal.
Nu se recomand ă utilizarea medicamentului în timpul al ăpt ării.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medicamentul nu determin ă sc ăderea capacit ăţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reac ţii adverse
Rar, la pacien ţii trata ţi cu cefoperazonă au fost raportate reac ţii alergice (erup ţii cutanate, urticarie,
eozinofilie), reac ţii de tip disulfiram, cefalee, febr ă, diaree, neutropenie, flebit ă ş i durere la locul
inject ării, cre şterea timpului de sângerare şi nefrotoxicitate. La doze mari, în special în caz de
insuficien ţă renal ă, β -lactaminele pot declan şa encefalopatie metabolic ă.
Foarte rar, în timpul tratamentului, poate s ă apară diaree sever ă ş i persistent ă; în acest caz se impune
întreruperea administr ării antibioticului. Dac ă simptomatologia persist ă trebuie suspectat ă colita
pseudomembranoas ă. Se va institui tratamentul adecvat.
4.9 Supradozaj
În cazul supradozajului, se administreaz ă tratament simptomatic şi de sus ţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: alte antibiotice beta-lactamice, cefalosporine de genera ţia a treia.
Cod ATC: J01DD12
Cefoperazona este, în general, bactericid ă. Ca şi celelalte cefalosporine, mecanismul de ac ţiune const ă
în inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene.
Spectru de ac ţiune
Ca şi celelalte cefalosporine injectabile de genera ţia a treia (cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima,
ceftriaxona), cefoperazona este, în general, mai pu ţin activ ă in vitro pe stafilococi decât cele din prima
genera ţie, dar are un spectru mai larg pe bacteriile gr am-negativ comparativ cu cefalosporinele din
prima şi a doua genera ţie.
Spectrul de ac ţiune al cefoperazonei se aseam ăn ă cu al celorlalte cefalosporine injectabile: - bacterii
sensibile: Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteu s mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia,
Citrobacter diversus, Klebsiella oxytoca, streptococi, Streptococcus pneumoniae sensibil la penicilin ă,
Haemophilus influenzae, Neisse ria, Branhamella catharralis, peptostreptococi, Clostridium
perfringens ;
- bacterii moderat sensibile
: stafilococi meticilino-sensibili;
- bacterii inconstant sensibile
: Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Morganella
morganii, Yersinia, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa .
Bacterii rezistente:
enterococi, Listeria, stafilococi meticilino-rezistenţ i, Streptococcus pneumoniae
rezistent la penicilin ă, Pseudomonas cepacia, Xanthomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii,
Clostridium difficile, anaerobi gram-negativ).
In vitro , este mai pu ţin activă decât cefotaxima, ceftriaxona sau ceftizoxima pe cele mai multe
Enterobacteriaceae , dar este mai activă pe Pseudomonas aeruginosa.
Rezisten ţă
Cefoperazona este mai susceptibil ă la inactivare de c ătre beta-lactamaze decât cefoxitina, cefotaxima,
ceftizoxima şi cefuroxima. Este, în general, rezistent ă la beta-lactamaze care ac ţioneaz ă în principal ca
cefalosporinaze şi nu este hidrolizată de obicei de enzimele produse de Pseudomonas aeruginosa sau
Staphylococcus aureus . Totuşi, cefoperazona poate fi inactivat ă de c ătre β-lactamaze de tip TEM şi
SHV-1, cefalosporinaze de tip 1 Richmond-Sykes şi penicilinaze de tip III şi IV.
Este, de asemenea, hidrolizat ă de o β-lactamaz ă produs ă de B. fragilis .
Deş i s-a observat rezisten ţa încruci şat ă între cefoperazon ă ş i cefotaxim ă, rezisten ţa între
cefalosporinele genera ţiei a treia este imprevizibil ă.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
În toate studiile farmacocinetice s-a utilizat sarea de sodiu a cefoperazonei; dozajul şi concentra ţiile
medicamentului sunt exprimate în cefoperazon ă baz ă.
Absorb ţie
Deoarece cefoperazona nu se absoarbe la nivelul tractului gastro-intestinal, se administreaz ă
parenteral. Dup ă o singur ă doz ă i.m. de 1 g sau 2 g cefoperazon ă la adul ţi s ăn ăto şi, concentra ţia
plasmatic ă realizat ă la 1-2 ore este de 65-74 μg/ml, respectiv de 97-111 μg/ml. Concentra ţia
plasmatic ă de cefoperazon ă realizat ă la 8 ore este de 7 μg/ml după o doză de 1 g i.m. şi de 14 μg/ml
după 2 g i.m. Dup ă administrarea în perfuzie i.v. timp de 15 minute a unei doze unice de 1 g, 2 g, 3 g
sau 4 g cefoperazon ă la adul ţi s ăn ăto şi, concentra ţiile plasmatice realizate au fost de 153 μg/ml,
253 μg/ml, 340 μg/ml, respectiv de 506 μg/ml la sfâr şitul perfuziei i.v. şi de 0,5 μg/ml, 2 μg/ml ş i de
6 μg/ml după 12 ore. După administrarea unei doze de 2 g în perfuzie i.v. timp de 30 minute la adul ţi
s ă n ăto şi, concentra ţia plasmatic ă realizat ă imediat a fost 232,8 μg/ml la sfâr şitul perfuziei, 92,8 μg/ml
după 1 oră, 18,7 μg/ml după 4 ore şi 1,2 μg/ml după 12 ore.
Distribuţie
Dup ă administrarea i.m. sau i.v., cefoperazona este distribuit ă în mare m ăsură în ţesuturi, fluide şi
oase. Volumul aparent de distribu ţie este de aproximativ 10-13 l la adul ţi ş i 0,5 l/kg la nou-n ăscu ţi.
Realizeaz ă concentra ţii mici în LCR dup ă administrarea i.m. sau i.v. a unei doze uzuale la pacien ţii cu
meningele neinflamat. Dup ǎ administrarea unei doze de 50 mg/kg la nou-n ăscu ţii în vârst ă de 2-3
s ă pt ămâni, concentra ţiile realizate în LCR la 1-4 ore de la administrare au fost de 2,8-9 μg/ml la nou-
n ăscu ţii cu meningit ă, respectiv 1,1-7 μg/ml la cei f ără meningit ă.
Concentra ţiile în bil ă dup ă administrarea i.m. sau i.v. a unei do ze uzuale sunt, în general, de 1000 de
ori mai mari decât concentra ţiile plasmatice. La pacien ţii cu tub de dren în T şi func ţia hepatic ă relativ
normal ă, concentra ţia maxim ă atins ă în bil ă este cuprins ă între 675 μ g/ml şi 6,1 mg/ml. Dup ă
administrarea rapid ă i.v. a unei doze unice de 2 g, concentra ţiile biliare sunt 66 μg/ml şi 6 mg/ml, la
0,5 ore, respectiv 3 ore de la administrare. Chiar dac ă la pacien ţii cu tulbur ări biliare sau
hepatocelulare concentra ţiile de cefoperazon ă în bil ă sunt mai mici, pot fi atinse concentra ţii
terapeutice.
Cefoperazona se leagă în proporţie de 93% de proteinele plasmatice la concentra ţii de 25 μg/ml, în
propor ţie de 90% la 250 μg/ml şi 82% la 500 μg/ml. Cefoperazona traverseaz ă bariera feto-placentară .
Concentra ţia maxim ă de cefoperazonă în sângele din cordonul ombilical se atinge, în general, la 1 or ă
după administrarea medicamentului la mam ă. Dup ǎ o doz ă unic ă de 1 g sau 2 g, concentra ţiile în
lichidul amniotic sunt de 2,8-4,8 μg/ml şi în sângele din cordonul ombilical sunt de 25 μg/ml. Este
excretat ă în concentra ţii mici în laptele matern, iar concentra ţiile atinse în lapte sunt de 0,4-0,9 μ g/ml
la administrarea i.v. a unei singure doze de 1 g.
Eliminare
Timpul de înjum ătăţ ire plasmatic ă (T
1/2) la adul ţii cu func ţie renal ă ş i hepatic ă normal ă este cuprins
între 1,6-2,6 ore. La pacien ţii cu tulbur ări hepatice, T
1/2 este prelungit, iar excre ţia urinară a
medicamentului este crescut ă. Într-un studiu efectuat la pacien ţi cu obstruc ţie a c ăilor biliare sau
ciroz ă, T
1/2 este de 3,4-7,1 ore. T1/2, concentra ţia plasmatic ǎ maxim ă ş i aria de sub curba concentra ţiei
plasmatice în func ţie de timp (ASC) la pacien ţii cu tulbur ări ale func ţiei renale nu sunt substan ţial
diferite fa ţă de cele observate la pacien ţii cu func ţie renal ă normal ă.
Cefoperazona este excretat ă în urin ă prin filtrare glomerular ă ş i mai pu ţin prin secre ţie tubulară . La
pacien ţii cu func ţie renal ă ş i hepatic ă normal ă, concentra ţia în urin ă poate fi mai mare de 2,2 mg/ml
după 15 minute de la administrarea în perfuzie i.v. a unei doze unice de 2 g şi de aproximativ 1 mg/ml
la administrarea i.m a unei doze unice de 2 g.
Deoarece cefoperazona este eliminată în principal prin mecanism non-renal, administrarea de
probenecid are un efect slab asupra concentra ţiei plasmatice sau asupra T
1/2. Cefoperazona este
eliminată prin hemodializ ă. Nu exist ă informa ţii asupra eficien ţei dializei peritoneale în cazul
cefoperazonei.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Studii de genotoxicitate şi carcinogenitate
Studiile la animale şi studiile in vitro nu au ar ătat un efect mutagen al cefoperazonei la nivel
cromozomial. Studiile nu au furnizat date pentru evaluarea unui poten ţial efect carcinogen al
cefoperazonei.
Studii de toxicitate asupra func ţiei de reproducere
Studiile asupra reproducerii la şoareci, şobolani sau maimuţ e folosind doze de 10 ori mai mari decât
dozele uzuale la om nu au indicat tulbur ări de fertilitate sau malforma ţii la nivelul membrelor la f ăt.
Cefoperazona a produs reac ţii adverse la şobolanii imaturi. Reducerea popula ţiei de celule germinale
ş i apari ţia de vacuole în citoplasma celulelor Sertoli apar dup ă administrarea subcutanat ă a unei doze
de 1000 mg cefoperazon ă/kg şi zi (aproximativ de 16 ori doza medie la om). Gravitatea leziunilor a
fost dependent ă de doza administrat ă, cuprins ǎ între 100-1000 mg/kg; o doz ă mai mic ă determin ă
scă derea u şoar ă a spermatocitelor. Efectul asupra sp ermatocitelor nu a fost observat la şobolanii adulţ i.
Leziunile induse de cefoperazon ă au fost reversibile din punct de vedere histologic la doze mari;
studiile nu au eviden ţiat ulterior modific ări ale func ţiei reproductive. Reac ţiile adverse la nivelul
testiculelor (reducerea mărimii testiculelor, degenerescen ţa tubilor seminiferi, întârzierea matură rii
epiteliului germinal) au ap ărut la şobolanii imaturi care au primit alte antibiotice beta-lactamice ce
con ţin o catenă laterală de N-metiltiotetrazol, la fel ca şi cefoperazona (de exemplu, cefamandol,
cefotetan). Relevanţ a acestor manifestări în cazul oamenilor nu este cunoscut ă.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nu con ţine excipien ţi.
6.2 Incompatibilit ăţi
Amestecarea cefoperazonei cu aminoglicoz ide poate determina inactivarea celor două tipuri de
antibiotice. În cazul în care trebuie administrate în aso ciere, se vor injecta în locuri diferite. Nu trebuie
amestecate în aceea şi pung ă sau flacon de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticl ă incolor ă a 500 mg pulbere pentru solu ţie injectabil ă.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Prepararea solu ţiei în vederea administr ării intramusculare
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, de 250 mg/ml, în flacon trebuie ad ăugat câte 2,8 ml ap ă pentru
preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere, apoi se agit ă energic pân ă la dizolvare. Ulterior se
adaug ă 1 ml solu ţie clorhidrat de lidocain ă 2% ş i se agit ă energic.
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, de 333 mg/ml, în flacon trebuie ad ăugat câte 2 ml apă pentru
preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere, apoi se agit ă energic pân ă la dizolvare. Ulterior se
adaug ă 0,6 ml soluţ ie clorhidrat de lidocain ă 2% ş i se agită energic.
Prepararea solu ţiei în vederea administr ării intravenoase
Pentru obţ inerea unei dilu ţii ini ţiale, trebuie ad ăugat în flacon minimum 2,8 ml (preferabil 5 ml) ap ă
pentru preparate injectabile pentru fiecare gram pulbere. Pentru administrarea în perfuzie intermitent ă,
solu ţia rezultat ă trebuie diluat ă în continuare într-un dizolvant adecvat şi administrată în decurs de 15–
30 minute. În vederea administr ării în perfuzie intravenoas ă continu ă, solu ţia ob ţinut ă trebuie diluat ă
în continuare pân ă la o concentra ţie final ă de 2-25 mg/ml.
Solu ţia reconstituit ă se va utiliza imediat după preparare.
7. DEŢIN ĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
Egyptian International Pharmaceutical Industries Co. (E.I.P.I.C.O.)
7
P.O.Box 149 10th, Industrial area B1
10th of Ramadan city, Egipt
8. NUM ĂRUL(ELE) AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6850/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZA ŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei – Octombrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2006
